Coraxan® 7,5 mg

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO Coraxan® 5 mg Coraxan® 7,5 mg

Composizione:

Principio attivo: ivabradina;

1 compressa contiene 5 mg di ivabradina, corrispondenti a 5,39 mg di ivabradina cloridrato, oppure 7,5 mg di ivabradina, corrispondenti a 8,085 mg di ivabradina cloridrato;

Eccipienti: lattosio monoidrato, magnesio stearato, amido di mais, maltodestrina, biossido di silicio colloidale anidro;

Film rivestimento: glicerina, ipromellosa, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), macrogol 6000, magnesio stearato, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Coraxan® 5 mg: compressa di forma ovale, rivestita con film di colore arancione-rosato, con intagli su entrambi i lati e impressa «5» su un lato e «» sull'altro.

Coraxan® 7,5 mg: compressa di forma triangolare, rivestita con film di colore arancione-rosato, con impressa «7.5» su un lato e «» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti cardiologici. Altri agenti cardiologici.
Codice ATC C01E B17.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

L'ivabradina è una sostanza che riduce esclusivamente la frequenza cardiaca (FC), agendo sul nodo del seno attraverso un'inibizione selettiva e specifica della corrente If, che regola la depolarizzazione diastolica spontanea a livello del nodo senoatriale, modulando così la FC. L'ivabradina agisce esclusivamente sul nodo del seno e non influenza la conduzione intra-atriale, atrioventricolare e intraventricolare, la contrattilità miocardica né la ripolarizzazione ventricolare.

L'ivabradina può inoltre interagire con la corrente Ih della retina, simile strutturalmente alla corrente If del nodo senoatriale cardiaco. Questo meccanismo spiega l'insorgenza di alterazioni temporanee della percezione luminosa dovute a una ridotta risposta della retina a stimoli luminosi intensi. In presenza di fattori scatenanti (cambi improvvisi di illuminazione), l'inibizione parziale della corrente Ih da parte dell'ivabradina può causare fenomeni visivi improvvisi nei pazienti. Tali fenomeni visivi (fosfeni) sono descritti come un aumento temporaneo della luminosità in una zona limitata del campo visivo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Effetti farmacodinamici.

La principale proprietà farmacodinamica dell'ivabradina è la riduzione selettiva e dose-dipendente della FC. L'analisi della riduzione della FC con l'ivabradina alle dosi di < 20 mg due volte al giorno ha evidenziato una tendenza all'effetto plateau, riducendo il rischio di bradicardia grave (< 40 bpm) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Con l'ivabradina alle dosi terapeutiche raccomandate (5–7,5 mg due volte al giorno), la FC si riduce di circa 10 bpm a riposo e sotto sforzo. Ciò determina una riduzione del lavoro cardiaco e del consumo miocardico di ossigeno. L'ivabradina non influenza la conduzione intracardiaca, la contrattilità miocardica (assenza di effetto inotropo negativo) né la ripolarizzazione ventricolare:

• negli studi elettrofisiologici clinici, l'ivabradina non ha influenzato la conduzione atrioventricolare o intraventricolare né l'intervallo QT corretto;
• nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro [FEVS] tra il 30–45 %), l'ivabradina non ha mostrato alcun effetto negativo sui parametri di FEVS.

Efficacia e sicurezza clinica.

L'efficacia antianginosa e antiischemica dell'ivabradina è stata dimostrata in cinque studi randomizzati in doppio cieco (tre confrontati con placebo e uno ciascuno con atenololo e amlodipina). In questi studi hanno partecipato 4111 pazienti con angina stabile cronica, di cui 2617 trattati con ivabradina.

L'ivabradina alla dose di 5 mg due volte al giorno ha dimostrato efficacia nei test da sforzo entro 3–4 settimane di trattamento. I vantaggi aggiuntivi dell'aumento della dose a 7,5 mg due volte al giorno sono stati dimostrati in uno studio controllato confrontato con atenololo: la durata del test da sforzo nell'intervallo interdose è aumentata di 1 minuto dopo un mese di trattamento con ivabradina 5 mg due volte al giorno; dopo tre mesi dall'aumento della dose a 7,5 mg due volte al giorno si è osservato un ulteriore aumento della durata dello sforzo di circa 25 secondi. In questo studio, le proprietà antianginose e antiischemiche dell'ivabradina sono state confermate nei pazienti di età ≥ 65 anni. L'efficacia dell'ivabradina alle dosi di 5 e 7,5 mg due volte al giorno è stata costante in tutti gli studi per quanto riguarda i parametri dei test da sforzo (durata totale dello sforzo, tempo all'insorgenza dell'angina limitante, tempo all'insorgenza dell'angina, tempo alla depressione del segmento ST di 1 mm) ed è stata associata a una riduzione del numero di episodi di angina di circa il 70%. Lo schema di somministrazione due volte al giorno ha garantito un'azione efficace e stabile per 24 ore.

In uno studio randomizzato controllato con placebo, su 889 pazienti, l'ivabradina somministrata in aggiunta all'atenololo 50 mg al giorno ha mostrato un'efficacia aggiuntiva su tutti i parametri dei test da sforzo nell'intervallo interdose (12 ore dopo l'assunzione).

