Cruravit

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CRUROVIT (CRUROVIT®)

Composizione:

Principio attivo: cilostazolo (cilostazol);

Ogni compressa contiene 50 mg o 100 mg di cilostazolo;

Eccipienti: amido di mais, ipromellosa, cellulosa microcristallina, stearato di magnesio, carmellosa di calcio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 50 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, piatte, con riga di frattura, incise con la lettera stilizzata E su un lato e il numero 601 sull'altro lato della compressa, inodori o quasi inodori;

compresse da 100 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, piatte, con riga di frattura, incise con la lettera stilizzata E e il numero 602 su un lato della compressa, inodori o quasi inodori.

Categoria farmacoterapeutica. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, escluso l'eparina.

Codice ATC B01A C23.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Cilostazolo è un inibitore dell'aggregazione piastrinica. Il farmaco migliora la capacità di tollerare lo sforzo fisico, valutata in termini di distanza assoluta percorsa in caso di claudicazione intermittente (o distanza massima percorsa a piedi, DMP) e distanza iniziale di claudicazione intermittente (o distanza di marcia senza dolore, DMSD) nel test su tapis roulant. Negli studi condotti con diversi livelli di sforzo, è stato osservato un significativo miglioramento assoluto di 42 metri nella distanza massima percorsa a piedi (DMP) rispetto al placebo. Ciò corrisponde a un miglioramento relativo del 100% rispetto al placebo. Questo effetto è risultato leggermente inferiore nei pazienti con diabete mellito.

Cilostazolo ha un effetto vasodilatatore, confermato dalla misurazione del flusso ematico agli arti inferiori mediante pletismografia plethorica. Cilostazolo inoltre inibisce la proliferazione delle cellule muscolari lisce e inibisce il rilascio dai piastrini del fattore di crescita piastrinico e della PF-4 nei piastrini umani.

Gli studi hanno dimostrato che cilostazolo induce un'inibizione reversibile dell'aggregazione piastrinica. L'inibizione è efficace contro diversi agenti aggreganti (inclusi acido arachidonico, collagene, ADP ed adrenalina); nei pazienti, l'inibizione persiste fino a 12 ore e il recupero dell'aggregazione avviene entro 48-96 ore dalla sospensione del farmaco, senza effetto rimbalzo (iperaggregazione). È stato inoltre osservato un effetto di cilostazolo sui lipidi circolanti nel plasma ematico. L'assunzione del farmaco riduce i livelli di trigliceridi e aumenta i livelli di colesterolo HDL. L'uso prolungato del farmaco non ha causato un aumento della mortalità nei pazienti rispetto al placebo.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Con l'assunzione regolare di cilostazolo alla dose di 100 mg due volte al giorno in pazienti con malattia vascolare periferica, si raggiunge uno stato stazionario entro 4 giorni. La Cmax di cilostazolo e dei suoi metaboliti primari aumenta in modo meno che proporzionale all'aumentare della dose. Tuttavia, l'AUC di cilostazolo e dei suoi metaboliti aumenta approssimativamente in modo proporzionale alla dose. Il periodo apparente di emivita di cilostazolo è di 10,5 ore. Esistono due metaboliti principali — deidrocilostazolo e 4'-trans-idrossicilostazolo — con emivite simili. Il metabolita deidro ha un'attività antitrombotica 4-7 volte maggiore rispetto al composto originale, mentre il metabolita 4'-trans-idrossi ha un'attività pari a circa 1/5 di quella di cilostazolo. Le concentrazioni plasmatiche (ottenute tramite AUC) di deidro- e 4'-trans-idrossimetaboliti corrispondono rispettivamente al 41% e al 12% della concentrazione di cilostazolo.

Metabolismo. Cilostazolo viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo, dopo il quale i metaboliti vengono escreti nelle urine. I principali isoenzimi del citocromo P450 coinvolti nel suo metabolismo sono CYP3A4, in misura minore CYP2C19 e ancor meno CYP1A2.

