Deailiport: informazioni dettagliate

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale DAILIPORT (DAILIPORT)

Composizione:

sostanza attiva: tacrolimus:

1 capsula contiene 0,5 mg, 1 mg, 3 mg o 5 mg di tacrolimus sotto forma di monoidrato di tacrolimus (corrispondente a 0,511 mg, 1,022 mg, 3,067 mg e 5,112 mg di monoidrato di tacrolimus);

sostanze ausiliarie:

etilcellulosa (viscosità nominale: 10 mPa·s), idrossipropilmetilcellulosa tipo 2910 (viscosità nominale: 3 mPa·s), lattosio monoidrato;

riempitivi della capsula: lattosio monoidrato, magnesio stearato;

corpo della capsula: giallo tramonto FCF, rosso speciale AC, blu brillante FCF, biossido di titanio, gelatina;

cappuccio della capsula da 0,5 mg: tartrazina, biossido di titanio, gelatina;

cappuccio della capsula da 1 mg: biossido di titanio, gelatina;

cappuccio della capsula da 3 mg: blu brillante FCF, giallo tramonto FCF, biossido di titanio, gelatina;

cappuccio della capsula da 5 mg: eritrosina, biossido di titanio, gelatina;

inchiostro da stampa: lacca brillante in etanolo, alcool n-butilico, lacca di alluminio del rosso speciale AC, lacca di alluminio del blu brillante FCF, alcool isopropilico, lacca di alluminio del giallo tramonto FCF, propilenglicole, lecitina (di soia), simeticone.

Forma farmaceutica. Capsule a rilascio prolungato.

Principali proprietà fisico-chimiche:

capsule da 0,5 mg: corpo di colore marrone chiaro e cappuccio di colore giallo chiaro con scritta nera "0.5 mg". Contenuto delle capsule: polvere o polvere compattata da bianca a giallastra;

capsule da 1 mg: corpo di colore marrone chiaro e cappuccio di colore bianco con scritta nera "1 mg". Contenuto delle capsule: polvere o polvere compattata da bianca a giallastra;

capsule da 3 mg: corpo di colore marrone chiaro e cappuccio di colore arancione chiaro con scritta nera "3 mg". Contenuto delle capsule: polvere o polvere compattata da bianca a giallastra;

capsule da 5 mg: corpo di colore marrone chiaro e cappuccio di colore rosa con scritta nera "5 mg". Contenuto delle capsule: polvere o polvere compattata da bianca a giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Immunosoppressori. Inibitore della calcineurina. Codice ATC L04A D02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

A livello molecolare, gli effetti e l'accumulo intracellulare del tacrolimus sono determinati dal legame con una proteina citosolica (FKBP 12). Il complesso «FKBP 12 — tacrolimus» inibisce in modo specifico e competitivo la calcineurina, determinando un blocco dipendente dal calcio delle vie di trasmissione del segnale delle cellule T e prevenendo la trascrizione di una serie specifica di geni linfocinici.

Il tacrolimus è un potente immunosoppressore. Negli esperimenti in vitro e in vivo, il tacrolimus ha ridotto in modo significativo la formazione di linfociti citotossici, che svolgono un ruolo chiave nella reazione di rigetto del trapianto. Il tacrolimus inibisce la produzione di linfocine (interleuchina-2, -3, interferone-γ), l'attivazione delle cellule T, l'espressione del recettore per l'interleuchina-2 e la proliferazione delle cellule B dipendente dai linfociti T helper.

Farmacocinetica

Assorbimento

Si è dimostrato che nell'organismo umano il tacrolimus viene rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale. Deailiport (capsule a rilascio prolungato) è una formulazione farmaceutica di tacrolimus che garantisce un assorbimento prolungato del principio attivo nel tratto gastrointestinale. Il tempo medio per raggiungere la Cmax è di circa 2 ore. L'assorbimento del tacrolimus è variabile; la biodisponibilità del tacrolimus per via orale sotto forma di capsule a rilascio immediato è mediamente del 20-25% (la variabilità nei pazienti adulti è compresa tra il 6% e il 43%). La biodisponibilità, nonché la velocità e l'entità dell'assorbimento del tacrolimus, risultano ridotte se assunto contemporaneamente al cibo. Il profilo della secrezione biliare non influenza l'assorbimento del tacrolimus, pertanto il trattamento con il farmaco può essere iniziato per via orale. Dopo il raggiungimento della concentrazione di equilibrio del tacrolimus con l'assunzione di Deailiport, si osserva un'elevata correlazione tra l'AUC e i livelli minimi (C0) di tacrolimus nel sangue. Pertanto, il monitoraggio dei livelli minimi (C0) di tacrolimus nel sangue consente di determinare l'esposizione sistemica al farmaco.

Distribuzione ed eliminazione

La distribuzione del tacrolimus nell'organismo umano dopo somministrazione endovenosa ha un andamento bifasico. Nel circolo sistemico, il tacrolimus si lega fortemente agli eritrociti.
Il rapporto tra le concentrazioni di tacrolimus nel sangue totale e nel plasma è di circa 20:1. Una parte significativa del tacrolimus nel plasma (>98,8%) è legata alle proteine plasmatiche (albumina sierica, α-1-glicoproteina acida).

Il tacrolimus si distribuisce ampiamente nell'organismo. Il volume di distribuzione allo stato stazionario, calcolato in base alle concentrazioni nel plasma, è di circa 1300 l (in volontari sani), mentre in base al sangue totale è mediamente di 47,6 l.

Il tacrolimus è una sostanza a basso clearance. In volontari sani, il clearance totale medio, calcolato in base alle concentrazioni nel sangue totale, è di 2,25 l/ora. Nei pazienti adulti dopo trapianto di fegato, rene e cuore, il clearance è stato rispettivamente di 4,1 l/ora, 6,7 l/ora e 3,9 l/ora. Un ematocrito basso e l'ipoproteinemia favoriscono l'aumento della frazione non legata di tacrolimus, accelerando così il suo clearance. I corticosteroidi utilizzati nel trapianto possono inoltre aumentare l'intensità del metabolismo e accelerare il clearance del tacrolimus.

L'emivita di eliminazione del tacrolimus è lunga e variabile. In volontari sani, l'emivita media nel sangue totale è di circa 43 ore.

Metabolismo e biotrasformazione

Il tacrolimus viene ampiamente metabolizzato nel fegato, principalmente tramite il citocromo P450-3A4 (CYP3A4) e il citocromo P450-3A5 (CYP3A5). Il metabolismo del tacrolimus avviene intensamente anche nella parete intestinale. Sono stati identificati diversi metaboliti del tacrolimus. Negli esperimenti in vitro è stato dimostrato che solo uno di questi metaboliti possiede un'attività immunosoppressiva paragonabile a quella del tacrolimus. Gli altri metaboliti mostrano un'attività immunosoppressiva debole o assente. Nel circolo sistemico è stato riscontrato un solo metabolita del tacrolimus, a concentrazioni molto basse. Pertanto, l'attività farmacologica del farmaco dipende praticamente esclusivamente dal principio attivo e non dai suoi metaboliti.

Escrezione

Dopo somministrazione endovenosa e orale di tacrolimus marcato con 14C, la maggior parte della radioattività è stata ritrovata nelle feci. Circa il 2% della radioattività è stato ritrovato nell'urina. Nell'urina e nelle feci, circa l'1% del tacrolimus è stato rilevato in forma invariata. Pertanto, il tacrolimus viene quasi completamente metabolizzato prima dell'eliminazione; la via principale di eliminazione è quella biliare.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Per la prevenzione e il trattamento del rigetto dell'allograft epatico e renale in pazienti adulti.

Per il trattamento del rigetto dell'allograft resistente alle terapie immunosoppressive standard in pazienti adulti.

