Crurovit

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento CRUROVIT® (CRUROVIT®)

Composición:

Principio activo: cilostazol (cilostazol);

1 tableta contiene 50 mg o 100 mg de cilostazol;

Excipientes: almidón de maíz, hipromelosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, carmelosa de calcio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales:

Tabletas de 50 mg: tabletas blancas o casi blancas, redondas, planas, con ranura, con grabado de la letra E estilizada en un lado y el número 601 en el otro lado de la tableta, inodoras o casi inodoras;

Tabletas de 100 mg: tabletas blancas o casi blancas, redondas, planas, con ranura, con grabado de la letra E estilizada y el número 602 en un lado de la tableta, inodoras o casi inodoras.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto la heparina.

Código ATC B01AC23.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción. El cilostazol es un inhibidor de la agregación plaquetaria. El medicamento mejora la capacidad para tolerar la actividad física, evaluada mediante la distancia absoluta en la claudicación intermitente (o distancia máxima de marcha, DMM) y la distancia inicial de claudicación intermitente (o distancia de marcha sin dolor, DMSD) en la prueba de caminadora. Según los resultados de estudios con diferentes cargas, se ha demostrado una mejora absoluta significativa de 42 metros en la distancia máxima de marcha (DMM) en comparación con placebo. Esto corresponde a una mejora relativa del 100 % respecto al placebo. Este efecto fue ligeramente menor en pacientes con diabetes mellitus.

El cilostazol tiene un efecto vasodilatador, confirmado mediante la medición del flujo sanguíneo en las extremidades inferiores mediante pletismografía por tensión. El cilostazol también inhibe la proliferación de células musculares lisas e inhibe la liberación de factores plaquetarios de crecimiento y PF-4 en plaquetas humanas.

Los estudios han demostrado que el cilostazol induce una inhibición reversible de la agregación plaquetaria. La inhibición es eficaz frente a diversos agentes agregantes (incluyendo ácido araquidónico, colágeno, ADP y adrenalina); en pacientes, la inhibición persiste hasta 12 horas, y la recuperación de la agregación tras la interrupción del cilostazol ocurre dentro de las 48–96 horas sin efecto rebote (hiperagregación). También se ha observado el efecto del cilostazol sobre los lípidos circulantes en plasma. La administración del medicamento reduce los niveles de triglicéridos y aumenta los niveles de colesterol HDL. El uso prolongado del medicamento no provocó un aumento en la tasa de mortalidad entre los pacientes en comparación con placebo.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración regular de cilostazol a una dosis de 100 mg dos veces al día en pacientes con enfermedad vascular periférica, se alcanza un estado estacionario en 4 días. La Cmáx del cilostazol y sus metabolitos primarios aumenta de forma menos que proporcional con el incremento de la dosis. Sin embargo, el AUC del cilostazol y sus metabolitos aumenta aproximadamente de forma proporcional a la dosis. El período de semivida aparente del cilostazol es de 10,5 horas. Existen dos metabolitos principales: deshidrocilostazol y 4'-trans-hidroxicilostazol, que tienen valores de semivida similares. El metabolito deshidro tiene una actividad antitrombótica 4 a 7 veces mayor que la sustancia original, mientras que el metabolito 4'-trans-hidroxi tiene aproximadamente 1/5 de la actividad del cilostazol. Las concentraciones en plasma (obtenidas mediante el AUC) de los metabolitos deshidro y 4'-trans-hidroxi representan aproximadamente el 41 % y el 12 % de la concentración del cilostazol, respectivamente.

Metabolismo. El cilostazol se elimina principalmente mediante metabolismo, y posteriormente los metabolitos se excretan por orina. Las isoformas principales del citocromo P450 implicadas en su metabolismo son CYP3A4, en menor grado CYP2C19 y aún en menor grado CYP1A2.

Eliminación. La vía principal de eliminación es por orina (74 %), con cantidades residuales excretadas en heces. Se excretan cantidades insignificantes de cilostazol sin cambios en orina, y menos del 2 % de la dosis se excreta en forma de deshidrocilostazol. Aproximadamente el 30 % de la dosis inicial se excreta por orina como metabolito 4'-trans-hidroxi. El resto se excreta como suma de metabolitos, ninguno de los cuales supera el 5 % del total.

Reparto. El cilostazol se une a proteínas en un 95–98 %, principalmente a la albúmina. El metabolito deshidro y el metabolito 4'-trans-hidroxi se unen a proteínas en un 97,4 % y 66 %, respectivamente.

No hay evidencia que confirme la capacidad del cilostazol para inducir enzimas microsomales hepáticos. La farmacocinética del cilostazol y sus metabolitos no dependió significativamente de la edad o el sexo de los pacientes entre 50 y 80 años.

