Coraxan® 7,5 mg

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Coraxan® 5 mg (Coraxan® 5 mg) Coraxan® 7,5 mg (Coraxan® 7,5 mg)

Composición:

Principio activo: ivabradina;

1 comprimido contiene 5 mg de ivabradina, equivalente a 5,39 mg de clorhidrato de ivabradina, o 7,5 mg de ivabradina, equivalente a 8,085 mg de clorhidrato de ivabradina;

Excipientes: lactosa monohidrato, estearato de magnesio, almidón de maíz, maltodextrina, dióxido de silicio coloidal anhidro;

Recubrimiento filmógeno: glicerol, hipromelosa, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), dióxido de titanio (E 171), macrogol 6000, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Coraxan® 5 mg: comprimido de forma ovalada, recubierto con película de color anaranjado-rosado, con ranuras en ambos lados y grabado «5» en un lado y «» en el otro.

Coraxan® 7,5 mg: comprimido de forma triangular, recubierto con película de color anaranjado-rosado, con grabado «7,5» en un lado y «» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes cardíacos. Otros agentes cardíacos.
Código ATC C01E B17.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

La ivabradina es una sustancia que reduce exclusivamente la frecuencia cardíaca (FC), actuando sobre el marcapasos cardíaco mediante la inhibición selectiva y específica de la corriente If que controla la despolarización diastólica espontánea a nivel del nódulo sinusal, regulando así la FC. La ivabradina actúa únicamente sobre el nódulo sinusal y no afecta a la conducción intraauricular, auriculoventricular ni intraventricular, a la contractilidad miocárdica ni a la repolarización ventricular.

La ivabradina también puede interactuar con la corriente Ih de la retina, que es estructuralmente similar a la corriente If del nódulo sinusal cardíaco. Esto subyace al desarrollo de alteraciones temporales de la percepción visual debido a la disminución de la respuesta de la retina a estímulos luminosos intensos. En presencia de factores desencadenantes (cambios bruscos de iluminación), la inhibición parcial por ivabradina de la corriente Ih puede provocar fenómenos visuales inesperados en los pacientes. Estos fenómenos visuales (fosfenos) se describen como un aumento temporal del brillo en un área limitada del campo visual (véase la sección «Reacciones adversas»).

Efectos farmacodinámicos.

La propiedad farmacodinámica principal de la ivabradina es la reducción selectiva y dependiente de la dosis de la FC. El análisis de la reducción de la FC con ivabradina en dosis < 20 mg dos veces al día mostró una tendencia al efecto de meseta, lo que reduce el riesgo de bradicardia grave < 40 latidos/min (véase la sección «Reacciones adversas»).

Con la ivabradina en las dosis terapéuticas recomendadas (5–7,5 mg dos veces al día), la FC disminuye aproximadamente en 10 latidos/min tanto en reposo como durante el ejercicio. Esto reduce el trabajo cardíaco y el consumo de oxígeno del miocardio. La ivabradina no afecta la conducción intracardiaca, la contractilidad miocárdica (no hay efecto inotrópico negativo) ni la repolarización ventricular:

• en estudios electrofisiológicos clínicos, la ivabradina no influyó en la conducción auriculoventricular ni intraventricular ni en el intervalo QT corregido;
• en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] entre 30–45 %), la ivabradina no mostró ningún efecto negativo sobre los parámetros de FEVI.

Eficacia clínica y seguridad.

La eficacia antianginosa y antiisquémica de la ivabradina ha sido demostrada en cinco estudios aleatorizados doble ciego (tres comparados con placebo y uno frente a atenolol y otro frente a amlodipino). Participaron 4111 pacientes con angina estable crónica, de los cuales 2617 recibieron ivabradina.

La ivabradina en dosis de 5 mg dos veces al día demostró su eficacia en pruebas de esfuerzo durante 3–4 semanas de tratamiento. Los beneficios adicionales de aumentar la dosis a 7,5 mg dos veces al día se confirmaron en un estudio controlado comparativo frente a atenolol: la duración de la prueba de esfuerzo en el período interdosis aumentó en 1 minuto tras un mes de tratamiento con ivabradina 5 mg dos veces al día; tras tres meses con la dosis aumentada a 7,5 mg dos veces al día, se observó un aumento adicional de la duración del esfuerzo de casi 25 segundos. En este estudio, las propiedades antianginosas y antiisquémicas de la ivabradina se confirmaron en pacientes de ≥ 65 años. La eficacia de la ivabradina en dosis de 5 y 7,5 mg dos veces al día fue constante en todos los estudios respecto a las pruebas de esfuerzo (duración total del esfuerzo, tiempo hasta el límite limitado por angina, tiempo hasta el inicio de angina, tiempo hasta la depresión del segmento ST en 1 mm) y se asoció con una reducción del número de episodios de angina en aproximadamente un 70 %. El régimen de dosificación dos veces al día proporcionó una acción eficaz y estable durante 24 horas.