Gli studi hanno dimostrato che l'efficacia dell'ivabradina si mantiene costante per 3–4 mesi di trattamento. Durante questi studi non sono stati osservati casi di tolleranza farmacologica (perdita di efficacia) né effetti di sospensione dopo interruzione improvvisa della terapia. L'efficacia antianginosa e antiischemica dell'ivabradina è correlata a una riduzione dose-dipendente della FC e a una significativa riduzione del doppio prodotto (DP), indicatore della richiesta miocardica di ossigeno, sia a riposo che sotto sforzo (DP = FC × pressione arteriosa sistolica [PAS]). L'effetto dell'ivabradina sulla pressione arteriosa (PA) e sulla resistenza vascolare periferica è stato minimo e clinicamente irrilevante.

Uno studio di un anno su 713 pazienti ha confermato l'effetto sostenuto dell'ivabradina sulla riduzione della FC e ha dimostrato l'assenza di effetti sul metabolismo del glucosio e dei lipidi.

L'efficacia antiischemica e antianginosa e la sicurezza dell'ivabradina sono state confermate nei pazienti con diabete mellito (n = 457).

Nello studio ampio BEAUTIFUL, che ha valutato morbidità e mortalità su 10.917 persone con cardiopatia ischemica e disfunzione del ventricolo sinistro (FEVS < 40%), l'ivabradina è stata somministrata in aggiunta alla terapia di base ottimale (86,9% dei pazienti assumevano beta-bloccanti). Il criterio primario di efficacia (punto finale combinato primario) era il numero totale di eventi di morte cardiovascolare, ospedalizzazioni per infarto miocardico (IM) e ospedalizzazioni per insorgenza o peggioramento di scompenso cardiaco (SC). Lo studio non ha evidenziato una differenza statisticamente significativa nella riduzione del punto finale combinato primario tra i gruppi ivabradina e placebo né nell'intera popolazione (rischio relativo [RR] 1,00; p = 0,94), né nell'analisi del sottogruppo con FC ≥ 70 bpm (RR 0,91; p = 0,17). Tuttavia, nei pazienti con FC ≥ 70 bpm trattati con ivabradina, la frequenza di ospedalizzazioni per IM fatale e non fatale è diminuita del 36% (p = 0,001) e la rivascolarizzazione coronarica del 30% (p = 0,016).

Un sott'analisi nei pazienti con angina sintomatica (n = 1507) ha mostrato una riduzione del 24% del punto finale primario nel gruppo ivabradina (p = 0,05). Questo vantaggio era principalmente dovuto a una riduzione significativa delle ospedalizzazioni per IM (42%; p = 0,021). La riduzione delle ospedalizzazioni per IM fatale e non fatale è stata ancora più marcata (73%; p = 0,002) nei pazienti con angina limitante e FC ≥ 70 bpm.

Nello studio ampio SIGNIFY, che ha valutato morbidità e mortalità su 19.102 pazienti con cardiopatia ischemica senza segni clinici di scompenso cardiaco (FEVS > 40%), l'ivabradina è stata somministrata in aggiunta alla terapia di base ottimale. In questo studio è stato utilizzato uno schema terapeutico con dosi superiori a quelle approvate (dose iniziale 7,5 mg due volte al giorno [5 mg due volte al giorno per pazienti > 75 anni], con titolazione fino a 10 mg due volte al giorno). Il criterio primario di efficacia era un punto finale combinato primario costituito dal numero totale di eventi di morte cardiovascolare o IM non fatale. Lo studio non ha evidenziato differenze nella frequenza del punto finale combinato primario tra i gruppi ivabradina e placebo (RR 1,08; p = 0,197). Bradicardia è stata osservata nel 17,9% dei pazienti nel gruppo ivabradina (2,1% nel gruppo placebo). Durante lo studio, il 7,1% dei pazienti assumeva verapamil, diltiazem o inibitori del CYP3A4 ad alto potere.

È stato osservato un lieve aumento statisticamente significativo della frequenza del punto finale combinato primario in un sottogruppo predefinito di pazienti con angina di classe II o superiore secondo la classificazione della Canadian Cardiovascular Society (CCS) (n = 12.049) (3,4% casi/anno vs 2,9%, RR 1,18; p = 0,018); tuttavia, in un sottogruppo più ampio di pazienti con angina di classe CCS ≥ I (n = 14.286) tale effetto non è stato osservato (RR 1,11; p = 0,110).

L'uso di dosi superiori a quelle approvate nello studio spiega in parte i risultati ottenuti.

SHIFT è uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, valutativo di morbidità e mortalità, che ha coinvolto 6505 pazienti adulti con scompenso cardiaco cronico stabile (SCC) e disfunzione del ventricolo sinistro (FEVS ≤ 35%). Hanno partecipato pazienti con SCC sistolico di classe funzionale II–IV (secondo la classificazione della New York Heart Association [NYHA]) di durata ≥ 4 settimane e FC ≥ 70 bpm a riposo.

I pazienti hanno ricevuto terapia standard, comprensiva di beta-bloccanti (89%), inibitori dell'ACE e/o antagonisti dell'angiotensina II (91%), diuretici (83%) e antagonisti dell'aldosterone (60%). Nel gruppo ivabradina, il 67% dei pazienti ha ricevuto il farmaco alla dose di 7,5 mg due volte al giorno. La mediana del tempo di osservazione è stata di 22,9 mesi. Il trattamento con ivabradina è stato associato a una riduzione media della FC di 15 bpm rispetto al valore basale di 80 bpm. La differenza di FC tra i gruppi ivabradina e placebo è stata di 10,8 bpm dopo 28 giorni, 9,1 bpm a 12 mesi e 8,3 bpm a 24 mesi.

