Demercon

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Demercon (Demerkon)

Composizione:

Principi attivi: amlodipina, valsartan, idroclorotiazide;

1 compressa rivestita con film da 5 mg/160 mg/12,5 mg contiene: amlodipina (in forma di amlodipina besilato) 5 mg, valsartan 160 mg, idroclorotiazide 12,5 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio; rivestimento filmogeno (OpadryWhite 03F280024): idrossipropilmetilcellulosa (E 464), biossido di titanio (E 171), macrogol 4000/polietilenglicole (E 1521), talco (E 553b).

1 compressa rivestita con film da 5 mg/160 mg/25 mg contiene: amlodipina (in forma di amlodipina besilato) 5 mg, valsartan 160 mg, idroclorotiazide 25 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio; rivestimento filmogeno (OpadryYellow 03F220081): idrossipropilmetilcellulosa (E 464), biossido di titanio (E 171), macrogol 4000/polietilenglicole (E 1521), ossido di ferro giallo (E 172), talco (E 553b).

1 compressa rivestita con film da 10 mg/160 mg/12,5 mg contiene: amlodipina (in forma di amlodipina besilato) 10 mg, valsartan 160 mg, idroclorotiazide 12,5 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio; rivestimento filmogeno (OpadryYellow 03F220083): idrossipropilmetilcellulosa (E 464), biossido di titanio (E 171), macrogol 4000/polietilenglicole (E 1521), talco (E 553b), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

1 compressa rivestita con film da 10 mg/160 mg/25 mg contiene: amlodipina (in forma di amlodipina besilato) 10 mg, valsartan 160 mg, idroclorotiazide 25 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio; rivestimento filmogeno (OpadryYellow 03F220082): idrossipropilmetilcellulosa (E 464), biossido di titanio (E 171), macrogol 4000/polietilenglicole (E 1521), talco (E 553b), ossido di ferro giallo (E 172).

1 compressa rivestita con film da 10 mg/320 mg/25 mg contiene: amlodipina (in forma di amlodipina besilato) 10 mg, valsartan 320 mg, idroclorotiazide 25 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio; rivestimento filmogeno (OpadryYellow 03F220080): idrossipropilmetilcellulosa (E 464), biossido di titanio (E 171), macrogol 4000/polietilenglicole (E 1521), talco (E 553b), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse 5 mg/160 mg/12,5 mg: compresse bianche, ovali, biconvesse, rivestite con film, con impressione «LLL» su un lato e liscie sull'altro lato, lunghezza 15,3 ± 0,3 mm, larghezza 6,2 ± 0,3 mm;

compresse 5 mg/160 mg/25 mg: compresse gialle, ovali, biconvesse, rivestite con film, con impressione «LLH» su un lato e liscie sull'altro lato, lunghezza 15,3 ± 0,3 mm, larghezza 6,2 ± 0,3 mm;

compresse 10 mg/160 mg/12,5 mg: compresse giallo pallido, ovali, biconvesse, rivestite con film, con impressione «HLL» su un lato e liscie sull'altro lato, lunghezza 15,3 ± 0,3 mm, larghezza 6,2 ± 0,3 mm;

compresse 10 mg/160 mg/25 mg: compresse giallo-brune, ovali, biconvesse, rivestite con film, con impressione «HLH» su un lato e liscie sull'altro lato, lunghezza 15,3 ± 0,3 mm, larghezza 6,2 ± 0,3 mm;

compresse 10 mg/320 mg/25 mg: compresse giallo-brune, ovali, biconvesse, rivestite con film, con impressione «HHH» su un lato e liscie sull'altro lato, lunghezza 19,1 ± 0,3 mm, larghezza 8,3 ± 0,3 mm.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti dell'angiotensina II, altre combinazioni. Valsartan, amlodipina e idroclorotiazide. Codice ATC C09D X01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Meccanismo d'azione

Il medicinale combina tre principi attivi antipertensivi con meccanismi complementari di controllo della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione essenziale: l'amlodipina appartiene alla classe degli antagonisti del calcio, il valsartan alla classe dei bloccanti dei recettori dell'angiotensina II e l'idroclorotiazide alla classe dei diuretici tiazidici. La combinazione di questi tre componenti determina un effetto antipertensivo complementare.

Efficacia clinica e sicurezza

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide è stato studiato in uno studio attivo controllato in doppio cieco coinvolgente pazienti con ipertensione arteriosa. In totale, 2271 pazienti con ipertensione moderata o grave (pressione arteriosa media all'inizio dello studio pari a 170/107 mm Hg) hanno ricevuto trattamento con amlodipina/valsartan/idroclorotiazide 10 mg/320 mg/25 mg, valsartan/idroclorotiazide 320 mg/25 mg, amlodipina/valsartan 10 mg/320 mg oppure idroclorotiazide/amlodipina 25 mg/10 mg. All'inizio dello studio, ai pazienti venivano somministrate dosi inferiori della loro combinazione e la dose veniva titolata fino alla dose completa entro 2 settimane.

All'8ª settimana, la riduzione media della pressione arteriosa sistolica/diastolica è stata di 39,7/24,7 mm Hg con amlodipina/valsartan/idroclorotiazide, 32,0/19,7 mm Hg con valsartan/idroclorotiazide, 33,5/21,5 mm Hg con amlodipina/valsartan e 31,5/19,5 mm Hg con amlodipina/idroclorotiazide. La terapia combinata a tre componenti ha mostrato un effetto statisticamente superiore rispetto a ciascuna delle tre terapie a due componenti nella riduzione sia della pressione arteriosa sistolica che diastolica. La riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica con amlodipina/valsartan/idroclorotiazide è stata maggiore di 7,6/5,0 mm Hg rispetto a valsartan/idroclorotiazide, di 6,2/3,3 mm Hg rispetto ad amlodipina/valsartan e di 8,2/5,3 mm Hg rispetto ad amlodipina/idroclorotiazide. L'effetto completo sulla riduzione della pressione arteriosa è stato raggiunto entro 2 settimane dall'assunzione della dose massima di amlodipina/valsartan/idroclorotiazide. Una percentuale statisticamente maggiore di pazienti ha raggiunto il controllo della pressione arteriosa (< 140/90 mm Hg) con la combinazione amlodipina/valsartan/idroclorotiazide (71 %) rispetto a ciascuna delle tre combinazioni a due componenti (45–54 %) (p < 0,0001).

In un sottogruppo di 283 pazienti sottoposti a monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa, è stata osservata una riduzione clinicamente e statisticamente più efficace della pressione arteriosa sistolica e diastolica nelle 24 ore con la combinazione tripla rispetto a valsartan/idroclorotiazide, valsartan/amlodipina e idroclorotiazide/amlodipina.

Amlodipina

Meccanismo d'azione

L'amlodipina, contenuta nel medicinale, inibisce l'ingresso transmembrana degli ioni calcio nei muscoli cardiaci e nei muscoli lisci vascolari. L'effetto antipertensivo dell'amlodipina avviene attraverso un'azione diretta di rilassamento sui muscoli lisci vascolari, determinando una riduzione della resistenza vascolare periferica e della pressione arteriosa.

Effetti farmacodinamici

I dati sperimentali indicano che l'amlodipina si lega sia ai siti di legame diidropiridinici che non diidropiridinici. I processi contrattili del muscolo cardiaco e dei muscoli lisci vascolari dipendono dal movimento degli ioni calcio extracellulari in queste cellule attraverso canali ionici specifici.

L'amlodipina, alle dosi terapeutiche nei pazienti con ipertensione arteriosa, determina vasodilatazione, con conseguente riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica. Questa riduzione della pressione arteriosa non è accompagnata da significative variazioni della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolammine con l'uso prolungato.

Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all'effetto sia nei pazienti giovani che in quelli anziani.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa e funzione renale normale, l'amlodipina alle dosi terapeutiche determina una riduzione della resistenza vascolare renale e un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale efficace, senza alterare la frazione di filtrazione o la proteinuria.