En un estudio aleatorizado controlado con placebo con 889 pacientes, la ivabradina administrada adicionalmente a atenolol en dosis de 50 mg/día mostró una eficacia adicional en todos los parámetros de las pruebas de esfuerzo en el período interdosis (12 horas tras la dosis).

Los estudios demostraron que la eficacia de la ivabradina se mantiene completamente durante 3–4 meses de tratamiento. Durante estos estudios no se observaron casos de tolerancia farmacológica (pérdida de eficacia) ni efecto de «retirada» tras la interrupción repentina del tratamiento. La eficacia antianginosa y antiisquémica de la ivabradina se asoció con una reducción dependiente de la dosis de la FC y una disminución significativa del doble producto (DP), que refleja la demanda miocárdica de oxígeno, tanto en reposo como durante el ejercicio (DP = FC × presión arterial sistólica [PAS]). El impacto de la ivabradina sobre la presión arterial (PA) y la resistencia vascular periférica fue mínimo y clínicamente no relevante.

Un estudio de un año de duración con 713 pacientes confirmó el efecto sostenido de la ivabradina sobre la reducción de la FC y demostró la ausencia de efecto sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos.

En pacientes con diabetes mellitus (n = 457) se confirmó la eficacia antiisquémica y antianginosa, así como la seguridad del uso de ivabradina.

En el amplio estudio BEAUTIFUL, sobre morbilidad y mortalidad, con 10 917 personas con enfermedad coronaria y disfunción del ventrículo izquierdo (FEVI < 40 %), se administró ivabradina sobre un fondo de terapia óptima (86,9 % de los pacientes recibieron betabloqueantes). El criterio principal de eficacia (punto final combinado primario) fue el número total de eventos de muerte cardiovascular, hospitalizaciones por infarto de miocardio (IM) y hospitalizaciones por aparición o empeoramiento de insuficiencia cardíaca (IC). El estudio mostró ausencia de diferencia significativa en la reducción del punto final combinado primario entre los grupos de ivabradina y placebo, tanto en la población general (riesgo relativo [RR] 1,00; p = 0,94) como en el análisis de subgrupo de pacientes con FC ≥ 70 latidos/min (RR 0,91; p = 0,17). Sin embargo, en el grupo de pacientes con FC ≥ 70 latidos/min que recibieron ivabradina, la frecuencia de hospitalizaciones por IM letal y no letal disminuyó en un 36 % (p = 0,001) y la revascularización coronaria en un 30 % (p = 0,016).

Un subanálisis de datos en el subgrupo de pacientes con angina sintomática (n = 1507) mostró que el punto final primario disminuyó en un 24 % en el grupo de ivabradina (p = 0,05). Esta ventaja se debió principalmente a una reducción significativa en la frecuencia de hospitalizaciones por IM (42 %; p = 0,021). La reducción en la frecuencia de hospitalizaciones por IM letal y no letal fue aún más pronunciada (73 %; p = 0,002) en el grupo de pacientes con angina limitante y FC ≥ 70 latidos/min.

En el amplio estudio SIGNIFY, sobre morbilidad y mortalidad, con 19 102 pacientes con enfermedad coronaria sin signos clínicos de insuficiencia cardíaca (FEVI > 40 %), se administró ivabradina sobre un fondo de terapia óptima. En este estudio se utilizó un esquema terapéutico con dosis más altas que las autorizadas (dosis inicial: 7,5 mg dos veces al día [5 mg dos veces al día en pacientes mayores de 75 años] y titulación hasta 10 mg dos veces al día). El criterio principal de eficacia fue el punto final combinado primario, compuesto por el número total de eventos de muerte cardiovascular o infarto de miocardio no letal. El estudio no mostró diferencia en la frecuencia de aparición del punto final combinado primario entre los grupos de ivabradina y placebo (RR 1,08; p = 0,197). La bradicardia se observó en el 17,9 % de los pacientes en el grupo de ivabradina (2,1 % en el grupo placebo). Durante el estudio, el 7,1 % de los pacientes recibieron verapamilo, diltiazem o inhibidores potentes del CYP3A4.

Se observó un ligero aumento estadísticamente significativo en la frecuencia del punto final combinado primario en un subgrupo previamente definido de pacientes con angina clase II o superior según la clasificación de la Canadian Cardiovascular Society (CCS) (n = 12 049) (3,4 % anual frente a 2,9 %, RR 1,18; p = 0,018); sin embargo, en el subgrupo de la población general con angina clase CCS ≥ I no se observó este efecto (n = 14 286) (RR 1,11; p = 0,110).

El uso en el estudio de dosis más altas que las autorizadas explica parcialmente los resultados obtenidos.