Controindicazioni

Ipersensibilità al tacrolimus, alla soia, all'arachide, ad altri macrolidi o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Interazioni metaboliche

Il tacrolimus sistemico è metabolizzato nel fegato dal CYP3A4. Esistono inoltre evidenze di un metabolismo intestinale CYP3A4 a livello della parete intestinale. La somministrazione contemporanea di medicinali o prodotti vegetali con attività inibitrice o induttiva nota sul CYP3A4 può aumentare o ridurre, rispettivamente, la concentrazione ematica di tacrolimus. Analogamente, l'interruzione dell'assunzione di tali medicinali o prodotti vegetali può influenzare il tasso di metabolismo del tacrolimus e quindi i livelli ematici dello stesso.

Studi di farmacocinetica hanno dimostrato che l'aumento dei livelli ematici di tacrolimus in seguito a co-somministrazione con inibitori del CYP3A4 è principalmente dovuto all'aumento della biodisponibilità del tacrolimus per via orale, risultante dall'inibizione del metabolismo a livello del tratto gastrointestinale. L'effetto sul clearanc epatico è meno pronunciato.

È necessario monitorare attentamente i livelli ematici di tacrolimus sotto la supervisione di un esperto in trapianto, controllare accuratamente la funzionalità dell'organo trapiantato, l'intervallo QT (ECG), la funzionalità renale e altri effetti indesiderati, in particolare la neurotossicità, durante la co-somministrazione di sostanze che possono alterare il CYP3A4; se necessario, sospendere il tacrolimus o modificarne la dose al fine di mantenere un'esposizione equivalente al tacrolimus (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

È parimenti necessario monitorare attentamente i pazienti durante la co-somministrazione di tacrolimus con più sostanze che influenzano il CYP3A4, poiché l'effetto del tacrolimus può essere potenziato o neutralizzato.

I medicinali che influenzano l'efficacia del tacrolimus sono elencati nella tabella seguente. Gli esempi di interazioni riportati non sono esaustivi né completi; pertanto, si raccomanda di consultare il foglio illustrativo di ogni medicinale somministrato contemporaneamente al tacrolimus per ottenere informazioni riguardo al percorso metabolico, alle possibili interazioni, ai rischi potenziali e alle specifiche misure da adottare.

Medicinali che influenzano l'efficacia del tacrolimus

Classe o nome

del medicinale/sostanza

Effetto dell’interazione

Raccomandazioni per l’uso concomitante

Pompelmo o succo di pompelmo.

Può aumentare la concentrazione minima ematica di tacrolimus, aumentando il rischio di reazioni avverse gravi (ad esempio, neurotossicità, prolungamento dell’intervallo QT) (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Evitare il consumo di pompelmo o succo di pompelmo.

Ciclosporina.

Può aumentare le concentrazioni ematiche minime di tacrolimus. Inoltre, possono verificarsi effetti nefrotossici sinergici/additivi.

Evitare l’uso concomitante di ciclosporina e tacrolimus (vedi sezione

«Caratteristiche particolari di impiego»).

Agenti con effetto nefrotossico o neurotossico:

aminoglicosidi, inibitori della girasi, vancomicina, sulfametossazolo + trimetoprim, farmaci antiinfiammatori non steroidei, ganciclovir, aciclovir, anfotericina B, ibuprofene, cidofovir, foscarnet.

Può potenziare l’effetto nefrotossico o neurotossico del tacrolimus.

Evitare l’uso concomitante di tacrolimus con medicinali dotati di effetto nefrotossico. Quando non è possibile evitarlo, monitorare la funzionalità renale e altri effetti indesiderati e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus.

Inibitori potenti del CYP3A4:

antifungini (ad esempio, chetoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo), antibiotici macrolidi (ad esempio, telitromicina, troleandomicina, claritromicina, josamicina), inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio, ritonavir, nelfinavir, saquinavir), inibitori della proteasi del virus dell’epatite C (ad esempio, telaprevir, boceprevir e combinazione di ombitasvir e paritaprevir con ritonavir, con o senza dasabuvir), nefazodone, potenziatore farmacocinetico cobicistat e inibitori della chinasi idelalisib, ceritinib. Un’interazione marcata è stata osservata anche con l’antibiotico macrolide eritromicina.

Può aumentare la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue intero, aumentando il rischio di reazioni avverse gravi (ad esempio, nefrotossicità, neurotossicità, prolungamento dell’intervallo QT), richiedendo un monitoraggio attento (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Un aumento rapido e marcato dei livelli di tacrolimus può verificarsi già dopo 1–3 giorni dall’assunzione concomitante, nonostante una immediata riduzione della dose di tacrolimus. L’esposizione totale al tacrolimus può aumentare di oltre 5 volte. Quando si assumono combinazioni contenenti ritonavir, l’esposizione al tacrolimus può aumentare di oltre 50 volte.

La maggior parte dei pazienti potrebbe necessitare di una riduzione della dose di tacrolimus, e in alcuni casi potrebbe rendersi necessaria la sospensione temporanea del tacrolimus.

L’effetto sulla concentrazione ematica di tacrolimus può persistere per diversi giorni dopo la fine dell’assunzione concomitante.

Evitare l’uso concomitante. Se non è possibile evitarlo, si deve evitare di assumere la dose di tacrolimus nel giorno in cui si inizia il trattamento con un inibitore potente del CYP3A4. Riprendere l’assunzione di tacrolimus il giorno successivo a una dose ridotta, in base alla concentrazione ematica di tacrolimus. La dose e la frequenza di somministrazione di tacrolimus devono essere personalizzate e aggiustate individualmente in base alle concentrazioni minime ematiche, da valutare all’inizio dell’assunzione dell’inibitore del CYP3A4 (già dai primi giorni), regolarmente durante il trattamento e dopo la sua interruzione. Monitorare attentamente la funzionalità renale, l’intervallo QT (nell’ECG) e gli effetti collaterali possibili.

Inibitori moderati o deboli del CYP3A4:

antifungini (ad esempio, fluconazolo, isavuconazolo, clotrimazolo, miconazolo), antibiotici macrolidi (ad esempio, azitromicina), bloccanti dei canali del calcio (ad esempio, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil), amiodarone, danazolo, etinilestradiolo, lansoprazolo, omeprazolo, farmaci antivirali (contro l’epatite C) elbasvir/grazoprevir e glecaprevir/pibrentasvir, farmaco antivirale (contro il citomegalovirus) letermovir e inibitori della tirosina chinasi nilotinib, crizotinib, imatinib e preparati vegetali cinesi contenenti estratti di

Schisandra sphenanthera.

Può aumentare la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue intero, aumentando il rischio di reazioni avverse gravi (ad esempio, neurotossicità, prolungamento dell’intervallo QT) (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). Può verificarsi un rapido aumento dei livelli di tacrolimus.

Monitorare le concentrazioni minime di tacrolimus nel sangue intero, a partire dai primi giorni di assunzione concomitante. Se necessario, ridurre la dose di tacrolimus (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Monitorare la funzionalità renale, l’intervallo QT (nell’ECG) e gli effetti collaterali possibili.

Inibitori potenziali del metabolismo del tacrolimus secondo dati in vitro: bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestodene, lidocaina, mafenidone, midazolam, nilvadipina, noretisterone, chinidina, tamoxifene.

Monitorare la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, ridurre la dose di tacrolimus (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Monitorare la funzionalità renale, l’intervallo QT (nell’ECG) e gli effetti collaterali possibili.