Come osservato con altri bloccanti dei canali del calcio, le misurazioni emodinamiche della funzione cardiaca a riposo e durante sforzo fisico (o stimolazione cardiaca) nei pazienti con funzione ventricolare normale che ricevono amlodipina hanno generalmente mostrato un lieve aumento dell'indice cardiaco senza effetti significativi su dP/dt, pressione o volume telediastolico del ventricolo sinistro. Negli studi emodinamici, l'amlodipina non ha mostrato effetti inotropi negativi quando somministrata nell'intervallo di dosi terapeutiche sia in animali sani che in esseri umani, anche in associazione con beta-bloccanti.

L'amlodipina non altera la funzione del nodo seno-atriale né la conduzione atrioventricolare in animali sani o esseri umani. Negli studi clinici in cui l'amlodipina è stata somministrata in combinazione con beta-bloccanti a pazienti con ipertensione arteriosa o angina, non sono stati osservati effetti negativi sui parametri elettrocardiografici.

L'uso di amlodipina è stato studiato in pazienti con angina stabile cronica, angina vasospastica e malattia coronarica documentata angiograficamente.

Efficacia clinica e sicurezza

Uno studio randomizzato in doppio cieco sulla morbosità e mortalità, ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), è stato condotto per confrontare nuovi approcci terapeutici. Ai pazienti è stata assegnata amlodipina 2,5–10 mg/die (bloccante dei canali del calcio) o lisinopril 10–40 mg/die (inibitore dell'ACE [angiotensina-converting-enzyme]) come terapia di prima linea, in associazione con il diuretico tiazidico clortalidone 12,5–25 mg/die, in caso di ipertensione lieve o moderata.

In totale, 33 357 pazienti ipertesi di età ≥ 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti avevano almeno un fattore di rischio aggiuntivo per malattia coronarica, tra cui: infarto miocardico pregresso o ictus (> 6 mesi prima dell'inclusione) o altre malattie cardiovascolari aterosclerotiche (51,5 % in totale), diabete mellito di tipo 2 (36,1 %), colesterolo HDL < 35 mg/dl o < 0,906 mmol/l (11,6 %), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata con ECG o ecocardiografia (20,9 %), fumo (21,9 %).

Il punto finale primario era infarto miocardico fatale o non fatale. Non è stata osservata una differenza significativa nel punto finale primario tra la terapia basata sull'amlodipina e quella basata sul clortalidone: rapporto di rischio (RR) 0,98, IC 95 % [intervallo di confidenza] (0,90–1,07), p = 0,65. Tra i punti finali secondari, l'incidenza di scompenso cardiaco (componente del punto finale cardiovascolare combinato) è risultata significativamente più alta nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2 % vs 7,7 %, RR 1,38, IC 95 % (1,25–1,52), p < 0,001). Tuttavia, non è stata osservata una differenza significativa nella mortalità per tutte le cause tra le due terapie: RR 0,96, IC 95 % (0,89–1,02), p = 0,20.

Valsartan

Meccanismo d'azione

Il valsartan è un antagonista orale, potente e specifico dei recettori dell'angiotensina II. Agisce selettivamente sul sottotipo di recettori AT1, responsabili degli effetti noti dell'angiotensina II.

Efficacia clinica e sicurezza

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'assunzione di valsartan determina una riduzione della pressione arteriosa senza effetti sulla frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo una singola dose orale, l'effetto ipotensivo inizia entro 2 ore e la riduzione massima della pressione arteriosa si raggiunge entro 4–6 ore. L'effetto antipertensivo dura 24 ore dopo la somministrazione. Con l'assunzione ripetuta, la riduzione massima della pressione arteriosa (a tutti i regimi posologici) si raggiunge generalmente entro 2–4 settimane.

Idroclorotiazide

Meccanismo d'azione

Il sito d'azione dei diuretici tiazidici è principalmente rappresentato dai tubuli contorti distali del rene. È stato dimostrato che esistono recettori ad alta affinità nello strato corticale del rene, che rappresentano il principale sito di legame per i diuretici tiazidici e l'inibizione del trasporto di NaCl nei tubuli contorti distali. Il meccanismo d'azione dei tiazidici consiste nell'inibizione dei trasportatori Na+Cl–, probabilmente competendo per i siti di legame del Cl–, con conseguente alterazione dei meccanismi di riassorbimento degli elettroliti: aumenta direttamente l'escrezione di sodio e cloro in misura approssimativamente equivalente e indirettamente, grazie all'effetto diuretico, riduce il volume plasmatico, con conseguente aumento dell'attività renina plasmatica, secrezione di aldosterone ed escrezione urinaria di potassio, nonché riduzione dei livelli sierici di potassio.

Neoplasie cutanee non melanoma. I dati disponibili dagli studi epidemiologici indicano un rapporto cumulativo dose-dipendente tra l'esposizione all'idroclorotiazide e lo sviluppo di neoplasie cutanee non melanoma (NMSC). In uno studio sono stati registrati 71 533 casi di carcinoma basocellulare (su 1 430 833 persone nel gruppo di controllo) e 8 629 casi di carcinoma a cellule squamose (su 172 462 persone nel gruppo di controllo). Un'elevata esposizione cumulativa all'idroclorotiazide (≥ 50 000 mg cumulativi) è stata associata a un rapporto di rischio aggiustato (RR) di 1,29 (IC 95 %: 1,23–1,35) per il carcinoma basocellulare e di 3,98 (IC 95 %: 3,68–4,31) per il carcinoma a cellule squamose. È stata osservata una relazione dose-risposta cumulativa sia per il carcinoma basocellulare che per il carcinoma a cellule squamose. Un altro studio ha mostrato un possibile legame tra cancro del labbro e l'uso di idroclorotiazide: sono stati identificati 633 casi di cancro del labbro su 63 067 persone nel gruppo di controllo. È stata dimostrata una relazione dose-risposta cumulativa con un RR aggiustato di 2,1 (IC 95 %: 1,7–2,6), che aumenta a un RR di 3,9 (3,0–4,9) per dosi elevate (~25 000 mg) e a un RR di 7,7 (5,7–10,5) per la dose più elevata (~100 000 mg) (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Popolazione pediatrica. L'Agenzia europea per i medicinali ha esentato dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente amlodipina/valsartan/idroclorotiazide in tutte le sottopopolazioni pediatriche con ipertensione essenziale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per l'uso in pediatria).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Sono stati condotti due ampi studi randomizzati controllati, ONTARGET (Outcome Reduction with an Initial Glucose-lowering Strategy with Telmisartan and Ramipril) e VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), per valutare l'uso concomitante di un inibitore dell'ACE con un antagonista dei recettori dell'angiotensina II.

Lo studio ONTARGET ha coinvolto pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari o diabete mellito di tipo 2 con segni di danno d'organo. Lo studio VA NEPHRON-D ha coinvolto pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno evidenziato un effetto favorevole significativo sulla funzione renale e/o cardiovascolare o sul tasso di mortalità; tuttavia, è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Considerate le proprietà farmacodinamiche simili, questi risultati sono rilevanti anche per altri inibitori dell'ACE e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II.

Pertanto, l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non è raccomandato nei pazienti con nefropatia diabetica (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Inoltre, è stato condotto lo studio ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Endpoints), che ha valutato i vantaggi dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard (inibitore dell'ACE o antagonista dei recettori dell'angiotensina II) in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa del rischio aumentato di esiti avversi. Gli eventi fatali cardiovascolari e ictus sono stati più frequenti nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo; inoltre, gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione e alterazioni della funzione renale) si sono verificati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Farmacocinetica

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Amlodipina, valsartan e idroclorotiazide mostrano una farmacocinetica lineare.

