Corsar® N Duo

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO CORSAR® N DUO (CORSAR H DUO)

Composizione:

Principi attivi: valsartan, idroclorotiazide;

1 compressa rivestita con film contiene:

80 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide, oppure 160 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide, oppure 160 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide, oppure 320 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide, oppure 320 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

Rivestimento filmogeno: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), glicole polietilenico.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse di colore bianco o quasi bianco, rivestite con un rivestimento filmogeno.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Preparati combinati di antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Antagonisti del recettore dell'angiotensina II e diuretici. Valsartan e diuretici. Codice ATC C09D A03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'ormone attivo del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) è l'angiotensina II, formata dall'angiotensina I con il coinvolgimento dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). L'angiotensina II si lega a recettori specifici localizzati sulle membrane cellulari di diversi tessuti. Ha un ampio spettro di effetti fisiologici, compresa la partecipazione diretta e indiretta alla regolazione della pressione arteriosa. Come potente sostanza vasocostrittiva, l'angiotensina II esercita un effetto vasopressorio diretto. Inoltre, favorisce la ritenzione di sodio e stimola la secrezione di aldosterone.

Il valsartan è un antagonista specifico e attivo dei recettori dell'angiotensina II, destinato all'uso orale. Agisce in modo selettivo sui recettori del sottotipo AT1, responsabili degli effetti dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli di angiotensina II a seguito del blocco dei recettori AT1 da parte del valsartan può stimolare i recettori AT2 liberi, equilibrando l'effetto dei recettori AT1. Il valsartan non ha alcuna attività agonista parziale sui recettori AT1 ed ha un'affinità molto maggiore (circa 20.000 volte) per i recettori AT1 rispetto ai recettori AT2.

Il valsartan non inibisce l'ACE, noto anche come chininasi II, che converte l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Non si osservano effetti collaterali dovuti alla bradichinina. Negli studi clinici in cui il valsartan è stato confrontato con un inibitore dell'ACE, l'incidenza di tosse secca è risultata significativamente inferiore (p < 0,05) nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con un inibitore dell'ACE (2,6 % rispetto al 7,9 %). Nei pazienti che precedentemente avevano sviluppato tosse secca durante il trattamento con un inibitore dell'ACE, questa complicanza si è verificata nel 19,5 % dei casi con il valsartan e nel 19 % dei casi con un diuretico tiazidico, mentre nel gruppo dei pazienti trattati con un inibitore dell'ACE la tosse si è verificata nel 68,5 % dei casi (p < 0,05).

Negli studi clinici controllati, l'incidenza di tosse nei pazienti che assumevano la combinazione di valsartan e idroclorotiazide è stata del 2,9 %.

Il valsartan non interagisce né blocca i recettori di altri ormoni o canali ionici che svolgono un ruolo importante nella regolazione delle funzioni cardiovascolari.

Il sito d'azione dei diuretici tiazidici è il segmento corticale dei tubuli contorti distali renali, dove si trovano recettori altamente sensibili all'azione diuretica e dove avviene l'inibizione del trasporto degli ioni Na e Cl. Il meccanismo d'azione delle tiazidi è legato all'inibizione della pompa Na+Cl-, che apparentemente avviene per competizione con i siti di trasporto del Cl-. Di conseguenza, l'escrezione degli ioni sodio e cloro aumenta in misura approssimativamente uguale. A seguito dell'effetto diuretico si osserva una riduzione del volume plasmatico circolante, con conseguente aumento dell'attività della renina, della secrezione di aldosterone, dell'escrezione urinaria di potassio e quindi della riduzione della concentrazione di potassio nel siero. La relazione tra renina e aldosterone è mediata dall'angiotensina II; pertanto, l'uso di un antagonista dei recettori dell'angiotensina II riduce la perdita di potassio associata all'uso di un diuretico tiazidico.

L'uso del medicinale nei pazienti con ipertensione determina una riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza del polso.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo somministrazione orale di una dose singola, l'inizio dell'attività antiipertensiva si verifica entro 2 ore e la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4-6 ore. L'effetto antiipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo una singola dose. Con l'uso regolare del medicinale, l'effetto terapeutico massimo viene generalmente raggiunto entro 2-4 settimane e si mantiene al livello raggiunto durante la terapia prolungata. La combinazione con idroclorotiazide riduce in modo più efficace la pressione arteriosa.

L'interruzione del trattamento con valsartan non provoca ripristino dell'ipertensione né altri effetti collaterali.

Il valsartan non influenza i livelli di colesterolo totale, trigliceridi, glucosio nel siero o acido urico nei pazienti con ipertensione.

Farmacocinetica.

Valsartan

Dopo somministrazione orale di valsartan, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 2-4 ore. Il valore medio della biodisponibilità assoluta del valsartan è del 23 % (intervallo 23 ± 7). Nell'intervallo di dosi studiate, la cinetica del valsartan è di tipo lineare. Con l'uso ripetuto del farmaco non si osservano variazioni nei parametri cinetici. Con l'assunzione una volta al giorno, l'accumulo è minimo. Le concentrazioni del farmaco nel plasma sono state uguali in donne e uomini.

Quando il valsartan viene assunto con il cibo, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) diminuisce del 48 % e la Cmax del 59 %, anche se circa 8 ore dopo l'assunzione la concentrazione del farmaco nel plasma è simile sia a digiuno che dopo i pasti. La riduzione di AUC e Cmax non è associata a una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico; pertanto, il valsartan può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Il valsartan si lega in misura significativa alle proteine sieriche (94-97 %), principalmente all'albumina. Si raggiunge uno stato di equilibrio entro una settimana. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è basso (circa 17 l), indicando che il valsartan non si distribuisce ampiamente nei tessuti. Rispetto al flusso ematico epatico (circa 30 l/ora), la clearance plasmatica del valsartan è relativamente lenta (circa 2 l/ora). Il valsartan non subisce una biotrasformazione significativa, poiché solo circa il 20 % della dose viene escreto come metaboliti. Nel plasma viene rilevato un metabolita idrossilato a basse concentrazioni (meno del 10 % dell'AUC del valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Il valsartan dimostra una cinetica di eliminazione multiesponenziale (emivita iniziale < 1 ora, emivita finale (beta) di circa 9 ore). Il valsartan viene eliminato principalmente con le feci (circa l'83 % della dose) e con le urine (circa il 13 % della dose), prevalentemente in forma invariata. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica del valsartan è di circa 2 l/ora e la clearance renale è di 0,62 l/ora (circa il 30 % della clearance totale). L'emivita di eliminazione del valsartan è di 6 ore.