Questo studio ha dimostrato una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del 18% della frequenza del punto finale combinato primario (morte per eventi cardiovascolari e ospedalizzazione per peggioramento dello scompenso cardiaco) (RR 0,82, intervallo di confidenza [IC] 95% 0,75–0,90; p < 0,0001). La riduzione assoluta del rischio relativo è stata del 4,2%. L'effetto del trattamento con ivabradina è stato evidente già nei primi 3 mesi di terapia. I risultati del punto finale combinato primario sono stati principalmente determinati dai componenti relativi allo scompenso cardiaco: ospedalizzazioni per peggioramento dello scompenso cardiaco (riduzione assoluta del rischio relativo − 4,7%) e morti per scompenso cardiaco (riduzione assoluta del rischio relativo − 1,1%).

Effetto del trattamento con ivabradina sul punto finale combinato primario, sui suoi componenti e sui punti finali secondari

Una riduzione della frequenza dell’endpoint primario combinato è stata osservata indipendentemente dal sesso, dalla classe NYHA, dall’eziologia ischemica o non ischemica dello scompenso cardiaco e dalla presenza di comorbilità (diabete mellito o ipertensione arteriosa) nella storia clinica del paziente.

Nel sottogruppo di pazienti con frequenza cardiaca ≥ 75 bpm (n = 4150) è stata osservata una significativa riduzione del 24% della frequenza dell’endpoint primario (HR 0,76, IC 95% 0,68–0,85; p < 0,0001) e degli altri endpoint secondari, inclusa la mortalità per qualsiasi causa (HR 0,83, IC 95% 0,72–0,96; p < 0,0109) e la mortalità per cause cardiovascolari (HR 0,83, IC 95% 0,71–0,97; p < 0,0166). Il profilo di sicurezza dell’ivabradina in questo sottogruppo di pazienti è risultato coerente con quello dell’intera popolazione.

Questo studio ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa della frequenza dell’endpoint primario combinato nell’intera popolazione di pazienti trattati con terapia a base di beta-bloccanti (HR 0,85, IC 95% 0,76–0,94). Nel sottogruppo di pazienti con frequenza cardiaca ≥ 75 bpm che assumevano beta-bloccanti alle dosi raccomandate, non è stato osservato un effetto statisticamente significativo sull’endpoint primario combinato (HR 0,97, IC 95% 0,74–1,28) né sugli altri endpoint secondari, inclusi il ricovero per peggioramento dello scompenso cardiaco (HR 0,79, IC 95% 0,56–1,10) o la morte per scompenso cardiaco (HR 0,69, IC 95% 0,31–1,53).

In 887 pazienti (28%) del gruppo trattato con ivabradina è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo della classe funzionale (secondo la classificazione NYHA) rispetto ai 776 pazienti (24%) del gruppo placebo (p = 0,001).

In uno studio randomizzato controllato con placebo coinvolgente 97 pazienti, i dati ottenuti da esami oftalmologici specializzati, finalizzati a documentare la funzionalità dei sistemi dei coni e dei bastoncelli e del percorso visivo ascendente (mediante analisi dell’elettroretinogramma, dei campi visivi statici e cinetici, del colore e dell’acuità visiva), non hanno evidenziato alcuna tossicità retinica nei pazienti che avevano assunto ivabradina per il trattamento della cardiopatia ischemica cronica stabile per un periodo di 3 anni.

Farmacocinetica.

In condizioni fisiologiche, l’ivabradina si dissolve rapidamente ed ha un’elevata solubilità in acqua (> 10 mg/ml). L’ivabradina è l’enantiomero S, che non ha mostrato bioconversione in vivo. Il principale metabolita attivo dell’ivabradina è il derivato N-desmetilato.

Assorbimento e biodisponibilità. Dopo somministrazione orale, l’ivabradina viene rapidamente ed in gran parte completamente assorbita. Quando assunta a digiuno, la concentrazione massima (Cmax) nel plasma viene raggiunta in circa 1 ora. La biodisponibilità assoluta dell’ivabradina è di circa il 40%, a causa dell’effetto di primo passaggio intestinale ed epatico. L’assunzione del farmaco contemporaneamente al cibo ritarda l’assorbimento di circa 1 ora e aumenta la concentrazione plasmatica del 20–30%. Per evitare fluttuazioni intrapaziente della concentrazione plasmatica di ivabradina, si raccomanda di assumere il farmaco durante i pasti (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione. Circa il 70% dell’ivabradina è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 100 l. Con l’assunzione cronica della dose raccomandata iniziale di 5 mg due volte al giorno, la Cmax plasmatica è di circa 22 ng/ml (CV = 29%). La concentrazione media plasmatica allo stato stazionario è di 10 ng/ml (CV = 38%).