Induttori potenti del CYP3A4:

rifampicina, fenitoina, carbamazepina, apalutamide, enzalutamide, mitotano o erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Può ridurre la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue intero, aumentando il rischio di rigetto (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). L’effetto massimo sulla concentrazione ematica di tacrolimus può essere raggiunto entro 1–2 settimane dall’assunzione concomitante. L’effetto può persistere per 1–2 settimane dopo la fine del trattamento.

Evitare l’uso concomitante. Se non è possibile evitarlo, potrebbe essere necessario aumentare la dose di tacrolimus. La dose di tacrolimus deve essere aggiustata individualmente in base alle concentrazioni minime ematiche, da valutare all’inizio del trattamento, regolarmente durante (già dai primi giorni) e dopo la sospensione dell’induttore del CYP3A4. Dopo l’interruzione dell’induttore del CYP3A4, potrebbe essere necessario un aggiustamento graduale della dose di tacrolimus. Monitorare attentamente la funzionalità del trapianto.

Induttori moderati del CYP3A4:

metamizolo, fenobarbital, isoniazide, rifabutina, efavirenz, etravirina, nevirapina; induttori deboli del CYP3A4: floxacillina.

Può ridurre la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue intero, aumentando il rischio di rigetto (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Monitorare le concentrazioni minime di tacrolimus nel sangue intero e aumentare la dose di tacrolimus se necessario (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Monitorare attentamente la funzionalità del trapianto.

Cannabidiolo

(inibitore della P-gp).

Sono stati riportati aumenti dei livelli ematici di tacrolimus durante l’assunzione concomitante di tacrolimus e cannabidiolo. Ciò potrebbe essere dovuto all’inibizione della glicoproteina-P intestinale, che porta ad un aumento della biodisponibilità del tacrolimus.

Usare con cautela tacrolimus e cannabidiolo, monitorando attentamente gli effetti indesiderati. Monitorare le concentrazioni minime di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus (vedi sezioni «Modalità e dosi di somministrazione» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Caspofungina

Può ridurre le concentrazioni minime ematiche di tacrolimus, aumentando il rischio di rigetto. Il meccanismo dell’interazione non è confermato.

Monitorare le concentrazioni minime di tacrolimus nel sangue e, se necessario, aumentare la dose di tacrolimus (vedere il paragrafo «Modalità e posologia»). Prestare attenzione alla funzionalità del trapianto.

Agenti con elevata affinità per le proteine plasmatiche, ad esempio: farmaci antiinfiammatori non steroidei, anticoagulanti orali, ipoglicemizzanti orali.

Il tacrolimus si lega intensamente alle proteine plasmatiche. È necessario considerare possibili interazioni con altre sostanze attive che presentano elevata affinità per le proteine plasmatiche.

Monitorare le concentrazioni minime di tacrolimus nel sangue totale e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus (vedere il paragrafo «Modalità e posologia»).

Procinetici: metoclopramide, cimetidina e idrossido di magnesio/alluminio.

Potrebbero aumentare le concentrazioni minime di tacrolimus nel sangue totale, incrementando il rischio di reazioni avverse gravi (ad esempio neurotossicità, prolungamento dell'intervallo QT).

Monitorare le concentrazioni minime di tacrolimus nel sangue totale e, se necessario, ridurre la dose di tacrolimus (vedere il paragrafo «Modalità e posologia»).

Prestare attenzione alla funzionalità renale, all'intervallo QT (nell'ECG) e agli eventuali effetti indesiderati.

Dosi di mantenimento di corticosteroidi.

Potrebbero ridurre la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue totale, aumentando il rischio di rigetto del trapianto (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Monitorare le concentrazioni minime di tacrolimus nel sangue totale e aumentare la dose di tacrolimus se necessario (vedere il paragrafo «Modalità e posologia»).

Prestare attenzione alla funzionalità del trapianto.

Alte dosi di prednisolone o metilprednisolone.

Potrebbero influenzare il livello di tacrolimus nel sangue (aumento o riduzione) quando utilizzati per il trattamento del rigetto acuto.

Monitorare le concentrazioni minime di tacrolimus nel sangue totale e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus.

Antivirali ad azione diretta (AAD).

Potrebbero influenzare la farmacocinetica del tacrolimus attraverso modifiche della funzionalità epatica durante la terapia con AAD, correlata all'eliminazione del virus dell'epatite C. Può verificarsi una riduzione dei livelli ematici di tacrolimus. Tuttavia, il potenziale inibitorio del CYP3A4 di alcuni AAD potrebbe neutralizzare tale effetto o portare a un aumento dei livelli ematici di tacrolimus.

Monitorare le concentrazioni minime di tacrolimus nel sangue totale e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus per garantire efficacia e sicurezza prolungate.

L’uso concomitante di tacrolimus con un inibitore della proteina mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus) aumenta il rischio di microangiopatia trombotica (in particolare sindrome emolitico-uremica e porpora trombotica trombocitopenica) (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Poiché il trattamento con tacrolimus può causare iperkaliemia o aggravare un’iperekaliemia preesistente, si deve evitare l’assunzione di elevate quantità di potassio e l’uso diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio amiloride, triamterene o spironolattone) (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»). È necessario prestare cautela nell’uso concomitante di tacrolimus con altri agenti che aumentano i livelli sierici di potassio, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché si sa che il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio simile all’amiloride. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di potassio.

Effetto del tacrolimus sul metabolismo di altri medicinali

Il tacrolimus è un noto inibitore del CYP3A4; pertanto, l’uso concomitante di tacrolimus con medicinali metabolizzati dal CYP3A4 può influenzare il metabolismo di tali medicinali.

L’emivita del ciclosporina si prolunga quando viene somministrata contemporaneamente al tacrolimus. Inoltre, è possibile un effetto sinergico / un effetto nefrotossico additivo. Per questi motivi, non è raccomandata la somministrazione combinata di ciclosporina e tacrolimus e il medico deve prestare cautela se prescrive tacrolimus a pazienti che in precedenza hanno ricevuto ciclosporina (vedere i paragrafi «Modalità e posologia» e «Avvertenze speciali»).

Il tacrolimus può causare un aumento dei livelli ematici di fenitoina.

Poiché il tacrolimus può ridurre l’intervallo terapeutico dei contraccettivi ormonali, portando generalmente a un aumento dell’esposizione ormonale, si deve decidere con particolare cautela riguardo ai metodi contraccettivi.

Attualmente non vi è sufficiente informazione riguardo all’interazione tra tacrolimus e statine. I dati clinici indicano che la farmacocinetica delle statine non è sostanzialmente alterata dall’uso concomitante con tacrolimus.

Studi sugli animali hanno mostrato che il tacrolimus può ridurre il clearance e aumentare l’emivita del pentobarbital e dell’antipirina.

Acido micofenolico

È necessario prestare cautela nel passaggio da terapia combinata con ciclosporina (che influisce sulla ricircolazione entericoepatica dell’acido micofenolico) al tacrolimus, che non ha tale effetto, poiché ciò potrebbe portare a un cambiamento nell’effetto dell’acido micofenolico. I farmaci che influenzano il ciclo entericoepatico dell’acido micofenolico possono ridurre i livelli plasmatici e l’efficacia dell’acido micofenolico. Nel passaggio dalla ciclosporina al tacrolimus o viceversa, può essere opportuno effettuare un monitoraggio dell’effetto terapeutico dell’acido micofenolico.

Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione; pertanto, la vaccinazione durante il trattamento con tacrolimus potrebbe essere meno efficace. Si deve evitare l’uso di vaccini vivi attenuati (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Caratteristiche di impiego.

