Дейлипорт
УкраинаСодержание
ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДЕЙЛИПОРТ (DAILIPORT)
Состав:
действующее вещество: такролимус:
1 капсула содержит такролимуса 0,5 мг, или 1 мг, или 3 мг, или 5 мг в виде такролимуса моногидрата (соответствует 0,511 мг, 1,022 мг, 3,067 мг и 5,112 мг такролимуса моногидрата);
вспомогательные вещества:
этилцеллюлоза (номинальная вязкость: 10 мПа·с), гипромеллоза типа 2910 (номинальная вязкость: 3 мПа·с), лактозы моногидрат;
наполнители капсулы: лактозы моногидрат, стеарат магния;
тело капсулы: жёлтый «закат» FCF, специальный красный АС, бриллиантовый синий FCF, диоксид титана, желатин;
крышка капсулы для 0,5 мг: тартразин, диоксид титана, желатин;
крышка капсулы для 1 мг: диоксид титана, желатин;
крышка капсулы для 3 мг: бриллиантовый синий FCF, жёлтый «закат» FCF, диоксид титана, желатин;
крышка капсулы для 5 мг: эритрозин, диоксид титана, желатин;
печатная краска: лак шеллаковый в этаноле, н-бутиловый спирт, алюминиевый лак специального красного АС, алюминиевый лак бриллиантового синего FCF, изопропиловый спирт, алюминиевый лак жёлтого «заката» FCF, пропиленгликоль, лецитин (соевый), симетикон.
Лекарственная форма. Капсулы пролонгированного действия.
Основные физико-химические свойства:
капсулы 0,5 мг: тело светло-коричневого цвета и крышка светло-жёлтого цвета с чёрной надписью 0.5 mg. Содержимое капсул — порошок или уплотнённый порошок от белого до желтоватого цвета;
капсулы 1 мг: тело светло-коричневого цвета и крышка белого цвета с чёрной надписью 1 mg. Содержимое капсул — порошок или уплотнённый порошок от белого до желтоватого цвета;
капсулы 3 мг: тело светло-коричневого цвета и крышка светло-оранжевого цвета с чёрной надписью 3 mg. Содержимое капсул — порошок или уплотнённый порошок от белого до желтоватого цвета;
капсулы 5 мг: тело светло-коричневого цвета и крышка розового цвета с чёрной надписью 5 mg. Содержимое капсул — порошок или уплотнённый порошок от белого до желтоватого цвета.
Фармакотерапевтическая группа. Иммунодепрессанты. Ингибитор кальцинейрина. Код АТХ L04A D02.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс «FKBP 12 — такролимус» специфически и конкурентно ингибирует кальцинейрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию отдельного ряда генов лимфокинов.
Такролимус — высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус четко снижал образование цитотоксических лимфоцитов, играющих ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, -3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.
Фармакокинетика
Абсорбция
Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Дейліпорт (капсулы пролонгированного действия) — такролимус в лекарственной форме, обеспечивающей длительную абсорбцию препарата в желудочно-кишечном тракте. Среднее время достижения Cmax составляет приблизительно 2 часа. Абсорбция такролимуса вариабельна, биодоступность такролимуса при приеме внутрь в виде капсул немедленного действия составляет в среднем 20–25 % (вариабельность у взрослых пациентов составляет 6–43 %). Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характер желчевыделения не влияет на абсорбцию такролимуса, поэтому лечение препаратом можно начинать перорально. После достижения равновесной концентрации такролимуса при приеме лекарственного средства Дейліпорт отмечается высокая корреляция между AUC и минимальными (C0) уровнями такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальных (С0) концентраций такролимуса в крови позволяет определить системную экспозицию препарата.
Распределение и элиминация
Распределение такролимуса в организме человека после внутривенного введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами.
Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ~ 20:1. Значительная часть такролимуса плазмы (> 98,8 %) находится в связанном с белками плазмы крови (сывороточный альбумин, α‑1‑кислый гликопротеин) состоянии.
Такролимус широко распределяется в организме. Объем распределения в равновесном состоянии, рассчитанный по концентрациям в плазме крови, составляет приблизительно 1300 л (у здоровых добровольцев), а по показателям цельной крови — в среднем 47,6 л.
Такролимус — вещество с низким клиренсом. У здоровых добровольцев средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, составляет 2,25 л/ч. У взрослых пациентов после трансплантации печени, почки и сердца клиренс составлял 4,1 л/ч, 6,7 л/ч и 3,9 л/ч соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.
Период полувыведения такролимуса продолжительный и изменчивый. У здоровых добровольцев средний период полувыведения в цельной крови составляет почти 43 часа.
Метаболизм и биотрансформация
Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом с участием цитохрома P450-3A4 (CYP3A4) и цитохрома P450-3A5 (CYP3A5). Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты характеризовались слабой иммуносупрессивной активностью или её отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.
Экскреция
После внутривенного и перорального введения 14С-меченого такролимуса основная часть радиоактивности обнаруживалась в кале. Приблизительно 2 % радиоактивности обнаруживалось в моче. В моче и кале приблизительно 1 % такролимуса определялся в неизмененном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизируется; основным путем элиминации была желчь.
Клинические характеристики.
Показания.
Для профилактики и лечения отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов.
Для лечения отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии, у взрослых пациентов.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к такролимусу, сое, арахису, другим макролидам или к любой из вспомогательных веществ.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Метаболические взаимодействия
Системно доступный такролимус метаболизируется в печени с участием CYP3A4. Также имеются данные о метаболизме CYP3A4 в желудочно-кишечном тракте в стенке кишечника. Одновременный прием лекарственных средств или растительных препаратов с установленным ингибирующим или индукционным действием на CYP3A4 может соответственно повышать или снижать концентрацию такролимуса в крови. Аналогично прекращение приема таких лекарственных средств или растительных лекарственных препаратов может влиять на скорость метаболизма такролимуса и, следовательно, на уровень такролимуса в крови.
Исследования фармакокинетики показали, что повышение уровней такролимуса в крови при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 является главным образом результатом повышения биодоступности такролимуса при пероральном приеме вследствие подавления метаболизма в желудочно-кишечном тракте. Влияние на печеночный клиренс менее выражено.