Idroclorotiazide

L'assorbimento dell'idroclorotiazide dopo somministrazione orale avviene rapidamente (tmax circa 2 ore). L'aumento medio dell'AUC è lineare e proporzionale alla dose nell'intervallo terapeutico. Quando l'idroclorotiazide viene assunto contemporaneamente al cibo, si osservano sia aumenti che diminuzioni della biodisponibilità sistemica rispetto all'assunzione a digiuno. Queste variazioni sono minime e non clinicamente rilevanti. La biodisponibilità assoluta dell'idroclorotiazide è di circa il 70 % dopo somministrazione orale. La farmacocinetica del farmaco nelle fasi di distribuzione ed eliminazione è generalmente descritta come biesponenziale. Il volume di distribuzione apparente è di 4-8 l/kg. Nel circolo sanguigno, l'idroclorotiazide si lega alle proteine sieriche (40-70 %), principalmente all'albumina sierica. L'accumulo dell'idroclorotiazide nei globuli rossi è circa triplo rispetto alla concentrazione nel plasma.

L'idroclorotiazide viene eliminato principalmente in forma invariata. L'idroclorotiazide viene escreto dal plasma con un'emivita media di 6-15 ore nella fase finale di eliminazione. Non si osservano variazioni nella cinetica dell'idroclorotiazide con dosaggi ripetuti; l'accumulo è minimo con somministrazione una volta al giorno. Oltre il 95 % della quantità assorbita viene escreta nelle urine in forma invariata.

Valsartan/idroclorotiazide

Quando assunto contemporaneamente al valsartan, la biodisponibilità sistemica dell'idroclorotiazide diminuisce di circa il 30 %. L'uso contemporaneo di idroclorotiazide non ha un effetto significativo sulla cinetica del valsartan. Tuttavia, questa interazione non influisce sull'efficacia dell'uso combinato di valsartan e idroclorotiazide. Negli studi clinici controllati è stato osservato un chiaro effetto antiipertensivo di questa combinazione, superiore a quello di ciascun componente somministrato singolarmente.

Farmacocinetica in specifiche popolazioni di pazienti

Pazienti anziani

In alcuni pazienti anziani (> 65 anni) l'esposizione sistemica al valsartan è risultata leggermente maggiore rispetto ai pazienti più giovani, ma non clinicamente rilevante. Le concentrazioni di equilibrio dell'idroclorotiazide sono più elevate e la clearance sistemica significativamente più lenta nei pazienti anziani rispetto ai giovani. Pertanto, i pazienti anziani che assumono idroclorotiazide richiedono un attento monitoraggio.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Come previsto per una sostanza la cui clearance renale rappresenta solo il 30 % della clearance plasmatica totale, non è stata osservata correlazione tra funzionalità renale e disponibilità sistemica del valsartan. Pertanto, nei pazienti con compromissione della funzione renale non è necessaria alcuna correzione della dose (per insufficienza renale grave, vedere la sezione «Controindicazioni»). Non sono stati condotti studi su pazienti in dialisi. Tuttavia, poiché il valsartan si lega in misura significativa alle proteine plasmatiche, non è prevista la sua eliminazione mediante dialisi.

L'eliminazione renale dell'idroclorotiazide avviene per filtrazione passiva e secrezione attiva nel lume dei tubuli renali. Lo stato della funzionalità renale gioca un ruolo importante nella farmacocinetica dell'idroclorotiazide, poiché questo farmaco viene eliminato esclusivamente dai reni. In presenza di insufficienza renale, i livelli medi massimi nel plasma e i valori di AUC dell'idroclorotiazide aumentano, mentre l'escrezione urinaria diminuisce. Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, l'emivita media aumenta quasi del doppio a causa della significativa riduzione della clearance renale. L'idroclorotiazide è eliminabile mediante dialisi.

Compromissione della funzionalità epatica

Durante lo studio della farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, la concentrazione di valsartan è risultata circa il doppio rispetto a quella dei volontari sani. Non sono disponibili dati per pazienti con insufficienza epatica grave. In generale, le malattie epatiche con insufficienza epatica da lieve a moderata non influenzano in modo significativo la farmacocinetica dell'idroclorotiazide.

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP)

I dati disponibili da studi epidemiologici indicano una relazione cumulativa dose-dipendente tra esposizione all'idroclorotiazide e sviluppo di CNMP. Uno studio ha incluso 71533 casi di carcinoma basocellulare (di cui 1430833 soggetti nel gruppo di controllo) e 8629 casi di carcinoma a cellule squamose (di cui 172462 soggetti nel gruppo di controllo). Un'elevata esposizione cumulativa all'idroclorotiazide (≥ 50000 mg) è stata associata a un rapporto di rischio aggiustato (OR) di 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) per il carcinoma basocellulare e di 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) per il carcinoma a cellule squamose. È stata osservata una relazione dose-risposta cumulativa sia per il carcinoma basocellulare che per quello a cellule squamose. Un altro studio ha mostrato un possibile legame tra cancro del labbro e l'uso di idroclorotiazide: 633 casi di cancro del labbro sono stati confrontati con 63067 controlli della popolazione utilizzando una strategia di selezione del rischio. È stata dimostrata una relazione dose-risposta cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,27–2,6), che aumenta a un OR di 3,9 (3,0–4,9) con dosi elevate (~25000 mg) e a un OR di 7,7 (5,7–10,5) con la dose più alta (~100000 mg). Ad esempio, una dose cumulativa di 100000 mg corrisponde all'assunzione quotidiana di una dose definita di 25 mg per un periodo superiore a 10 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Corsar® N Duo è indicato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale lieve e moderata in pazienti nei quali la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con monoterapia.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo Corsar® N Duo o ad altri derivati solfonammidici;
• gravi alterazioni della funzionalità epatica, cirrosi epatica e colestasi;
• anuria;
• ipokaliemia refrattaria, iponatriemia, ipercalcemia, iperuricemia sintomatica;
• somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell’angiotensina (ARA), inclusi valsartan, o inibitori dell’ACE con aliskiren in pazienti con diabete mellito (tipo I e II) o alterazioni della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²);
• gravidanza, progetto di gravidanza e allattamento (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»);
• angioedema ereditario o angioedema verificatosi in precedenza durante il trattamento con inibitori dell’ACE o ARA.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni associate sia a valsartan che a idroclorotiazide

Associazione non raccomandata

Litio

Sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione plasmatica di litio e sintomi di tossicità con l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o tiazidici, inclusa idroclorotiazide. A causa della mancanza di esperienza con l’associazione di valsartan e litio, tale combinazione non è raccomandata. Poiché i tiazidici riducono la clearance renale del litio, la tossicità del litio può essere potenziata dopo l’assunzione di Corsar® N Duo. Se l’associazione è necessaria, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli plasmatici di litio.