Dopo somministrazione orale della combinazione fissa amlodipina/valsartan/idroclorotiazide a volontari sani adulti, le concentrazioni massime plasmatiche di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide sono state raggiunte rispettivamente entro 6–8 ore, 3 ore e 2 ore. La velocità e l'estensione dell'assorbimento di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide quando somministrati in combinazione sono simili a quelle osservate quando i singoli principi attivi sono somministrati separatamente.

Amlodipina

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di amlodipina in dosi terapeutiche, la concentrazione massima nel plasma è stata raggiunta entro 6–12 ore. La biodisponibilità assoluta è compresa tra il 64 e l'80 %. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell'amlodipina.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno mostrato che circa il 97,5 % del farmaco circolante nel sangue è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione. L'amlodipina è ampiamente (circa il 90 %) metabolizzata nel fegato in metaboliti inattivi.

Eliminazione. L'amlodipina è eliminata dal plasma in due fasi, con un'emivita terminale di circa 30–50 ore. Lo stato stazionario nel plasma è raggiunto dopo 7–8 giorni di somministrazione continua. Il 10 % dell'amlodipina originale e il 60 % dei suoi metaboliti sono eliminati con le urine.

Valsartan

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di valsartan, le concentrazioni massime sono raggiunte entro 2–4 ore. La biodisponibilità assoluta media è del 23 %. L'assunzione di cibo riduce l'esposizione (definita come AUC) al valsartan di circa il 40 % e la concentrazione massima nel plasma (Cmax) di circa il 50 %, sebbene circa 8 ore dopo la somministrazione le concentrazioni di valsartan siano simili nei gruppi che assumono il farmaco a digiuno o dopo i pasti. Tuttavia, questa riduzione dell'AUC non è associata a una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico; pertanto, il valsartan può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione. Il volume di distribuzione allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando un'assenza di distribuzione estesa del valsartan. Il valsartan si lega fortemente alle proteine sieriche (94–97 %), principalmente all'albumina sierica.

Biotrasformazione. Il valsartan non subisce una trasformazione significativa, poiché solo circa il 20 % della dose è eliminato come metaboliti. Un metabolito idrossilato è stato identificato nel plasma in concentrazioni basse (inferiori al 10 % dell'AUC del valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione. Il valsartan mostra una cinetica di decadimento multi-esponenziale (t½α < 1 ora e t½ß circa 9 ore). Il valsartan è eliminato principalmente con le feci (circa l'83 % della dose) e con le urine (circa il 13 % della dose), principalmente in forma inalterata. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica del valsartan è di circa 2 l/ora e la clearance renale è di 0,62 l/ora (circa il 30 % della clearance totale). L'emivita del valsartan è di 6 ore.

Idroclorotiazide

Assorbimento. L'assorbimento dell'idroclorotiazide dopo somministrazione orale è rapido (Tmax circa 2 ore). L'aumento medio dell'AUC è lineare e proporzionale alla dose nell'intervallo terapeutico. L'eventuale effetto dell'assunzione di cibo sull'assorbimento dell'idroclorotiazide non è clinicamente significativo. La biodisponibilità assoluta dell'idroclorotiazide dopo somministrazione orale è del 70 %.

Distribuzione. Il volume apparente di distribuzione è di 4–8 l/kg. L'idroclorotiazide nel sangue circolante si lega alle proteine plasmatiche (40–70 %), principalmente all'albumina sierica. L'idroclorotiazide si accumula anche nei globuli rossi a concentrazioni tre volte superiori a quelle nel plasma.

Biotrasformazione. L'idroclorotiazide è eliminato in forma inalterata.

Eliminazione. L'idroclorotiazide è eliminato dal plasma con un'emivita terminale media di 6–15 ore. La cinetica dell'idroclorotiazide non cambia con la somministrazione ripetuta e l'accumulo è minimo con l'assunzione una volta al giorno. Oltre il 95 % della dose assorbita è eliminato con le urine in forma inalterata. La clearance renale comprende filtrazione passiva e secrezione attiva nei tubuli renali.

Gruppi di pazienti specifici

Bambini (fino a 18 anni). Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei bambini.

Pazienti anziani (≥ 65 anni). Il tempo per raggiungere la Cmax di amlodipina è simile nei pazienti giovani e anziani. Nei pazienti anziani, la clearance dell'amlodipina tende a diminuire, determinando un aumento dell'area sotto la curva (AUC) e dell'emivita. L'AUC sistemica media di valsartan è del 70 % più alta nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani; pertanto, si raccomanda cautela nell'aumentare la dose in questi pazienti.

L'esposizione sistemica al valsartan è leggermente più alta nei pazienti anziani rispetto ai più giovani, ma ciò non ha rilevanza clinica.

Alcuni dati indicano che la clearance sistemica dell'idroclorotiazide è ridotta sia in volontari sani anziani che in pazienti anziani con ipertensione arteriosa rispetto a volontari più giovani.

Poiché tutti e tre i componenti attivi del medicinale sono ben tollerati sia dai pazienti giovani che da quelli anziani, è raccomandato il regime posologico abituale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti con compromissione renale. La compromissione renale non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica dell'amlodipina. Come previsto per un farmaco la cui clearance renale rappresenta solo il 30 % della clearance plasmatica totale, non è stata osservata una correlazione tra funzione renale ed esposizione sistemica al valsartan.

Pertanto, i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata possono assumere il medicinale alla dose iniziale abituale (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

In caso di insufficienza renale, i livelli plasmatici massimi medi e i valori di AUC dell'idroclorotiazide aumentano e la velocità di escrezione urinaria diminuisce. Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata è stato osservato un aumento tripliato dell'AUC di idroclorotiazide. Nei pazienti con insufficienza renale grave, l'AUC aumenta di 8 volte. Il medicinale è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave, anuria e nei pazienti in dialisi (vedere sezione «Popolazione pediatrica»).

Pazienti con compromissione epatica. I dati clinici disponibili sull'uso di amlodipina in pazienti con insufficienza epatica sono molto limitati.

Nei pazienti con compromissione epatica, la clearance dell'amlodipina è ridotta, determinando un aumento dell'AUC di circa il 40–60 %. In media, nei pazienti con malattie epatiche croniche da lievi a moderate, l'esposizione (definita come AUC) al valsartan è il doppio rispetto ai volontari adulti (gruppi confrontati per età, sesso e peso corporeo). Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con malattie epatiche (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Controindicazioni»).

Caratteristiche cliniche

Indicazioni. Per il trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti in cui la pressione arteriosa è adeguatamente controllata con la combinazione di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide sotto forma di tre farmaci separati o sotto forma di due farmaci, uno dei quali è una formulazione combinata.

Controindicazioni

• Ipersensibilità ai principi attivi, ad altri sulfonamidi, ai derivati della diidropiridina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Gravidanza o progettazione di una gravidanza.
• Compromissione della funzionalità epatica, cirrosi biliare o colestasi.
• Gravi alterazioni della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min/1,73 m²), anuria, nonché pazienti in dialisi.
• Associazione contemporanea del medicinale con prodotti contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (VFG < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).
• Ipokaliemia refrattaria, iponatriemia, ipercalcemia, iperuricemia sintomatica.
• Grave ipotensione.
• Shock (in particolare shock cardiogeno).
• Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e stenosi aortica grave).
• Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi di interazione sul medicinale Demercon con altri farmaci. In questa sezione è riportata esclusivamente informazione riguardante le interazioni dei singoli principi attivi con altri medicinali.

Tuttavia, è importante considerare che il medicinale può potenziare l'effetto ipotensivo di altri farmaci antipertensivi.