Biotrasformazione. L’ivabradina viene ampiamente metabolizzata nel fegato e nell’intestino attraverso l’ossidazione mediata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Il principale metabolita attivo dell’ivabradina è il suo derivato N-desmetilato (S18982), la cui concentrazione è pari al 40% di quella dell’ivabradina cloridrato. Il principale metabolita attivo viene a sua volta metabolizzato dal citocromo CYP3A4. L’ivabradina ha una bassa affinità per CYP3A4, non lo attiva né lo inibisce, e pertanto è improbabile che alteri il metabolismo o la concentrazione plasmatica di CYP3A4. Tuttavia, gli inibitori e gli induttori di CYP3A4 possono influenzare in modo significativo la concentrazione plasmatica di ivabradina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Eliminazione. L’emivita principale dell’ivabradina è di 2 ore (70–75% dell’area sotto la curva concentrazione-tempo plasmatica [AUC]), mentre l’emivita efficace è di 11 ore. Il clearance totale dell’ivabradina è di 400 ml/min e il clearance renale è di 70 ml/min. L’escrezione dei metaboliti avviene in misura uguale attraverso urina e feci. Circa il 4% della sostanza attiva viene escreto inalterato nelle urine.

Linearità/non linearità. La cinetica dell’ivabradina è lineare per dosi comprese tra 0,5 e 24 mg.

Popolazioni speciali.

Pazienti anziani (65–75 anni): i parametri farmacocinetici (AUC e Cmax) in questa fascia d’età non differiscono da quelli osservati nella popolazione generale di pazienti.

Insufficienza renale: l’impatto dell’insufficienza renale (clearance della creatinina 15–60 ml/min) sulla cinetica dell’ivabradina è minimo, considerando la bassa quota di clearance renale (circa il 20%) rispetto al clearance totale dell’ivabradina e del suo metabolita principale S18982 (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza epatica: nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve, l’AUC non legata dell’ivabradina e del suo metabolita attivo principale era del 20% superiore rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. I dati disponibili sulla farmacocinetica dell’ivabradina nei pazienti con insufficienza epatica moderata sono insufficienti; non esistono dati per pazienti con insufficienza epatica grave (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Controindicazioni»).

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica. L’analisi del rapporto tra farmacocinetica e farmacodinamica ha dimostrato una relazione lineare tra la riduzione della frequenza cardiaca e l’aumento della concentrazione plasmatica di ivabradina e del suo metabolita attivo per dosi di 15–20 mg due volte al giorno. Con dosi superiori, la riduzione della frequenza cardiaca diventa sproporzionata rispetto alla concentrazione plasmatica di ivabradina e tende a raggiungere un plateau. Un’elevata concentrazione plasmatica di ivabradina può essere causata dall’assunzione contemporanea di inibitori forti del CYP3A4, il che può portare ad una marcata riduzione della frequenza cardiaca; tuttavia, il rischio si riduce quando l’ivabradina viene assunta in combinazione con inibitori del CYP3A4 di intensità moderata (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento sintomatico della cardiopatia coronarica cronica stabile.

Coraxan® è indicato per il trattamento sintomatico della cardiopatia coronarica cronica stabile negli adulti con cardiopatia ischemica, ritmo sinusale normale e frequenza cardiaca ≥ 70 bpm. Il medicinale deve essere prescritto:

• ai pazienti con controindicazioni o limitazioni all’uso di β-bloccanti;
• in associazione ai β-bloccanti nei pazienti la cui condizione non è adeguatamente controllata con la dose ottimale di β-bloccante.

Trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica.

Riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (morte cardiovascolare o ospedalizzazione per peggioramento dell’insufficienza cardiaca) negli adulti con insufficienza cardiaca cronica sintomatica, ritmo sinusale e frequenza cardiaca ≥ 70 bpm.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente.

• Frequenza cardiaca a riposo < 70 bpm prima dell’inizio del trattamento.

• Shock cardiogeno.

• Infarto miocardico acuto.

• Ipotensione arteriosa grave (PA < 90/50 mmHg).

• Insufficienza epatica grave.

• Sindrome del nodo del seno.

• Blocco sino-atriale.

• Insufficienza cardiaca instabile o acuta.

• Presenza di pacemaker artificiale (la frequenza cardiaca è controllata esclusivamente dal pacemaker).

• Angina instabile.

• Blocco atrioventricolare di III grado.

• Associazione con inibitori forti del CYP3A4: agenti antifungini derivati dell’azolo (ketoconazolo, itraconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina per uso orale, josamicina, telitromicina), inibitori della proteasi dell’HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodone (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»).

• Associazione contemporanea con verapamil o diltiazem, appartenenti agli inibitori moderati del CYP3A4 e con proprietà di riduzione della frequenza cardiaca (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

• Gravidanza, periodo di allattamento e donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo adeguato (vedere sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche.

Combinazioni non raccomandate.

Medicinali che prolungano l’intervallo QT:

• Cardiovascolari: chinidina, disopiramide, bepridil, sotalolo, ibutilide, amiodarone.
• Non cardiovascolari: pimozide, ziprasidone, sertindolo, meflochina, halofantrina, pentamidina, cisapride, eritromicina per via endovenosa.

È necessario evitare l’associazione contemporanea di ivabradina con medicinali cardiovascolari e non cardiovascolari che prolungano l’intervallo QT, poiché la riduzione della frequenza cardiaca può accentuare la prolungazione dell’intervallo QT. Se necessario, tale associazione richiede un rigoroso monitoraggio cardiaco (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

Combinazioni che richiedono precauzioni nell’uso.

