Decostriol®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO Decostriol®

Composizione:

Principio attivo: calcitriolo;

1 capsula contiene 0,25 µg di calcitriolo;

1 capsula contiene 0,5 µg di calcitriolo;

Eccipienti:

Decostriol®, capsule molli da 0,25 µg: olio di arachide, raffinato; butilidrossianisolo; butilidrossitoluolo; etanolo anidro; gelatina, 195 Bloom; glicerina 85 %; soluzione di sorbitolo 70 % non cristallizzante; ossido di ferro rosso (E 172); biossido di titanio (E 171);
Decostriol®, capsule molli da 0,5 µg: olio di arachide, raffinato; butilidrossianisolo; butilidrossitoluolo; etanolo anidro; gelatina, 160 Bloom; glicerina 85 %; soluzione di sorbitolo 70 % non cristallizzante; ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Capsule molli.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Decostriol®, capsule molli da 0,25 µg: capsule molli ovali di colore rosa.

Decostriol®, capsule molli da 0,5 µg: capsule molli ovali di colore rosso.

Gruppo farmacoterapeutico. Vitamina D e analoghi. Calcitriolo.

Codice ATC A11CC04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il calcitriolo è il metabolita più attivo noto della vitamina D3 per stimolare il trasporto intestinale del calcio.

Gli effetti biologici del calcitriolo sono mediati dal recettore della vitamina D. Questo recettore è un recettore ormonale nucleare presente nella maggior parte dei tipi cellulari e, dopo il legame con un sito specifico del DNA, agisce come fattore di trascrizione attivato dal ligando, modificando la trascrizione del gene bersaglio.

I due noti bersagli del calcitriolo nell'organismo sono l'apparato intestinale e le ossa.

Nella mucosa intestinale umana esiste una proteina che lega il recettore del calcitriolo; inoltre, vi sono prove che il calcitriolo agisca direttamente anche sui reni e sulle paratiroidi.

I pazienti con insufficienza renale non sono in grado di sintetizzare quantità sufficienti di calcitriolo dai precursori della vitamina D. L'ipocalcemia e l'iperparatiroidismo secondario che ne derivano rappresentano le principali cause della malattia metabolica ossea nell'insufficienza renale. Tuttavia, altre sostanze tossiche per le ossa (ad esempio, l'alluminio), che si accumulano durante l'uremia, possono svolgere un ruolo secondario.

L'effetto benefico del calcitriolo nell'osteodistrofia renale deriva dalla correzione dell'ipocalcemia e dell'iperparatiroidismo secondario. Non è noto se il calcitriolo eserciti ulteriori effetti benefici indipendenti.

Il calcitriolo (1,25(OH)2D3) è uno dei metaboliti attivi più importanti della vitamina D3. Questo metabolita è normalmente prodotto nei reni a partire dal suo precursore, il 25-idrossicolecalciferolo (25(OH)D). Il calcitriolo favorisce l'assorbimento del calcio a livello intestinale e regola la mineralizzazione ossea. L'effetto farmacologico di una singola dose di calcitriolo dura da 3 a 5 giorni.

Nei pazienti con grave insufficienza renale, specialmente in quelli sottoposti a dialisi cronica, la produzione endogena di calcitriolo è costantemente ridotta e può addirittura cessare completamente. Questo deficit gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo dell'osteodistrofia renale.

Nei pazienti con osteodistrofia renale, l'assunzione orale del medicinale Decostriol® normalizza l'assorbimento del calcio a livello intestinale e favorisce la normalizzazione o la riduzione dei livelli elevati di fosfatasi alcalina nel siero e della concentrazione aumentata di ormone paratiroideo nel siero. Ciò elimina il dolore osseo e muscolare e corregge le alterazioni istologiche associate all'osteite fibrosa e ad altri disturbi della mineralizzazione.