Tabella 1

L'uso concomitante non è raccomandato
Singoli componenti del medicinale Demercon	Interazioni note con questi medicinali	Effetto dell'interazione con altri medicinali
Valsartan e idroclorotiazide	Litio	È noto che l'uso concomitante di litio con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, inclusi il valsartan, o di tiazidici come l'idroclorotiazide, può causare un aumento reversibile della concentrazione plasmatica di litio e tossicità. Poiché i tiazidici riducono il clearance renale del litio, il rischio di tossicità aumenta con l'uso concomitante. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di litio durante il trattamento concomitante.
Valsartan	Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altri agenti che possono aumentare i livelli di potassio	Se necessario l'uso concomitante di un medicinale che influisce sui livelli di potassio insieme al valsartan, si raccomanda di controllare frequentemente i livelli plasmatici di potassio.
Amlodipina	Pomelo o succo di pompelmo	L'uso concomitante di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandato poiché la biodisponibilità può aumentare in alcuni pazienti, potenziando l'effetto ipotensivo.
L'uso concomitante richiede cautela
Singoli componenti del medicinale Demercon	Interazioni note con questi medicinali	Effetto dell'interazione con altri medicinali
Amlodipina	Inibitori del CYP3A4 (come chetocanazolo, itraconazolo, ritonavir)	Studi su pazienti anziani hanno dimostrato che il diltiazem inibisce il metabolismo dell'amlodipina, probabilmente tramite CYP3A4 (la concentrazione plasmatica aumenta di circa il 50% e l'effetto dell'amlodipina si intensifica). Non si può escludere che inibitori più potenti del CYP3A4 (come chetocanazolo, itraconazolo, ritonavir) possano aumentare la concentrazione plasmatica di amlodipina più marcatamente rispetto al diltiazem. L'uso concomitante di amlodipina con inibitori forti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell'esposizione all'amlodipina. Queste modifiche farmacocinetiche possono essere più marcate nei pazienti anziani. Pertanto, potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.
	Induttori del CYP3A4 (farmaci anticonvulsivanti [come carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidone], rifampicina, Hypericum perforatum [erba di San Giovanni])	Non ci sono dati sull'effetto degli induttori del CYP3A4 sull'amlodipina. L'uso concomitante di induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, erba di San Giovanni) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di amlodipina. Si raccomanda un monitoraggio clinico con eventuale aggiustamento della dose di amlodipina durante e dopo il trattamento con un induttore. L'amlodipina deve essere usata con cautela in associazione con induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, Hypericum perforatum [erba di San Giovanni]).
	Simvastatina	L'uso concomitante di dosi multiple di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina aumenta l'esposizione alla simvastatina del 77% rispetto all'uso della sola simvastatina. Si raccomanda di ridurre la dose giornaliera di simvastatina a 20 mg nei pazienti che assumono amlodipina.
	Dantrolene (infusioni)	In animali sono stati osservati casi letali di fibrillazione ventricolare e collasso cardiovascolare a seguito di iperkaliemia dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare l'uso concomitante di bloccanti dei canali del calcio, come l'amlodipina, nei pazienti predisposti all'ipertermia maligna e durante il trattamento delle ipertermie maligne.
Valsartan e idroclorotiazide	Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/giorno) e FANS non selettivi	I FANS possono ridurre l'effetto antipertensivo sia degli antagonisti dell'angiotensina II che dell'idroclorotiazide quando usati concomitantemente. Inoltre, l'uso concomitante del medicinale con FANS può causare un peggioramento della funzionalità renale e un aumento dei livelli sierici di potassio. Pertanto, si raccomanda di monitorare la funzionalità renale all'inizio del trattamento e di idratare adeguatamente il paziente.
Valsartan	Inibitori dei trasportatori di accumulo (rifampicina, ciclosporina) o trasportatori efflussivi (ritonavir)	I risultati degli studi in vitro con tessuto epatico umano hanno mostrato che il valsartan è un substrato del trasportatore epatico di accumulo OATP1B1 e del trasportatore epatico efflussivo MRP2. L'uso concomitante di inibitori dei trasportatori di accumulo (rifampicina, ciclosporina) o di trasportatori efflussivi (ritonavir) può aumentare l'esposizione sistemica al valsartan.
Idroclorotiazide	Alcol, barbiturici o farmaci narcotici	L'uso concomitante di diuretici tiazidici con sostanze che abbassano la pressione arteriosa (ad esempio agenti che riducono l'attività simpatica del sistema nervoso centrale o vasodilatatori diretti) può accentuare l'ipotensione ortostatica.
	Amantadina	Le tiazidiche, inclusa l'idroclorotiazide, aumentano il rischio di reazioni avverse indotte dall'amantadina.
	Anticolinergici e altri medicinali che influenzano la motilità gastrointestinale	Gli anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene) possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici, probabilmente a causa della riduzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico. Al contrario, si prevede che agenti procinetici come il cisapride possano ridurre la biodisponibilità dei diuretici tiazidici.
	Antidiabetici (ad esempio insulina e ipoglicemizzanti orali) Metformina	Le tiazidiche possono alterare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di insulina e di ipoglicemizzanti orali. La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica dovuta a possibile insufficienza renale funzionale associata all'uso di idroclorotiazide.
	Beta-bloccanti e diazossido	L'uso concomitante di diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, con beta-bloccanti aumenta il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, in particolare l'idroclorotiazide, possono potenziare l'effetto iperglicemizzante del diazossido.
	Carbamazepina	Nei pazienti che ricevono idroclorotiazide contemporaneamente alla carbamazepina può svilupparsi iponatriemia. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti del rischio di reazioni iponatriemiche e deve essere effettuato un monitoraggio clinico.
	Ciclosporina	Il trattamento concomitante con ciclosporina aumenta il rischio di iperuricemia e complicanze di tipo gotta.
	Farmaci citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotressato)	Le tiazidiche, in particolare l'idroclorotiazide, possono ridurre l'escrezione renale di farmaci citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotressato) e potenziarne l'effetto mielosoppressivo.
	Glicosidi cardiaci (digitale)	L'ipokaliemia o l'ipomagnesiemia indotte dalle tiazidiche possono favorire lo sviluppo di aritmie cardiache indotte dalla digitale.
	Mezzi di contrasto contenenti iodio	In caso di disidratazione indotta dal diuretico, il rischio di insufficienza renale acuta è aumentato, specialmente con alte dosi di iodio. Prima dell'uso si raccomanda una reidratazione adeguata.
	Resine a scambio ionico	La colestiramina e la colestipolo riducono l'assorbimento dei diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, potenzialmente riducendone l'effetto terapeutico. Tuttavia, l'assunzione di idroclorotiazide almeno 4 ore prima o 4-6 ore dopo le resine può minimizzare l'interazione.
	Farmaci che influenzano i livelli di potassio (diuretici risparmiatori di potassio, corticosteroidi, lassativi, ACTH, anfotericina, carbenoxolone, penicillina G, derivati dell'acido salicilico) e farmaci antiaritmici	L'effetto ipokaliemizzante dell'idroclorotiazide può essere potenziato da diuretici kaliuretici, corticosteroidi, lassativi, ormone adrenocorticotropo (ACTH), anfotericina, carbenoxolone, penicillina G, derivati dell'acido salicilico e farmaci antiaritmici. Se questi farmaci sono somministrati in combinazione con amlodipina/valsartan/idroclorotiazide, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.
	Farmaci che influenzano i livelli di sodio	L'effetto iponatriemizzante dei diuretici può essere potenziato da antidepressivi, farmaci antipsicotici, antiepilettici, ecc. È necessaria cautela in caso di uso prolungato di questi medicinali.
	Farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare	Considerato il rischio di ipokaliemia, l'idroclorotiazide deve essere usata con cautela con farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare, in particolare antiaritmici di classe Ia e III, e alcuni antipsicotici.
	Farmaci per il trattamento della gotta (probenecid, sulfipirazone e allopurinolo)	Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei farmaci uricosurici poiché l'idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. L'uso concomitante di diuretici tiazidici, in particolare idroclorotiazide, può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.
	Metildopa	Sono stati riportati singoli casi di anemia emolitica con l'uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.
	Relassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina)	Le tiazidiche, inclusa l'idroclorotiazide, potenziano l'effetto dei derivati della curara.
	Altri antipertensivi	Le tiazidiche potenziano l'effetto antipertensivo di altri antipertensivi (come guanetidina, metildopa, beta-bloccanti, vasodilatatori, bloccanti dei canali del calcio, inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e inibitori diretti della renina).
	Amini pressori (ad esempio noradrenalina, adrenalina)	L'idroclorotiazide può ridurre la risposta agli amine pressori come la noradrenalina. L'importanza clinica di questo effetto non è sufficiente da richiedere l'interruzione del trattamento.
	Vitamina D e sali di calcio	L'uso concomitante di diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, con vitamina D o sali di calcio può potenziare l'aumento dei livelli sierici di calcio. L'uso concomitante di diuretici tiazidici può causare ipercalcemia in pazienti predisposti (ad esempio con iperparatiroidismo, neoplasie o condizioni indotte da vitamina D) a causa dell'aumento del riassorbimento tubulare del calcio.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, inibitori dell'ACE o aliskiren