Следует внимательно контролировать уровень такролимуса в крови под наблюдением специалиста по трансплантации, тщательно отслеживать функцию трансплантата, а также интервал QT (на ЭКГ), контролировать функцию почек и другие побочные эффекты, в частности нейротоксичность, при одновременном применении веществ, которые могут влиять на CYP3A4, и при необходимости прервать применение такролимуса или изменить дозу для поддержания эквивалентной экспозиции такролимусу (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Также необходимо тщательно наблюдать за пациентами при одновременном применении такролимуса с несколькими веществами, влияющими на CYP3A4, поскольку эффект такролимуса может быть усилен или нейтрализован.
Лекарственные средства, влияющие на эффективность такролимуса, перечислены в таблице ниже. Примеры взаимодействий не являются исчерпывающими или всесторонними, поэтому следует ознакомиться с инструкцией к каждому препарату, применяемому одновременно с такролимусом, чтобы получить информацию о пути метаболизма, возможных взаимодействиях, потенциальных рисках и конкретных мерах, которые следует принять.
Лекарственные средства, влияющие на эффективность такролимуса
| Класс или название лекарственного средства / вещества |
Эффект лекарственного взаимодействия |
Рекомендации по одновременному применению |
|
| Грейпфрут или грейпфрутовый сок. |
Может повысить минимальную концентрацию такролимуса в крови, увеличивая риск серьёзных побочных реакций (например, нейротоксичность, удлинение интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). |
Избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока. |
|
| Циклоспорин. |
Может повышать минимальные концентрации такролимуса в крови. Кроме того, могут возникать синергетические/аддитивные нефротоксические эффекты. |
Избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса (см. раздел «Особенности применения»). |
|
| Средства, обладающие нефротоксическим или нейротоксическим действием: аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметоксазол + триметоприм, нестероидные противовоспалительные средства, ганцикловир, ацикловир, амфотерицин В, ибупрофен, цидофовир, фоскарнет. |
Могут усиливать нефротоксическое или нейротоксическое действие такролимуса. |
Избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическим действием. Если невозможно избежать одновременного применения, следует наблюдать за функцией почек и другими нежелательными эффектами и, при необходимости, скорректировать дозу такролимуса. |
|
| Мощные ингибиторы CYP3A4: противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (например, телитромицин, тролеандомицин, кларитромицин, джозамицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир), ингибиторы протеазы вируса гепатита С (например, телапревир, боцепревир и комбинация омбитасвиру и паритапревира с ритонавиром, применяемая с дасабувиром и без него), нефазодон, фармакокинетический усилитель кобицистат и ингибиторы киназы иделалисиб, церитиниб. Ярко выраженная взаимосвязь также наблюдалась с макролидным антибиотиком эритромицином. |
Могут повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови, увеличивая риск серьёзных побочных реакций (например, нефротоксичности, нейротоксичности, удлинения интервала QT), что требует тщательного мониторинга (см. раздел «Особенности применения»). Возможно быстрое и резкое повышение уровня такролимуса уже через 1–3 дня после одновременного применения, несмотря на немедленное снижение дозы такролимуса. Общая экспозиция такролимусу может возрастать более чем в 5 раз. При одновременном применении комбинаций с ритонавиром экспозиция такролимуса может увеличиваться более чем в 50 раз. Почти всем пациентам может потребоваться снижение дозы такролимуса, а также может возникнуть необходимость во временном прекращении применения такролимуса. Влияние на концентрацию такролимуса в крови может сохраняться в течение нескольких дней после окончания одновременного применения. |
Избегать одновременного применения. Если невозможно избежать одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4, необходимо позаботиться о том, чтобы не принимать дозу такролимуса в день начала применения мощного ингибитора CYP3A4. Возобновить приём такролимуса на следующий день в уменьшенной дозе, в зависимости от концентрации такролимуса в крови. Дозу и частоту применения такролимуса необходимо подбирать и изменять индивидуально на основе минимальных концентраций такролимуса, которые следует оценивать в начале применения ингибитора CYP3A4 (начиная с первых нескольких дней), постоянно в течение такого применения и после его окончания. Необходимо следить за функцией почек, интервалом QT (на ЭКГ) и возможными побочными эффектами. |
|
| Умеренные или слабые ингибиторы CYP3A4: противогрибковые средства (например, флуконазол, изавуконазол, клотримазол, миконазол), макролидные антибиотики (например, азитромицин), блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил), амиодарон, даназол, этинилэстрадиол, лансопразол, омепразол, противовирусные препараты (против гепатита С) элбасвир/грозопревир и глекапревир/пибрентасвир, противовирусное средство (против цитомегаловируса) летермеровир и ингибиторы тирозинкиназы нилотиниб, кризотиниб, иматиниб, а также (китайские) растительные препараты, содержащие экстракты Schisandra sphenanthera. |
Могут повысить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови, увеличивая риск серьёзных побочных реакций (например, нейротоксичность, удлинение интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). Может наблюдаться быстрое повышение уровня такролимуса. |
Контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови, начиная с первых нескольких дней одновременного применения. При необходимости снизить дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следить за функцией почек, интервалом QT (на ЭКГ) и возможными побочными эффектами. |
|
| Потенциальные ингибиторы метаболизма такролимуса согласно данным исследований in vitro: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенинтоин, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен. |
Могут повысить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови, увеличивая риск серьёзных побочных реакций (например, нейротоксичность, удлинение интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). |
Следить за минимальной концентрацией такролимуса в цельной крови и, при необходимости, снизить дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следить за функцией почек, интервалом QT (на ЭКГ) и возможными побочными эффектами. |
|
| Мощные индукторы CYP3A4: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, апалутамид, энзалутамид, митотан или зверобой (Hypericum perforatum). |
Могут снизить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови, увеличивая риск отторжения (см. раздел «Особенности применения»). Максимальный эффект по концентрации такролимуса в крови может быть достигнут через 1–2 недели после одновременного применения. Эффект может сохраняться в течение 1–2 недель после окончания лечения. |
Избегать одновременного применения. Если это невозможно, пациентам может потребоваться увеличение дозы такролимуса. Корректировать дозу такролимуса следует индивидуально на основе минимальных концентраций такролимуса, которые следует оценивать в начале лечения, регулярно контролировать (начиная с первых нескольких дней) во время лечения и повторно оценивать после окончания приёма индуктора CYP3A4. После прекращения применения индуктора CYP3A4 может потребоваться постепенная корректировка дозы такролимуса. Внимательно следить за функцией трансплантата. |