Nei pazienti con ipoparatiroidismo post-chirurgico, ipoparatiroidismo idiopatico e pseudohipoparatiroidismo, l'ipocalcemia e i suoi segni clinici si riducono con il trattamento con Decostriol®.

Nei pazienti con rachitismo ipofosfatemico ereditario e ridotta concentrazione plasmatica di calcitriolo, la terapia con calcitriolo riduce l'escrezione tubulare di fosfato e normalizza lo sviluppo osseo, in combinazione con un trattamento concomitante a base di fosfati.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di una dose singola di 0,25–1,0 microgrammi di calcitriolo, la concentrazione massima nel siero viene raggiunta entro 2–6 ore.

Distribuzione

Durante il trasporto nel sangue, il calcitriolo e altri metaboliti della vitamina D si legano a proteine plasmatiche specifiche.

Biotrasformazione

Il calcitriolo viene idrossilato e ossidato nei reni e nel fegato tramite un isoforma specifica del citocromo P450 CYP24A1. Sono stati identificati diversi metaboliti del calcitriolo, ognuno dei quali mostra un'attività differente della vitamina D.

Eliminazione

La emivita di eliminazione del calcitriolo nel siero è compresa tra 3 e 6 ore.

Tuttavia, l'effetto farmacologico di una singola dose di calcitriolo dura da 3 a 5 giorni.

Il calcitriolo viene eliminato attraverso la cistifellea ed è soggetto a circolazione enterico-epatica.

Popolazioni particolari

Nei pazienti con sindrome nefrotica o sottoposti a emodialisi, il livello di calcio nel siero è ridotto e il tempo per raggiungere la concentrazione massima è prolungato.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Decostriol® è indicato negli adulti per il trattamento di:

• iperparatiroidismo secondario grave o progressivo associato a osteodistrofia renale in presenza di insufficienza renale cronica moderata o grave;
• ipocalcemia dovuta ad ipoparatiroidismo (post-chirurgico, idiopatico e pseudopseudoparatiroidismo);
• rachitismo ipofosfatemico ereditario.

Controindicazioni

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o ad altri componenti del gruppo (vitamina D o suoi metaboliti), all’olio di arachidi, alla soia o ad uno qualsiasi degli eccipienti indicati nella sezione «Composizione».
• Tutte le condizioni caratterizzate da ipercalcemia o ipercalciuria.
• Rachitismo ipofosfatemico ereditario con ipercalciuria.
• Sospetto ipervitaminosi da vitamina D.
• Calcificazione metastatica.
• Nefrocalcinosi.
• Nefrolitiasi.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il trattamento concomitante con diuretici tiazidici aumenta il rischio di sviluppare ipercalcemia.

Nei pazienti in trattamento con digitale, la dose di calcitriolo deve essere stabilita con cautela, poiché l’ipercalcemia in questi pazienti può indurre aritmie cardiache.

Esiste un antagonismo funzionale tra gli analoghi della vitamina D, che favoriscono l’assorbimento del calcio, e i corticosteroidi, che lo inibiscono.

I farmaci contenenti magnesio (ad esempio antiacidi) possono causare ipermagnesemia; pertanto, nei pazienti sottoposti a dialisi renale cronica si deve evitare il loro utilizzo durante la terapia con calcitriolo. Vedere anche la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego».

Poiché il calcitriolo influenza il trasporto dei fosfati nell’intestino, nei reni e nelle ossa, la dose degli agenti leganti i fosfati (ad esempio medicinali contenenti idrossido di alluminio o carbonato di alluminio) deve essere aggiustata in base alla concentrazione sierica di fosfato.

Nei pazienti con rachitismo ipofosfatemico ereditario deve essere continuata la terapia con fosfati per via orale. Tuttavia, si deve tenere in considerazione la possibile stimolazione da parte del calcitriolo dell’assorbimento intestinale di fosfati, poiché tale effetto può modificare il fabbisogno di supplementi dietetici di fosfato (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

L’uso di induttori enzimatici, come fenitoina o fenobarbital, può portare ad un aumento del metabolismo e, di conseguenza, ad una riduzione della concentrazione sierica di calcitriolo. Pertanto, se questi farmaci vengono utilizzati contemporaneamente, potrebbero essere necessarie dosi più elevate di calcitriolo.