SHIFT fue un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, sobre morbilidad y mortalidad, que incluyó a 6505 pacientes adultos con insuficiencia cardíaca crónica estable (IC) y disfunción del ventrículo izquierdo (FEVI ≤ 35 %). Participaron pacientes con IC sistólica funcional clase II–IV (según la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]) de duración ≥ 4 semanas y FC ≥ 70 latidos/min en reposo.

Los pacientes recibieron terapia estándar, incluyendo betabloqueantes (89 %), inhibidores de la ECA y/o antagonistas de la angiotensina II (91 %), diuréticos (83 %) y antagonistas de la aldosterona (60 %). En el grupo de ivabradina, el 67 % de los pacientes recibieron la dosis de 7,5 mg dos veces al día. La mediana de seguimiento fue de 22,9 meses. El tratamiento con ivabradina se asoció con una reducción media de la FC de 15 latidos/min respecto al valor basal de 80 latidos/min. La diferencia en FC entre los grupos de ivabradina y placebo fue de 10,8 latidos/min tras 28 días de tratamiento, 9,1 latidos/min a los 12 meses y 8,3 latidos/min a los 24 meses.

Este estudio demostró una reducción clínica y estadísticamente significativa del 18 % en la frecuencia del punto final combinado primario (muerte por eventos cardiovasculares y hospitalización por empeoramiento de IC) (RR 0,82, intervalo de confianza [IC] 95 % 0,75–0,90; p < 0,0001). La reducción absoluta del RR fue del 4,2 %. El efecto del tratamiento con ivabradina fue evidente ya en los primeros 3 meses de terapia. Los resultados del punto final combinado primario se debieron principalmente a los eventos relacionados con la IC, hospitalizaciones por empeoramiento de IC (reducción absoluta del RR − 4,7 %) y muertes por IC (reducción absoluta del RR − 1,1 %).

Efecto del tratamiento con ivabradina sobre el punto final combinado primario, sus componentes y puntos finales secundarios

La reducción en la frecuencia de aparición del punto final primario combinado se observó independientemente del sexo, la clase NYHA, la etiología isquémica o no isquémica de la IC y la presencia de enfermedades concomitantes (diabetes mellitus o hipertensión arterial) en la historia clínica del paciente.

En el subgrupo de pacientes con FC ≥ 75 lpm (n = 4150) se observó una reducción significativa del 24 % en la frecuencia de aparición del punto final primario (HR 0,76, IC del 95 % 0,68-0,85; p < 0,0001) y otros puntos finales secundarios, incluyendo la muerte por cualquier causa (HR 0,83, IC del 95 % 0,72-0,96; p < 0,0109) y la muerte por eventos cardiovasculares (HR 0,83, IC del 95 % 0,71-0,97; p < 0,0166). El perfil de seguridad del ivabradina en este subgrupo de pacientes fue comparable al de la población general.

Este estudio demostró una reducción significativa en la frecuencia de aparición del punto final primario combinado en la población general de pacientes que recibieron tratamiento con betabloqueantes (HR 0,85, IC del 95 % 0,76-0,94). En el subgrupo de pacientes con FC ≥ 75 lpm que recibieron betabloqueantes en dosis recomendadas, no se observó un efecto estadísticamente significativo sobre el punto final primario combinado (HR 0,97, IC del 95 % 0,74-1,28) ni sobre otros puntos finales secundarios, incluyendo la hospitalización por empeoramiento de la IC (HR 0,79, IC del 95 % 0,56-1,10) o la muerte por IC (HR 0,69, IC del 95 % 0,31-1,53).

En 887 (28 %) pacientes del grupo de ivabradina se observó una mejoría significativa en la clase funcional (según la clasificación NYHA) en comparación con 776 (24 %) pacientes del grupo placebo (p = 0,001).

En un estudio aleatorizado y controlado con placebo que incluyó a 97 pacientes, los datos obtenidos mediante exámenes oftalmológicos especiales destinados a documentar la función de los conos, bastones y la vía visual ascendente (mediante análisis de electroretinograma, campos visuales estáticos y cinéticos, visión del color y agudeza visual) en pacientes que recibieron ivabradina durante 3 años para el tratamiento de la angina estable crónica no mostraron evidencia de toxicidad retiniana.

Farmacocinética.

En condiciones fisiológicas, el ivabradina se libera rápidamente y presenta una alta solubilidad en agua (> 10 mg/ml). El ivabradina es el enantiómero S, que no mostró bioconversión in vivo. El principal metabolito activo del ivabradina es el derivado N-desmetilado.