|
| Умеренные индукторы CYP3A4: метамизол, фенобарбитал, изониазид, рифабутин, эфавиренц, этравирин, невирапин; слабые индукторы CYP3A4: флуклоксацилин. |
Могут снизить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови, увеличивая риск отторжения (см. раздел «Особенности применения»). |
Контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и увеличить дозу такролимуса, если необходимо (см. раздел «Способ применения и дозы»). Внимательно следить за функцией трансплантата. |
|
| Каннабидиол (ингибитор P-гликопротеина). |
Имелись сообщения о повышении уровня такролимуса в крови при одновременном применении такролимуса с каннабидиолом. Это может быть следствием ингибирования кишечного Р-гликопротеина, что приводит к повышению биодоступности такролимуса. |
Такролимус и каннабидиол применять с осторожностью, внимательно наблюдая за нежелательными эффектами. Контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и, при необходимости, корректировать дозу такролимуса (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). |
|
| Каспофунгин |
|
Контролировать минимальные концентрации такролимуса в крови и, если необходимо, увеличить дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Внимательно следить за функцией трансплантата. |
|
| Средства, имеющие высокое сродство к белкам плазмы, например: нестероидные противовоспалительные средства, пероральные антикоагулянты, пероральные гипогликемические средства. |
Такролимус интенсивно связывается с белками плазмы. Следует учитывать возможные взаимодействия с другими действующими веществами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы. |
Контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и, если необходимо, корректировать дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). |
|
| Прокинетики: метоклопрамид, циметидин и гидроксид магния/алюминия. |
Могут повышать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови, увеличивая риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичности, удлинения интервала QT). |
Контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и, если необходимо, уменьшить дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Внимательно следить за функцией почек, интервалом QT (на ЭКГ) и возможными нежелательными эффектами. |
|
| Поддерживающие дозы кортикостероидов. |
Могут снизить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови, увеличивая риск отторжения трансплантата (см. раздел «Особенности применения»). |
Контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и увеличить дозу такролимуса, если необходимо (см. раздел «Способ применения и дозы»). Внимательно следить за функцией трансплантата. |
|
| Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона. |
Могут влиять на уровень такролимуса в крови (повышение или снижение) при применении для лечения острого отторжения. |
Контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и, если необходимо, корректировать дозу такролимуса. |
|
| Противовирусные препараты прямого действия (ПППД). |
Могут влиять на фармакокинетику такролимуса вследствие изменений функции печени во время терапии ПППД, связанной с элиминацией вируса гепатита С. Может наблюдаться снижение уровня такролимуса в крови. Однако ингибирующий потенциал CYP3A4 некоторых ПППД может нейтрализовать этот эффект или привести к повышению уровня такролимуса в крови. |
Контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и, если необходимо, корректировать дозу такролимуса для обеспечения длительной эффективности и безопасности. |
Одновременное применение такролимуса с ингибитором мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, сиролимусом, эверолимусом) повышает риск тромботической микроангиопатии (в частности, гемолитического уремического синдрома и тромботической тромбоцитопенической пурпуры) (см. раздел «Особенности применения»).
Поскольку лечение такролимусом может вызвать гиперкалиемию или усилить уже существующую гиперкалиемию, следует избегать потребления больших количеств калия и применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорида, триамтерена или спиронолактона) (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении такролимуса с другими средствами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик амилорид. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови.
Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств
Такролимус является известным ингибитором CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств.
Период полувыведения циклоспорина удлиняется при одновременном введении такролимуса. Кроме того, возможен синергический эффект / дополнительное нефротоксическое действие. По этим причинам комбинированное применение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, и врачу следует соблюдать осторожность, если он назначает такролимус пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Такролимус может вызвать повышение уровня фени тоина в крови.
Поскольку такролимус может снизить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, решение о методах контрацепции следует принимать с особой осторожностью.
На данный момент недостаточно информации о взаимодействии между такролимусом и статинами. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов в значительной степени не изменяется при одновременном применении с такролимусом.
Исследования на животных показали, что такролимус может уменьшить клиренс и увеличить период полувыведения пентобарбитала и антипирину.
Микофеноловая кислота
Следует соблюдать осторожность при переходе пациентов, получающих комбинированную терапию с циклоспорином (который влияет на энтерогепатическую рециркуляцию микофеноловой кислоты), на такролимус, который не обладает таким эффектом, поскольку это может привести к изменению действия микофеноловой кислоты. Препараты, влияющие на энтерогепатический цикл микофеноловой кислоты, могут снизить уровень в плазме и эффективность микофеноловой кислоты. При переходе с циклоспорина на такролимус или наоборот может быть целесообразным проведение мониторинга терапевтического эффекта микофеноловой кислоты.
Иммуносупрессанты могут влиять на ответ на вакцинацию, поэтому проведение вакцинации при лечении такролимусом может быть менее эффективным. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин (см. раздел «Особенности применения»).
Особенности применения.
Отмечались ошибки при применении лекарственного средства, в частности в случае случайной, непреднамеренной или неконтролируемой смены лекарственной формы такролимуса с немедленным высвобождением или пролонгированным действием. Это может привести к возникновению серьезных побочных реакций, в том числе к отторжению трансплантата, или других побочных реакций, которые могут быть следствием либо недостаточной, либо чрезмерной активности такролимуса. Пациенты должны получать одну лекарственную форму такролимуса с соответствующей ежедневной схемой дозирования; смена лекарственных форм или режимов должна осуществляться только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантологии (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).
Дейліпорт не рекомендуется для применения детям из-за отсутствия данных о безопасности и/или эффективности его применения для этой категории пациентов.