Eliminazione. La via principale di eliminazione è urinaria (74%), con quantità residue escrete nelle feci. Vengono escrete quantità trascurabili di cilostazolo inalterato nelle urine e meno del 2% della dose somministrata come deidrocilostazolo. Circa il 30% della dose iniziale viene escreto nelle urine come metabolita 4'-trans-idrossi. La restante quota viene escreta come somma di metaboliti, nessuno dei quali supera il 5% del totale.

Distribuzione. Cilostazolo si lega alle proteine plasmatiche per il 95-98%, principalmente all'albumina. Il metabolita deidro e il metabolita 4'-trans-idrossi si legano alle proteine rispettivamente per il 97,4% e il 66%.

Non vi sono evidenze che cilostazolo induca enzimi microsomiali epatici. La farmacocinetica di cilostazolo e dei suoi metaboliti non è significativamente influenzata dall'età o dal sesso nei pazienti di età compresa tra 50 e 80 anni.

In soggetti con grave insufficienza renale, la frazione libera di cilostazolo è risultata del 27% più elevata, mentre la Cmax e l'AUC erano rispettivamente del 29% e del 39% inferiori rispetto a soggetti con funzione renale normale. La Cmax e l'AUC del metabolita deidro erano rispettivamente del 41% e del 47% inferiori nei pazienti con grave compromissione renale rispetto a quelli con funzione renale normale. La Cmax e l'AUC di 4'-trans-idrossicilostazolo erano rispettivamente del 173% e del 209% superiori in soggetti con grave insufficienza renale. Non sono disponibili dati per pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per aumentare la distanza massima di marcia senza dolore nei pazienti con claudicatio intermittens che non presentano dolore a riposo né segni di necrosi dei tessuti periferici (malattia arteriosa periferica, stadio II secondo Fontaine).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al cilostazolo o a qualsiasi componente del medicinale.
• Insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤ 25 ml/min).
• Insufficienza epatica moderata o grave.
• Insufficienza cardiaca congestizia.
• Gravidanza.
• Qualsiasi tendenza al sanguinamento (ad esempio ulcera gastrica o duodenale in fase acuta, ictus emorragico recente (entro 6 mesi), retinopatia diabetica proliferativa, ipertensione arteriosa scarsamente controllata).
• Tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o ectopia ventricolare multilocale; prolungamento dell'intervallo QT.
• Tachiaritmia grave.
• Angina instabile, infarto miocardico negli ultimi 6 mesi o intervento coronarico negli ultimi 6 mesi.
• Trattamento concomitante con due o più agenti antiaggreganti o anticoagulanti (ad esempio acido acetilsalicilico, clopidogrel, eparina, warfarin, acenocumarolo, dabigatran, rivarossaban o apixaban).

Precauzioni particolari di sicurezza.

I pazienti devono essere avvertiti della necessità di consultare il medico in caso di comparsa di emorragie o ematomi durante la terapia. In caso di emorragia oculare, l'assunzione di cilostazolo deve essere interrotta.

Poiché il medicinale è in grado di inibire l'aggregazione piastrinica, aumenta il rischio di sanguinamento durante interventi chirurgici (compresi quelli minori, come l'estrazione dentale). Se al paziente deve essere praticato un intervento chirurgico e l'effetto antiaggregante non è desiderato, l'assunzione di cilostazolo deve essere sospesa 5 giorni prima dell'intervento.

Sono stati segnalati singoli casi di alterazioni ematologiche, inclusi trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi, pancitopenia e anemia aplastica. La maggior parte dei pazienti si è ripresa dopo l'interruzione del cilostazolo. Tuttavia, alcuni casi di pancitopenia e anemia aplastica sono risultati fatali.