Absorción y biodisponibilidad. Tras la administración oral, el ivabradina se absorbe rápidamente y casi por completo. Cuando se administra en ayunas, la concentración máxima (Cmax) en plasma se alcanza aproximadamente a la 1 hora. La biodisponibilidad absoluta del ivabradina es de aproximadamente el 40 %, debido al efecto de primer paso en el tracto gastrointestinal y en el hígado. La administración del fármaco junto con alimentos retrasa la absorción aproximadamente 1 hora y aumenta la concentración plasmática entre un 20 y un 30 %. Para evitar fluctuaciones intra-individuales en las concentraciones plasmáticas de ivabradina, se recomienda su administración durante las comidas (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Distribución. Aproximadamente el 70 % del ivabradina se une a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución en estado de equilibrio es de aproximadamente 100 l. Tras la administración prolongada de la dosis inicial recomendada de 5 mg dos veces al día, la Cmax en plasma es de aproximadamente 22 ng/ml (CV = 29 %). La concentración media en plasma en estado de equilibrio es de 10 ng/ml (CV = 38 %).

Biotransformación. El ivabradina se metaboliza extensamente en el hígado y en el intestino mediante la oxidación mediada por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). El principal metabolito activo del ivabradina es su derivado N-desmetilado (S18982), cuya concentración representa aproximadamente el 40 % de la concentración de clorhidrato de ivabradina. El principal metabolito activo también se metaboliza mediante el sistema del citocromo CYP3A4. El ivabradina tiene baja afinidad por CYP3A4, no lo activa ni lo inhibe, por lo que probablemente no modifique el metabolismo de CYP3A4 ni su concentración plasmática. Sin embargo, los inhibidores y potenciadores de CYP3A4 pueden afectar considerablemente la concentración plasmática del ivabradina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Eliminación. El período de semivida principal del ivabradina es de 2 horas (70-75 % del área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo [AUC]), mientras que el período de semivida efectivo es de 11 horas. El aclaramiento total del ivabradina es de 400 ml/min, y el aclaramiento renal del ivabradina es de 70 ml/min. La excreción de los metabolitos ocurre en igual medida por orina y heces. Aproximadamente el 4 % de la sustancia activa se excreta sin cambios por orina.

Linealidad/no linealidad. La cinética del ivabradina para dosis entre 0,5 y 24 mg es lineal.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada (65-75 años): los parámetros farmacocinéticos (AUC y Cmax) en pacientes de este grupo de edad no difieren de los observados en la población general de pacientes.

Insuficiencia renal: el impacto de la insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina de 15-60 ml/min) sobre la cinética del ivabradina es mínimo debido a la pequeña proporción del aclaramiento renal (aproximadamente 20 %) respecto al aclaramiento total del ivabradina y de su metabolito activo principal S18982 (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática de grado leve, el AUC no ligado del ivabradina y del metabolito activo principal fue un 20 % mayor que en pacientes con función hepática normal. La cantidad de datos sobre la farmacocinética del ivabradina en pacientes con insuficiencia hepática moderada es insuficiente; no existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Contraindicaciones»).

Relación farmacocinética/farmacodinamia. El análisis de la relación entre farmacocinética y farmacodinamia demostró una dependencia lineal entre la reducción de la FC y el aumento de la concentración plasmática del ivabradina y su metabolito activo para dosis de 15-20 mg dos veces al día. Con dosis más altas, la reducción de la FC se vuelve desproporcional respecto a la concentración plasmática del ivabradina y tiende a alcanzar una meseta. Una concentración plasmática elevada de ivabradina puede deberse a su administración conjunta con inhibidores potentes de CYP3A4, lo que puede provocar una reducción significativa de la FC, aunque el riesgo disminuye cuando se administra junto con inhibidores de CYP3A4 de intensidad moderada (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento sintomático de la angina de pecho crónica estable.

Coraksan® está indicado para el tratamiento sintomático de la angina de pecho crónica estable en pacientes adultos con cardiopatía isquémica, ritmo sinusal normal y frecuencia cardíaca ≥ 70 lpm. El medicamento debe administrarse:

• a pacientes con contraindicaciones o limitaciones para el uso de betabloqueantes;
• en combinación con betabloqueantes a pacientes cuyo estado no está suficientemente controlado con la dosis óptima de betabloqueantes.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica.

Reducción del riesgo de eventos cardiovasculares (muerte cardiovascular o hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca) en pacientes adultos con insuficiencia cardíaca crónica sintomática, ritmo sinusal y frecuencia cardíaca ≥ 70 lpm.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

• Frecuencia cardíaca en reposo < 70 lpm antes del inicio del tratamiento.

• Shock cardiogénico.

• Infarto agudo de miocardio.

• Hipotensión arterial grave (PA < 90/50 mm Hg).

• Insuficiencia hepática grave.

• Síndrome del seno enfermo.

• Bloqueo sinoauricular.

• Insuficiencia cardíaca inestable o aguda.

• Presencia de marcapasos artificial en el paciente (la frecuencia cardíaca está controlada exclusivamente por el marcapasos artificial).

• Angina de pecho inestable.

• Bloqueo auriculoventricular de tercer grado.