У взрослых пациентов отсутствуют клинические данные о применении лекарственного средства Дейліпорт при отторжении, резистентном к терапии другими иммунодепрессантами.
На данный момент отсутствуют клинические данные о применении лекарственного средства Дейліпорт для профилактики отторжения трансплантата при пересадке сердца.
В ранний посттрансплантационный период следует проводить мониторинг таких параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень белка в крови. При наличии клинически значимых изменений требуется коррекция иммуносупрессивной терапии.
Вещества с потенциалом взаимодействия
Ингибиторы или индукторы CYP3A4 следует применять совместно с такролимусом только после консультации со специалистом по трансплантологии из-за возможного взаимодействия лекарственных средств, которое может привести к серьезным побочным реакциям, включая отторжение или токсичность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Ингибиторы CYP3A4
Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 может повысить уровень такролимуса в крови и привести к серьезным побочным реакциям, включая нефротоксичность, нейротоксичность и удлинение интервала QT. Рекомендуется избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A4 (таких как ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин или джозамицин) с такролимусом. Если терапию невозможно избежать, необходимо контролировать уровень такролимуса в крови, начиная с первых дней одновременного применения, под наблюдением специалиста по трансплантологии, чтобы при необходимости скорректировать дозу такролимуса и поддерживать постоянную экспозицию такролимуса. Также следует тщательно контролировать функцию почек, ЭКГ, включая интервал QT, и клиническое состояние пациента.
Коррекция дозы должна основываться на индивидуальной клинической ситуации пациента. Может потребоваться немедленное снижение дозы при начале лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Также прекращение приема ингибиторов CYP3A4 может повлиять на скорость метаболизма такролимуса, что приведет к субтерапевтическим уровням такролимуса в крови, поэтому такая ситуация требует тщательного мониторинга и наблюдения специалиста по трансплантологии.
Индукторы CYP3A4
Одновременное применение с индукторами CYP3A4 может снизить уровень такролимуса в крови, увеличивая риск отторжения трансплантата. Рекомендуется избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин, фени тоин, карбамазепин) и такролимуса. Если избежать этого невозможно, следует часто контролировать уровни такролимуса в крови, начиная с первых дней одновременного применения, под наблюдением специалиста по трансплантологии, чтобы при необходимости скорректировать дозу такролимуса и поддерживать постоянную экспозицию такролимуса. Также следует тщательно контролировать функцию трансплантата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Также прекращение приема индукторов CYP3A4 может повлиять на скорость метаболизма такролимуса, что приведет к надтерапевтическим уровням такролимуса в крови, и поэтому требует тщательного мониторинга и наблюдения специалиста по трансплантологии.
P-гликопротеин
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении такролимуса с препаратами, которые подавляют P-гликопротеин, поскольку возможно повышение уровня такролимуса. Необходимо тщательно контролировать уровень такролимуса в цельной крови и клиническое состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Растительные препараты
Во время применения лекарственного средства Дейліпорт следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), из-за риска возникновения взаимодействий, приводящих к снижению уровня такролимуса в крови и его терапевтического эффекта.
Другие взаимодействия
Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, с осторожностью применять такролимус пациентам, которые ранее получали циклоспорин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Следует избегать приема препаратов/продуктов, содержащих большое количество калия, или калийсберегающих диуретиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
При одновременном применении такролимуса и лекарственных средств с нефротоксическим или нейротоксическим действием повышается риск возникновения нефротоксических и нейротоксических реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Вакцинация
Иммуносупрессанты могут влиять на ответ на вакцинацию: вакцинация может быть менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать использования живых ослабленных вакцин.
Нефротоксичность
У пациентов после трансплантации такролимус может привести к нарушению функции почек. Острая почечная недостаточность без активного вмешательства может прогрессировать до хронической почечной недостаточности. Следует тщательно наблюдать за пациентами с нарушением функции почек, поскольку может потребоваться снижение дозы такролимуса. Риск нефротоксичности повышается при одновременном применении такролимуса с нефротоксичными препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическим действием. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и функцию почек, а также рассмотреть вопрос о снижении дозы в случае возникновения нефротоксичности.
Желудочно-кишечные расстройства
У пациентов, получавших такролимус, возникали перфорации желудочно-кишечного тракта. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медицински значимым осложнением, которое может привести к состоянию, угрожающему жизни. При появлении подозрительных симптомов следует немедленно назначить адекватное лечение.
При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться; при возникновении диареи необходим тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови.
Сердечные заболевания
Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородки сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, возникали редко, но наблюдались у пациентов, принимавших такролимус немедленного действия, и поэтому возможны при применении лекарственного средства Дейліпорт. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратимой и наблюдалась при концентрациях такролимуса в крови, превышающих максимальные рекомендуемые уровни. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: предшествующее наличие заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 месяца и затем через 9–12 месяцев) необходим эхокардиографический и ЭКГ-контроль. При выявлении аномалий следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства Дейліпорт или замене на другой иммунодепрессант.
Такролимус может удлинять интервал QT и вызывать torsades de pointes. Следует с осторожностью применять пациентам с факторами риска удлинения интервала QT, в частности пациентам с удлинением интервала QT в индивидуальной или семейной истории, пациентам с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушением уровня электролитов. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлинения интервала QT или приобретенным удлинением интервала QT, а также у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, нарушающие уровень электролитов или повышающие уровень такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования
У пациентов, получавших такролимус, возможен развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ) и других злокачественных новообразований, включая рак кожи и саркому Капоши, ассоциированных с вирусом Эпштейна—Барр (см. раздел «Побочные реакции»). При одновременном применении иммуносупрессоров с антилимфоцитарными антителами (такими как базиликсимаб, даклизумаб) повышается риск возникновения ПТЛЗ, ассоциированных с вирусом Эпштейна—Барр (EBV). Также имеются сведения о повышении риска возникновения лимфопролиферативных расстройств у пациентов с отрицательным EBV-VCA (вирусный капсидный антиген). Поэтому перед назначением лекарственного средства Дейліпорт этой группе пациентов следует провести серологическое исследование на EBV-VCA. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг EBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная EBV-ПЦР может сохраняться в течение нескольких месяцев и сама по себе не является признаком ПТЛЗ или лимфомы.