Diuretici (tiazidici e diuretici dell’ansa). L’ipokaliemia può aumentare il rischio di aritmie. L’ivabradina può causare bradicardia; l’associazione con ipokaliemia può provocare aritmie gravi, specialmente nei pazienti con sindrome da prolungamento dell’intervallo QT, sia congenita che indotta da farmaci.

Interazioni farmacocinetiche.

Citocromo P450 3A4 (CYP3A4). L’ivabradina è metabolizzata esclusivamente dal citocromo CYP3A4 ed è un inibitore molto debole di questo enzima. È stato dimostrato che l’ivabradina non influisce sul metabolismo né sulle concentrazioni plasmatiche di altri substrati del CYP3A4 (deboli, moderati e forti). Gli inibitori e gli induttori del CYP3A4 possono interagire con l’ivabradina, con effetti clinicamente rilevanti sul suo metabolismo e farmacocinetica. Studi sull’interazione tra farmaci hanno confermato che gli inibitori del CYP3A4 aumentano la concentrazione plasmatica di ivabradina, mentre gli induttori la riducono. L’aumento della concentrazione plasmatica di ivabradina può aumentare il rischio di bradicardia eccessiva (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

Combinazioni controindicate.

È controindicato l’uso contemporaneo di ivabradina con inibitori forti del CYP3A4 come agenti antifungini derivati dell’azolo (ketoconazolo, itraconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina per uso orale, josamicina, telitromicina), inibitori della proteasi dell’HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodone (vedere sezione «Controindicazioni»). Tali inibitori forti del CYP3A4, come ketoconazolo (200 mg/die) e josamicina (1 g due volte al giorno), aumentano la concentrazione media plasmatica di ivabradina da 7 a 8 volte.

Inibitori moderati del CYP3A4. Studi specifici condotti su volontari sani e pazienti hanno dimostrato che l’associazione di ivabradina con farmaci che riducono la frequenza cardiaca, come diltiazem e verapamil, determina un aumento della concentrazione di ivabradina (da 2 a 3 volte per l’AUC) e una riduzione aggiuntiva della frequenza cardiaca di 5 bpm. L’associazione contemporanea di ivabradina con questi medicinali è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Combinazioni non raccomandate.

Succo di pompelmo. L’assunzione contemporanea di succo di pompelmo e ivabradina raddoppia la concentrazione plasmatica di quest’ultima. Pertanto, è necessario evitare il consumo di succo di pompelmo.

Combinazioni che richiedono precauzioni nell’uso.

Altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio fluconazolo). L’associazione con ivabradina può essere iniziata con una dose di 2,5 mg due volte al giorno se la frequenza cardiaca a riposo è > 70 bpm. È necessario monitorare la frequenza cardiaca.

Induttori del CYP3A4 – rifampicina, barbiturici, fenitoina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). L’associazione di questi medicinali con ivabradina può ridurre la concentrazione e l’efficacia di quest’ultima, richiedendo un eventuale aggiustamento della dose. L’assunzione contemporanea di ivabradina 10 mg due volte al giorno con erba di San Giovanni riduce la concentrazione di ivabradina della metà. Pertanto, è necessario evitare l’uso di erba di San Giovanni durante il trattamento con ivabradina.

Altre combinazioni.

Studi specifici sull’interazione tra farmaci hanno dimostrato l’assenza di effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica e farmacodinamica di ivabradina da parte di: inibitori della pompa protonica (omeprazolo, lansoprazolo), sildenafil, inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (simvastatina), bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici (amlodipina, lacidipina), digossina e warfarin. Gli studi hanno inoltre dimostrato che ivabradina non esercita alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica della simvastatina, amlodipina, lacidipina, sulla farmacocinetica e farmacodinamica della digossina e warfarin, né sulla farmacodinamica dell’acido acetilsalicilico.

Studi clinici di Fase III hanno confermato la possibilità di utilizzare ivabradina in associazione con inibitori dell’ACE, antagonisti dell’angiotensina II, β-bloccanti, diuretici, antagonisti dell’aldosterone, nitrati a breve e lunga durata, inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, fibrati, inibitori della pompa protonica, antidiabetici orali, acido acetilsalicilico e altri agenti antitrombotici.

Caratteristiche di impiego.

Avvertenze particolari.

Insufficiente beneficio clinico nei pazienti con angina cronica stabile sintomatica. Ivabradina è indicata solo per il trattamento sintomatico dell'angina cronica stabile poiché la terapia con ivabradina non ha dimostrato un effetto benefico sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (come infarto del miocardio o morte per cause cardiovascolari) (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Misurazione della FC. Data la possibile variabilità significativa della frequenza cardiaca (FC), prima dell'inizio della terapia e in caso di necessità di aggiustamento della dose nei pazienti trattati con ivabradina, si raccomandano misurazioni seriali della FC a riposo, ECG o monitoraggio ambulatoriale continuo. Ciò vale anche per i pazienti con FC bassa, specialmente se la FC scende al di sotto di 50 bpm, o dopo una riduzione della dose (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Ar心itmie. Ivabradina non è indicata per la prevenzione e il trattamento delle ar心itmie. Se durante la terapia con ivabradina insorge un'ar心tмia tachicardica (ventricolare o sopraventricolare), la somministrazione di ivabradina non è più appropriata. Pertanto, ivabradina non è raccomandata nei pazienti con fibrillazione atriale e altre ar心tмie che influenzano la funzione del nodo senoatriale.