Sono stati segnalati errori nell'uso del medicinale, in particolare in caso di modifica accidentale, involontaria o non controllata della formulazione di tacrolimus a rilascio immediato o a rilascio prolungato. Ciò può portare a gravi reazioni avverse, inclusi il rigetto del trapianto o altre reazioni avverse dovute a una concentrazione insufficiente o eccessiva di tacrolimus. I pazienti devono ricevere un'unica formulazione di tacrolimus con un appropriato regime posologico giornaliero; qualsiasi modifica della formulazione o del regime deve avvenire solo sotto stretta supervisione di un esperto in trapiantologia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Deailiport non è raccomandato per l'uso nei bambini a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e/o efficacia in questa categoria di pazienti.

Per quanto riguarda i pazienti adulti, non sono disponibili dati clinici sull'uso del medicinale Deailiport nel trattamento del rigetto refrattario ad altri immunosoppressori.

Attualmente non esistono dati clinici sull'uso del medicinale Deailiport per la profilassi del rigetto del trapianto nel trapianto cardiaco.

Nel periodo post-trapianto iniziale, devono essere monitorati i seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, stato neurologico e visivo, glicemia a digiuno, concentrazione degli elettroliti (in particolare potassio), funzionalità epatica e renale, parametri ematologici, coagulogramma e livello proteico ematico. In caso di alterazioni clinicamente significative, è necessario un aggiustamento della terapia immunosoppressiva.

Sostanze con potenziale di interazione

Gli inibitori o induttori del CYP3A4 devono essere usati con tacrolimus solo dopo consultazione con un esperto in trapiantologia, a causa del rischio di interazioni farmacologiche che possono causare gravi reazioni avverse, inclusi rigetto o tossicità (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Inibitori del CYP3A4

L'uso concomitante con inibitori del CYP3A4 può aumentare i livelli ematici di tacrolimus e causare gravi reazioni avverse, inclusi nefrotossicità, neurotossicità e allungamento dell'intervallo QT. Si raccomanda di evitare l'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (come ritonavir, cobicistat, ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina, claritromicina o josamicina) con tacrolimus. Se non è possibile evitare la terapia, è necessario monitorare i livelli ematici di tacrolimus fin dai primi giorni di trattamento concomitante, sotto la supervisione di un esperto in trapiantologia, per aggiustare la dose di tacrolimus se necessario e mantenere un'esposizione costante. Si raccomanda inoltre un attento monitoraggio della funzionalità renale, dell'ECG (incluso l'intervallo QT) e dello stato clinico del paziente.

L'aggiustamento della dose deve basarsi sulla situazione clinica individuale del paziente. Potrebbe essere necessaria una riduzione immediata della dose all'inizio del trattamento (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Analogamente, l'interruzione dell'assunzione di inibitori del CYP3A4 può influenzare la velocità di metabolismo del tacrolimus, portando a livelli subterapeutici di tacrolimus nel sangue; pertanto, tale situazione richiede un attento monitoraggio e supervisione da parte di un esperto in trapiantologia.

Induttori del CYP3A4

L'uso concomitante con induttori del CYP3A4 può ridurre i livelli ematici di tacrolimus, aumentando il rischio di rigetto del trapianto. Si raccomanda di evitare l'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, fenitoina, carbamazepina) con tacrolimus. Se non è possibile evitarlo, è necessario monitorare frequentemente i livelli ematici di tacrolimus fin dai primi giorni di trattamento concomitante, sotto la supervisione di un esperto in trapiantologia, per aggiustare la dose di tacrolimus se necessario e mantenere un'esposizione costante. Si raccomanda inoltre un attento monitoraggio della funzionalità del trapianto (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Analogamente, l'interruzione dell'assunzione di induttori del CYP3A4 può influenzare la velocità di metabolismo del tacrolimus, portando a livelli sovra-terapeutici di tacrolimus nel sangue, richiedendo pertanto un attento monitoraggio e supervisione da parte di un esperto in trapiantologia.

Glicoproteina P

È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di tacrolimus con sostanze che inibiscono la glicoproteina P, poiché ciò può aumentare i livelli di tacrolimus. È necessario monitorare attentamente i livelli ematici di tacrolimus e lo stato clinico del paziente. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di tacrolimus (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Prodotti vegetali

Durante il trattamento con il medicinale Deailiport, si deve evitare l'uso di prodotti vegetali contenenti l'iperico (Hypericum perforatum), a causa del rischio di interazioni che possono ridurre i livelli ematici di tacrolimus e il suo effetto terapeutico.

Altre interazioni

Si deve evitare l'uso concomitante di ciclosporina e tacrolimus; si raccomanda cautela nell'uso di tacrolimus nei pazienti precedentemente trattati con ciclosporina (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Si raccomanda di evitare l'assunzione di medicinali/alimenti contenenti elevate quantità di potassio o diuretici risparmiatori di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di tacrolimus con medicinali dotati di attività nefrotossica o neurotossica aumenta il rischio di reazioni nefrotossiche e neurotossiche (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Vaccinazione

Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione: la vaccinazione può essere meno efficace durante il trattamento con tacrolimus. Si deve evitare l'uso di vaccini vivi attenuati.

Nefrotossicità

Nei pazienti sottoposti a trapianto, tacrolimus può causare alterazioni della funzionalità renale. L'insufficienza renale acuta, se non trattata attivamente, può progredire verso insufficienza renale cronica. È necessario monitorare attentamente i pazienti con alterazioni della funzionalità renale, poiché potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di tacrolimus. Il rischio di nefrotossicità aumenta con l'uso concomitante di tacrolimus con farmaci nefrotossici (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Si deve evitare l'uso concomitante di tacrolimus con farmaci dotati di attività nefrotossica. Se non è possibile evitarlo, è necessario monitorare attentamente i livelli ematici di tacrolimus e la funzionalità renale, e considerare la riduzione della dose in caso di insorgenza di nefrotossicità.

Disturbi gastrointestinali

Nei pazienti trattati con tacrolimus sono stati segnalati casi di perforazione gastrointestinale. La perforazione del tratto gastrointestinale è una complicanza clinicamente rilevante che può portare a condizioni potenzialmente letali. In caso di comparsa di sintomi sospetti, deve essere avviato immediatamente un trattamento adeguato.

In caso di diarrea, i livelli ematici di tacrolimus possono variare notevolmente; pertanto, in caso di diarrea è necessario un attento monitoraggio della concentrazione ematica di tacrolimus.

Malattie cardiache

Sono stati segnalati raramente, ma osservati, casi di ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto cardiaco, descritti come cardiomiopatia, in pazienti che assumevano tacrolimus a rilascio immediato, e pertanto potrebbero verificarsi anche con l'uso del medicinale Deailiport. L'ipertrofia miocardica era generalmente reversibile e si verificava con concentrazioni ematiche di tacrolimus superiori ai livelli raccomandati. Altri fattori che aumentano il rischio di questo evento indesiderato includono: preesistente malattia cardiaca, uso di corticosteroidi, ipertensione arteriosa, disfunzione renale ed epatica, infezioni, ipervolemia ed edema. Ai pazienti ad alto rischio che ricevono un'intensa terapia immunosoppressiva, prima e dopo il trapianto (a 3 mesi e poi a 9-12 mesi), è necessario un controllo ecocardiografico ed ECG. In caso di riscontro di anomalie, si deve considerare la riduzione della dose del medicinale Deailiport o la sostituzione con un altro immunosoppressore.