Как и при применении других сильных иммуносупрессивных препаратов, риск возникновения вторичного рака неизвестен (см. раздел «Побочные реакции»).
У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о случаях саркомы Капоши, включая случаи с агрессивными формами заболевания и летальным исходом. В некоторых случаях наблюдалась регрессия саркомы Капоши после снижения интенсивности иммуносупрессии.
Во время применения такролимуса, как и других иммуносупрессивных препаратов, из-за риска возникновения злокачественных новообразований кожи следует ограничивать воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения, носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.
Инфекции, включая оппортунистические инфекции
У пациентов, получающих иммуносупрессанты, включая Дейліпорт, существует повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), особенно таких, как инфекция цитомегаловирусом (ЦМВ), нефропатия, вызванная BK-вирусами, и мультифокальная лейкоэнцефалопатия, вызванная JC-вирусами. У пациентов также существует повышенный риск возникновения инфекционных вирусных гепатитов (например, реактивация гепатитов В и С и/или новое инфицирование, а также гепатита Е, который может перейти в хроническую форму). Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальным последствиям, включая отторжение трансплантата, что следует учитывать врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов со сниженным иммунитетом при ухудшении функции печени или почек или появлении неврологических симптомов. Профилактика и лечение должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям.
Тромботическая микроангиопатия (включая гемолитико-уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру)
Диагноз тромботической микроангиопатии (ТМА), включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС), которые иногда приводят к почечной недостаточности или летальному исходу, следует рассматривать у пациентов с гемолитической анемией, тромбоцитопенией, усталостью, колебаниями неврологических проявлений, нарушением функции почек и лихорадкой. При диагностике ТМА требуется немедленное лечение. Также врач должен рассмотреть возможность прекращения применения такролимуса.
Одновременное применение такролимуса с ингибитором мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, сиролимусом, эверолимусом) увеличивает риск тромботической микроангиопатии (в частности, ГУС и ТТП).
Синдром задней обратимой энцефалопатии
Сообщалось, что у пациентов, получавших такролимус, развивался синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ). Если у пациентов, принимающих такролимус, наблюдаются симптомы СЗОЭ, такие как головная боль, изменения психического состояния, судороги и нарушения зрения, следует проводить соответствующие диагностические процедуры (например, МРТ). При диагностике СЗОЭ необходимо немедленно прекратить системное применение такролимуса, адекватно контролировать артериальное давление и появление судорог. Большинство пациентов полностью выздоравливали после соответствующего лечения.
Нарушения зрения
У пациентов, получавших такролимус, возникали нарушения со стороны органов зрения, которые иногда прогрессировали до потери зрения. В отдельных случаях возникал вопрос о переходе на альтернативную иммуносупрессивную терапию. Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать о изменениях остроты зрения, изменениях восприятия цветов, помутнении зрения или появлении дефекта поля зрения — в таких случаях рекомендуется немедленное обследование с направлением к офтальмологу, если необходимо.
Случаи истинной эритроцитарной аплазии
У пациентов, получавших такролимус, возникали случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА). У всех пациентов были факторы риска ИЭА, такие как инфекция парвовирусом В19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных с ИЭА.
Особые популяции
Клинический опыт применения препарата пациентам неевропеоидной расы и пациентам с повышенным риском иммунологических нарушений (например, при ретрансплантации, наличии панельных реактивных антител) ограничен.
Пациентам с тяжелыми поражениями печени может потребоваться снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Вспомогательные вещества
Капсулы по 0,5 мг
Капсулы содержат лактозу и азокрасители, содержащие натрий.
Не следует применять лекарственное средство пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозо-галактозы.
Данное лекарственное средство содержит азокрасители — желтый «солнечный закат» FCF (Е 110), специальный красный АС (Е 129) и тартразин (Е 102), которые могут вызывать аллергические реакции.
Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть практически не содержит натрия.
Капсулы по 1 мг, 3 мг и 5 мг
Капсулы содержат лактозу и азокрасители, содержащие натрий.
Не следует применять лекарственное средство пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозо-галактозы.
Данное лекарственное средство содержит азокрасители — желтый «солнечный закат» FCF (Е 110) и специальный красный АС (Е 129), которые могут вызывать аллергические реакции.
Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть практически не содержит натрия.
Печатная краска, используемая для маркировки капсул лекарственного средства Дейліпорт, содержит соевый лецитин. Для пациентов с гиперчувствительностью к арахисовым или соевым продуктам следует взвесить пользу от применения лекарственного средства Дейліпорт с возможным риском и тяжестью реакций гиперчувствительности.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность
Данные о применении у людей показывают, что такролимус проникает через плаценту у женщин. Ограниченные данные реципиентов после пересадки органов не свидетельствуют о повышенном риске побочных эффектов такролимуса на течение и исход беременности по сравнению с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако были зарегистрированы случаи спонтанного аборта. На данный момент отсутствуют другие соответствующие эпидемиологические данные. Лечение такролимусом беременных женщин можно допускать только в случаях, когда нет более безопасной альтернативы и когда возможная польза для беременной оправдывает потенциальный риск для плода. Для выявления потенциальных побочных эффектов такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матерей которых во время беременности принимали такролимус (особенно состояние почек). Существует риск возникновения преждевременных родов (< 37 недель) (частота 66/123 родов, то есть 53,7 %, однако большинство новорожденных имели нормальную массу тела для их гестационного возраста), а также существует риск гиперкалиемии у новорожденного (частота 8 из 111 новорожденных, то есть 7,2 %, однако уровень калия нормализовался сам по себе).
В исследованиях на крысах и кроликах такролимус вызывал проявления эмбриофетальной токсичности при применении в дозах, ассоциированных с токсичностью для матери.
Фертильность
У крыс отмечалось негативное влияние такролимуса на мужскую фертильность: снижение количества сперматозоидов и их подвижности.
Период кормления грудью
Такролимус проникает в грудное молоко. Поскольку исключить неблагоприятное влияние такролимуса на новорожденного невозможно, женщинам, принимающим Дейліпорт, следует прекратить кормление грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства. Одновременное употребление алкоголя будет усиливать этот эффект.