Nei pazienti che assumono ivabradina aumenta il rischio di sviluppare fibrillazione atriale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). La fibrillazione atriale si verifica più frequentemente nei pazienti che assumono contemporaneamente amiodarone o antiar心tмici di classe I potenti. Durante il trattamento con ivabradina si raccomanda un controllo clinico regolare dei pazienti per una diagnosi tempestiva di ar心tмia fibrillante (parossistica o persistente), con monitoraggio ECG se clinicamente indicato (peggioramento dei sintomi di angina, palpitazioni, polso irregolare). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi della fibrillazione atriale e sulla necessità di informare il proprio medico in caso di comparsa di tali sintomi. Se durante il trattamento insorge fibrillazione atriale, si deve attentamente valutare la convenienza di proseguire la terapia con ivabradina in base al rapporto beneficio/rischio.

I pazienti con insufficienza cardiaca cronica (ICC), alterazioni della conduzione intraventricolare (blocco di branca sinistra del fascio di His, blocco di branca destra del fascio di His) e desincronia ventricolare devono essere attentamente monitorati.

Pazienti con blocco AV di secondo grado. L'uso di ivabradina non è raccomandato in questi pazienti.

Pazienti con FC bassa. Ivabradina non deve essere somministrata a pazienti con FC a riposo inferiore a 70 bpm prima dell'inizio del trattamento (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Se durante la terapia la FC a riposo scende al di sotto di 50 bpm o se il paziente manifesta sintomi di bradicardia (vertigini, debolezza, ipotensione arteriosa), la dose deve essere gradualmente ridotta o il trattamento interrotto se la FC rimane inferiore a 50 bpm o se i sintomi di bradicardia persistono (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Associazione con bloccanti dei canali del calcio. L'associazione di ivabradina con bloccanti dei canali del calcio che riducono la FC, come verapamil o diltiazem, è controindicata (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Non sono stati riportati rischi nell'uso di ivabradina con nitrati a breve e lunga durata d'azione o con bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici (amlodipina). L'efficacia aggiuntiva di ivabradina in associazione con i bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici non è stata studiata (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Insufficienza cardiaca cronica. Prima di iniziare la terapia con ivabradina nell'insufficienza cardiaca, si deve valutare lo stato del paziente. Il trattamento è possibile solo se l'insufficienza cardiaca è stabile. Ivabradina deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale NYHA IV a causa della limitata disponibilità di dati in questa popolazione.

Ictus. Ivabradina non è raccomandata immediatamente dopo un ictus poiché studi su questo gruppo di pazienti non sono stati condotti.

Funzione visiva. Ivabradina influenza la funzione della retina. Non ci sono evidenze di effetti tossici della terapia prolungata con ivabradina sulla retina (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). In caso di insorgenza di qualsiasi disturbo visivo imprevisto, il trattamento deve essere interrotto. Ivabradina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con retinite pigmentosa.

Precauzioni d'impiego.

Pazienti con ipotensione arteriosa. A causa della mancanza di dati sufficienti sull'uso di ivabradina nei pazienti con ipotensione arteriosa di grado lieve o moderato, il medicinale deve essere usato con cautela in questi pazienti. Ivabradina è controindicata nei pazienti con ipotensione arteriosa grave (PA < 90/50 mmHg) (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Fibrillazione atriale. Ar心tмie cardiache. Non ci sono evidenze di rischio di bradicardia grave al ripristino del ritmo sinusale durante la cardioversione farmacologica in pazienti trattati con ivabradina. Tuttavia, a causa della mancanza di dati sufficienti, si raccomanda di effettuare la cardioversione DC (non urgente) non prima di 24 ore dall'ultima dose di ivabradina.

Pazienti con prolungamento congenito dell'intervallo QT o in trattamento con medicinali che prolungano l'intervallo QT. L'uso di ivabradina deve essere evitato in questi pazienti (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se necessario, la somministrazione di ivabradina a tali pazienti richiede un rigoroso monitoraggio cardiologico. La riduzione della FC indotta da ivabradina può accentuare il prolungamento dell'intervallo QT, associato al rischio di ar心tмie gravi, in particolare tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Pazienti con ipertensione arteriosa che richiedono modifiche terapeutiche. Nello studio SHIFT, nei pazienti trattati con ivabradina si sono verificati più episodi di aumento della PA (7,1%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (6,1%). Tali episodi si sono verificati più spesso poco dopo modifiche nella terapia dell'ipertensione arteriosa, sono stati transitori e non hanno influenzato l'effetto terapeutico di ivabradina. Quando si apportano modifiche alla terapia di pazienti con ICC durante il trattamento con ivabradina, la PA deve essere monitorata a intervalli regolari (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Sostanze ausiliarie. Il medicinale contiene lattosio; pertanto non deve essere somministrato ai pazienti con galattosemia congenita, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o deficienza di lattasi di Lapp.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile. Durante il trattamento, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi adeguati.

Gravidanza. I dati sull'uso di ivabradina in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Gli studi sugli animali hanno evidenziato un effetto tossico di ivabradina sulla funzione riproduttiva e la presenza di effetti embriotossici e teratogeni. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto. Pertanto, l'uso di ivabradina durante la gravidanza è controindicato.

Allattamento. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che ivabradina passa nel latte materno. Pertanto, l'uso di ivabradina durante l'allattamento è controindicato.