En personas con insuficiencia renal grave, la fracción libre de cilostazol fue un 27 % más alta, y la Cmáx y el AUC fueron un 29 % y un 39 % más bajos, respectivamente, que en personas con función renal normal. La Cmáx y el AUC del metabolito deshidro fueron un 41 % y un 47 % más bajos en pacientes con insuficiencia renal grave en comparación con pacientes con función renal normal. La Cmáx y el AUC del 4'-trans-hidroxicilostazol fueron un 173 % y un 209 % más altos en personas con insuficiencia renal grave. No hay datos disponibles sobre pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para aumentar la distancia máxima de marcha sin dolor en pacientes con claudicación intermitente que no presenten dolor en reposo ni signos de necrosis de tejidos periféricos (enfermedad arterial periférica, estadio II según Fontaine).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al cilostazol o a cualquier componente del medicamento.
• Insuficiencia renal grave (clearance de creatinina ≤ 25 ml/min).
• Insuficiencia hepática moderada o grave.
• Insuficiencia cardíaca congestiva.
• Embarazo.
• Cualquier predisposición a hemorragias (por ejemplo, úlcera gástrica o duodenal en fase aguda, ictus hemorrágico reciente (hasta 6 meses), retinopatía diabética proliferativa, hipertensión arterial mal controlada).
• Taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o ectopia ventricular multilocal; prolongación del intervalo QT.
• Taquiarritmia grave.
• Angina inestable, infarto de miocardio en los últimos 6 meses o intervención coronaria en los últimos 6 meses.
• Tratamiento concomitante con dos o más agentes antiagregantes o anticoagulantes (por ejemplo, ácido acetilsalicílico, clopidogrel, heparina, warfarina, acenocumarol, dabigatrán, rivaroxabán o apixabán).

Precauciones especiales.

Se debe advertir a los pacientes que consulten al médico si aparecen hemorragias o moretones durante el tratamiento. En caso de hemorragias oculares, se debe interrumpir el tratamiento con cilostazol.

Dado que el medicamento puede inhibir la agregación plaquetaria, aumenta el riesgo de hemorragia durante intervenciones quirúrgicas (incluyendo procedimientos menores, como extracción dental). Si el paciente necesita someterse a una intervención quirúrgica y el efecto antiagregante no es deseable, se debe interrumpir el tratamiento con cilostazol cinco días antes de la cirugía.

Se han notificado casos aislados de alteraciones hematológicas, incluyendo trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplásica. La mayoría de los pacientes se recuperaron tras la interrupción del cilostazol. Sin embargo, algunos casos de pancitopenia y anemia aplásica tuvieron desenlace fatal.

Se debe advertir a los pacientes que informen inmediatamente sobre cualquier signo que pueda indicar un desarrollo temprano de alteraciones sanguíneas, como hipertermia y dolor de garganta. Se debe realizar un hemograma completo si se sospecha infección o si existen otros signos clínicos de alteraciones sanguíneas. El tratamiento con cilostazol debe interrumpirse si hay evidencia clínica o de laboratorio de alteraciones sanguíneas.

Se debe tener precaución al administrar cilostazol concomitantemente con inhibidores o inductores del CYP3A4, CYP2C19 o sustratos del CYP3A4.

Se debe prescribir con precaución en pacientes con ectopía auricular o ventricular, fibrilación o aleteo auricular.

Se requiere precaución al administrar cilostazol concomitantemente con cualquier otro fármaco que pueda reducir la presión arterial, ya que existe riesgo de efecto hipotensor aditivo con taquicardia refleja.

Se debe tener precaución al prescribir cilostazol con otros agentes antitrombóticos.

No se ha estudiado el efecto del cilostazol en la prevención de ictus en casos de ictus isquémico asintomático.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Agentes antitrombóticos

El cilostazol es un inhibidor de la fosfodiesterasa III con actividad antiplaquetaria. Su administración en voluntarios sanos a una dosis de 150 mg durante 5 días no provocó prolongación del tiempo de sangrado.

Ácido acetilsalicílico (AAS)

La administración concomitante con AAS durante un período corto (≤ 4 días) se asoció con una inhibición del 23–25 % mayor de la agregación plaquetaria inducida por ADP en comparación con el uso exclusivo de AAS. No se observaron tendencias evidentes de aumento en la frecuencia de efectos adversos hemorrágicos en pacientes que recibieron aspirina y cilostazol en comparación con pacientes que recibieron placebo y dosis equivalentes de AAS.