Исследований влияния такролимуса на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили.
Способ применения и дозы.
Дейліпорт — пероральная форма такролимуса, применяемая 1 раз в сутки. Терапия лекарственным средством Дейліпорт требует тщательного контроля со стороны квалифицированного персонала, имеющего в распоряжении соответствующее оборудование. Назначать этот лекарственный препарат и вносить изменения в курс иммуносупрессивной терапии могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с трансплантированными органами.
Не следует заменять различные пероральные формы такролимуса без клинического наблюдения.
Случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена различных пероральных лекарственных форм препарата с различным высвобождением является опасной. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению случаев побочных реакций, в частности к недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии, вследствие клинически значимых различий в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны соблюдать режим применения одной лекарственной формы такролимуса с соответствующим ежедневным графиком дозирования; при этом замена лекарственной формы или изменения режима применения должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. разделы «Особенности применения», «Побочные эффекты»). После перевода на любую другую лекарственную форму следует контролировать концентрацию такролимуса в крови и корректировать дозу препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.
Дозирование
Рекомендуемые начальные дозы, приведённые ниже, являются ориентировочными.
В ранний послеоперационный период Дейліпорт, как правило, следует применять одновременно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Дозу можно изменять в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии. Дозировку лекарственного средства Дейліпорт необходимо устанавливать в первую очередь на основе клинической оценки риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также данных мониторинга уровня такролимуса в крови (см. ниже подраздел «Терапевтический мониторинг лекарственного средства»). При появлении клинических симптомов отторжения следует рассмотреть необходимость коррекции режима иммуносупрессивной терапии.
У пациентов после трансплантации почки и печени de novo, принимавших Дейліпорт, показатель AUC0–24 такролимуса в 1-й день был на 30 % и 50 % ниже по сравнению с AUC0–24 при применении такой же дозы такролимуса в лекарственной форме капсул немедленного высвобождения. На 4-е сутки системная экспозиция такролимуса (измерялись минимальные уровни в плазме крови) была одинаковой для двух вышеуказанных лекарственных форм такролимуса у пациентов после трансплантации почки и трансплантации печени. Для обеспечения адекватной экспозиции такролимуса при применении лекарственного средства Дейліпорт в течение первых 2 недель после трансплантации рекомендуется тщательный мониторинг минимальной концентрации такролимуса в крови. Поскольку такролимус является веществом с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций после коррекции дозы лекарственного средства Дейліпорт может потребоваться несколько дней.
Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена.
Профилактика отторжения трансплантата почки
Пероральную терапию лекарственным средством Дейліпорт следует начинать с суточной дозы 0,20–0,30 мг/кг/сут, которую принимать в один приём утром. Приём препарата начинать в течение 24 часов после трансплантации.
Дозу лекарственного средства Дейліпорт обычно следует снижать в посттрансплантационный период. В некоторых случаях возможно отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии и применение монотерапии лекарственным средством Дейліпорт. Посттрансплантационное состояние пациента может изменить фармакокинетику такролимуса и требовать дальнейшей коррекции дозы лекарственного средства Дейліпорт.
Профилактика отторжения трансплантата печени
Пероральную терапию лекарственным средством Дейліпорт следует начинать с приёма дозы 0,10–0,20 мг/кг 1 раз в сутки утром. Применение препарата начинать через 12–18 часов после трансплантации.
Дозу лекарственного средства Дейліпорт обычно следует снижать в посттрансплантационный период. В некоторых случаях возможно отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии и применение монотерапии лекарственным средством Дейліпорт. Посттрансплантационное состояние пациента может изменить фармакокинетику такролимуса и требовать дальнейшей коррекции дозы лекарственного средства Дейліпорт.
Перевод пациентов с лечения капсулами немедленного высвобождения на Дейліпорт
Если пациентов после аллотрансплантации, принимавших капсулы немедленного высвобождения в поддерживающей дозе дважды в сутки, необходимо перевести на приём лекарственного средства Дейліпорт 1 раз в сутки, соотношение суточных доз в период перехода должно составлять 1:1 (мг:мг). Дейліпорт следует применять утром.
У стабильных пациентов, переведённых с капсул немедленного высвобождения (дважды в день) на Дейліпорт (1 раз в день) в соотношении 1:1 (мг:мг) по общей суточной дозе, системная экспозиция такролимуса (AUC 0–24) при применении лекарственного средства Дейліпорт была приблизительно на 10 % ниже, чем при применении капсул немедленного высвобождения. Соотношение между минимальным уровнем такролимуса (C24) и системной экспозицией (AUC 0–24) при применении лекарственного средства Дейліпорт такое же, как при применении капсул немедленного высвобождения. При переходе с капсул немедленного высвобождения на капсулы Дейліпорт следует измерять минимальную концентрацию препарата в плазме крови до перехода и в течение двух недель после перехода. После перехода необходимо контролировать минимальный уровень такролимуса в плазме крови и, при необходимости, корректировать дозу для поддержания такой же системной экспозиции.
Переход с циклоспорина на такролимус
Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на базовую терапию такролимусом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина и такролимуса. Терапию лекарственным средством Дейліпорт необходимо начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и анализа клинического состояния пациента. Переход следует отложить при повышенном уровне циклоспорина в крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12–24 часа после прекращения применения циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможен влияние на клиренс циклоспорина в крови.
Лечение отторжения аллотрансплантата
Для купирования отторжения трансплантата рекомендуются следующие подходы: повышение дозы такролимуса, усиление терапии кортикостероидами, короткие курсы терапии моно-/поликлональными антителами. При возникновении признаков токсичности такролимуса (например, тяжёлые побочные реакции — см. раздел «Побочные реакции») может потребоваться снижение дозы лекарственного средства Дейліпорт.
Лечение отторжения аллотрансплантата почки или печени
При переходе с других иммуносупрессантов на применение лекарственного средства Дейліпорт 1 раз в день лечение следует начинать с начальных пероральных доз, рекомендуемых для профилактики отторжения трансплантата при трансплантации почки и печени соответственно.
Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации сердца
Для взрослых пациентов, переведённых на Дейліпорт, начальная пероральная доза составляет 0,15 мг/кг/сут утром.
Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации других аллотрансплантатов
Клинического опыта применения лекарственного средства Дейліпорт пациентам после трансплантации лёгких, поджелудочной железы, кишечника нет. Дейліпорт следует назначать для лечения пациентов после трансплантации лёгких в начальной пероральной дозе 0,10–0,15 мг/кг/сут, пациентам после трансплантации поджелудочной железы — в начальной пероральной дозе 0,2 мг/кг/сут, пациентам после трансплантации кишечника — в начальной пероральной дозе 0,3 мг/кг/сут.
Терапевтический мониторинг лекарственного средства
Выбор доз должен основываться на клинической оценке индивидуального риска отторжения и переносимости препарата, а также на данных мониторинга терапевтического минимального уровня такролимуса в крови.
Для выбора оптимальной дозы следует применять несколько методов определения концентрации такролимуса в цельной крови. Сравнивая результаты мониторинга, опубликованные в научной литературе, с результатами мониторинга в отдельной клинике, необходимо учитывать применяемый метод определения концентрации такролимуса в крови. В современной клинической практике уровни такролимуса в крови контролируют преимущественно с помощью методов иммуноанализа. Корреляция между минимальным уровнем концентрации (С24) и системной экспозицией (AUC0–24) такролимуса в крови при применении капсул немедленного высвобождения и капсул пролонгированного действия практически одинакова.
В посттрансплантационный период необходимо контролировать минимальный уровень такролимуса в крови. Минимальный уровень такролимуса в крови следует определять приблизительно через 24 часа после начала приёма лекарственного средства Дейліпорт перед следующим приёмом. В первые 2 недели после трансплантации рекомендуется более частый контроль минимального уровня такролимуса, а затем, в период поддерживающей терапии, — периодический контроль. Терапевтический минимальный уровень такролимуса в крови следует особенно тщательно контролировать после перехода с капсул немедленного высвобождения на Дейліпорт, при проведении коррекции дозы, при внесении изменений в режим иммуносупрессивной терапии или при одновременном применении лекарственных средств, которые могут изменять концентрацию такролимуса в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Частота контроля уровня лекарственного средства определяется клинической необходимостью. Поскольку такролимус является веществом с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций такролимуса в крови после коррекции дозы лекарственного средства Дейліпорт может потребоваться несколько дней.
Согласно данным клинических исследований, в большинстве случаев лечение пациентов успешно при терапевтических минимальных уровнях такролимуса в крови не выше 20 нг/мл. Интерпретируя данные о терапевтической минимальной концентрации такролимуса в крови, необходимо учитывать клиническое состояние пациента. По имеющимся данным, в ранний посттрансплантационный период у пациентов после трансплантации печени терапевтический уровень препарата в крови находится в диапазоне 5–20 нг/мл, а после пересадки почки или сердца — 10–20 нг/мл. Во время поддерживающей иммуносупрессивной терапии у пациентов после пересадки печени, почки или сердца концентрация препарата в крови обычно находится в пределах 5–15 нг/мл.
Особые популяции
Печеночная недостаточность
Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени для поддержания минимального уровня такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы лекарственного средства Дейліпорт.
Почечная недостаточность
Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимости в коррекции дозы нет. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательный мониторинг функции почек (в частности мониторинг показателей концентрации креатинина в сыворотке крови, расчёт клиренса креатинина и мониторинг диуреза).
Раса
Пациентам негроидной расы для достижения аналогичных минимальных концентраций такролимуса в плазме крови могут потребоваться более высокие дозы такролимуса по сравнению с пациентами европеоидной расы.
Пол
Нет доказательств того, что пациентам мужского и женского пола требуются различные дозы препарата для достижения аналогичной минимальной концентрации в плазме крови.
Пациенты пожилого возраста
Свидетельств того, что пациентам пожилого возраста требуются особые дозы препарата, нет.
Способ применения
Пероральную суточную дозу лекарственного средства Дейліпорт рекомендуется принимать утром 1 раз в сутки.
Капсулы пролонгированного действия принимать сразу после того, как их вынули из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя (пакетика с силикагелем), который не предназначен для приёма. Капсулы рекомендуется принимать целиком, запивая жидкостью (преимущественно водой). Для достижения максимальной абсорбции капсулы рекомендуется принимать натощак: за 1 час до или через 2–3 часа после приёма пищи. Пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее, желательно в тот же день; не следует принимать двойную дозу на следующее утро.
Для пациентов, которые не в состоянии принимать пероральные лекарственные средства сразу после пересадки органа, терапию можно начать с внутривенного введения такролимуса в дозе приблизительно ⅕ от рекомендованной пероральной дозы для соответствующих показаний.
Дети.
Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Дейліпорт детям до настоящего времени не установлена. Доступны ограниченные данные, но на их основе не могут быть даны рекомендации по дозированию.
Передозировка.
Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайной передозировки у пациентов, принимавших такролимус. Среди симптомов были: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.
На сегодняшний день не существует специфических антидотов к такролимусу. В случае передозировки необходимо принять стандартные поддерживающие меры и проводить симптоматическое лечение.
В связи с высокой молекулярной массой такролимуса, плохой растворимостью в воде и выраженным связыванием с эритроцитами и белками плазмы диализ неэффективен. Для отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. При пероральной передозировке могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры начаты сразу после приёма лекарственного средства.
Побочные реакции.
В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, которые применяются одновременно после трансплантации, профиль побочных эффектов иммунодепрессантов установить точно затруднительно.
Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдались у > 10 % пациентов) являются тремор, почечная недостаточность, гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия, инфекции, артериальная гипертензия и бессонница.
Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); единично (≥ 1/10000 до < 1/1000); редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить из-за недостаточности данных). В рамках каждой частотной группы побочные эффекты перечислены в порядке уменьшения тяжести.
Инфекции и инвазии
На фоне терапии такролимусом, как и другими сильными иммунодепрессантами, у пациентов часто повышается риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение уже имеющихся инфекций. Возможны проявления как местных, так и генерализованных инфекций.