I dati clinici hanno dimostrato che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti recettoriali dell'angiotensina II o aliskiren è associato a un aumentato rischio di reazioni avverse, quali ipotensione, iperkaliemia e compromissione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto alla monoterapia con un agente che agisce sul RAAS (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni per l'uso» e «Farmacodinamica»).

Caratteristiche particolari di impiego

L’efficacia e la sicurezza dell’amlodipina nel trattamento della crisi ipertensiva non sono state studiate.

Pazienti con deficit di sodio e disidratazione

È stata osservata ipotensione eccessiva, inclusa ipotensione ortostatica, nell’1,7% dei pazienti trattati con la dose massima del medicinale (10 mg/320 mg/25 mg), rispetto all’1,8% dei pazienti trattati con valsartan/idroclorotiazide (320 mg/25 mg), lo 0,4% dei pazienti trattati con amlodipina/valsartan (10 mg/320 mg) e lo 0,2% dei pazienti trattati con idroclorotiazide/amlodipina (25 mg/10 mg), in uno studio controllato su pazienti con ipertensione moderata o grave non complicata.

Nei pazienti con deficit di sali e/o disidratazione che ricevono diuretici in dosi elevate, può insorgere ipotensione arteriosa sintomatica all’inizio del trattamento con il medicinale. Si raccomanda di correggere tale condizione prima di iniziare il trattamento o di monitorare attentamente il paziente all’inizio della terapia.

In caso di ipotensione arteriosa marcata durante il trattamento con il medicinale, il paziente deve essere posto in posizione supina con le gambe sollevate e, se necessario, deve ricevere un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Il trattamento può essere ripreso dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa.

Variazioni dei livelli sierici di elettroliti

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

In uno studio controllato sulla combinazione amlodipina/valsartan/idroclorotiazide, l’effetto opposto del valsartan 320 mg e dell’idroclorotiazide 25 mg sui livelli sierici di potassio si bilancia approssimativamente in molti pazienti. In alcuni pazienti, uno dei due effetti può prevalere.

È necessario effettuare controlli periodici dei livelli sierici di elettroliti e potassio per prevenire squilibri elettrolitici, specialmente nei pazienti con fattori di rischio come compromissione della funzionalità renale, terapia con altri farmaci e squilibrio elettrolitico anamnestico.

Valsartan

L’uso concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio eparina) non è raccomandato. Se necessario, i livelli di potassio devono essere monitorati.

Idroclorotiazide

Il trattamento con il medicinale deve essere iniziato solo dopo correzione dell’ipokaliemia e di qualsiasi ipomagnesiemia concomitante. I diuretici tiazidici possono causare ipokaliemia o aggravare un’ipokaliemia preesistente. I diuretici tiazidici devono essere somministrati con cautela ai pazienti con condizioni associate a perdita di potassio, come nefropatia da perdita di sale e insufficienza renale prerenale (cardiogenica). Se si sviluppa ipokaliemia durante la terapia con idroclorotiazide, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto fino a una stabile correzione dell’equilibrio del potassio.

Il trattamento con diuretici tiazidici, incluso l’idroclorotiazide, è associato allo sviluppo di iponatriemia e alcalosi ipoclorémica o all’aggravamento di un’iponatriemia preesistente. Si osserva iponatriemia accompagnata da sintomi neurologici (nausea, disorientamento progressivo, apatia). Il trattamento con idroclorotiazide deve essere iniziato solo dopo correzione dell’iponatriemia. In caso di insorgenza di iponatriemia grave o rapidamente progressiva durante il trattamento, l’uso del farmaco deve essere interrotto fino alla normalizzazione dei parametri.

I tiazidici, incluso l’idroclorotiazide, aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, che può portare a ipomagnesiemia.

Tutti i pazienti trattati con diuretici tiazidici devono essere sottoposti a monitoraggio dei livelli di elettroliti, in particolare potassio, sodio e magnesio.

Compromissione della funzionalità renale

I diuretici tiazidici possono accelerare l’azotemia nei pazienti con malattia renale cronica.

Durante il trattamento con il medicinale, si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici di potassio, creatinina e acido urico nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Il medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale, anuria e nei pazienti in dialisi (vedi sezione «Controindicazioni»).

Non è necessario modificare la dose del medicinale nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (FGR ≥ 30 ml/min/1,73 m²).

Stenosi dell’arteria renale

Il medicinale deve essere usato con cautela nel trattamento dell’ipertensione nei pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell’arteria renale o stenosi del rene unico, poiché i livelli sierici di urea e creatinina possono aumentare.

Trapianto renale

Attualmente non ci sono informazioni sulla sicurezza dell’uso del medicinale nei pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Compromissione della funzionalità epatica

Il valsartan viene principalmente eliminato in forma inalterata con la bile. L’emivita dell’amlodipina è prolungata e l’AUC (area sotto la curva concentrazione-plasma/tempo) è più elevata nei pazienti con compromissione epatica; non sono disponibili raccomandazioni posologiche. Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non associata a colestasi, la dose massima raccomandata di valsartan è di 80 mg. Per questo motivo, il medicinale non è indicato per questo gruppo di pazienti (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Angioedema

È stato osservato angioedema di Quincke, compreso edema della laringe e della fessura glottidea, che può causare ostruzione delle vie aeree, e/o edema del viso, labbra, faringe e/o lingua, in pazienti trattati con valsartan. Alcuni di questi pazienti avevano in anamnesi angioedema indotto da altri farmaci, inclusi inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE). In caso di angioedema, il trattamento con il medicinale deve essere immediatamente interrotto; la ripetizione del trattamento non è raccomandata.

Angioedema intestinale

Sono stati riportati casi di angioedema intestinale in pazienti trattati con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, incluso valsartan (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono osservati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo l’interruzione degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Se viene diagnosticato angioedema intestinale, il trattamento con valsartan deve essere interrotto e deve essere avviato un appropriato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Insufficienza cardiaca e malattie delle arterie coronariche / stato post-infarto miocardico

Nei pazienti con ipersensibilità aumentata, l’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone può causare compromissione della funzionalità renale. In pazienti con insufficienza cardiaca grave, in cui la funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con inibitori dell’ACE e antagonisti dei recettori dell’angiotensina può causare oliguria e/o azotemia progressiva (raramente) con insufficienza renale acuta e/o esito letale. Risultati simili sono stati osservati anche con l’uso di valsartan. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca o post-infarto miocardico deve sempre includere la valutazione della funzionalità renale.

In uno studio a lungo termine, controllato con placebo, sull’amlodipina (PRAISE-2) in pazienti con insufficienza cardiaca di origine non ischemica di classe III e IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association), l’incidenza di edema polmonare è risultata maggiore con l’amlodipina rispetto al placebo, nonostante una differenza minima nell’insorgenza o peggioramento dell’insufficienza cardiaca.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, i bloccanti dei canali del calcio, inclusa l’amlodipina, devono essere usati con cautela poiché aumentano il rischio di complicanze cardiovascolari ed esito letale.