Secuestranti degli acidi biliari, scambiatori ionici, lassativi, orlistat

I farmaci che alterano l’assorbimento dei grassi, come orlistat, paraffina liquida, colestiramina o sevelamer, possono ridurre l’assorbimento intestinale del calcitriolo.

Caratteristiche d'impiego.

Esiste una stretta correlazione tra il trattamento con calcitriolo e lo sviluppo di ipercalcemia.

L'ipercalcemia può portare a calcificazione generalizzata dei vasi, nefrocalcinosi e ad altre calcificazioni dei tessuti molli; pertanto esistono controindicazioni (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Non appena il livello di calcio nel siero del sangue aumenta di 1 mg/100 ml (0,25 mmol/l) rispetto al valore normale (9–11 mg/100 ml, ovvero 2,25–2,750 mmol/l), il trattamento con calcitriolo deve essere immediatamente interrotto fino al raggiungimento della normocalcemia (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Durante il trattamento con calcitriolo, deve essere interrotto l'uso di tutti gli altri composti della vitamina D e dei loro derivati, inclusi i componenti brevettati o gli alimenti che potrebbero essere «arricchiti» con vitamina D.

Poiché il calcitriolo è il metabolita della vitamina D più efficace disponibile, durante il trattamento con calcitriolo non devono essere somministrati altri farmaci contenenti vitamina D (in particolare analoghi e metaboliti della vitamina D), al fine di evitare lo sviluppo di ipervitaminosi D. Se un paziente viene passato da un farmaco a base di vitamina D a lunga durata d'azione (ad esempio ergocalciferolo o colecalciferolo) al calcitriolo, potrebbero essere necessari diversi mesi affinché il livello ematico di ergocalciferolo ritorni ai valori iniziali, aumentando così il rischio di ipercalcemia (vedere la sezione «Sovradosaggio»).

I pazienti immobilizzati, ad esempio quelli sottoposti a intervento chirurgico, sono particolarmente suscettibili all'ipercalcemia. Un rischio aumentato di sviluppare ipercalcemia esiste anche nei pazienti con sarcoidosi, nei pazienti con anamnesi di nefrolitiasi e in quelli che assumono diuretici tiazidici.

Un aumento improvviso dell'assunzione di calcio dovuto a un cambiamento della dieta (ad esempio un aumento del consumo di prodotti lattiero-caseari) o all'assunzione non controllata di integratori di calcio può provocare ipercalcemia. È necessario informare i pazienti e le loro famiglie che il rigoroso rispetto della dieta prescritta è obbligatorio e fornire loro istruzioni su come riconoscere i sintomi di ipercalcemia (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»).

Il calcitriolo aumenta i livelli ematici di fosfati inorganici. A causa del rischio di sviluppo di calcificazione ectopica, il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza renale, nonostante ciò sia auspicabile anche nei pazienti con ipofosfatemia. In tali casi, il livello di fosfati nel plasma ematico deve essere mantenuto entro limiti normali mediante l'assunzione orale di appropriati agenti leganti i fosfati e con una dieta a basso contenuto di fosfati. Il prodotto calcio-fosforo (Ca × P) non deve superare 70 mg²/dl².

I pazienti con rachitismo ipofosfatemico ereditario in trattamento con calcitriolo devono continuare la terapia con fosfati per via orale. Tuttavia, il fabbisogno di fosfati può essere ridotto poiché il calcitriolo stimola l'assorbimento intestinale di fosfato nel sangue.