Alle donne che necessitano di trattamento con ivabradina si deve raccomandare di interrompere l'allattamento e di scegliere un'altra modalità di alimentazione del neonato.

Fertilità. Negli studi su ratti non è stato osservato alcun effetto di ivabradina sulla fertilità di maschi e femmine.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Uno studio mirato condotto su volontari sani ha dimostrato che ivabradina non influenza la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di alterazione della capacità di guida dovuta a disturbi visivi. L'uso di ivabradina può causare fenomeni visivi transitori, prevalentemente fosfeni, che si manifestano solitamente in seguito a un brusco cambiamento dell'intensità della luce. Ciò deve essere tenuto in considerazione durante la guida, specialmente di notte, e nell'uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Coraxan® è indicato per adulti.

Le compresse devono essere assunte per via orale due volte al giorno: al mattino e alla sera, durante i pasti.

La compressa di Coraxan® 5 mg può essere divisa in dosi uguali.

La compressa di Coraxan® 7,5 mg non deve essere frazionata.

Trattamento sintomatico della cardiopatia coronarica cronica stabile.

La decisione di iniziare il trattamento o di effettuare la titolazione del dosaggio deve essere presa sulla base dei risultati di misurazioni seriali della frequenza cardiaca (FC), dell'ECG o del monitoraggio ambulatoriale continuo.

Nei pazienti di età inferiore a 75 anni, la dose iniziale di ivabradina non deve superare i 5 mg due volte al giorno. Se nei pazienti che assumono ivabradina a dosi di 2,5 o 5 mg due volte al giorno, dopo 3-4 settimane di trattamento i sintomi di angina stabile persistono, la dose di ivabradina può essere aumentata alla dose successiva, a condizione che la dose iniziale sia stata ben tollerata e che la frequenza cardiaca a riposo rimanga > 60 bpm. La dose di mantenimento non deve superare i 7,5 mg due volte al giorno.

In assenza di miglioramento dei sintomi anginosi entro 3 mesi dall'inizio del trattamento, l'assunzione di ivabradina deve essere interrotta.

Inoltre, si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia qualora la risposta al trattamento sintomatico sia scarsa e non si osservi una riduzione clinicamente significativa della frequenza cardiaca a riposo entro 3 mesi di trattamento.

Se durante il trattamento la frequenza cardiaca scende a < 50 bpm a riposo o se il paziente manifesta sintomi di bradicardia (capogiri, debolezza, ipotensione arteriosa), la dose deve essere ridotta gradualmente, anche ricorrendo alla dose minima di 2,5 mg due volte al giorno (1/2 compressa di Coraxan® 5 mg due volte al giorno). Dopo la riduzione della dose, la frequenza cardiaca deve essere attentamente monitorata (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»). Il trattamento deve essere interrotto se la frequenza cardiaca rimane < 50 bpm o se i sintomi di bradicardia persistono nonostante la riduzione della dose.

Trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica.

Il trattamento deve essere avviato esclusivamente in pazienti con insufficienza cardiaca stabile, da parte di un medico esperto nel trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica.

La dose iniziale raccomandata di ivabradina è di 5 mg due volte al giorno. Dopo un periodo di trattamento di due settimane, la dose può essere aumentata a 7,5 mg due volte al giorno se, durante il trattamento con ivabradina, la frequenza cardiaca a riposo rimane > 60 bpm; oppure la dose deve essere ridotta a 2,5 mg due volte al giorno (1/2 compressa di Coraxan® 5 mg due volte al giorno) se la frequenza cardiaca rimane < 50 bpm a riposo o se il paziente manifesta sintomi di bradicardia (capogiri, debolezza, ipotensione arteriosa). Se la frequenza cardiaca si trova nell'intervallo 50-60 bpm, la dose di ivabradina di 5 mg due volte al giorno deve essere mantenuta invariata.

Se durante il trattamento la frequenza cardiaca scende a < 50 bpm a riposo o se il paziente manifesta sintomi di bradicardia, quando si assume ivabradina a dosi di 7,5 o 5 mg due volte al giorno, la dose deve essere ridotta gradualmente alla dose immediatamente inferiore. Se la frequenza cardiaca a riposo rimane costantemente > 60 bpm, nei pazienti che assumono ivabradina a dosi di 2,5 o 5 mg due volte al giorno, la dose deve essere aumentata gradualmente alla dose successiva.

Il trattamento deve essere interrotto se durante la terapia la frequenza cardiaca rimane < 50 bpm o se i sintomi di bradicardia persistono (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Categorie speciali di pazienti.

Pazienti anziani. Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, il trattamento deve essere iniziato con una dose iniziale più bassa (2,5 mg due volte al giorno, cioè 1/2 compressa di Coraxan® 5 mg due volte al giorno). Se necessario, la dose può essere aumentata gradualmente per ottenere un'ulteriore riduzione della frequenza cardiaca.

Compromissione renale. Nei pazienti con clearance della creatinina > 15 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose (vedi sezione «Farmacocinetica»). A causa della mancanza di dati sufficienti, ivabradina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min.

Compromissione epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve non è necessaria alcuna correzione della dose. Ivabradina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Ivabradina è controindicata nei pazienti con insufficienza epatica grave a causa dell'assenza di studi clinici in questa popolazione e del rischio potenziale di un aumento significativo della concentrazione plasmatica del farmaco (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Bambini.