L’associazione richiede cautela

Altri farmaci antipertensivi

Il medicinale Corsar® N Duo può potenziare l’effetto di altri farmaci con proprietà antipertensive (ad esempio guanetidina, metildopa, vasodilatatori, inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina, beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio, inibitori diretti della renina e inibitori del reuptake della dopamina).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2.

I FANS o gli inibitori della COX-2 possono ridurre l’effetto antipertensivo degli antagonisti dell’angiotensina II (ARA II).

Negli anziani, nei pazienti con ridotto volume ematico circolante (inclusi quelli in terapia diuretica) o con disfunzione renale, l’uso concomitante di FANS (o inibitori della COX-2) con ARA II aumenta il rischio di alterazioni della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale acuta. L’associazione richiede cautela e monitoraggio della funzionalità renale.

Interazioni associate a valsartan

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con ARA, inibitori dell’ACE o aliskiren

Quando si somministrano ARA, inclusi valsartan, insieme ad altri medicinali che bloccano il sistema RAAS, come inibitori dell’ACE o aliskiren, è necessaria cautela.

Questo perché si osserva un aumento della frequenza di ipotensione, perdita di coscienza, iperkaliemia e disfunzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia. Pertanto, non è raccomandato un doppio blocco del RAAS mediante associazione di inibitori dell’ACE, farmaci bloccanti dei recettori dell’angiotensina o aliskiren. Se un doppio blocco del RAAS è considerato assolutamente necessario, il trattamento deve essere effettuato esclusivamente sotto supervisione specialistica e con monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

L’associazione di ARA, inclusi valsartan, o inibitori dell’ACE con aliskiren è controindicata in pazienti con diabete mellito (tipo I e II), nefropatia diabetica o alterazioni della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Associazione non raccomandata

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio, sali sostitutivi del sodio contenenti potassio e altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio

Se l’uso di un farmaco che influenza i livelli di potassio è considerato necessario in associazione con valsartan, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.

L’associazione di antagonisti del recettore dell’angiotensina II con altri medicinali in grado di aumentare la concentrazione di potassio nel siero (ad esempio diuretici risparmiatori di potassio, farmaci a base di potassio, eparina) aumenta il rischio di iperkaliemia. In tali casi, il medicinale Corsar® N Duo contenente valsartan deve essere utilizzato con cautela e con monitoraggio del livello di potassio.

Trasportatori

Studi in vitro hanno dimostrato che valsartan è substrato del trasportatore epatico di captazione OATP1B1/OATP1B3 e del trasportatore epatico di efflusso MRP2. Il significato clinico di questi dati non è completamente noto. L’associazione con inibitori dei trasportatori di captazione (ad esempio rifampicina, ciclosporina) o di efflusso (ad esempio ritonavir) può aumentare l’esposizione sistemica a valsartan. Si raccomandano adeguate misure di sicurezza all’inizio o alla fine del trattamento concomitante con questi medicinali.

Assenza di interazioni

Negli studi di interazione farmacologica, non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra valsartan e i seguenti farmaci: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide. Digossina e indometacina possono interagire con il componente idroclorotiazide di Corsar® N Duo (vedere «Interazioni associate a idroclorotiazide»).

Interazioni associate a idroclorotiazide

Associazione che richiede cautela

Farmaci associati a perdita di potassio e ipokaliemia

L’effetto ipokaliemizzante di idroclorotiazide può essere potenziato dall’uso concomitante di diuretici kaluretici, corticosteroidi, lassativi, ormone adrenocorticotropo (ACTH), anfotericina, carbenoxolone, penicillina G, acido salicilico e suoi derivati, farmaci antiaritmici.

Se necessario prescrivere questi farmaci insieme alla combinazione idroclorotiazide e valsartan, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.

Farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare tipo torsione di punta (torsades de pointes)

A causa del rischio di ipokaliemia, idroclorotiazide deve essere somministrata con cautela in associazione con farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica tipo torsione di punta (torsades de pointes), in particolare antiaritmici di classe Ia e classe III e alcuni antipsicotici.

Farmaci che influenzano i livelli plasmatici di sodio

L’effetto iponatriemizzante dei diuretici può essere potenziato dall’assunzione concomitante di farmaci come antidepressivi, antipsicotici, antiepilettici e altri. Il medicinale Corsar® N Duo deve essere prescritto con cautela in caso di trattamento prolungato con tali farmaci.

Farmaci che possono indurre tachicardia bidirezionale (torsades de pointes)

• Antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide).
• Antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide).
• Alcuni neurolettici (ad esempio tiordazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciapramazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo).
• Altri (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina endovenosa, halofantrina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vinpocetina endovenosa).

A causa del rischio di ipokaliemia, idroclorotiazide deve essere somministrata con cautela in associazione con farmaci che possono indurre tachicardia bidirezionale (torsades de pointes).

Glicosidi digitalici

L’ipokaliemia o ipomagnesiemia indotta da tiazidici può rappresentare un effetto indesiderato che favorisce l’insorgenza di aritmie cardiache indotte dai glicosidi digitalici.

Sali di calcio e vitamina D

L’uso concomitante di diuretici tiazidici, inclusa idroclorotiazide, con vitamina D o sali di calcio può causare un aumento dei livelli plasmatici di calcio. L’associazione di diuretici tiazidici con sali di calcio può indurre ipercalcemia in pazienti predisposti (ad esempio pazienti con iperparatiroidismo, neoplasie o condizioni mediate dalla vitamina D), a causa del potenziamento del riassorbimento tubulare del calcio.