Tacrolimus può allungare l'intervallo QT e causare torsades de pointes. Si raccomanda cautela nei pazienti con fattori di rischio per allungamento dell'intervallo QT, in particolare pazienti con anamnesi personale o familiare di allungamento dell'intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie, alterazioni degli elettroliti. Si deve prestare attenzione ai pazienti con diagnosi o sospetto di sindrome congenita di allungamento dell'intervallo QT o allungamento acquisito dell'intervallo QT, e ai pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che allungano l'intervallo QT, alterano gli elettroliti o aumentano i livelli di tacrolimus (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Malattie linfoproliferative e neoplasie maligne

Nei pazienti trattati con tacrolimus, è possibile lo sviluppo di malattie linfoproliferative post-trapianto (PTLD) e altre neoplasie maligne, inclusi tumori della pelle e sarcoma di Kaposi, associati al virus di Epstein-Barr (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L'uso concomitante di immunosoppressori con anticorpi anti-linfociti (come basiliximab, daclizumab) aumenta il rischio di PTLD associati al virus di Epstein-Barr (EBV). Sono state segnalate anche un aumento del rischio di disturbi linfoproliferativi in pazienti EBV-VCA (antigene capsidico virale) negativi. Pertanto, prima di prescrivere il medicinale Deailiport a questi pazienti, si raccomanda un test sierologico per EBV-VCA. Durante il trattamento, si raccomanda un attento monitoraggio di EBV mediante reazione a catena della polimerasi (PCR). Una PCR positiva per EBV può persistere per diversi mesi e di per sé non indica PTLD o linfoma.

Come con altri potenti immunosoppressori, il rischio di sviluppare neoplasie secondarie è sconosciuto (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti trattati con tacrolimus sono stati segnalati casi di sarcoma di Kaposi, inclusi casi con forme aggressive ed esito letale. In alcuni casi si è osservata regressione del sarcoma di Kaposi dopo riduzione dell'intensità dell'immunosoppressione.

Durante il trattamento con tacrolimus, come con altri immunosoppressori, a causa del rischio di sviluppare neoplasie della pelle, si raccomanda di limitare l'esposizione alla luce solare e alle radiazioni ultraviolette, indossare abbigliamento protettivo e utilizzare creme solari con alto fattore di protezione.

Infezioni, inclusi infezioni opportuniste

Nei pazienti che ricevono immunosoppressori, inclusi Deailiport, esiste un aumentato rischio di infezioni opportuniste (batteriche, fungine, virali e protozoarie), in particolare infezioni da citomegalovirus (CMV), nefropatia da virus BK, e leucoencefalopatia multifocale da virus JC. I pazienti hanno anche un aumentato rischio di infezioni da virus epatitici (ad esempio riattivazione delle epatiti B e C e/o nuova infezione, nonché epatite E, che può evolvere in forma cronica). Queste infezioni sono spesso associate a un elevato carico immunosoppressivo generale e possono causare conseguenze gravi o letali, inclusi rigetto del trapianto, aspetti da considerare dai medici nella diagnosi differenziale in pazienti immunocompromessi con peggioramento della funzionalità epatica o renale o comparsa di sintomi neurologici. La profilassi e il trattamento devono seguire le linee guida cliniche vigenti.

Microangiopatia trombotica (incluso sindrome emolitico-uremico e porpora trombotica trombocitopenica)

La diagnosi di microangiopatia trombotica (TMA), inclusa porpora trombotica trombocitopenica (TTP) e sindrome emolitico-uremico (HUS), che talvolta può portare a insufficienza renale o esito letale, deve essere considerata in pazienti con anemia emolitica, trombocitopenia, affaticamento, fluttuazioni dei sintomi neurologici, alterazione della funzionalità renale e febbre. Se diagnosticata TMA, è necessario un trattamento immediato. Il medico deve anche considerare la possibilità di interrompere l'uso di tacrolimus.

L'uso concomitante di tacrolimus con un inibitore della mammalian target of rapamycin (mTOR) (ad esempio sirolimus, everolimus) aumenta il rischio di microangiopatia trombotica (in particolare HUS e TTP).

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

È stato segnalato che nei pazienti trattati con tacrolimus si può sviluppare la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Se nei pazienti che assumono tacrolimus compaiono sintomi di PRES, come cefalea, alterazioni dello stato mentale, convulsioni e disturbi visivi, devono essere effettuate appropriate procedure diagnostiche (ad esempio risonanza magnetica). In caso di diagnosi di PRES, è necessario interrompere immediatamente la somministrazione sistemica di tacrolimus, controllare adeguatamente la pressione arteriosa e le convulsioni. La maggior parte dei pazienti si riprende completamente dopo un trattamento adeguato.

Disturbi visivi

Nei pazienti trattati con tacrolimus sono stati osservati disturbi agli organi della vista, talvolta con progressione fino alla perdita della vista. In singoli casi si è considerata la transizione a un'alternativa terapeutica immunosoppressiva. I pazienti devono essere avvertiti di segnalare modifiche dell'acutezza visiva, alterazioni nella percezione dei colori, offuscamento della vista o comparsa di difetti del campo visivo; in tali casi si raccomanda un immediato esame con eventuale invio all'oculista.

Casi di vera aplasia eritroide

Nei pazienti trattati con tacrolimus sono stati segnalati casi di vera aplasia eritroide (VRE). Tutti i pazienti avevano fattori di rischio per VRE, come infezione da parvovirus B19, patologia di base o assunzione concomitante di farmaci associati a VRE.

Popolazioni speciali

L'esperienza clinica nell'uso del medicinale in pazienti non di origine caucasica e in pazienti con aumentato rischio di alterazioni immunologiche (ad esempio in caso di re-trapianto, presenza di anticorpi reattivi in pannello) è limitata.

Nei pazienti con gravi alterazioni epatiche potrebbe essere necessaria una riduzione della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Componenti ausiliari

Capsule da 0,5 mg

Le capsule contengono lattosio e coloranti azoici contenenti sodio.

Il medicinale non deve essere usato in pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Questo medicinale contiene i coloranti azoici giallo "sunset" FCF (E 110), rosso speciale AC (E 129) e tartrazina (E 102), che possono causare reazioni allergiche.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè praticamente privo di sodio.

Capsule da 1 mg, 3 mg e 5 mg

Le capsule contengono lattosio e coloranti azoici contenenti sodio.

Il medicinale non deve essere usato in pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Questo medicinale contiene i coloranti azoici giallo "sunset" FCF (E 110) e rosso speciale AC (E 129), che possono causare reazioni allergiche.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè praticamente privo di sodio.

L'inchiostro di stampa usato per marcare le capsule del medicinale Deailiport contiene lecitina di soia. Nei pazienti con ipersensibilità a prodotti a base di arachidi o soia, si deve valutare il beneficio derivante dall'uso del medicinale Deailiport rispetto al possibile rischio e gravità delle reazioni di ipersensibilità.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso umano indicano che il tacrolimus attraversa la placenta nelle donne. I dati limitati nei riceventi di trapianto non indicano un aumento del rischio di effetti avversi del tacrolimus sul corso e l'esito della gravidanza rispetto ad altri immunosoppressori. Tuttavia, sono stati segnalati casi di aborto spontaneo. Attualmente non sono disponibili altri dati epidemiologici pertinenti. Il trattamento con tacrolimus in donne in gravidanza può essere considerato solo nei casi in cui non esiste un'alternativa più sicura e quando il beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto. Per rilevare potenziali effetti avversi del tacrolimus, si raccomanda di monitorare i neonati di madri che hanno assunto tacrolimus durante la gravidanza (in particolare la funzionalità renale). Esiste un rischio di parto pretermine (< 37 settimane) (frequenza 66/123 nati, cioè 53,7 %), anche se la maggior parte dei neonati aveva un peso normale per l'età gestazionale; inoltre, esiste un rischio di iperkaliemia nel neonato (frequenza 8 su 111 neonati, cioè 7,2 %), anche se i livelli di potassio si normalizzano spontaneamente.

Negli studi su ratti e conigli, il tacrolimus ha causato segni di tossicità embrio-fetale quando somministrato a dosi associate a tossicità materna.

Fertilità

Nei ratti è stato osservato un effetto negativo del tacrolimus sulla fertilità maschile: riduzione del numero e della mobilità degli spermatozoi.