• Combinación con inhibidores potentes del CYP450 3A4: antifúngicos azoles (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por vía oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»).

• Administración concomitante con verapamilo o diltiazem, que son inhibidores moderados del CYP3A4 y que tienen propiedades para reducir la frecuencia cardíaca (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

• Embarazo, período de lactancia y mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones farmacodinámicas.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT:

• Cardiovasculares: quinidina, disopiramida, bepridilo, sotalol, ibutilida, amiodarona.
• No cardiovasculares: pimozida, ziprasidona, sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina, cisaprida, eritromicina intravenosa.

Se debe evitar la administración concomitante de ivabradina con medicamentos cardiovasculares y no cardiovasculares que prolonguen el intervalo QT, ya que la disminución de la frecuencia cardíaca puede acentuar la prolongación del intervalo QT. Si fuera necesaria dicha combinación, se debe realizar un monitoreo cardíaco cuidadoso (ver sección «Precauciones de uso»).

Combinaciones que requieren precaución en su uso.

Diuréticos (tiazidas y de asa). La hipokalemia puede aumentar el riesgo de arritmias. Ivabradina puede provocar bradicardia, cuya combinación con hipokalemia podría desencadenar arritmias graves, especialmente en pacientes con síndrome de QT prolongado, ya sea congénito o inducido por medicamentos.

Interacciones farmacocinéticas.

Citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Ivabradina se metaboliza exclusivamente por el citocromo CYP3A4 y es un inhibidor muy débil de este citocromo. Se ha confirmado que ivabradina no afecta el metabolismo ni la concentración plasmática de otros fármacos derivados del CYP3A4 (débiles, moderados o potentes). Los inhibidores e inductores del CYP3A4 tienden a interactuar con ivabradina, lo que tiene un impacto clínicamente significativo en su metabolismo y farmacocinética. Estudios sobre interacciones medicamentosas han confirmado que los inhibidores del CYP3A4 aumentan la concentración plasmática de ivabradina, mientras que los inductores del CYP3A4 la reducen. El aumento de la concentración plasmática de ivabradina puede incrementar el riesgo de bradicardia excesiva (ver sección «Precauciones de uso»).

Combinaciones contraindicadas.

Está contraindicada la administración concomitante de ivabradina con inhibidores potentes del CYP3A4 como antifúngicos azoles (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona (ver sección «Contraindicaciones»). Dichos inhibidores potentes del CYP3A4, como el ketoconazol (200 mg/día) y la josamicina (1 g dos veces al día), aumentan la concentración media plasmática de ivabradina entre 7 y 8 veces.

Inhibidores moderados del CYP3A4. Estudios especiales con voluntarios sanos y pacientes han demostrado que la combinación de ivabradina con medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca, como diltiazem y verapamilo, aumenta la concentración de ivabradina (2-3 veces en el valor de AUC) y produce una reducción adicional de la frecuencia cardíaca de 5 lpm. La administración concomitante de ivabradina con estos medicamentos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Combinaciones no recomendadas.

Zumo de pomelo. La administración simultánea de zumo de pomelo e ivabradina duplica la concentración plasmática de este último. Por lo tanto, debe evitarse el consumo de zumo de pomelo.

Combinaciones que requieren precaución en su uso.

Otros inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, fluconazol). La administración concomitante con ivabradina puede iniciarse con una dosis de 2,5 mg dos veces al día si la frecuencia cardíaca en reposo es > 70 lpm. Es necesario realizar un monitoreo de la frecuencia cardíaca.

Inductores del CYP3A4 – rifampicina, barbitúricos, fenitoína, hipérico (Hypericum perforatum). La administración concomitante de estos medicamentos con ivabradina puede provocar una reducción de la concentración y eficacia de este último, lo que podría requerir un ajuste de la dosis de ivabradina. Cuando se administra ivabradina a 10 mg dos veces al día junto con hipérico, la concentración de ivabradina se reduce a la mitad. Por lo tanto, debe evitarse el uso de hipérico durante el tratamiento con ivabradina.

Otras combinaciones.

Estudios específicos sobre interacciones medicamentosas han mostrado ausencia de impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética y farmacodinámica de ivabradina por parte de los siguientes medicamentos: inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibidores de la HMG-CoA reductasa (simvastatina), bloqueadores de canales de calcio dihidropiridínicos (amlodipino, lacidipino), digoxina y warfarina. Los estudios también han demostrado que ivabradina no ejerce ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la simvastatina, amlodipino, lacidipino, ni sobre la farmacocinética y farmacodinámica de la digoxina y warfarina, ni sobre la farmacodinámica de la aspirina.

Los ensayos clínicos de fase III han confirmado la posibilidad de utilizar ivabradina junto con inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II, betabloqueantes, diuréticos, antagonistas de la aldosterona, nitratos de acción corta y prolongada, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, fibratos, inhibidores de la bomba de protones, antidiabéticos orales, aspirina y otros agentes antitrombóticos.