Farmaci antidiabetici (farmaci antidiabetici orali e insulina)

Il trattamento con tiazidici può influenzare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose del farmaco antidiabetico.

Si raccomanda cautela nell’uso di metformina a causa del rischio di acidosi lattica indotta da possibile insufficienza renale funzionale associata a idroclorotiazide.

Beta-bloccanti e diazossido

L’associazione di diuretici tiazidici, inclusa idroclorotiazide, con beta-bloccanti aumenta il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, inclusa idroclorotiazide, possono potenziare l’effetto iperglicemizzante del diazossido.

Farmaci usati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfipirazone e allopurinolo)

Potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose dei farmaci che favoriscono l’escrezione dell’acido urico, poiché idroclorotiazide può aumentare i livelli plasmatici di acido urico. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. L’uso concomitante di diuretici tiazidici, inclusa idroclorotiazide, può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Farmaci anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene)

La biodisponibilità dei diuretici tiazidici può essere aumentata dai farmaci anticolinergici, probabilmente a causa della riduzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico. D’altro canto, si prevede che i procinetici come la cisapride possano ridurre la biodisponibilità dei diuretici tiazidici.

Amantadina

I tiazidici, inclusa idroclorotiazide, aumentano il rischio di effetti indesiderati indotti dall’amantadina.

Resine a scambio ionico

L’assorbimento dei diuretici tiazidici, inclusa idroclorotiazide, è ridotto da colestiramina o colestipolo. Ciò può causare effetti subterapeutici dei diuretici tiazidici. Tuttavia, separando nel tempo l’assunzione di idroclorotiazide e resina (assumendo idroclorotiazide almeno 4 ore prima o 4-6 ore dopo la resina), il rischio di interazione è minimizzato.

Farmaci citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato)

I tiazidici, inclusa idroclorotiazide, possono ridurre l’escrezione renale di farmaci citotossici e potenziarne gli effetti mielosoppressivi.

Relassanti non depolarizzanti dei muscoli scheletrici (ad esempio tubocurarina)

I tiazidici, inclusa idroclorotiazide, potenziano l’azione dei derivati della curara.

Ciclosporina

L’associazione con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze simili alla gotta.

Alcol, anestetici e farmaci sedativi

L’associazione di diuretici tiazidici con farmaci che possono ridurre ulteriormente la pressione arteriosa (ad esempio riducendo l’attività simpatica del sistema nervoso centrale o mediante vasodilatazione diretta) può potenziare l’ipotensione ortostatica.

Metildopa

Sono stati riportati singoli casi di anemia emolitica in pazienti trattati con metildopa e idroclorotiazide in associazione.

Carbamazepina

Nei pazienti che assumono idroclorotiazide in associazione con carbamazepina può svilupparsi iponatriemia. Tali pazienti devono essere informati del rischio di reazione iponatriemica e monitorati adeguatamente.

Agenti di contrasto contenenti iodio

In caso di disidratazione indotta da diuretici, esiste un rischio aumentato di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di agenti contenenti iodio. Si raccomanda un adeguato reintegro idrico prima dell’uso.

Amine pressorie

Idroclorotiazide può ridurre la risposta alle amine pressorie come la noradrenalina. Tuttavia, il significato clinico di questo effetto non è sufficientemente chiaro da escluderne l’uso.

Caratteristiche d'uso.

Alterazioni degli elettroliti

Potassio

I diuretici tiazidici possono causare ipokaliemia o aggravare un'ipokaliemia già esistente.

Si raccomanda la correzione dell'ipokaliemia prima di iniziare la terapia con tiazidici. Un'eventuale ipomagnesiemia concomitante può rendere l'ipokaliemia più difficile da correggere.

Poiché Corsar® N Duo contiene un antagonista dei recettori dell'angiotensina II, si deve prestare cautela nell'uso concomitante di Corsar® N Duo con sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio eparina). Sono stati riportati casi di ipokaliemia durante il trattamento con diuretici tiazidici. Si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli di potassio e magnesio nel siero nei pazienti con condizioni che comportano un'elevata perdita di potassio. In tutti i pazienti che assumono diuretici tiazidici è necessario controllare l'equilibrio elettrolitico.

Pazienti con carenza di sodio e/o volume ematico circolante (VEC)

Il trattamento con diuretici tiazidici è spesso associato all'insorgenza di iponatriemia o all'aggravamento di un'iponatriemia preesistente e di alcalosi ipocloremica. Ciò può essere accompagnato da sintomi neurologici (vomito, confusione mentale, apatia). I diuretici tiazidici devono essere utilizzati solo dopo la correzione dell'iponatriemia. È inoltre necessario monitorare regolarmente la concentrazione di sodio nel siero.

I tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, che può portare a ipomagnesiemia.

Nei pazienti con grave carenza di sodio e/o VEC, ad esempio in quelli che assumono alte dosi di diuretici, in rari casi può verificarsi ipotensione sintomatica all'inizio del trattamento con Corsar® N Duo. Pertanto, prima di iniziare la terapia con questo farmaco, si deve correggere il contenuto di sodio e/o VEC.

In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata un'infusione endovenosa di soluzione salina. Il trattamento può essere ripreso immediatamente dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa.

Calcio

I diuretici tiazidici riducono l'escrezione urinaria di calcio e possono causare un aumento della concentrazione di calcio nel siero. I diuretici tiazidici devono essere utilizzati solo dopo la correzione dell'ipercalcemia o del trattamento delle condizioni che la causano. Si raccomanda di monitorare regolarmente la concentrazione di calcio nel siero.

Stenosi dell'arteria renale

Corsar® N Duo deve essere utilizzato con particolare cautela nei pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria del rene unico, poiché in questi pazienti può aumentare il livello di urea e creatinina plasmatica.

Disfunzione renale

Nei pazienti con disfunzione renale lieve o moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Corsar® N Duo deve essere utilizzato con cautela in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). I diuretici tiazidici possono indurre azotemia nei pazienti con alterazioni croniche della funzione renale. Non sono efficaci come monoterapia in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), ma possono essere utilizzati con cautela in combinazione con diuretici dell'ansa anche nei pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min.