У пациентов, получавших иммунодепрессанты, включая такролимус, возникали инфекции ЦМВ, нефропатия, ассоциированная с BK-вирусом, а также прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с JC-вирусом.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы)
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о доброкачественных, так и о злокачественных новообразованиях, включая лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с вирусом Эпштейна—Барр, злокачественные новообразования кожи и саркому Капоши.
Со стороны иммунной системы
У пациентов, получавших такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидные реакции (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны крови и лимфатической системы
Часто: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отклонения в показателях эритроцитов, лейкоцитоз.
Нечасто: коагулопатии, панцитопения, нейтропения, изменения показателей коагуляции и кровотечение, тромботическая микроангиопатия.
Единично: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.
Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фебрильная нейтропения.
Со стороны эндокринной системы
Единично: гирсутизм.
Со стороны метаболизма и питания
Очень часто: сахарный диабет, гипергликемические состояния, гиперкалиемия.
Часто: метаболический ацидоз, другие электролитные нарушения, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия, снижение аппетита, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия.
Нечасто: обезвоживание, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия.
Со стороны психики
Очень часто: бессонница.
Часто: спутанность сознания и дезориентация, депрессия, симптомы тревожности, галлюцинации, психические расстройства, подавленное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары.
Нечасто: психотическое расстройство.
Со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль, тремор.
Часто: расстройства нервной системы, судороги, нарушения сознания, периферические нейропатии, головокружение, парестезии и дизестезии, нарушения письма.
Нечасто: энцефалопатия, кровоизлияния в центральную нервную систему и нарушения мозгового кровообращения, кома, нарушения речи и артикуляции, параличи и парезы, амнезия.
Единично: гипертония.
Редко: миастения.
Частота неизвестна: синдром задней обратимой энцефалопатии.
Со стороны органов зрения
Часто: расстройства глаз, помутнение зрения, светобоязнь.
Нечасто: катаракта.
Единично: слепота.
Частота неизвестна: зрительная нейропатия.
Со стороны органов слуха и равновесия
Часто: шум в ушах.
Нечасто: снижение слуха.
Единично: нейросенсорная глухота.
Редко: нарушения слуха.
Со стороны сердца
Часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия.
Нечасто: сердечная недостаточность, желудочковые аритмии и остановка сердца, наджелудочковые аритмии, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, сердцебиение.
Единично: перикардит.
Редко: аритмия типа torsades de pointes.
Со стороны сосудистой системы
Очень часто: артериальная гипертензия.
Часто: тромбоэмболические и ишемические осложнения, сосудистые гипотензивные расстройства, кровотечения, периферические сосудистые расстройства.
Нечасто: тромбоз глубоких вен конечностей, шок, инфаркт.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: паренхиматозные расстройства легких, одышка, плевральный выпот, кашель, фарингит, заложенность носа и ринит.
Нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма.
Единично: острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: диарея, тошнота.
Часто: желудочно-кишечные проявления и симптомы, рвота, боль в желудочно-кишечном тракте и животе, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечные язвы и перфорации, асцит, стоматит и язвы, запор, диспептические проявления и симптомы, метеоризм, ощущение вздутия и растяжения в животе, жидкий стул.
Нечасто: острый и хронический панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушения эвакуаторной функции желудка.
Единично: псевдокисты поджелудочной железы, частичная непроходимость кишечника (субилеус).
Со стороны гепатобилиарной системы
Очень часто: нарушения функции печени.
Часто: расстройства со стороны желчных протоков, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холестаз и желтуха.
Единично: веноокклюзионные заболевания печени, тромбоз печеночной артерии.
Редко: печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожной ткани
Часто: сыпь, зуд, алопеция, акне, гипергидроз.
Нечасто: дерматит, фоточувствительность.
Единично: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Редко: синдром Стивенса — Джонсона.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Часто: боль в суставах, боль в спине, мышечные спазмы, боль в конечностях.
Нечасто: расстройства суставов.
Единично: снижение подвижности.
Со стороны почек и мочевыделительной системы
Очень часто: нарушения функции почек.
Часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, токсическая нефропатия, тубулярный некроз, нарушения показателей мочи, олигурия, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры.
Нечасто: гемолитический уремический синдром, анурия.
Редко: нефропатия, геморрагический цистит.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.
Общие расстройства
Часто: лихорадочные состояния, боль и дискомфорт, астенические состояния, отеки, нарушения терморегуляции.
Нечасто: гриппоподобный синдром, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, полиорганная недостаточность, ощущение давления в груди, нарушения восприятия температуры окружающей среды.
Единично: падение, язвы, сдавливающая боль в грудной клетке, жажда.
Редко: увеличение массы жировой ткани.
Частота неизвестна: фебрильная нейтропения.
Исследования
Очень часто: изменения показателей функции печени.
Часто: повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела.
Нечасто: повышенный уровень амилазы в крови, патологические показатели ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса, снижение массы тела, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови.
Редко: изменения на эхокардиограмме, удлинение интервала QT на электрокардиограмме.
Травмы, отравления и осложнения процедур
Часто: первичная дисфункция трансплантата.
Сообщалось о случаях ошибок в лечении, включая случайную, непреднамеренную или неконтролируемую замену препаратов такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Известны случаи отторжения трансплантата (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).
Описание отдельных побочных реакций
Боль в конечностях описывается в ряде опубликованных отчетов о случаях заболевания как часть индуцированного ингибиторами кальциневрина болевого синдрома. Обычно это двусторонний, симметричный, тяжелый, восходящий болевой синдром в нижних конечностях, который может быть связан с высоким терапевтическим уровнем такролимуса. Синдром может отреагировать на снижение дозы такролимуса. В некоторых случаях требовался переход на альтернативную иммуносупрессию.
Сообщение о побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Срок годности. 2 года.
После вскрытия алюминиевого пакета — 1 год.
Условия хранения.
Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке (алюминиевый пакет) для защиты от света и влаги.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка. По 10 капсул в блистере; по 5 блистеров в алюминиевом пакете; по 1 алюминиевому пакету в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель.
Лек Фармацевтическая компания д.д.
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
Тримлинь, 2д, Лендава, 9220, Словения.