I pazienti devono essere avvertiti della necessità di segnalare immediatamente qualsiasi sintomo che possa indicare un precoce sviluppo di alterazioni ematiche, come ipertermia e dolore alla gola. È necessario effettuare un emocromo completo in caso di sospetto di infezione o presenza di altri segni clinici di alterazioni ematiche. L'assunzione di cilostazolo deve essere interrotta in caso di evidenze cliniche o di laboratorio di alterazioni ematiche.

È necessaria cautela nell'uso concomitante di cilostazolo con inibitori o induttori del CYP3A4, CYP2C19 o substrati del CYP3A4.

Il medicinale deve essere prescritto con cautela nei pazienti con ectopia atriale o ventricolare, fibrillazione o flutter atriale.

È necessaria cautela nell'assunzione concomitante di cilostazolo con qualsiasi altro farmaco che possa ridurre la pressione arteriosa, poiché esiste il rischio di effetto ipotensivo additivo con tachicardia riflessa.

Si deve prestare cautela nella prescrizione di cilostazolo con qualsiasi altro agente antitrombotico.

L'effetto di riduzione dell'ictus mostrato da questo farmaco non è stato studiato nell'ictus ischemico asintomatico.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Agenti antitrombotici

Il cilostazolo è un inibitore della fosfodiesterasi III con attività antiaggregante piastrinica. Il suo utilizzo in volontari sani alla dose di 150 mg per 5 giorni non ha determinato un prolungamento del tempo di sanguinamento.

Acido acetilsalicilico (AAS)

L'uso concomitante con AAS per un breve periodo (≤ 4 giorni) è stato associato a un'inibizione del 23-25% maggiore dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP rispetto all'assunzione di solo AAS. Non sono state osservate tendenze evidenti all'aumento degli effetti collaterali emorragici nei pazienti che assumevano aspirina e cilostazolo rispetto ai pazienti che assumevano placebo e dosi equivalenti di AAS.

Clopidogrel e altri agenti antiaggreganti

L'assunzione concomitante di cilostazolo e clopidogrel non ha influenzato il numero di piastrine, il tempo di protrombina (TP) o il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Tutti i soggetti sani partecipanti agli studi hanno mostrato un prolungamento del tempo di sanguinamento con clopidogrel in monoterapia e in associazione con cilostazolo, senza effetto cumulativo significativo sul tempo di sanguinamento. Tuttavia, si deve prestare cautela nell'uso combinato di cilostazolo con qualsiasi agente antitrombotico. Si deve considerare la possibilità di un monitoraggio periodico del tempo di sanguinamento. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti sottoposti a terapia antitrombotica multipla.

Anticoagulanti orali (ad esempio warfarin)

Dopo una singola dose non è stata osservata inibizione del metabolismo del warfarin né effetti sui parametri di coagulazione (TP, aPTT, tempo di sanguinamento). Tuttavia, si raccomanda cautela nei pazienti che assumono cilostazolo con qualsiasi anticoagulante e si consiglia un monitoraggio periodico per minimizzare il rischio di emorragia.

Inibitori del citocromo P450 (CYP)

Il cilostazolo è metabolizzato principalmente dagli enzimi CYP, in particolare CYP3A4 e CYP2C19, e in misura minore da CYP1A2. Il metabolita deidro, che ha un'attività antiaggregante 4-7 volte superiore a quella del cilostazolo, è probabilmente formato principalmente dal CYP3A4. Il metabolita 4'-trans-idrossi, la cui attività è pari a 1/5 di quella del cilostazolo, è probabilmente formato tramite CYP2C19. Pertanto, farmaci che inibiscono il CYP3A4 (ad esempio alcuni macrolidi, antifungini azolici, inibitori della proteasi) o il CYP2C19 (ad esempio inibitori della pompa protonica) aumentano l'attività farmacologica totale rispettivamente del 32% e del 42% e possono aumentare gli effetti collaterali del cilostazolo. Potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio di cilostazolo a 50 mg due volte al giorno, in base all'efficacia e tollerabilità individuale.