Periodo di allattamento

Il tacrolimus passa nel latte materno. Poiché non può essere escluso un effetto avverso sul neonato, le donne che assumono Deailiport devono interrompere l'allattamento.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Il tacrolimus può causare disturbi visivi e neurologici. L'assunzione concomitante di alcol può aumentare questo effetto.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del tacrolimus sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Deailiport è una formulazione orale di tacrolimus da assumere una volta al giorno. La terapia con il medicinale Deailiport richiede un attento controllo da parte di personale qualificato dotato di apparecchiature adeguate. Solo medici esperti nella terapia immunosoppressiva per pazienti trapiantati possono prescrivere questo medicinale e modificare il regime di terapia immunosoppressiva in corso.

Non si devono sostituire diverse formulazioni orali di tacrolimus senza supervisione clinica.
La sostituzione accidentale, non intenzionale o non controllata di diverse formulazioni orali del medicinale con diverso rilascio è pericolosa. Ciò può portare al rigetto del trapianto o all’aumento degli eventi di reazioni avverse, in particolare a causa di una immunosoppressione insufficiente o eccessiva, a causa di differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione sistemica al tacrolimus. I pazienti devono attenersi al regime di assunzione di una singola formulazione del medicinale tacrolimus con un appropriato programma giornaliero di dosaggio; la sostituzione della formulazione o modifiche alla modalità di assunzione devono avvenire solo sotto stretta supervisione di un esperto in trapianti (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Effetti indesiderati»). Dopo il passaggio a qualsiasi altra formulazione del medicinale, è necessario monitorare la concentrazione di tacrolimus nel sangue e aggiustare la dose del medicinale per mantenere un’esposizione sistemica adeguata al tacrolimus.

Dosaggio

Le dosi iniziali raccomandate di seguito sono indicative.

Nel periodo postoperatorio iniziale, Deailiport deve generalmente essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali immunosoppressori. La dose può essere modificata in base al regime immunosoppressivo scelto. Il dosaggio del medicinale Deailiport deve essere stabilito principalmente in base alla valutazione clinica del rischio di rigetto e alla tollerabilità individuale del medicinale, nonché ai dati del monitoraggio dei livelli di tacrolimus nel sangue (vedi sotto il paragrafo «Monitoraggio terapeutico del medicinale»). In caso di comparsa di sintomi clinici di rigetto, si dovrà considerare la necessità di correggere il regime di terapia immunosoppressiva.

In pazienti sottoposti a trapianto renale e trapianto epatico de novo che assumevano Deailiport, l’AUC0–24 del tacrolimus al primo giorno era rispettivamente del 30% e del 50% inferiore rispetto all’AUC0–24 ottenuta con la stessa dose di tacrolimus in forma di capsule a rilascio immediato. Al quarto giorno, l’esposizione sistemica al tacrolimus (misurata come livelli minimi nel plasma) era uguale per le due formulazioni sopra menzionate nei pazienti sottoposti a trapianto renale e trapianto epatico. Per garantire un’esposizione adeguata al tacrolimus durante le prime 2 settimane dopo il trapianto con il medicinale Deailiport, si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione minima di tacrolimus nel sangue. Poiché il tacrolimus è una sostanza con basso clearance, possono essere necessari diversi giorni per raggiungere concentrazioni di equilibrio dopo un aggiustamento della dose di Deailiport.

Per prevenire il rigetto del trapianto, lo stato immunosoppressivo deve essere mantenuto costantemente; pertanto, la durata della terapia non è limitata.

Prevenzione del rigetto del trapianto renale

La terapia orale con il medicinale Deailiport deve essere iniziata con una dose giornaliera di 0,20–0,30 mg/kg/die, da assumere in un’unica somministrazione al mattino. L’assunzione del medicinale deve iniziare entro 24 ore dal trapianto.

La dose di Deailiport deve generalmente essere ridotta nel periodo post-trapianto. In alcuni casi, è possibile sospendere la terapia immunosoppressiva concomitante e passare alla monoterapia con Deailiport. Lo stato post-trapianto del paziente può alterare la farmacocinetica del tacrolimus e richiedere ulteriori aggiustamenti della dose di Deailiport.

Prevenzione del rigetto del trapianto epatico

La terapia orale con il medicinale Deailiport deve essere iniziata con una dose di 0,10–0,20 mg/kg da assumere una volta al giorno al mattino. L’assunzione del medicinale deve iniziare da 12 a 18 ore dopo il trapianto.

Passaggio da capsule a rilascio immediato a Deailiport

Nei pazienti sottoposti ad allotrapianto che assumono capsule a rilascio immediato con dose di mantenimento due volte al giorno, il passaggio al medicinale Deailiport una volta al giorno deve avvenire con un rapporto di dose giornaliera di 1:1 (mg:mg). Deailiport deve essere assunto al mattino.

In pazienti stabili passati da capsule a rilascio immediato (due volte al giorno) a Deailiport (una volta al giorno) con un rapporto 1:1 (mg:mg) in termini di dose giornaliera totale, l’esposizione sistemica al tacrolimus (AUC 0–24) con Deailiport era approssimativamente del 10% inferiore rispetto a quella ottenuta con le capsule a rilascio immediato. Il rapporto tra il livello minimo di tacrolimus (C24) e l’esposizione sistemica (AUC 0–24) con Deailiport è lo stesso di quello con le capsule a rilascio immediato. Nel passaggio da capsule a rilascio immediato a capsule Deailiport, si deve misurare la concentrazione minima del medicinale nel plasma prima del passaggio e durante le due settimane successive. Dopo il passaggio, è necessario monitorare il livello minimo di tacrolimus nel plasma e, se necessario, aggiustare la dose per mantenere la stessa esposizione sistemica.

Passaggio da ciclosporina a tacrolimus

Si deve procedere con cautela nel passaggio di pazienti da una terapia di base con ciclosporina a una terapia di base con tacrolimus (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Non è raccomandata la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus. La terapia con il medicinale Deailiport deve essere iniziata dopo aver determinato la concentrazione di ciclosporina nel plasma e aver valutato lo stato clinico del paziente. Il passaggio deve essere rimandato in caso di livelli elevati di ciclosporina nel sangue. Nella pratica, la terapia con tacrolimus inizia da 12 a 24 ore dopo l’interruzione della ciclosporina. Dopo il passaggio, si raccomanda di monitorare il livello di ciclosporina nel sangue, poiché è possibile un effetto sul suo clearance.

Trattamento del rigetto dell’allotrapianto

Per controllare il rigetto del trapianto, si raccomandano i seguenti approcci: aumento della dose di tacrolimus, intensificazione della terapia con corticosteroidi, cicli brevi di terapia con anticorpi monoclonali/policlonali. In caso di comparsa di segni di tossicità da tacrolimus (ad esempio, reazioni avverse gravi — vedi sezione «Effetti indesiderati»), potrebbe essere necessaria una riduzione della dose del medicinale Deailiport.

Trattamento del rigetto dell’allotrapianto renale o epatico

Nel passaggio da altri immunosoppressori all’uso del medicinale Deailiport una volta al giorno, il trattamento deve iniziare con le dosi orali iniziali raccomandate per la prevenzione del rigetto del trapianto renale o epatico, rispettivamente.

Trattamento del rigetto dell’allotrapianto cardiaco

Per pazienti adulti passati a Deailiport, la dose orale iniziale è di 0,15 mg/kg/die al mattino.