Sicurezza ed efficacia di ivabradina nei bambini (< 18 anni) non sono state stabilite. I dati sono insufficienti.

Sovradosaggio.

Il sovradosaggio di ivabradina può causare bradicardia grave e prolungata (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le forme gravi di bradicardia richiedono un trattamento sintomatico in centri specializzati. In caso di bradicardia con alterazioni emodinamiche, si raccomanda l'uso di farmaci β-stimolanti per via endovenosa, come l'isoprenalina. In casi estremamente gravi, si può prendere in considerazione l'uso temporaneo di un pacemaker cardiaco.

Effetti indesiderati.

L'ivabradina è stata studiata in studi clinici che hanno coinvolto circa 45 000 persone.

Gli effetti indesiderati più comuni dell'ivabradina sono fenomeni visivi (fosfeni) e bradicardia, entrambi dipendenti dalla dose e correlati al meccanismo d'azione farmacologico del principio attivo.

Durante il trattamento con il medicinale possono manifestarsi gli effetti indesiderati riportati di seguito, classificati in base alla frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (la frequenza non può essere definita sulla base delle informazioni disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico. Non comune: eosinofilia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comune: aumento del livello di acido urico nel plasma.

Disturbi del sistema nervoso. Comune: cefalea, generalmente durante il primo mese di trattamento; vertigini, probabilmente correlate alla bradicardia. Non comune*: sincope, probabilmente correlata alla bradicardia.

Disturbi della vista. Molto comune: fenomeni visivi (fosfeni). Comune: visione offuscata. Non comune*: diplopia, disturbi visivi.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto. Non comune: vertigini.

Disturbi cardiaci. Comune: bradicardia; blocco atrioventricolare di primo grado (all'ECG: allungamento dell'intervallo PQ); extrasistolia ventricolare; fibrillazione atriale. Non comune: palpitazioni, extrasistolia sopraventricolare. Molto raro: blocco atrioventricolare di secondo e terzo grado; sindrome del nodo del seno.

Dal sistema vascolare. Comune: pressione sanguigna non controllata. Non comune*: ipotensione arteriosa, probabilmente correlata alla bradicardia.

Dal sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Non comune: dispnea.

Dal tratto gastrointestinale. Non comune: nausea, stitichezza, diarrea, dolore addominale*.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune*: angioedema; eruzione cutanea. Raro*: eritema, prurito, orticaria.

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo. Non comune: crampi muscolari.

Disturbi generali. Non comune*: astenia, probabilmente correlata alla bradicardia; affaticamento, probabilmente correlato alla bradicardia. Raro*: malessere, probabilmente correlato alla bradicardia.

Esami di laboratorio. Non comune: aumento del livello di creatinina nel plasma; allungamento dell'intervallo QT all'ECG.

* La frequenza degli effetti indesiderati riportati spontaneamente è stata calcolata in base ai dati degli studi clinici.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati.

I fenomeni visivi (fosfeni) si sono verificati nel 14,5% dei pazienti, caratterizzati da un aumento temporaneo della luminosità in una zona limitata del campo visivo. Solitamente si manifestano in seguito a un cambiamento improvviso dell'intensità luminosa. I fosfeni possono essere descritti come aloni, decomposizione dell'immagine (effetto stroboscopico e caleidoscopico), lampi luminosi colorati o immagini multiple (persistenza retinica). I fosfeni si verificano prevalentemente nei primi due mesi di trattamento e possono ripresentarsi successivamente. Nella maggior parte dei casi sono di intensità lieve o moderata. Tutti i fosfeni si sono risolti durante il trattamento o dopo l'interruzione della terapia, nella maggioranza dei casi (77,5%) durante il trattamento stesso. Meno dell'1% dei pazienti ha dovuto modificare le proprie attività quotidiane o interrompere il trattamento a causa dei fosfeni.

La bradicardia si è verificata nel 3,3% dei pazienti, soprattutto nei primi 2-3 mesi di trattamento. Una forma grave di bradicardia con frequenza cardiaca ≤ 40 bpm si è verificata nello 0,5% dei pazienti.

Nello studio SIGNIFY, la fibrillazione atriale si è verificata nel 5,3% dei pazienti trattati con ivabradina, rispetto al 3,8% dei pazienti del gruppo placebo. Un'analisi combinata di tutti gli studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, di Fase II e III, della durata di almeno 3 mesi e che hanno coinvolto oltre 40 000 pazienti, ha dimostrato che l'incidenza di fibrillazione atriale è stata del 4,86% nei pazienti trattati con ivabradina, rispetto al 4,08% nel gruppo placebo, corrispondente a un rischio relativo di 1,26 (intervallo di confidenza al 95%: 1,15-1,39).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un blister di foglio di alluminio e pellicola in PVC; 2 o 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Laboratoires Servier Industrie / Les Laboratoires Servier Industrie.

Sede del produttore e indirizzo dell'attività.

905 route de Saran, 45520 Gidy, Francia / 905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Produttore.

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Sede del produttore e indirizzo dell'attività.

Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Irlanda / Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ireland.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Les Laboratoires Servier.

Sede del titolare.

50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, Francia / 50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.

Per qualsiasi informazione riguardante il medicinale, si prega di contattare Servier Ukraine S.R.L. al numero (044) 490 3441, fax: (044) 490 3440.