Si raccomanda di prescrivere il medicinale con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca e malattie delle arterie coronariche, specialmente alla dose massima di 10 mg/320 mg/25 mg, poiché i dati sull’uso del farmaco in questo gruppo di pazienti sono limitati.

Stenosi delle valvole aortica e mitrale

Come per altri vasodilatatori, il medicinale deve essere prescritto con particolare cautela ai pazienti con stenosi delle valvole aortica e mitrale di grado lieve.

Gravidanza

Il trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARAII) non deve essere iniziato durante la gravidanza. Se una donna in età fertile necessita di continuare la terapia con ARAII, deve passare a un trattamento alternativo con farmaci antipertensivi con profilo di sicurezza stabilito in gravidanza. In caso di gravidanza, il trattamento con ARAII deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con l’antagonista dell’angiotensina II valsartan poiché in questi pazienti il sistema renina-angiotensina non è attivato. Pertanto, il medicinale non è raccomandato per questo gruppo di pazienti.

Lupus eritematoso sistemico

È noto che i diuretici tiazidici, in particolare l’idroclorotiazide, possono aggravare o attivare il lupus eritematoso sistemico.

Altri disturbi metabolici

I diuretici tiazidici, incluso l’idroclorotiazide, possono alterare la tolleranza al glucosio e aumentare i livelli sierici di colesterolo, trigliceridi e acido urico. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di insulina o di ipoglicemizzanti orali nei pazienti con diabete mellito.

Poiché il medicinale contiene idroclorotiazide, è controindicato in caso di iperuricemia sistemica. L’idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico a causa della riduzione della clearance dell’acido urico e può causare aggravamento dell’iperuricemia e attacchi acuti di gotta in pazienti sensibili.

I tiazidici possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento periodico dei livelli sierici di calcio in assenza di alterazioni del metabolismo del calcio. L’uso del medicinale deve essere interrotto se si sviluppa ipercalcemia durante il trattamento. Durante il trattamento con tiazidici, i livelli sierici di calcio devono essere controllati periodicamente. Un’ipercalcemia marcata può indicare iperparatiroidismo occulto. L’uso di tiazidici deve essere interrotto prima di effettuare test sulla funzionalità delle paratiroidi.

Fotosensibilità

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con l’uso di diuretici tiazidici. Se si verificano reazioni di fotosensibilità durante l’assunzione del medicinale, si raccomanda di interrompere il trattamento. Se si ritiene necessario riprendere il diuretico, si raccomanda di proteggere le aree di pelle esposte dai raggi solari o UV artificiali.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

L’uso di idroclorotiazide, un sulfonamide, è stato associato a reazioni allergiche che hanno portato a effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia acuta transitoria e glaucoma ad angolo chiuso acuto. I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell’acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente nelle prime ore o nella prima settimana di trattamento.

Il glaucoma ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita irreversibile della vista.

In primo luogo, l’uso di idroclorotiazide deve essere interrotto il più rapidamente possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, si deve considerare la necessità di un trattamento medico o chirurgico immediato. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma ad angolo chiuso includono reazioni allergiche in anamnesi a sulfonamidi o penicillina.

Ipersensibilità

Il medicinale deve essere prescritto con cautela ai pazienti con anamnesi di ipersensibilità ad altri antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Le reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide sono più probabili in pazienti con allergia o asma.

Pazienti anziani (65 anni o più)

Si raccomanda di prescrivere il medicinale con cautela, controllando frequentemente la pressione arteriosa, ai pazienti anziani, specialmente alla dose massima di 10 mg/320 mg/25 mg, poiché i dati sull’uso del farmaco in questo gruppo sono limitati.

Doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Esistono evidenze che l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta).

Per questo motivo, la doppia inibizione del SRAA mediante l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandata (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Se la doppia inibizione è necessaria, deve essere effettuata sotto stretta supervisione di un esperto con monitoraggio costante della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. L’uso concomitante di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II non è raccomandato nei pazienti con nefropatia diabetica.

Carcinoma non melanoma della pelle

Due studi epidemiologici basati sui dati del registro nazionale danese del cancro hanno evidenziato un aumento del rischio di carcinoma non melanoma della pelle (CNMP) (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) con l’aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide. L’effetto fotosensibilizzante dell’idroclorotiazide è un meccanismo potenziale dello sviluppo del CNMP.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di CNMP. A questi pazienti si raccomanda di esaminare regolarmente la pelle per nuove lesioni e di segnalare immediatamente qualsiasi cambiamento sospetto. Possono essere appropriate misure preventive per minimizzare il rischio di sviluppo di cancro della pelle, come limitare l’esposizione ai raggi solari e UV e, in caso di esposizione, utilizzare una protezione adeguata. Le lesioni sospette devono essere esaminate immediatamente, anche con esame istologico. L’uso di idroclorotiazide deve essere riesaminato nei pazienti con anamnesi di CNMP (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Tossicità respiratoria acuta

Sono stati riportati casi molto rari di tossicità respiratoria acuta, inclusa sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo l’assunzione di idroclorotiazide. L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall’assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, peggioramento dello stato polmonare e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, l’uso del medicinale deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento appropriato. L’idroclorotiazide non deve essere somministrato a pazienti con anamnesi di ARDS dopo l’assunzione di idroclorotiazide.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza

Amlodipina

Studi sulla sicurezza dell’amlodipina durante la gravidanza non sono stati condotti. Negli studi sugli animali, è stata osservata tossicità riproduttiva con dosi elevate. L’uso durante la gravidanza è raccomandato solo se non esiste un’alternativa più sicura e se la malattia comporta un rischio maggiore per la madre e il feto.

Valsartan

Il medicinale è controindicato in gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se si conferma una gravidanza durante il trattamento con questo medicinale, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza.

Idroclorotiazide

L’esperienza con l’uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, è limitata. I dati ottenuti dagli studi sugli animali sono insufficienti.

L’idroclorotiazide attraversa la placenta. Il meccanismo farmacologico d’azione dell’idroclorotiazide suggerisce che il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza possa alterare la perfusione feto-placentare e causare reazioni fetali e neonatali come ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia, e può essere associato ad altri effetti indesiderati osservati negli adulti.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Non esiste esperienza con l’uso del medicinale in donne in gravidanza. A causa dell’effetto dei singoli componenti durante la gravidanza, l’uso del medicinale è controindicato.

Periodo di allattamento

L’amlodipina è escreta nel latte materno. La frazione della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, massimo 15%. L’effetto dell’amlodipina sul neonato è sconosciuto. Non ci sono informazioni sull’uso di valsartan in madri che allattano. L’idroclorotiazide è presente nel latte materno in piccole quantità. I tiazidici in dosi elevate, che causano un forte diuresi, possono interferire con la produzione del latte materno.

L’uso del medicinale è controindicato nelle donne durante il periodo di allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili studi clinici sull’effetto del medicinale sulla fertilità.

Valsartan

Il valsartan non ha avuto effetti dannosi sulla funzione riproduttiva di maschi o femmine di ratto a dosi orali fino a 200 mg/kg/die, pari a 6 volte la dose massima raccomandata per l’uomo, calcolata in mg/m² (dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg).

Amlodipina

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state osservate alterazioni biochimiche reversibili delle teste degli spermatozoi. I dati clinici sull’eventuale effetto dell’amlodipina sulla fertilità sono insufficienti. In uno studio su ratti è stato osservato un effetto sfavorevole sulla fertilità maschile.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari

Nei pazienti può insorgere vertigine o sensazione di debolezza dopo l’assunzione del medicinale; pertanto, devono tenerne conto durante la guida di veicoli a motore e l’uso di macchinari potenzialmente pericolosi.