L'assunzione di 100 mg di cilostazolo al settimo giorno di trattamento con eritromicina (inibitore moderato del CYP3A4) 500 mg tre volte al giorno ha portato a un aumento dell'AUC del cilostazolo del 74%, accompagnato da una riduzione del 24% dell'AUC del suo metabolita deidro, ma con un aumento significativo dell'AUC del metabolita 4'-trans-idrossi.

L'assunzione concomitante di una dose singola di chetocanazolo (inibitore forte del CYP3A4) 400 mg e cilostazolo 100 mg ha determinato un aumento dell'AUC del cilostazolo del 117%, accompagnato da una riduzione del 15% dell'AUC del metabolita deidro e da un aumento dell'87% dell'AUC del metabolita 4'-trans-idrossi, con un aumento complessivo dell'attività farmacologica totale del 32% rispetto alla monoterapia con cilostazolo.

L'uso di 100 mg di cilostazolo due volte al giorno con diltiazem (inibitore del CYP3A4) 180 mg una volta al giorno ha determinato un aumento dell'AUC del cilostazolo del 44%. L'assunzione concomitante non ha influenzato l'esposizione al metabolita deidro, ma ha aumentato l'AUC del metabolita 4'-trans-idrossi del 40%. Nei pazienti, l'assunzione concomitante con diltiazem ha portato a un aumento dell'AUC del cilostazolo del 53%.

L'assunzione di una singola dose di 100 mg di cilostazolo con 240 ml di succo di pompelmo (inibitore intestinale del CYP3A4) non ha mostrato effetti significativi sulla farmacocinetica del cilostazolo.

L'assunzione singola di 100 mg di cilostazolo al settimo giorno di trattamento con omeprazolo (inibitore del CYP2C19) 40 mg una volta al giorno ha aumentato l'AUC del cilostazolo del 26%, accompagnato da un aumento del 69% dell'AUC del metabolita deidro e da una riduzione del 31% dell'AUC del metabolita 4'-trans-idrossi, con un aumento complessivo dell'attività farmacologica totale del 42% rispetto alla monoterapia con cilostazolo.

Substrati del citocromo P450

È stato osservato un aumento dell'AUC della lovastatina (substrato sensibile del CYP3A4) e della sua acido β-idrossi fino al 70% indotto dal cilostazolo. Si deve prestare cautela nell'assunzione concomitante di cilostazolo con substrati del CYP3A4 con indice terapeutico stretto (come cisapride, halofantrina, pimozide, derivati dell'ergot). È necessaria cautela nell'assunzione concomitante con simvastatina.

Induttori del citocromo P450

L'effetto degli induttori del CYP3A4 e del CYP2C19 (come carbamazepina, fenitoina, rifampicina e preparati a base di erba di San Giovanni) sulla farmacocinetica del cilostazolo non è stato studiato. Teoricamente, l'effetto antitrombotico potrebbe essere alterato; pertanto è necessario un monitoraggio in caso di uso concomitante di cilostazolo con induttori del CYP450.

Durante gli studi, il fumo di tabacco (che induce il CYP1A2) ha ridotto la concentrazione plasmatica di cilostazolo del 18%.

Caratteristiche d'impiego.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non vi sono dati confermati sull'uso di cilostazolo in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale è sconosciuto. Il cilostazolo non deve essere assunto durante la gravidanza.

Allattamento. Studi sugli animali hanno mostrato che il cilostazolo può passare nel latte materno. Non vi sono dati precisi sull'escrezione del cilostazolo nel latte materno umano. Considerando il possibile effetto negativo sul neonato, l'uso del medicinale durante l'allattamento non è raccomandato. In caso di necessità di trattamento, si deve interrompere l'allattamento.

Fertilità.

Il cilostazolo riduce reversibilmente la fertilità nelle femmine di topo, ma non in altre specie animali. La rilevanza clinica è sconosciuta.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di altri macchinari.