Tra gli esami di laboratorio regolari necessari rientrano la determinazione dei livelli di calcio, fosfato, magnesio e fosfatasi alcalina nel siero del sangue e la misurazione del calcio e del fosfato nelle urine. Durante la fase di stabilizzazione della terapia con calcitriolo, il livello di calcio nel siero del sangue deve essere controllato regolarmente (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

I pazienti con normale funzionalità renale che assumono calcitriolo devono evitare la disidratazione. Si raccomanda un adeguato apporto di liquidi.

Nei pazienti con normale funzionalità renale, un'ipercalcemia cronica può essere associata a un aumento del livello ematico di creatinina. In caso di ipercalcemia, il trattamento deve essere interrotto.

È necessario prestare attenzione alla diagnosi precoce e al trattamento dello squilibrio del magnesio, data la sua grande importanza nella regolazione dell'omeostasi del calcio.

Decostriol® contiene 0,869 mg di alcol (etanolo) in una capsula molle.

Questo medicinale contiene una piccola quantità di etanolo (alcol), inferiore a 100 mg/dose.

Decostriol® contiene olio di arachidi. Se il paziente è allergico all'arachide o alla soia, non deve assumere questo medicinale.

Decostriol® contiene sorbitolo. Se al paziente è stata diagnosticata un'intolleranza ad alcuni zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Decostriol® contiene glicerina, che può causare mal di testa, irritazione del tratto gastrointestinale e diarrea.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva con alte dosi di vitamina D o dei suoi derivati.

Il calcitriolo deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio supera il potenziale rischio per il feto.

Durante la gravidanza, si deve evitare il sovradosaggio di calcitriolo poiché un'ipercalcemia prolungata può causare ritardo fisico e mentale, stenosi sopravalvolare aortica e retinopatia nel neonato.

Non ci sono evidenze che la vitamina D o i suoi derivati alle dosi terapeutiche abbiano effetti teratogeni nell'uomo.

Durante il trattamento di donne in gravidanza, deve essere effettuato un rigoroso monitoraggio del livello di calcio nel siero del sangue, da proseguire anche durante il periodo post-partum (vedere la sezione «Indicazioni»).

Allattamento al seno

Si deve presumere che il calcitriolo esogeno passi nel latte materno. Data la possibilità di sviluppo di ipercalcemia nella madre e di effetti indesiderati nei neonati allattati al seno, l’allattamento al seno durante il trattamento con calcitriolo è possibile solo a condizione che venga monitorato il livello di calcio nel siero del sangue sia della madre che del neonato.

Fertilità

Negli studi sugli animali non sono stati osservati disturbi della fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Decostriol® non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o di utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi.

Modalità di somministrazione e dosi

Dosi

L'efficacia del trattamento dipende in parte dall'assunzione giornaliera adeguata di calcio, che se necessario deve essere integrata modificando l'alimentazione o assumendo integratori dietetici. È necessario seguire scrupolosamente le istruzioni relative all'uso di integratori alimentari, in particolare quelli a base di calcio, e evitare l'assunzione non controllata di ulteriori preparati contenenti calcio.

Per la correzione della terapia, si deve iniziare con la dose minima possibile (0,25 µg) e aumentarla gradualmente, monitorando attentamente il livello di calcio nel siero ematico.

Durante il trattamento è necessario controllare regolarmente i livelli di calcio sia nel siero ematico che nelle urine. Se il livello di calcio nel siero ematico aumenta di 1 mg/100 ml (0,250 mmol/l) rispetto ai valori normali (9–11 mg/100 ml, ovvero 2,25–2,75 mmol/l) oppure se il livello di creatinina nel siero ematico aumenta a > 120 µmol/l, il trattamento con calcitriolo deve essere immediatamente interrotto fino al raggiungimento della normocalcemia.

Adulti

Iperparatiroidismo secondario grave o progressivo che porta a osteodistrofia renale

Il trattamento deve essere iniziato con dosi basse, indipendentemente dalla concentrazione iniziale di paratormone, e titolato in base alla risposta dell'ormone paratiroideo al trattamento.