Características de uso.

Advertencias especiales.

Natutaleza favorable insuficiente sobre los resultados clínicos de la enfermedad en pacientes con angina estable crónica sintomática. Ivabradina está indicada únicamente para el tratamiento sintomático de la angina estable crónica, ya que el tratamiento con ivabradina no ha demostrado un efecto favorable en la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares (como infarto de miocardio o muerte por eventos cardiovasculares) (véase la sección «Farmacodinámica»).

Medición de la frecuencia cardíaca (FC). Debido a la posibilidad de fluctuaciones significativas de la FC, antes de iniciar el tratamiento y cuando sea necesario ajustar la dosis en pacientes que toman ivabradina, se deben realizar mediciones seriadas de la FC, ECG o monitoreo ambulatorio continuo durante 24 horas. Esto también se aplica a pacientes con frecuencia cardíaca baja, especialmente si la FC disminuye por debajo de < 50 latidos/min, o tras la reducción de la dosis (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Arritmias. Ivabradina no está indicada para la prevención ni el tratamiento de arritmias. Si durante el tratamiento con ivabradina aparece una taquiarritmia (ventricular o supraventricular), continuar con ivabradina ya no es adecuado. Por ello, no se recomienda el uso de ivabradina en pacientes con fibrilación auricular u otras formas de arritmias que afecten la función del nódulo sinusal.

En pacientes que toman ivabradina aumenta el riesgo de desarrollar fibrilación auricular (véase la sección «Reacciones adversas»). La fibrilación auricular ocurre con mayor frecuencia en pacientes que también toman amiodarona o antiarrítmicos potentes de clase I. Durante el tratamiento con ivabradina se recomienda un control clínico regular de los pacientes para detectar oportunamente el desarrollo de arritmia fibrilatoria (paroxística o persistente), con monitoreo ECG si está clínicamente justificado (empeoramiento de los síntomas de angina, palpitaciones, pulso irregular). Los pacientes deben ser advertidos sobre los signos y síntomas de fibrilación auricular y se les debe informar sobre la necesidad de notificar a su médico si estos aparecen. Si durante el tratamiento se desarrolla fibrilación auricular, se debe evaluar cuidadosamente la conveniencia de continuar con ivabradina considerando la relación beneficio/riesgo.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC), alteraciones de la conducción intraventricular (bloqueo de rama izquierda del haz de His, bloqueo de rama derecha del haz de His) y desincronización ventricular deben mantenerse bajo estricta vigilancia.

Pacientes con bloqueo auriculoventricular de segundo grado. No se recomienda ivabradina en estos pacientes.

Pacientes con FC baja. No se debe administrar ivabradina a pacientes cuya FC en reposo antes del tratamiento sea < 70 latidos/min (véase la sección «Contraindicaciones»). Si durante el tratamiento la FC en reposo disminuye por debajo de < 50 latidos/min o el paciente presenta síntomas de bradicardia (mareo, debilidad, hipotensión arterial), la dosis debe reducirse progresivamente o suspenderse el medicamento si la FC permanece por debajo de < 50 latidos/min o los síntomas de bradicardia persisten (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Combinación con bloqueadores de canales de calcio. Está contraindicado el uso simultáneo de ivabradina con bloqueadores de canales de calcio que reduzcan la FC, como verapamilo o diltiazem (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No se han notificado riesgos con el uso de ivabradina junto con nitratos de acción corta o prolongada, ni con bloqueadores de canales de calcio dihidropiridínicos (amlodipino). No se ha estudiado la eficacia adicional de ivabradina en combinación con bloqueadores de canales de calcio dihidropiridínicos (véase la sección «Farmacodinámica»).

Insuficiencia cardíaca crónica. Al decidir iniciar el tratamiento con ivabradina en pacientes con IC, debe evaluarse el estado del paciente. El tratamiento solo es posible si la IC es estable. Ivabradina debe usarse con precaución en pacientes con IC clase funcional IV (según la clasificación NYHA) debido a la limitada cantidad de datos disponibles en esta población.

Accidente cerebrovascular (ACV). No se recomienda administrar ivabradina inmediatamente después de un ACV, ya que no se han realizado estudios clínicos en este grupo de pacientes.

Función visual. Ivabradina afecta la función de la retina. No hay evidencia de toxicidad retiniana por el tratamiento prolongado con ivabradina (véase la sección «Farmacodinámica»). Si aparece cualquier alteración visual inesperada, el tratamiento debe suspenderse. Ivabradina debe administrarse con precaución en pacientes con retinosis pigmentaria.

Precauciones durante la administración.