È necessario prestare cautela poiché l'assunzione del medicinale può causare vertigini.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Dosaggio.

La dose raccomandata del medicinale è di 100 mg due volte al giorno. Le compresse devono essere assunte 30 minuti prima o 2 ore dopo i pasti, al mattino e alla sera.

L'assunzione del medicinale durante i pasti può aumentare le concentrazioni massime nel plasma sanguigno (Cmax), incrementando il rischio di reazioni avverse. Se entro 3 mesi di trattamento non si ottiene un effetto terapeutico, il medico deve prescrivere una terapia alternativa.

La riduzione della dose a 50 mg due volte al giorno è raccomandata per i pazienti che assumono farmaci inibitori potenti del CYP3A4, ad esempio alcuni macrolidi, antifungini azolici, inibitori della proteasi, o farmaci inibitori potenti del CYP2C19, come l'omeprazolo (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani.

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per questa categoria di pazienti.

Pazienti con insufficienza renale.

Per i pazienti con clearance della creatinina > 25 ml/min non è richiesta alcuna modifica del dosaggio. Il cilostazolo è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina ≤ 25 ml/min.

Pazienti con insufficienza epatica.

Nei pazienti con malattia epatica lieve non è necessario modificare la dose. Non sono disponibili dati per i pazienti con insufficienza epatica moderata o grave. Poiché il cilostazolo viene ampiamente metabolizzato dagli enzimi epatici, è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Bambini.

Il medicinale non è raccomandato per l'uso nei bambini a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

Le informazioni riguardo al sovradosaggio acuto sono limitate. Possono manifestarsi cefalea intensa, diarrea, tachicardia ed aritmie cardiache. È necessario monitorare attentamente il paziente e praticare una terapia di supporto. Si raccomanda lo svuotamento dello stomaco mediante induzione del vomito o lavanda gastrica.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni osservate negli studi clinici con il farmaco sono state cefalea (> 30%), diarrea (> 15%) e disturbi intestinali (> 15%). Tali reazioni erano generalmente di intensità lieve o moderata e talvolta si attenuavano riducendo la dose.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati che possono occasionalmente verificarsi durante l'uso di cilostazolo.

Frequenza delle reazioni avverse:

molto comune (≥ 1/10);

comune (≥ 1/100, < 1/10);

non comune (≥ 1/1000, < 1/100);

raro (≥ 1/10000, < 1/1000);

molto raro (< 1/10000);

caso isolato (i dati disponibili sono insufficienti per stimare la frequenza).

Le reazioni avverse osservate nel periodo successivo alla commercializzazione sono considerate casi isolati (i dati disponibili sono insufficienti per stimare la frequenza delle reazioni avverse).

Un aumento del numero di casi di palpitazioni ed edemi periferici è stato osservato quando il cilostazolo è stato somministrato in associazione con altri vasodilatatori che possono causare tachicardia riflessa, come i bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici.

L’unico effetto indesiderato per il quale è stato richiesto l’interruzione del trattamento in ≥3% dei pazienti trattati con cilostazolo è stato il mal di testa. Altre comuni cause di interruzione del trattamento includevano palpitazioni intense e diarrea (che si sono verificate con una frequenza dell’1,1%).

L’uso del cilostazolo può essere associato a un aumentato rischio di emorragie, e tale rischio può aumentare quando il medicinale viene assunto contemporaneamente a qualsiasi altro farmaco con effetto simile.

Il rischio di emorragie intraoculari può essere maggiore nei pazienti con diabete mellito.

Nei pazienti di età pari o superiore a 70 anni è stata osservata una maggiore frequenza di diarrea e palpitazioni intense.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza nazionale al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua».

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 14 compresse in un blister; 2 o 4 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. EGIS Gyógyszergyár Zrt., Ungheria.

Sede e indirizzo del luogo di attività del produttore.

1165 Budapest, Bekény utca 118-120, Ungheria.