Clopidogrel y otros agentes antiplaquetarios

La administración concomitante de cilostazol y clopidogrel no influyó en el recuento de plaquetas, el tiempo de protrombina (TP) ni el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). Todos los participantes sanos del estudio presentaron un tiempo de sangrado prolongado con clopidogrel en monoterapia y con la combinación de clopidogrel y cilostazol, sin un efecto acumulativo significativo sobre el tiempo de sangrado. Sin embargo, se debe tener precaución al combinar cilostazol con cualquier agente antitrombótico. Se debe considerar la posibilidad de realizar un monitoreo periódico del tiempo de sangrado. Especial atención debe prestarse a pacientes que reciben terapia antitrombótica combinada.

Anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina)

Tras una dosis única no se observó inhibición del metabolismo de la warfarina ni efecto sobre los parámetros de coagulación (TP, TTPa, tiempo de sangrado). No obstante, se recomienda precaución en pacientes que toman cilostazol con cualquier anticoagulante y realizar monitoreo periódico para minimizar el riesgo de hemorragia.

Inhibidores del citocromo P450 (CYP)

El cilostazol se metaboliza principalmente por enzimas CYP, especialmente CYP3A4 y CYP2C19, y en menor medida por CYP1A2. El metabolito deshidro, que tiene una actividad antiplaquetaria 4–7 veces mayor que el cilostazol, probablemente se forma principalmente por acción del CYP3A4. El metabolito 4'-trans-hidroximetabolito, cuya actividad equivale a 1/5 de la del cilostazol, probablemente se forma mediante CYP2C19. Por lo tanto, los fármacos que inhiben CYP3A4 (por ejemplo, ciertos macrólidos, antifúngicos azólicos, inhibidores de proteasas) o CYP2C19 (por ejemplo, inhibidores de la bomba de protones) aumentan la actividad farmacológica total en un 32 % y un 42 %, respectivamente, y podrían aumentar los efectos adversos del cilostazol. Puede ser necesario reducir la dosis de cilostazol a 50 mg dos veces al día, según la eficacia y tolerancia individuales.

La administración de 100 mg de cilostazol el día 7 del tratamiento con eritromicina (inhibidor moderado de CYP3A4) a 500 mg tres veces al día provocó un aumento del 74 % en el AUC del cilostazol, acompañado de una reducción del 24 % en el AUC de su metabolito deshidro, pero con un aumento notable del AUC del 4'-trans-hidroximetabolito.

La administración concomitante de dosis únicas de ketoconazol (inhibidor potente de CYP3A4) 400 mg y cilostazol 100 mg provocó un aumento del 117 % en el AUC del cilostazol, acompañado de una reducción del 15 % en el AUC del metabolito deshidro y un aumento del 87 % en el AUC del 4'-trans-hidroximetabolito, lo que globalmente incrementó la actividad farmacológica total en un 32 % en comparación con la monoterapia con cilostazol.

La administración de 100 mg de cilostazol dos veces al día junto con diltiazem (inhibidor de CYP3A4) 180 mg una vez al día provocó un aumento del 44 % en el AUC del cilostazol. La administración concomitante no afectó la exposición al metabolito deshidro, pero aumentó el AUC del 4'-trans-hidroximetabolito en un 40 %. En pacientes, la administración concomitante con diltiazem provocó un aumento del 53 % en el AUC del cilostazol.

La administración de una dosis única de 100 mg de cilostazol con 240 ml de zumo de pomelo (inhibidor intestinal de CYP3A4) no mostró un efecto significativo sobre la farmacocinética del cilostazol.

La administración única de 100 mg de cilostazol el día 7 del tratamiento con omeprazol (inhibidor de CYP2C19) 40 mg una vez al día aumentó el AUC del cilostazol hasta un 26 %, acompañado de un aumento del 69 % en el AUC del metabolito deshidro y una reducción del 31 % en el AUC del 4'-trans-hidroximetabolito, lo que globalmente incrementó la actividad farmacológica total en un 42 % en comparación con la monoterapia con cilostazol.

Sustratos del enzima citocromo P450

Se ha observado que el cilostazol aumenta el AUC de la lovastatina (sustrato sensible de CYP3A4) y de su ácido β-hidroxibutírico hasta en un 70 %. Se debe tener precaución al administrar cilostazol concomitantemente con sustratos de CYP3A4 de índice terapéutico estrecho (como cisaprida, halofantrina, pimozida, derivados de la ergotamina). Es necesaria precaución al administrar conjuntamente con simvastatina.

Inductores del enzima citocromo P450

No se ha estudiado el efecto de inductores de CYP3A4 y CYP2C19 (como carbamazepina, fenitoína, rifampicina y preparaciones de hierba de San Juan) sobre la farmacocinética del cilostazol. Teóricamente, la acción antitrombótica podría verse alterada, por lo que se requiere monitoreo si se utiliza cilostazol con inductores del CYP450.

Durante los estudios, el consumo de tabaco (que induce CYP1A2) redujo la concentración plasmática de cilostazol en un 18 %.