Nei pazienti con disfunzione renale (clearance della creatinina < 60 ml/min) è controindicato l'uso concomitante di farmaci antagonisti dei recettori dell'angiotensina, inclusi Corsar® N Duo o inibitori dell'ACE, con aliskiren.

Non vi sono esperienze sull'uso di valsartan nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina < 10 ml/min) o nei pazienti in dialisi.

Trapianto renale

Attualmente non sono disponibili dati sulla sicurezza dell'uso del farmaco nei pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Disfunzione epatica

È necessaria cautela nel trattamento dei pazienti con disfunzione epatica. Nei pazienti con lieve o moderata compromissione epatica senza colestasi non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, Corsar® N Duo deve essere utilizzato con cautela. Le malattie epatiche non alterano in modo significativo i parametri farmacocinetici dell'idroclorotiazide.

I tiazidici possono causare squilibri elettrolitici, encefalopatia epatica e sindrome epatorenale. Pertanto, Corsar® N Duo deve essere prescritto a questi pazienti solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio e con monitoraggio clinico e di laboratorio. Corsar® N Duo è controindicato nei pazienti con cirrosi biliare o colestasi.

Angioedema

È stato osservato lo sviluppo di angioedema di Quincke (incluso edema della laringe e della fessura glottidea che ha causato ostruzione delle vie aeree e/o edema del volto, delle labbra, della faringe e/o della lingua) in pazienti trattati con valsartan; alcuni di questi pazienti avevano anamnesi di angioedema con altri farmaci, inclusi altri antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e inibitori dell'ACE. In caso di sviluppo di angioedema, il trattamento con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotto. È controindicato il reimpiego di Corsar® N Duo.

Angioedema intestinale

Sono stati riportati casi di angioedema intestinale in pazienti che assumevano antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, inclusa la valsartan (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Questi pazienti hanno manifestato dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo l'interruzione degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato angioedema intestinale, l'assunzione di valsartan deve essere interrotta e deve essere avviato un appropriato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Lupus eritematoso sistemico

È stato riportato che i diuretici tiazidici possono esacerbare o attivare manifestazioni di lupus eritematoso sistemico.

Altri disturbi metabolici

I diuretici tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio e aumentare i livelli di colesterolo, trigliceridi e acido urico nel siero, potendo aggravare l'iperuricemia e causare gotta. Pertanto, Corsar® N Duo non è raccomandato nei pazienti con iperuricemia e/o gotta. Nei pazienti con diabete mellito può essere necessario aggiustare la dose di insulina o di ipoglicemizzanti orali. I farmaci tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e transitorio aumento del calcio sierico in assenza di alterazioni del metabolismo del calcio. Un'ipercalcemia significativa può indicare un'iperparatiroidismo sottostante. L'uso di farmaci tiazidici deve essere interrotto prima di effettuare test per valutare la funzione delle paratiroidi.

Raccomandazioni generali

Si deve prestare cautela nell'uso del farmaco nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità ad altri antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Le reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide sono più probabili nei pazienti con allergia o asma.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

I sulfonamidi e i loro derivati possono causare reazioni di idiosincrasia che possono portare a effusione coroideale con scotoma, miopia transitoria e glaucoma ad angolo chiuso acuto. I sintomi includono perdita acuta della vista o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Il glaucoma ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nell'interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane elevata, si deve considerare un trattamento farmacologico immediato o un intervento chirurgico. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo chiuso includono allergia ai sulfamidici o alla penicillina in anamnesi.

Pazienti con insufficienza cardiaca, infarto miocardico pregresso

Nei pazienti in cui la funzione renale dipende dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) (ad esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca), il trattamento con inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina può essere associato a oliguria e/o azotemia progressiva e, in rari casi, a insufficienza renale acuta e esito fatale. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca o dopo infarto miocardico deve sempre includere la valutazione della funzione renale.

Fertilità

Non vi sono informazioni sull'effetto di valsartan sulla fertilità umana. Studi su ratti non hanno mostrato alcun effetto di valsartan sulla fertilità.

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose.

L'idroclorotiazide può ridurre il livello di iodio legato alle proteine nel plasma.

L'idroclorotiazide può aumentare la concentrazione di bilirubina libera nel siero.

Carcinoma non melanoma della pelle (NMSC)

Un aumento del rischio di NMSC (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) con l'aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide è stato osservato in due studi epidemiologici basati sul registro nazionale danese del cancro. L'effetto fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide potrebbe essere un meccanismo potenziale dello sviluppo di NMSC.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di NMSC. Si raccomanda di esaminare regolarmente la pelle di questi pazienti per nuove lesioni e di segnalare immediatamente qualsiasi cambiamento sospetto.

Misure preventive per minimizzare il rischio di cancro della pelle, come limitare l'esposizione ai raggi solari e ultravioletti e utilizzare un'adeguata protezione solare quando esposti alla luce solare, sono raccomandate. Le lesioni sospette devono essere immediatamente valutate, inclusi esami istologici e biopsie. L'uso di idroclorotiazide deve essere rivalutato nei pazienti con storia di NMSC.

Idroclorotiazide

Tossicità respiratoria acuta

Sono stati riportati casi molto rari di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo l'assunzione di idroclorotiazide. L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. All'inizio, i sintomi includono dispnea, febbre, peggioramento delle condizioni polmonari e ipotensione. In caso di sospetto ARDS, il farmaco deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrata a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

Pazienti con grave insufficienza cardiaca cronica o altre condizioni con elevata attività del SRAA

Nei pazienti la cui funzione renale può dipendere dall'attività del SRAA (ad esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con inibitori dell'ACE è associato a oliguria e/o azotemia progressiva e raramente a insufficienza renale acuta. L'uso di Corsar® N Duo in pazienti con grave insufficienza cardiaca cronica non è giustificato.

Poiché non può essere escluso che l'inibizione del SRAA con l'uso di Corsar® N Duo possa anch'essa causare alterazioni della funzione renale, il farmaco non deve essere utilizzato in questi pazienti.

Iperaldosteronismo primario

Corsar® N Duo non deve essere utilizzato nei pazienti con iperaldosteronismo primario, poiché il loro sistema renina-angiotensina non è attivato.

Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HOCM)

Come con altri vasodilatatori, la somministrazione di Corsar® N Duo a pazienti con stenosi della valvola aortica o mitralica o HOCM richiede particolare cautela.

Fotosensibilità

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con l'uso di diuretici tiazidici. Se si verifica una reazione di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda di interrompere il trattamento. Se si ritiene necessario un reimpiego del diuretico, si raccomanda di proteggere le aree di pelle esposte dalla luce solare o da radiazioni ultraviolette artificiali.

Gravidanza

Durante la gravidanza, non si deve iniziare il trattamento con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, a meno che non si ritenga necessario continuare la terapia. Le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a trattamenti antipertensivi alternativi con un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. Alla conferma della gravidanza, il trattamento con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Questo farmaco contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Valsartan

Il farmaco non deve essere somministrato a donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento si conferma una gravidanza, l'uso del farmaco deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro farmaco autorizzato per l'uso in gravidanza.

È noto che l'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II durante il II e III trimestre di gravidanza causa tossicità fetale (ridotta funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia).

Se gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II sono stati utilizzati a partire dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico dei reni e del cranio.

I neonati di madri che hanno assunto antagonisti dei recettori dell'angiotensina II richiedono un attento monitoraggio per ipotensione.

Idroclorotiazide

L'esperienza con l'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza è limitata, specialmente durante il I trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. L'idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo farmacologico di azione dell'idroclorotiazide, si prevede che il suo uso durante il II e III trimestre di gravidanza possa alterare la circolazione fetoplacentare e causare nel feto e nel neonato effetti come ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

Il medico che prescrive un farmaco che agisce sul SRAA deve informare la donna sui potenziali rischi durante la gravidanza.

A causa del meccanismo d'azione degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, non può essere escluso il rischio di malformazioni embrionali e fetali. Secondo dati retrospettivi, l'uso di inibitori dell'ACE nel I trimestre è associato a un potenziale rischio di difetti congeniti. Inoltre, sono stati riportati effetti fetali e esiti letali con l'uso di farmaci che agiscono direttamente sul SRAA durante il II e III trimestre. La perfusione renale fetale, dipendente dallo sviluppo del SRAA, inizia nel II trimestre. Pertanto, il rischio associato al trattamento con valsartan è maggiore durante il II e III trimestre di gravidanza. Sono stati riportati aborti spontanei, oligoidramnios e disfunzione renale nei neonati quando donne in gravidanza hanno assunto accidentalmente valsartan.

I neonati esposti al farmaco in utero richiedono un attento monitoraggio della diuresi, dei livelli di iperkaliemia e della pressione arteriosa. Se necessario, devono essere adottate misure mediche appropriate (ad esempio reidratazione) per rimuovere il farmaco dalla circolazione.

L'esposizione intrauterina a diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, può causare ittero o trombocitopenia nel feto e nel neonato o altre reazioni avverse osservate negli adulti.

Periodo di allattamento

Negli studi sugli animali (ratti) valsartan attraversa il latte materno. L'idroclorotiazide attraversa la placenta ed è escreta nel latte materno. Non vi sono studi in donne che allattano, pertanto il trattamento con Corsar® N Duo non deve essere effettuato durante l'allattamento.

Se l'uso del farmaco è strettamente necessario, l'allattamento deve essere interrotto. Non vi sono informazioni sull'uso di valsartan durante l'allattamento. L'idroclorotiazide attraversa la placenta ed è escreta nel latte materno umano in piccole quantità. I tiazidici in dosi elevate causano diuresi, che può inibire la produzione di latte. Durante l'allattamento è preferibile utilizzare metodi alternativi di trattamento con un profilo di sicurezza meglio stabilito, specialmente durante l'allattamento di neonati o bambini prematuri.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

All'inizio del trattamento con il farmaco (il periodo è stabilito individualmente dal medico) è vietato guidare veicoli o svolgere lavori che possono comportare rischio di incidenti, poiché occasionalmente possono verificarsi capogiri o affaticamento. Successivamente, il grado di restrizione è stabilito dal medico.

Modalità e posologia.

La dose raccomandata del medicinale Corsar® N Duo è di 1 compressa da 80 mg/12,5 mg al giorno.

Se dopo 3–4 settimane di trattamento la riduzione della pressione arteriosa non è sufficiente, si raccomanda di considerare la possibilità di proseguire il trattamento con una dose di 1 compressa da 160 mg/12,5 mg al giorno. Le compresse da 160 mg/25 mg devono essere prescritte ai pazienti nei quali non si ottiene un adeguato abbassamento della pressione arteriosa con le compresse da 160 mg/12,5 mg. Se anche con le compresse da 160 mg/25 mg la pressione arteriosa non si riduce sufficientemente, si raccomanda di considerare la possibilità di proseguire il trattamento con una dose da 320 mg/12,5 mg. Le compresse da 320 mg/25 mg devono essere prescritte ai pazienti nei quali non si ottiene un adeguato abbassamento della pressione arteriosa con le compresse da 320 mg/12,5 mg.

La dose massima giornaliera è di 320 mg/25 mg.

In assenza di effetto dopo 8 settimane di trattamento con Corsar® N Duo, si deve considerare l’uso di un medicinale aggiuntivo o alternativo.

L’effetto antiipertensivo massimo si raggiunge entro 2–4 settimane. Per alcuni pazienti possono essere necessarie 4–8 settimane di trattamento.

Il medicinale Corsar® N Duo può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo. Le compresse devono essere assunte con una piccola quantità d’acqua.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con insufficienza renale può essere necessaria una riduzione della dose. Poiché Corsar® N Duo contiene idroclorotiazide, è controindicato nei pazienti con anuria e deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Non vi sono dati sull’uso di valsartan nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina < 10 ml/min) e nei pazienti sottoposti a dialisi.

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica può essere necessaria una riduzione della dose. Poiché Corsar® N Duo contiene idroclorotiazide, deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica. Poiché Corsar® N Duo contiene valsartan, è controindicato nei pazienti con cirrosi biliare o colestasi.

La dose di valsartan nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata non biliare e senza colestasi non deve superare gli 80 mg.