Pacientes con hipotensión arterial. Debido a la falta de datos suficientes sobre el uso de ivabradina en pacientes con hipotensión arterial leve o moderada, debe administrarse con precaución en estos pacientes. Ivabradina está contraindicada en pacientes con hipotensión arterial grave (PA < 90/50 mmHg) (véase la sección «Contraindicaciones»).

Fibrilación auricular. Arritmias cardíacas. No hay evidencia de riesgo de bradicardia grave al restablecerse el ritmo sinusal durante la cardioversión farmacológica en pacientes tratados con ivabradina. Sin embargo, debido a la falta de datos suficientes, se recomienda que la cardioversión eléctrica (DC) no urgente se realice no antes de 24 horas después de la última dosis de ivabradina.

Pacientes con prolongación congénita del intervalo QT o que toman medicamentos que prolongan el intervalo QT. Se debe evitar el uso de ivabradina en estos pacientes (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si es necesario administrar ivabradina a estos pacientes, se recomienda un monitoreo cardiológico cuidadoso. La reducción de la FC con ivabradina puede acentuar la prolongación del intervalo QT, lo que se asocia con arritmias graves, especialmente taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes.

Pacientes con hipertensión arterial que requieren cambios en el tratamiento. En el estudio SHIFT, en pacientes que tomaban ivabradina se observaron más episodios de aumento de la PA (7,1 %) en comparación con los que tomaban placebo (6,1 %). Estos episodios ocurrieron principalmente poco después de cambios en el tratamiento de la hipertensión arterial, fueron transitorios y no afectaron el efecto terapéutico de ivabradina. Cuando se realicen cambios en el tratamiento de pacientes con IC durante el uso de ivabradina, se debe controlar la PA en intervalos regulares (véase la sección «Reacciones adversas»).

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con intolerancia congénita a la galactosa, síndrome de malabsorción de glucosa y galactosa o deficiencia de lactasa de Lapp.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil. Durante el tratamiento, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados.

Embarazo. No existen o son limitados los datos sobre el uso de ivabradina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado efectos tóxicos de ivabradina sobre la función reproductiva, así como efectos embriotóxicos y teratógenos. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Por tanto, el uso de ivabradina durante el embarazo está contraindicado.

Lactancia. Los estudios en animales han demostrado que ivabradina atraviesa la leche materna. Por tanto, el uso de ivabradina durante la lactancia está contraindicado.

Las mujeres que requieran tratamiento con ivabradina deben suspender la lactancia y elegir otro método de alimentación del niño.

Fertilidad. En estudios realizados en ratas no se observó efecto de ivabradina sobre la fertilidad de hembras ni machos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

En un estudio específico con voluntarios sanos se demostró que ivabradina no afecta la capacidad para conducir vehículos ni operar maquinaria. Sin embargo, durante el período poscomercialización se han notificado casos de alteración de la capacidad para conducir automóviles debido a síntomas visuales. El uso de ivabradina puede provocar fenómenos visuales transitorios, principalmente en forma de fosfenos, que generalmente aparecen tras un cambio brusco en la intensidad de la luz. Esto debe tenerse en cuenta al conducir, especialmente por la noche, y al operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Coraxan® se administra a adultos.

Las tabletas se toman por vía oral dos veces al día: por la mañana y por la noche, durante las comidas.

La tableta de Coraxan® 5 mg puede dividirse en dosis iguales.

La tableta de Coraxan® 7,5 mg no debe dividirse.

Tratamiento sintomático de la angina estable crónica.

Se recomienda tomar la decisión sobre el inicio del tratamiento o la titulación de la dosis basándose en los resultados de mediciones seriadas de la frecuencia cardíaca (FC), electrocardiograma (ECG) o monitorización ambulatoria continua.

En pacientes menores de 75 años, la dosis inicial de ivabradina no debe exceder los 5 mg dos veces al día. Si tras 3-4 semanas de tratamiento con ivabradina a dosis de 2,5 o 5 mg dos veces al día persisten los síntomas de angina estable, la dosis puede aumentarse a la siguiente, siempre que la dosis inicial sea bien tolerada y la frecuencia cardíaca en reposo permanezca > 60 lpm. La dosis de mantenimiento no debe exceder los 7,5 mg dos veces al día.

Si no hay mejoría de los síntomas de angina durante los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento, se debe interrumpir la administración de ivabradina.

Además, se debe considerar la posibilidad de interrumpir la terapia si la respuesta al tratamiento sintomático es mínima y no se observa una reducción clínicamente significativa de la frecuencia cardíaca en reposo durante los 3 meses de tratamiento.

Si durante el tratamiento la frecuencia cardíaca disminuye a < 50 lpm en reposo o el paciente presenta síntomas de bradicardia (mareo, debilidad, hipotensión arterial), la dosis debe reducirse progresivamente, incluyendo la posibilidad de utilizar la dosis más baja (2,5 mg dos veces al día; es decir, ½ tableta de Coraxan® 5 mg dos veces al día). Tras la reducción de la dosis, se debe controlar la frecuencia cardíaca (ver sección «Precauciones de uso»). Se debe interrumpir el tratamiento si la frecuencia cardíaca permanece < 50 lpm o si los síntomas de bradicardia persisten a pesar de la reducción de la dos游戏副本.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica.