L’amlodipina può influire in modo lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Se i pazienti durante il trattamento con amlodipina avvertono vertigini, mal di testa, affaticamento o nausea, la loro reazione può essere compromessa.

Modalità e dosaggio di somministrazione

La dose raccomandata del medicinale è di 1 compressa al giorno, preferibilmente al mattino.

Prima di passare all’assunzione del medicinale, la pressione arteriosa del paziente deve essere controllata con dosi costanti di farmaci in monoterapia assunti contemporaneamente. La dose del medicinale deve corrispondere alle dosi dei singoli componenti della combinazione utilizzati al momento del cambio di terapia.

La dose massima raccomandata del medicinale è 10 mg/320 mg/25 mg.

Gruppi specifici di pazienti

Alterazioni della funzionalità renale

Poiché il medicinale contiene idroclorotiazide, è controindicato nei pazienti con anuria e gravi alterazioni della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale di grado lieve o moderato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità epatica

Poiché il medicinale contiene valsartan, è controindicato nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (vedi sezione «Controindicazioni»). Per i pazienti con alterazioni della funzionalità epatica di grado lieve o moderato non associate a colestasi, la dose massima raccomandata di valsartan è di 80 mg; pertanto, il medicinale non è indicato per questo gruppo di pazienti (vedi sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»). Non sono state stabilite raccomandazioni posologiche per l’amlodipino nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica di grado lieve o moderato. Nel caso di passaggio a questo medicinale per ipertensione arteriosa (vedi sezione «Indicazioni terapeutiche») in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, si deve utilizzare la dose più bassa disponibile di amlodipino.

Scompenso cardiaco e malattie delle arterie coronariche

L’esperienza d’uso del medicinale, specialmente alle dosi massime, nei pazienti con scompenso cardiaco e malattie delle arterie coronariche è limitata. Si raccomanda di usare il medicinale con cautela in questi pazienti, in particolare la dose massima di 10 mg/320 mg/25 mg.

Pazienti anziani (a partire dai 65 anni)

Si raccomanda di usare il medicinale con cautela nei pazienti anziani, controllando frequentemente la pressione arteriosa, in particolare la dose massima di 10 mg/320 mg/25 mg, poiché i dati sull’uso del medicinale in questo gruppo sono limitati. Nel passaggio dei pazienti anziani al medicinale, si deve utilizzare la dose più bassa disponibile di amlodipino.

Modalità di somministrazione

Il medicinale deve essere assunto per via orale. Può essere assunto indipendentemente dai pasti. I compressi devono essere ingoiati interi, con acqua, alla stessa ora ogni giorno, preferibilmente al mattino.

Bambini

Non sono disponibili dati adeguati sull’uso del medicinale nella popolazione pediatrica (età inferiore a 18 anni) per l’indicazione ipertensione arteriosa.

Sovradosaggio

Sintomi

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio con questo medicinale. Il sintomo principale potenziale è un’ipotensione arteriosa marcata con vertigini. Il sovradosaggio di amlodipino può causare una marcata vasodilatazione periferica e tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione sistemica marcata e potenzialmente prolungata, inclusi casi di shock con esito fatale.

Raramente è stato riportato lo sviluppo di edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio di amlodipino, che può manifestarsi 24-48 ore dopo l’assunzione e richiedere ventilazione artificiale. I fattori che possono favorire lo sviluppo di edema polmonare non cardiogeno includono le prime manovre di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca.

Trattamento

Amlodipino/valsartan/idroclorotiazide

Un’ipotensione arteriosa clinicamente significativa in caso di sovradosaggio richiede un supporto attivo del sistema cardiovascolare, compreso un accurato monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria, posizionamento del paziente in posizione supina con sollevamento degli arti inferiori, controllo del volume ematico circolante e della diuresi. Farmaci vasopressori possono essere utili per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, purché non vi siano controindicazioni al loro uso. L’infusione endovenosa di gluconato di calcio può essere efficace nel ridurre gli effetti della bloccata dei canali del calcio.

Amlodipino

Se è trascorso poco tempo dall’assunzione del farmaco, può essere utile indurre il vomito o effettuare uno svuotamento gastrico. L’uso di carbone attivo entro 2 ore dall’assunzione di amlodipino in volontari sani ha ridotto significativamente l’assorbimento dell’amlodipino.

È improbabile che l’amlodipino venga eliminato con l’emodialisi.

Valsartan

È improbabile che il valsartan venga eliminato con l’emodialisi.

Idroclorotiazide

Il sovradosaggio di idroclorotiazide è accompagnato da carenza di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia) e ipovolemia dovuta a diuresi eccessiva. I sintomi più comuni del sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può causare crampi muscolari e/o peggioramento di aritmie legate all’assunzione concomitante di glicosidi cardiaci della digitale o di alcuni farmaci antiaritmici.

Non è stato stabilito in quale misura l’idroclorotiazide venga eliminata mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza dell'uso del medicinale riportato di seguito si basa sui risultati degli studi clinici e sui dati di sicurezza relativi ai singoli componenti: amlodipina, valsartan e idroclorotiazide.

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza dell'uso del medicinale è stata valutata alla dose massima di 10 mg/320 mg/25 mg in uno studio clinico controllato di breve durata (8 settimane) coinvolgente 2.271 pazienti, di cui 582 trattati con valsartan in associazione ad amlodipina e idroclorotiazide. Gli effetti indesiderati erano generalmente lievi e transitori e raramente richiedevano l'interruzione della terapia. In questo studio clinico controllato attivo, le cause più comuni di interruzione della terapia sono state capogiri e ipotensione (0,7%).

Nello studio clinico controllato di 8 settimane non sono stati osservati effetti indesiderati nuovi o inattesi con la terapia a tre componenti rispetto agli effetti noti della monoterapia o della terapia a due componenti con i principi attivi del medicinale.

Nello studio clinico controllato di 8 settimane, i cambiamenti nei parametri di laboratorio osservati con l'uso del medicinale sono stati lievi e coerenti con il meccanismo d'azione farmacologico dei singoli agenti terapeutici. La presenza di valsartan nella combinazione a tre componenti attenuava l'effetto ipokaliemizzante dell'idroclorotiazide.

Elenco degli effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati della combinazione amlodipina/valsartan/idroclorotiazide e separatamente di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide, classificati per sistemi e organi (secondo il MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]).

La frequenza è definita come: molto comune — ≥ 1/10; comune — da ≥ 1/100 a < 1/10; non comune — da ≥ 1/1.000 a < 1/100; raro — da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000; molto raro — < 1/10.000; non noto — non può essere determinato sulla base dei dati disponibili.