Pazienti anziani

Il medicinale Corsar® N Duo può essere usato a qualsiasi età.

Popolazione pediatrica

Il medicinale Corsar® N Duo non è raccomandato per l’uso nei bambini di età inferiore ai 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

Sintomi

Un sovradosaggio di valsartan può causare una marcata ipotensione arteriosa, che a sua volta può portare a soppressione della coscienza, sviluppo di insufficienza vascolare e/o shock. Inoltre, un sovradosaggio di idroclorotiazide può causare i seguenti segni e sintomi: nausea, sonnolenza, ipovolemia e alterazioni elettrolitiche associate ad aritmie cardiache e crampi muscolari.

I segni più caratteristici del sovradosaggio comprendono anche tachicardia, ipotensione arteriosa, shock, debolezza, confusione mentale, vertigini, crampi muscolari, parestesia, affaticamento, alterazioni della coscienza, vomito, sete, poliuria, oliguria, anuria, alcalosi e aumento dell’azotemia (principalmente insufficienza renale).

Trattamento

In tutti i casi di sovradosaggio devono essere adottate misure di supporto generali, compreso il monitoraggio dello stato del paziente e interventi per stabilizzare la funzione cardiovascolare. Le terapie dipendono dal tempo trascorso dall’assunzione della dose eletta e dalla gravità dei sintomi; l’obiettivo principale è la normalizzazione dell’emodinamica.

Se il medicinale è stato assunto di recente, si deve indurre il vomito. Se è trascorso molto tempo dall’assunzione, si deve somministrare al paziente un’adeguata quantità di carbone attivo.

In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e deve essere immediatamente ripristinato l’equilibrio idro-elettrolitico mediante somministrazione endovenosa di soluzione salina isotonica.

Valsartan non può essere eliminato dall’organismo mediante emodialisi a causa del suo legame con le proteine plasmatiche, mentre l’emodialisi è efficace per l’eliminazione di idroclorotiazide dall’organismo.

Effetti indesiderati.

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate durante 5 studi clinici controllati che hanno coinvolto 7616 pazienti, di cui 4372 hanno ricevuto valsartan in associazione con idroclorotiazide.

La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), non frequente (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo per frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Reazioni avverse di valsartan/idroclorotiazide

Infezioni e infestazioni: non frequente – infezioni virali, febbre.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non frequente – disidratazione; frequenza non nota – ipokaliemia, iponatriemia.

Sistema nervoso: frequente – cefalea, affaticamento, sonnolenza; non frequente – astenia, capogiri, insonnia, ansia, parestesia; raro – depressione; frequenza non nota – sincope.

Disturbi dell'occhio: non frequente – disturbi della vista; raro – congiuntivite.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: non frequente – otite media, acufene.

Sistema cardiaco: non frequente – palpitazioni, tachicardia.

Sistema vascolare: non frequente – edemi, ipotensione arteriosa, iperidrosi.

Sistema respiratorio, torace e mediastino: frequente – tosse, rinite, faringite, infezioni delle vie respiratorie superiori; non frequente – bronchite, dispnea, sinusite, dolore faringo-laringeo, secchezza orale; molto raro – epistassi, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS); frequenza non nota – edema polmonare non cardiogeno.

Apparato gastrointestinale: frequente – diarrea; non frequente – dolore addominale, dispepsia, nausea, gastroenterite.

Sistema muscoloscheletrico e connettivo: frequente – dolore alla schiena, artralgia; non frequente – dolore agli arti, dolore al petto, dolore al collo, artrite, stiramenti e deformità, crampi muscolari, mialgia.

Apparato urinario e reni: non frequente – minzione frequente, infezioni delle vie urinarie; molto raro – alterazione della funzione renale.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: frequente – disfunzione erettile.

Disturbi generali: non frequente – affaticamento aumentato.

Esami di laboratorio: frequenza non nota – aumento dell'acido urico plasmatico, aumento della bilirubina e della creatinina nel plasma, ipokaliemia, iponatriemia, aumento dell'azotemia, neutropenia.

Una riduzione del livello di potassio nel siero superiore al 20% è stata osservata nel 3,7% dei pazienti trattati con la combinazione valsartan/idroclorotiazide e nel 3,1% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Un aumento dei livelli di creatinina e azotemia è stato osservato rispettivamente nel 1,9% e nel 14,7% dei pazienti che assumevano la combinazione valsartan/idroclorotiazide e rispettivamente nello 0,4% e nel 6,3% dei pazienti trattati con placebo negli studi clinici controllati.

Durante gli studi clinici nei pazienti con ipertensione sono stati osservati i seguenti eventi, indipendentemente dalla relazione causale con il farmaco in studio: ipoestesia, influenza, insonnia, distorsione legamentosa, stiramento muscolare, congestione nasale, nasofaringite, dolore al collo, edema periferico, congestione dei seni paranasali.

Le seguenti reazioni sono state associate alla monoterapia con valsartan, ma non sono state osservate con l'associazione valsartan/idroclorotiazide.

In rari casi, la terapia con valsartan può essere associata a una riduzione dei livelli di emoglobina e ematocrito. Negli studi clinici controllati, una riduzione significativa (> 20%) dell’ematocrito e dell’emoglobina è stata osservata rispettivamente nello 0,8% e nello 0,4% dei pazienti. Lo 0,1% dei pazienti trattati con placebo ha mostrato una riduzione dell’ematocrito o dell’emoglobina.

La neutropenia è stata osservata nell’1,9% dei pazienti trattati con valsartan e nell’1,6% dei pazienti trattati con inibitori dell’ACE.

Negli studi clinici controllati, un aumento significativo dei livelli di creatinina, potassio e bilirubina totale nel siero è stato osservato rispettivamente nello 0,8%, 4,4% e 6% dei pazienti trattati con valsartan e nell’1,6%, 6,4% e 12,9% dei pazienti trattati con inibitori dell’ACE.

Nei pazienti trattati con valsartan, si è verificato occasionalmente un aumento degli enzimi epatici.

Non è necessario effettuare un monitoraggio specifico degli esami ematochimici nei pazienti con ipertensione essenziale in trattamento con valsartan.