La dose giornaliera iniziale è di 0,25 µg di calcitriolo.

Nei pazienti con livelli di calcio normali o solo leggermente ridotti, è sufficiente una dose di 0,25 µg ogni due giorni.

Se non si osservano miglioramenti nei parametri biochimici e nei sintomi clinici entro 2–4 settimane, la dose giornaliera può essere aumentata di 0,25 µg ogni 2–4 settimane. Durante questo periodo, il livello di calcio nel siero ematico deve essere controllato almeno due volte alla settimana.

La maggior parte dei pazienti risponde al trattamento con una dose di 0,5–1,0 µg al giorno. Non si deve superare la dose settimanale massima totale di 12 µg/settimana.

Ipoparatiroidismo con ipocalcemia

La dose giornaliera iniziale raccomandata è di 0,25 µg. Se non si osservano miglioramenti nei parametri biochimici e nei sintomi clinici, la dose giornaliera può essere aumentata di 0,25 µg ogni 2–4 settimane. Durante questo periodo, il livello di calcio nel siero ematico deve essere controllato almeno due volte alla settimana.

Rachitide ipofosfatemica ereditaria

Il trattamento viene iniziato con una dose di 0,25 µg di calcitriolo al giorno e la dose viene aggiustata in base alla risposta clinica e biochimica. Il proseguimento del trattamento deve basarsi sui risultati di laboratorio (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Precauzioni particolari di impiego»).

Bambini

La sicurezza e l'efficacia del calcitriolo in capsule non sono state sufficientemente studiate per fornire raccomandazioni sul dosaggio nei bambini. Nei bambini al di sotto dei 6 anni esiste il rischio di soffocamento legato alla forma farmaceutica in capsule.

Pazienti anziani

I pazienti anziani non richiedono una particolare correzione della dose. Si devono seguire le raccomandazioni generali per il monitoraggio dei livelli di calcio nel siero ematico e nelle urine e della creatinina nel siero ematico.

Disfunzione epatica

Dati non disponibili.

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Le capsule devono essere ingerite intere, senza masticarle, preferibilmente dopo la colazione, con un po' d'acqua.

Le dosi giornaliere aumentate devono essere assunte 2–3 volte al giorno con i pasti (cioè la dose giornaliera totale deve essere suddivisa in 2–3 somministrazioni).

Durata del trattamento

La durata del trattamento con calcitriolo dipende dall'entità della malattia e dai parametri di laboratorio.

Bambini.

Non è raccomandato l'uso del medicinale Decostriol® nei bambini (di età inferiore ai 18 anni).

Sovradosaggio.

Poiché il calcitriolo è un derivato della vitamina D, i sintomi da sovradosaggio sono simili a quelli da intossicazione da vitamina D. L'assunzione di alte dosi di calcio e fosfato insieme al calcitriolo può causare sintomi analoghi. Il prodotto calcio-fosfato (Ca × P) non deve superare 70 mg²/dl². Un'elevata concentrazione di calcio nel dializzato può favorire lo sviluppo di ipercalcemia.

Sintomi acuti di intossicazione da vitamina D: anoressia, cefalea, vomito, stitichezza.

Sintomi cronici di intossicazione da vitamina D: distrofia (debolezza, perdita di peso), disturbi del sistema sensoriale, possibile febbre con sete intensa, poliuria, disidratazione, apatia, arresto della crescita e infezioni delle vie urinarie. Si sviluppa ipercalcemia con calcificazione metastatica della corteccia renale, miocardio, polmoni e pancreas, e disfunzione di questi organi con ipertensione, aritmie cardiache, danni al miocardio, nausea, vomito, stitichezza e talvolta diarrea.