Tabella 2

Organismi	Reazioni avverse	Frequenza
		Demercon	Amlodipina	ValSartan	Idroclorotiazide
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)	Carcinoma della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose)	--	--	--	Sconosciuta
Sistema emolinfopoietico	Agranulocitosi, insufficienza del midollo osseo	--	--	--	Molto raro
	Diminuzione dei livelli di emoglobina ed ematocrito	--	--	Sconosciuta	--
	Anemia emolitica	--	--	--	Molto raro
	Leucopenia	--	Molto raro	--	Molto raro
	Neutropenia	--	--	Sconosciuta	--
	Trombocitopenia, talvolta con porpora	--	Molto raro	Sconosciuta	Raro
	Anemia aplastica	--	--	--	Sconosciuta
Sistema immunitario	Ipersensibilità	--	Molto raro	Sconosciuta	Molto raro
Metabolismo e nutrizione	Anoressia	Non frequente	--	--	--
	Ipercalcemia	Non frequente	--	--	Raro
	Iperglicemia	--	Molto raro	--	Raro
	Iperlipidemia	Non frequente	--	--	--
	Iperuricemia	Non frequente	--	--	Frequente
	Alcalosi ipoclorémica	--	--	--	Molto raro
	Ipokaliemia	Frequente	--	--	Molto frequente
	Ipomagnesiemia	--	--	--	Frequente
	Iponatriemia	Non frequente	--	--	Frequente
	Peggioramento dei segni metabolici del diabete	--	--	--	Raro
Psichiatriche	Depressione	--	Non frequente	--	Raro
	Insonnia/disturbi del sonno	Non frequente	Non frequente	--	Raro
	Alterazioni dell'umore	--	Non frequente	--
	Apatia	--	Raro	--	--
Sistema nervoso	Alterazione della coordinazione	Non frequente	--	--	--
	Vertigini	Frequente	Frequente	--	Raro
	Vertigini posturali, vertigini da sforzo	Non frequente	--	--	--
	Disgeusia	Non frequente	Non frequente	--	--
	Sindrome extrapiramidale	--	Sconosciuta	--	--
	Cefalea	Frequente	Frequente	--	Raro
	Ipotensione	--	Molto raro	--	--
	Lettargia	Non frequente	--	--	--
	Parastesia	Non frequente	Non frequente	--	Raro
	Neuropatia periferica, neuropatia	Non frequente	Molto raro	--	--
	Sonnolenza	Non frequente	Frequente	--	--
	Sincope	Non frequente	Non frequente	--	--
	Tremore	--	Non frequente	--	--
	Ipestesia	--	Non frequente	--	--
Organi della vista	Alterazioni della vista	Non frequente	Non frequente	--	Raro
	Disturbi visivi	--	Non frequente	--	--
	Glaucoma acuto ad angolo chiuso	--	--	--	Sconosciuta
	Effusione coroideale	--	--	--	Sconosciuta
Orecchio e labirinto	Acufene	--	Non frequente	--	--
	Vertigini	Non frequente	--	Non frequente	--
Cardio	Palpitazioni	--	Frequente	--	--
	Tachicardia	Non frequente	--	--	--
	Aritmia (in particolare bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale)	--	Molto raro	--	Raro
	Infarto miocardico	--	Molto raro	--	--
Sistema vascolare	Flusso sanguigno	--	Frequente	--	--
	Ipotensione arteriosa	Frequente	Non frequente	--	--
	Ipotensione ortostatica	Non frequente	--	--	Frequente
	Flebite, tromboflebite	Non frequente	--	--	--
	Vasculite	--	Molto raro	Sconosciuta	--
Sistema respiratorio, torace e mediastino	Tosse	Non frequente	Molto raro	Non frequente
	Dispnea	Non frequente	Non frequente	--	--
	Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), edema polmonare, pneumonite	--	--	--	Molto raro
	Rinite	--	Non frequente	--	--
	Infiammazione della gola	Non frequente	--	--	--
Apparato gastrointestinale	Disagio addominale, dolore nella parte superiore dell'addome	Non frequente	Frequente	Non frequente	Raro
	Angioedema intestinale	--	--	Molto raro	--
	Odore sgradevole dell'alito	Non frequente	--	--	--
	Variazione della frequenza della defecazione	--	Non frequente	--	--
	Stitichezza	--	--	--	Raro
	Perdita di appetito	--	--	--	Frequente
	Diarrhea	Non frequente	Non frequente	--	Raro
	Secchezza della bocca	Non frequente	Non frequente	--	--
	Dispepsia	Frequente	Non frequente	--	--
	Gastrite	--	Molto raro	--	--
	Iperplasia gengivale	--	Molto raro	--	--
	Nausea	Non frequente	Frequente	--	Frequente
	Pancreatite	--	Molto raro	--	Molto raro
	Vomito	Non frequente	Non frequente	--	Frequente
Fegato e vie biliari	Aumento dei livelli degli enzimi epatici, in particolare aumento del livello di bilirubina nel siero	--	Molto raro**	Sconosciuta	--
	Epatite	--	Molto raro	--	--
	Colestasi intraepatica, ittero	--	Molto raro	--	Raro
Pelle e tessuto sottocutaneo	Alopecia	--	Non frequente	--	--
	Angioedema	--	Molto raro	Sconosciuta	--
	Dermatite bollosa	--	--	Sconosciuta	--
	Reazioni cutanee simili al lupus eritematoso, riattivazione della forma cutanea del lupus eritematoso	--	--	--	Molto raro
	Eritema multiforme	--	Molto raro	--	Sconosciuta
	Esantema	--	Non frequente	--	--
	Iperidrosi	Non frequente	Non frequente	--	--
	Reazioni di fotosensibilità*	--	Molto raro	--	Raro
	Prurito	Non frequente	Non frequente	Sconosciuta	--
	Porpora	--	Non frequente	--	Raro
	Eruzioni cutanee	--	Non frequente	Sconosciuta	Frequente
	Alterazione del colore della pelle	--	Non frequente	--	--
	Orticaria e altre forme di eruzione	--	Molto raro	--	Frequente
	Vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica tossica	--	Sconosciuta	--	Molto raro
	Dermatite esfoliativa	--	Molto raro	--	--
	Sindrome di Stevens-Johnson	--	Molto raro	--	--
	Edema di Quincke	--	Molto raro	--	--
Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo	Artralgia	--	Non frequente	--	--
	Dolore alla schiena	Non frequente	Non frequente	--	--
	Gonfiore delle articolazioni	Non frequente	--	--	--
	Crampi muscolari	Non frequente	Non frequente	--	Sconosciuta
	Debolezza muscolare	Non frequente	--	--	--
	Mialgia	Non frequente	Non frequente	Sconosciuta	--
	Dolore agli arti	Non frequente	--	--	--
	Gonfiore alla caviglia	--	Frequente	--	--
Renale e sistema urinario	Aumento dei livelli di creatinina nel siero	Non frequente	--	Sconosciuta	--
	Alterazioni della minzione		Non frequente
	Nicturia	--	Non frequente	--	--
	Polakiuria	Frequente	Non frequente	--	--
	Disfunzione renale	--	--	--	Sconosciuta
	Insufficienza renale acuta	Non frequente	--	--	Sconosciuta
	Insufficienza renale e alterazioni della funzione renale	--	--	Sconosciuta	Raro
Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie	Impotenza	Non frequente	Non frequente	--	Frequente
	Ginecomastia	--	Non frequente	--	--
Condizioni generali e sede di somministrazione	Abaia, alterazione della deambulazione	Non frequente	--	--	--
	Astenia	Non frequente	Non frequente	--	Sconosciuta
	Disagio, malessere	Non frequente	Non frequente	--	--
	Debolezza	Frequente	Frequente	Non frequente	--
	Dolore toracico non cardiaco	Non frequente	Non frequente	--	--
	Edemi	Frequente	Frequente	--	--
	Pirexia	--	--	--	Sconosciuta
	Dolore	--	Non frequente	--	--
Esami di laboratorio	Aumento dei livelli di lipidi		--		Molto frequente
	Aumento dei livelli di azoto ureico	Non frequente	--	--	--
	Aumento dei livelli di acido urico nel sangue	Non frequente	--	--	--
	Glucosuria				Raro
	Diminuzione dei livelli di potassio nel sangue	Non frequente	--	--	--
	Aumento dei livelli di potassio nel sangue	--	--	Sconosciuta	--
	Aumento del peso corporeo	Non frequente	Non frequente	--	--
	Diminuzione del peso corporeo	--	Non frequente	--	--

*Vedere la sezione «Caratteristiche d’impiego. Fotosensibilità».

**Più correlato alla colestasi.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Carcinoma non melanoma della pelle: in base ai dati disponibili degli studi epidemiologici, esiste una relazione cumulativa «dose-risposta» tra l’uso di idroclorotiazide e lo sviluppo di carcinoma non melanoma della pelle.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è molto importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: http://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo protetto dalla luce e dall’umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 14 compresse in un blister, 2 blister in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

ALKALOID AD Skopje.

ALKALOID AD Skopje.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Repubblica di Macedonia del Nord.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.