Trattamento del rigetto dell’allotrapianto dopo trapianto di altri allotrapianti
Non esiste esperienza clinica con l’uso del medicinale Deailiport in pazienti sottoposti a trapianto di polmone, pancreas o intestino. Deailiport deve essere prescritto per il trattamento di pazienti sottoposti a trapianto di polmone con una dose orale iniziale di 0,10–0,15 mg/kg/die, per pazienti sottoposti a trapianto di pancreas con una dose orale iniziale di 0,2 mg/kg/die e per pazienti sottoposti a trapianto di intestino con una dose orale iniziale di 0,3 mg/kg/die.

Monitoraggio terapeutico del medicinale

La scelta delle dosi deve basarsi sulla valutazione clinica del rischio individuale di rigetto e sulla tollerabilità del medicinale, nonché sui dati del monitoraggio terapeutico del livello minimo di tacrolimus nel sangue.

Per la scelta della dose ottimale, si devono utilizzare diversi metodi per determinare la concentrazione di tacrolimus nel sangue totale. Confrontando i risultati del monitoraggio pubblicati nella letteratura scientifica con quelli ottenuti in una singola clinica, è necessario considerare il metodo utilizzato per determinare la concentrazione di tacrolimus nel sangue. Nella pratica clinica moderna, i livelli di tacrolimus nel sangue sono prevalentemente monitorati mediante metodi di immunodosaggio. La correlazione tra il livello minimo di concentrazione (C24) e l’esposizione sistemica (AUC0–24) di tacrolimus nel sangue con capsule a rilascio immediato e capsule a rilascio prolungato è praticamente identica.

Nel periodo post-trapianto, è necessario monitorare il livello minimo di tacrolimus nel sangue. Il livello minimo di tacrolimus nel sangue deve essere determinato circa 24 ore dopo l’assunzione del medicinale Deailiport, prima della successiva somministrazione. Durante le prime 2 settimane dopo il trapianto, si raccomanda un controllo più frequente del livello minimo di tacrolimus, seguito da controlli periodici durante la terapia di mantenimento. Il livello terapeutico minimo di tacrolimus nel sangue deve essere monitorato con particolare attenzione dopo il passaggio da capsule a rilascio immediato a Deailiport, dopo aggiustamenti della dose, modifiche al regime di terapia immunosoppressiva o somministrazione concomitante di medicinali che possono alterare la concentrazione di tacrolimus nel sangue (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La frequenza del controllo del livello del medicinale è determinata dalla necessità clinica. Poiché il tacrolimus è una sostanza con basso clearance, possono essere necessari diversi giorni per raggiungere concentrazioni di equilibrio nel sangue dopo un aggiustamento della dose di Deailiport.

Secondo i dati degli studi clinici, nella maggior parte dei casi il trattamento dei pazienti è efficace con livelli terapeutici minimi di tacrolimus nel sangue non superiori a 20 ng/ml. Interpretando i dati sulla concentrazione minima terapeutica di tacrolimus nel sangue, è necessario considerare lo stato clinico del paziente. Secondo i dati disponibili, nel periodo post-trapianto iniziale, nei pazienti sottoposti a trapianto epatico, il livello terapeutico del medicinale nel sangue si colloca nell’intervallo 5–20 ng/ml, mentre dopo trapianto renale o cardiaco si colloca tra 10–20 ng/ml. Durante la terapia immunosoppressiva di mantenimento, nei pazienti sottoposti a trapianto epatico, renale o cardiaco, la concentrazione del medicinale nel sangue si colloca generalmente tra 5–15 ng/ml.

Popolazioni particolari

Insufficienza epatica

Nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica, può essere necessaria una riduzione della dose di Deailiport per mantenere il livello minimo di tacrolimus nel sangue entro l’intervallo terapeutico raccomandato.

Insufficienza renale

Poiché la funzionalità renale non influenza la farmacocinetica del tacrolimus, non è necessario un aggiustamento della dose. Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico del tacrolimus, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale (in particolare monitoraggio dei livelli di creatinina nel siero, calcolo del clearance della creatinina e monitoraggio della diuresi).

Razza
Ai pazienti di razza non caucasica possono essere necessarie dosi più elevate di tacrolimus rispetto ai pazienti di razza caucasica per raggiungere concentrazioni minime analoghe nel plasma.

Sesso
Non ci sono evidenze che pazienti di sesso maschile e femminile richiedano dosi diverse del medicinale per raggiungere una concentrazione minima analoga nel plasma.

Pazienti anziani

Non ci sono evidenze che i pazienti anziani richiedano dosi particolari del medicinale.

Modalità di somministrazione

Si raccomanda di assumere la dose giornaliera orale del medicinale Deailiport al mattino, una volta al giorno.

Le capsule a rilascio prolungato devono essere assunte immediatamente dopo essere state estratte dalla blister. I pazienti devono essere avvertiti della presenza nell’imballaggio di un disidratante (sacchetto di silicagel) non destinato all’assunzione. Le capsule devono essere assunte intere, con liquidi (preferibilmente acqua). Per ottenere un’assorbimento massimo, si raccomanda di assumere le capsule a digiuno: un’ora prima o da 2 a 3 ore dopo il pasto. Se si dimentica una dose, deve essere assunta il prima possibile, preferibilmente nello stesso giorno; non si deve assumere una dose doppia il mattino successivo.

Per pazienti che non sono in grado di assumere medicinali per via orale immediatamente dopo il trapianto d’organo, la terapia può essere iniziata con somministrazione endovenosa di tacrolimus a una dose pari a circa 1/5 della dose orale raccomandata per le indicazioni corrispondenti.

Età pediatrica.

La sicurezza e l’efficacia del medicinale Deailiport nei bambini non sono state ancora stabilite. Sono disponibili dati limitati, ma sulla base di questi non possono essere fornite raccomandazioni sul dosaggio.

Sovradosaggio.

Le informazioni sul sovradosaggio sono limitate. Sono stati riportati alcuni episodi di sovradosaggio accidentale in pazienti che assumevano tacrolimus. I sintomi osservati includevano: tremore, cefalea, nausea, vomito, infezioni, orticaria, stato letargico, aumento dell’azotemia, della creatinina sierica e dell’alanina aminotrasferasi.

Attualmente non esistono antidoti specifici per il tacrolimus. In caso di sovradosaggio, è necessario adottare misure di supporto standard e trattamento sintomatico.

A causa dell’elevato peso molecolare del tacrolimus, della scarsa solubilità in acqua e del marcato legame con eritrociti e proteine plasmatiche, l’emodialisi è inefficace. Per singoli pazienti con concentrazioni molto elevate di tacrolimus nel sangue, sono risultate efficaci emofiltrazione o diafiltrazione. In caso di sovradosaggio orale, possono essere efficaci lavanda gastrica e/o somministrazione di agenti adsorbenti (ad esempio carbone attivo), se queste misure vengono iniziate immediatamente dopo l’assunzione del medicinale.

Effetti indesiderati.

A causa delle caratteristiche della malattia di base e del gran numero di farmaci somministrati contemporaneamente dopo il trapianto, è difficile stabilire con precisione il profilo degli effetti indesiderati degli immunosoppressori.

Gli effetti indesiderati più comuni (osservati in > 10% dei pazienti) sono tremore, insufficienza renale, stati iperglicemici, diabete mellito, iperkaliemia, infezioni, ipertensione arteriosa e insonnia.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 a < 1/10); non comune (≥ 1/1000 a < 1/100); raro (≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata a causa dell'insufficienza dei dati). All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni

Durante la terapia con tacrolimus, come con altri potenti immunosoppressori, i pazienti presentano spesso un aumentato rischio di sviluppare infezioni (virali, batteriche, fungine, protozoarie). Il decorso di infezioni preesistenti può peggiorare. Possono manifestarsi infezioni locali e generalizzate.