Per il trattamento di un sovradosaggio accidentale si raccomandano le seguenti misure:

• somministrazione di paraffina liquida per indurre l'evacuazione delle feci;
• ripetuta determinazione del livello di calcio nel siero ematico;
• se il livello di calcio nel siero ematico rimane elevato, si possono somministrare fosfati e corticosteroidi e adottare misure per garantire un'adeguata diuresi.

L'ipercalcemia con livelli superiori (> 3,2 mmol/l) può portare a insufficienza renale, specialmente se il livello di fosfati nel sangue è normale o elevato a causa di alterata funzionalità renale.

Se si verifica ipercalcemia dopo un trattamento prolungato, l'uso di calcitriolo deve essere interrotto finché il livello di calcio nel plasma non si normalizza. Una dieta povera di calcio accelera il processo di normalizzazione. Successivamente, il trattamento con calcitriolo può essere ripreso, iniziando con una dose inferiore o utilizzando la stessa dose ma con intervalli più lunghi rispetto al precedente.

Nei pazienti sottoposti a emodialisi periodica, può essere utilizzato anche un dializzato con bassa concentrazione di calcio.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati di seguito riflettono l'esperienza degli studi sperimentali con calcitriolo, nonché l'esperienza dell'uso post-commercializzazione.

L'effetto indesiderato riportato più frequentemente è stata l'ipercalcemia.

* MedDRA [Dizionario Medico per le Attività Regolatorie] versione 12.0.

Poiché il calcitriolo influenza l'attività della vitamina D, possono manifestarsi reazioni avverse simili a quelle osservate dopo l'assunzione di dosi eccessive di vitamina D, ad esempio sindrome da ipercalcemia o intossicazione da calcio (a seconda della gravità e della durata dell'ipercalcemia) (vedere paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Sovradosaggio»).

Sono stati riportati episodi acuti, tra cui riduzione dell'appetito, cefalea, nausea, vomito, dolore addominale o dolore addominale con stitichezza.

Grazie al breve periodo di emivita biologica del calcitriolo, gli studi farmacocinetici hanno dimostrato una normalizzazione dei livelli elevati di calcio sierico entro pochi giorni dall'interruzione del trattamento, ossia molto più rapidamente rispetto al trattamento con preparati di vitamina D3.

Le reazioni croniche possono includere debolezza muscolare, perdita di peso, alterazioni della sensibilità, febbre, sete/polidipsia, poliuria, disidratazione, apatia, ritardo della crescita e infezioni delle vie urinarie.

In caso di ipercalcemia e iperfosfatemia concomitanti (> 6 mg/100 ml o > 1,9 mmol/l), può verificarsi calcinosi, visibile radiograficamente.

Reazioni di ipersensibilità, inclusi rash, eritema, prurito e orticaria, possono manifestarsi in soggetti predisposti.

Alterazioni degli esami di laboratorio

In pazienti con normale funzionalità renale, un'ipercalcemia cronica può essere associata a un aumento dei livelli ematici di creatinina. Sono stati descritti alcuni casi di aumento anomalo del numero di neutrofili e di linfopenia.

Esperienza successiva all'immissione in commercio

Il numero di reazioni avverse riportate nell'uso clinico del calcitriolo negli ultimi 15 anni per tutte le indicazioni è molto basso, con ciascuna singola reazione, inclusa l'ipercalcemia, che si verifica con una frequenza pari o inferiore allo 0,001%.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Ciò consente di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https//aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 36 mesi. Dopo la prima apertura della confezione – 4 mesi.

Condizioni di conservazione. Conservare il flacone ben chiuso nella confezione di cartone per proteggerlo dalla luce. Conservare a temperatura non superiore a 25 °C, in luogo protetto dalla luce. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 50 o 100 capsule in un flacone; 1 flacone in una confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. mibe GmbH Arzneimittel.

Indirizzo del produttore e sede operativa. Münchenstrasse 15, Brehna, Sassonia-Anhalt, 06796, Germania.