Le seguenti reazioni sono state osservate durante gli studi clinici in pazienti con ipertensione arteriosa: dolore addominale superiore, agitazione, artrite, dolore alla schiena, bronchite, bronchite acuta, dolore al petto, capogiri, dispepsia, dispnea, secchezza orale, emorragie nasali, impotenza, gastroenterite, cefalea, sudorazione aumentata, ipoestesia, influenza, insonnia, distorsione legamentosa, crampi muscolari, stiramento muscolare, nausea, congestione nasale, ristagno nei seni paranasali, dolore al collo, edema, edema periferico, otite media, dolore agli arti, palpitazioni, dolore faringo-laringeo, poliuria, aumento della temperatura corporea, nasofaringite, sinusite, sonnolenza, tachicardia, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie, vertigini, infezioni virali, disturbi della vista. Non è noto se questi effetti siano correlati causalmente al trattamento.

Durante il periodo post-marketing sono state segnalate sincope e casi molto rari di angioedema, eruzioni cutanee, perdita di coscienza e altre reazioni di ipersensibilità, come malattia da siero e vasculite, nonché casi di disfunzione renale. Sono stati riportati casi di dermatite bollosa, la cui frequenza non è nota.

Informazioni aggiuntive sui singoli componenti

Gli effetti indesiderati osservati con l’uso di valsartan e idroclorotiazide separatamente possono rappresentare potenziali effetti avversi anche con l’associazione valsartan/idroclorotiazide, anche se non osservati negli studi clinici o nel periodo post-marketing.

Reazioni avverse associate all’uso di valsartan

Sistema emolinfopoietico: frequenza non nota – riduzione dell’emoglobina, riduzione dell’ematocrito; molto raro – trombocitopenia.

Sistema immunitario: frequenza non nota – altre reazioni di ipersensibilità/reazioni allergiche, inclusa malattia da siero.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: frequenza non nota – aumento del potassio plasmatico, iponatriemia.

Organi dell’udito e del labirinto: non frequente – vertigini vestibolari (vertigini).

Sistema vascolare: frequenza non nota – vasculite.

Apparato gastrointestinale: non frequente – dolore addominale; raro – gastroenterite; molto raro – angioedema intestinale.

Sistema epatobiliare: frequenza non nota – aumento degli indici di funzionalità epatica.

Pelle e tessuto sottocutaneo: frequenza non nota – prurito, dermatite bollosa; non frequente – edema, eruzione cutanea.

Apparato urinario e reni: frequenza non nota – insufficienza renale; molto raro – insufficienza renale acuta.

Sistema muscoloscheletrico e connettivo: frequente – artralgia.

Sistema nervoso: non frequente – astenia, insonnia, capogiri; raro – neuralgia.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: non frequente – riduzione della libido.

Apparato cardiaco: molto raro – aritmia cardiaca.

È stato riportato un caso di angioedema.

Reazioni osservate negli studi clinici in pazienti con ipertensione arteriosa, indipendentemente dalla relazione causale con il farmaco: artralgia, astenia, dolore alla schiena, diarrea, capogiri, cefalea, insonnia, riduzione della libido, nausea, edema, faringite, rinite, sinusite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni virali.

Reazioni avverse associate all’uso di idroclorotiazide

L’idroclorotiazide è ampiamente utilizzata da molti anni, spesso a dosi superiori rispetto a quelle contenute nel medicinale Corsar® N Duo. Le seguenti reazioni avverse sono state registrate in pazienti trattati con diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide come monoterapia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto frequente – aumento dei livelli lipidici nel sangue, ipokaliemia; frequente – iponatriemia, ipomagnesiemia, iperuricemia, riduzione dell’appetito; raro – ipercalcemia, iperglicemia, glucosuria e peggioramento del metabolismo nei pazienti con diabete mellito; molto raro – alcalosi ipocloremica.

Sistema emolinfopoietico: raro – trombocitopenia, talvolta con porpora; molto raro – agranulocitosi, leucopenia, anemia emolitica, depressione del midollo osseo; frequenza non nota – anemia aplastica.

Sistema immunitario: molto raro – vasculite necrotizzante, reazioni di ipersensibilità.

Sistema psichico: raro – depressione, disturbi del sonno.

Sistema nervoso: raro – cefalea, capogiri, parestesia.

Organi dell’occhio: raro – visione offuscata nelle prime settimane di trattamento; frequenza non nota – versamento coroideale, miopia acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso.

Apparato cardiaco: raro – aritmia.

Sistema vascolare: frequente – ipotensione ortostatica, che può essere accentuata dall’alcol, dagli anestetici e dai farmaci sedativi.

Sistema respiratorio, torace e mediastino: molto raro – insufficienza respiratoria, inclusa polmonite ed edema polmonare.

Apparato gastrointestinale: frequente – nausea e vomito lieve; raro – stitichezza, sensazione di disagio gastrointestinale, diarrea; molto raro – pancreatite.

Sistema epatobiliare: raro – colestasi intraepatica o ittero.

Pelle e tessuto sottocutaneo: frequente – orticaria e altre eruzioni cutanee; raro – fotosensibilizzazione; molto raro – necrolisi epidermica tossica, reazioni cutanee simili al lupus eritematoso, riattivazione della forma cutanea del lupus; frequenza non nota – eritema multiforme.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: frequente – impotenza.

Apparato urinario e reni: frequenza non nota – insufficienza renale acuta, disturbi renali.

Disturbi generali: frequenza non nota – aumento della temperatura corporea, affaticamento.

Sistema muscoloscheletrico e connettivo: frequenza non nota – crampi muscolari.

Neoplasie: frequenza non nota – cancro non melanoma della pelle (NMSC) (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose).

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni aggiuntive

Cancro non melanoma della pelle (NMSC) (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose). Sulla base dei dati epidemiologici disponibili, è stato osservato un rapporto dose-dipendente cumulativo tra l’esposizione all’idroclorotiazide e lo sviluppo di NMSC.

Segnalazione di sospette reazioni avverse.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del farmaco è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del farmaco attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C nell’imballaggio originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Per le dosi 80 mg/12,5 mg, 160 mg/12,5 mg e 160 mg/25 mg: 10 compresse in blister, 3 o 9 blister in confezione di cartone.

Per le dosi 320 mg/12,5 mg e 320 mg/25 mg: 10 compresse in blister, 3 blister in confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

AT «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.