Nei pazienti trattati con immunosoppressori, in particolare tacrolimus, si sono verificate infezioni da CMV, nefropatia associata al virus BK e leucoencefalopatia multifocale progressiva associata al virus JC.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)

I pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva presentano un aumentato rischio di sviluppare neoplasie maligne. Con l'uso di tacrolimus sono state riportate sia neoplasie benigne che maligne, inclusi disturbi linfoproliferativi associati al virus di Epstein-Barr, tumori maligni della pelle e sarcoma di Kaposi.

Alterazioni del sistema immunitario

Nei pazienti trattati con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche e anafilattoidi (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Alterazioni del sangue e del sistema linfatico

Frequenti: anemia, trombocitopenia, leucopenia, alterazioni degli indici eritrocitari, leucocitosi.

Non comuni: coagulopatie, pancitopenia, neutropenia, alterazioni degli indici di coagulazione e sanguinamento, microangiopatia trombotica.

Rari: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia.

Frequenza non nota: aplasia eritroide vera, agranulocitosi, anemia emolitica, neutropenia febbrile.

Alterazioni del sistema endocrino

Rari: irsutismo.

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione

Molto frequenti: diabete mellito, stati iperglicemici, iperkaliemia.

Frequenti: acidosi metabolica, altri squilibri elettrolitici, iponatriemia, ritenzione idrica, iperuricemia, ipomagnesemia, ipokaliemia, ipocalcemia, riduzione dell'appetito, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia, ipofosfatemia.

Non comuni: disidratazione, ipoglicemia, ipoproteinemia, iperfosfatemia.

Alterazioni psichiatriche

Molto frequenti: insonnia.

Frequenti: confusione e disorientamento, depressione, sintomi d'ansia, allucinazioni, disturbi psichici, umore depresso, disturbi e alterazioni dell'umore, incubi notturni.

Non comuni: disturbo psicotico.

Alterazioni del sistema nervoso

Molto frequenti: cefalea, tremore.

Frequenti: disturbi del sistema nervoso, convulsioni, alterazioni della coscienza, neuropatie periferiche, vertigini, parestesie e disestesie, disturbi della scrittura.

Non comuni: encefalopatia, emorragie nel sistema nervoso centrale e alterazioni dell'irrorazione cerebrale, coma, disturbi del linguaggio e dell'articolazione, paralisi e paresi, amnesia.

Rari: ipertonia.

Molto rari: miastenia.

Frequenza non nota: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile.

Alterazioni della vista

Frequenti: disturbi oculari, visione offuscata, fotofobia.
Non comuni: cataratta.
Rari: cecità.

Frequenza non nota: neuropatia ottica.

Alterazioni dell'udito e dell'equilibrio

Frequenti: acufene.

Non comuni: perdita dell'udito.

Rari: sordità neurosensoriale.

Molto rari: disturbi dell'udito.

Alterazioni cardiache

Frequenti: disturbi coronarici ischemici, tachicardia.

Non comuni: insufficienza cardiaca, aritmie ventricolari e arresto cardiaco, aritmie sopraventricolari, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, palpitazioni.

Rari: pericardite.

Molto rari: aritmia di tipo torsades de pointes.

Alterazioni del sistema vascolare

Molto frequenti: ipertensione arteriosa.

Frequenti: complicanze tromboemboliche e ischemiche, disturbi ipotensivi vascolari, emorragie, disturbi vascolari periferici.

Non comuni: trombosi venosa profonda degli arti, shock, infarto.

Alterazioni dell'apparato respiratorio, toracico e mediastinico

Frequenti: alterazioni parenchimali polmonari, dispnea, versamento pleurico, tosse, faringite, congestione nasale e rinite.

Non comuni: insufficienza respiratoria, disturbi delle vie respiratorie, asma.

Rari: sindrome da distress respiratorio acuto.

Alterazioni del sistema gastrointestinale

Molto frequenti: diarrea, nausea.

Frequenti: manifestazioni e sintomi gastrointestinali, vomito, dolore gastrointestinale e addominale, malattie infiammatorie del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, ulcere e perforazioni gastrointestinali, ascite, stomatite e ulcere, stipsi, manifestazioni e sintomi dispeptici, meteorismo, sensazione di distensione e gonfiore addominale, feci molli.

Non comuni: pancreatite acuta e cronica, ostruzione intestinale paralitica, malattia da reflusso gastroesofageo, alterazioni della funzione evacuativa dello stomaco.

Rari: pseudocisti del pancreas, ostruzione intestinale parziale (subileo).

Alterazioni del sistema epatobiliare

Molto frequenti: alterazioni della funzionalità epatica.

Frequenti: disturbi delle vie biliari, lesioni epatocellulari ed epatite, colestasi e ittero.

Rari: malattie epatiche da occlusione venosa, trombosi dell'arteria epatica.

Molto rari: insufficienza epatica.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequenti: eruzioni cutanee, prurito, alopecia, acne, iperidrosi.

Non comuni: dermatite, fotosensibilità.

Rari: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell).

Molto rari: sindrome di Stevens-Johnson.

Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Frequenti: dolore articolare, dolore alla schiena, crampi muscolari, dolore agli arti.

Non comuni: disturbi articolari.

Rari: riduzione della mobilità.

Alterazioni renali e del sistema urinario

Molto frequenti: alterazioni della funzionalità renale.

Frequenti: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, nefropatia tossica, necrosi tubulare, alterazioni degli esami urinari, oliguria, disturbi della vescica e dell'uretra.

Non comuni: sindrome emolitica-uremica, anuria.

Molto rari: nefropatia, cistite emorragica.

Alterazioni del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Non comuni: dismenorrea e sanguinamento uterino.

Disturbi generali

Frequenti: stati febbrili, dolore e malessere, stati astenici, edemi, alterazioni della termoregolazione.

Non comuni: sindrome simil-influenzale, sensazione di ansia, peggioramento delle condizioni generali, insufficienza multiorgano, sensazione di pressione al torace, alterazioni della percezione della temperatura ambientale.

Rari: cadute, ulcere, dolore toracico costrittivo, sete.

Molto rari: aumento della massa di tessuto adiposo.

Frequenza non nota: neutropenia febbrile.

Esami diagnostici

Molto frequenti: alterazioni degli indici di funzionalità epatica.

Frequenti: aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue, aumento del peso corporeo.

Non comuni: aumento del livello ematico di amilasi, alterazioni patologiche dell'ECG, alterazioni del ritmo, della frequenza cardiaca e del polso, perdita di peso, aumento del livello ematico di lattato deidrogenasi.

Molto rari: alterazioni all'ecocardiogramma, prolungamento dell'intervallo QT all'elettrocardiogramma.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali

Frequenti: disfunzione primaria del trapianto.

Sono stati riportati errori terapeutici, in particolare sostituzioni accidentali, involontarie o non controllate tra preparazioni di tacrolimus a rilascio immediato e a rilascio prolungato. Sono stati segnalati casi di rigetto del trapianto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Il dolore agli arti è descritto in diversi casi pubblicati come parte di una sindrome dolorosa indotta dagli inibitori della calcineurina. Si tratta generalmente di un dolore bilaterale, simmetrico, intenso, ascendente agli arti inferiori, che può essere correlato a livelli terapeutici elevati di tacrolimus. La sindrome può rispondere alla riduzione della dose di tacrolimus. In alcuni casi è stato necessario passare a un'immunosoppressione alternativa.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i sospetti effetti indesiderati e la mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Dopo l'apertura della busta in alluminio – 1 anno.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale (busta in alluminio) per proteggere dalla luce e dall'umidità.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 capsule in blister; 5 blister in busta di alluminio; 1 busta di alluminio in scatola di cartone.

Categoria di dispensazione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Lek Pharmaceuticals d.d.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Trimo, 2d, Lenart, 9220, Slovenia.