Características de uso.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos confirmados sobre la administración de cilostazol a mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. El riesgo potencial es desconocido. No se debe administrar cilostazol durante el embarazo.

Lactancia. Estudios en animales han demostrado que el cilostazol puede atravesar la leche materna. No hay datos precisos sobre la excreción de cilostazol en la leche materna humana. Debido al posible efecto adverso en el lactante, no se recomienda el uso de este medicamento durante la lactancia. Si es necesario iniciar el tratamiento, se debe suspender la lactancia.

Fertilidad.

El cilostazol disminuye reversible la fertilidad en ratones hembra, pero no en otras especies animales. Su relevancia clínica es desconocida.

Capacidad para afectar la rapidez de reacción al conducir vehículos de motor o manejar mecanismos.

Se debe tener precaución, ya que al tomar este medicamento es posible que ocurra mareo.

Vía de administración y dosis.

Dosis.

La dosis recomendada del medicamento es de 100 mg dos veces al día. Las tabletas deben tomarse 30 minutos antes de las comidas o 2 horas después de comer, por la mañana y por la noche.

La ingestión del medicamento durante las comidas puede aumentar sus concentraciones máximas en plasma (C_max), lo que incrementa el riesgo de reacciones adversas. Si tras 3 meses de tratamiento no se ha obtenido eficacia, el médico deberá prescribir un tratamiento alternativo.

Se recomienda reducir la dosis a 50 mg dos veces al día en pacientes que estén recibiendo medicamentos que inhiben fuertemente el CYP3A4, por ejemplo ciertos macrólidos, antifúngicos azoles, inhibidores de la proteasa, o medicamentos que inhiben fuertemente el CYP2C19, como el omeprazol (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada.

No es necesaria la corrección de la dosis en esta categoría de pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal.

No se requiere ajuste especial de la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina > 25 ml/min. El cilostazol está contraindicado en pacientes con aclaramiento de creatinina ≤ 25 ml/min.

Pacientes con insuficiencia hepática.

No es necesario modificar la dosis en pacientes con enfermedad hepática leve. No existen datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Dado que el cilostazol se metaboliza activamente por las enzimas hepáticas, está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Niños.

El medicamento no se recomienda para uso en niños debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.

Sobredosis.

La información sobre sobredosis aguda es limitada. Pueden presentarse cefalea intensa, diarrea, taquicardia y arritmias cardíacas. Se debe observar al paciente y proporcionar terapia de soporte. Se debe vaciar el estómago mediante inducción del vómito o lavado gástrico.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en los estudios clínicos con el medicamento fueron cefalea (> 30 %), diarrea (> 15 %) y alteraciones gastrointestinales (> 15 %). Estas reacciones, por lo general, fueron de intensidad leve o moderada y en ocasiones mejoraron con la reducción de la dosis.

Los efectos adversos que pueden presentarse ocasionalmente durante el uso de cilostazol se enumeran en la tabla siguiente.

Frecuencia de las reacciones adversas:

muy frecuentes (≥ 1/10);

frecuentes (≥ 1/100, < 1/10);

ocasionales (≥ 1/1000, < 1/100);

raras (≥ 1/10000, < 1/1000);

muy raras (< 1/10000);

casos aislados (los datos disponibles son insuficientes para estimar la frecuencia).

Las reacciones adversas observadas durante el período posterior a la comercialización se consideran casos aislados (los datos disponibles son insuficientes para estimar la frecuencia de las reacciones adversas).

Un aumento en la frecuencia de casos de palpitaciones y edemas periféricos se observó cuando cilostazol se administró junto con otros vasodilatadores que pueden provocar taquicardia refleja, por ejemplo, con bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos.

El único efecto adverso que requirió la interrupción del tratamiento en ≥3 % de los pacientes que recibieron cilostazol fue el dolor de cabeza. Otras causas comunes de interrupción del tratamiento incluyeron palpitaciones intensas y diarrea (que ocurrieron con una frecuencia del 1,1 %).

La administración de cilostazol puede estar asociada con un riesgo aumentado de hemorragia, y este riesgo puede incrementarse cuando el medicamento se toma simultáneamente con cualquier otro fármaco que tenga un efecto similar.

El riesgo de hemorragias intraoculares puede ser mayor en pacientes con diabetes mellitus.

En pacientes de 70 años o más se observó una mayor frecuencia de casos de diarrea y palpitaciones intensas.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento correspondiente. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del Sistema Automatizado de Información Farmacovigilancia nacional, disponible en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua».

Duración de la validez. 5 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 14 comprimidos por blíster; 2 o 4 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. EGIS Gyógyszergyár Zrt., Hungría.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
1165 Budapest, Bekátsugár út 118-120, Hungría.