El tratamiento solo debe iniciarse en pacientes con IC estable bajo prescripción médica de un profesional con experiencia en el manejo de la IC.

La dosis inicial recomendada de ivabradina es de 5 mg dos veces al día. Tras dos semanas de tratamiento, la dosis puede aumentarse a 7,5 mg dos veces al día si durante el tratamiento con ivabradina la frecuencia cardíaca en reposo permanece > 60 lpm; o bien, debe reducirse a 2,5 mg dos veces al día (½ tableta de Coraxan® 5 mg dos veces al día) si la frecuencia cardíaca permanece < 50 lpm en reposo o si el paciente presenta síntomas debidos a bradicardia (mareo, debilidad, hipotensión arterial). Si la frecuencia cardíaca se encuentra en el rango de 50-60 lpm, se mantiene la dosis de ivabradina de 5 mg dos veces al día sin cambios.

Si durante el tratamiento la frecuencia cardíaca disminuye a < 50 lpm en reposo o el paciente presenta síntomas debidos a bradicardia, al administrar ivabradina a dosis de 7,5 o 5 mg dos veces al día, se debe reducir progresivamente la dosis a la inmediatamente inferior. Si la frecuencia cardíaca en reposo permanece constantemente > 60 lpm, en pacientes que toman ivabradina a dosis de 2,5 o 5 mg dos veces al día, se debe aumentar progresivamente la dosis a la siguiente superior.

Debe interrumpirse el tratamiento si durante la terapia la frecuencia cardíaca permanece < 50 lpm o si los síntomas de bradicardia persisten (ver sección «Precauciones de uso»).

Grupos especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de 75 años o más, el tratamiento debe iniciarse con una dosis inicial más baja (2,5 mg dos veces al día, es decir, ½ tableta de Coraxan® 5 mg dos veces al día). Si es necesario un mayor descenso de la frecuencia cardíaca, la dosis puede aumentarse progresivamente.

Alteraciones de la función renal. Los pacientes con aclaramiento de creatinina > 15 ml/min no requieren ajuste de dosis (ver sección «Farmacocinética»). Debido a la falta de datos suficientes, la ivabradina debe administrarse con precaución en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min.

Alteraciones de la función hepática. Los pacientes con insuficiencia hepática de grado leve no requieren ajuste de dosis. La ivabradina debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. La ivabradina está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave debido a la ausencia de estudios en este grupo de pacientes y al riesgo potencial de un aumento significativo de la concentración plasmática del fármaco (ver secciones «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Niños.

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de la ivabradina en niños (< 18 años). No hay datos disponibles.

Sobredosificación.

La sobredosificación con ivabradina puede provocar bradicardia grave y prolongada (ver sección «Reacciones adversas»). Las formas graves de bradicardia requieren tratamiento sintomático en centros especializados. En caso de bradicardia con alteraciones hemodinámicas, se recomienda el uso de agentes betaestimulantes intravenosos, como la isoproterenol. En casos extremadamente graves, puede considerarse el uso temporal de un marcapasos eléctrico.

Reacciones adversas.

Ivabradina ha sido estudiada en ensayos clínicos con la participación de aproximadamente 45 000 personas.

Las reacciones adversas más frecuentes de ivabradina —fenómenos visuales (fosfenos) y bradicardia— son dependientes de la dosis y están relacionadas con su mecanismo farmacológico de acción.

Durante el tratamiento con el medicamento pueden presentarse las siguientes reacciones adversas, clasificadas según su frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de la información disponible).

Del sistema sanguíneo y linfático. Poco frecuente: eosinofilia.

Del metabolismo y nutrición. Poco frecuente: aumento del nivel de ácido úrico en plasma.

Alteraciones del sistema nervioso. Frecuente: cefalea, generalmente durante el primer mes de tratamiento; mareo, probablemente relacionado con la bradicardia. Poco frecuente*: pérdida de conciencia, probablemente relacionada con la bradicardia.

Del ojo. Muy frecuente: fenómenos visuales (fosfenos). Frecuente: visión borrosa. Poco frecuente*: diplopía, alteración visual.

Del oído y del laberinto. Poco frecuente: vértigo.

Alteraciones cardíacas. Frecuente: bradicardia; bloqueo auriculoventricular de primer grado (en el ECG: prolongación del intervalo PQ); extrasístoles ventriculares; fibrilación auricular. Poco frecuente: palpitaciones, extrasístoles supraventriculares. Muy raro: bloqueo auriculoventricular de segundo y tercer grado; síndrome del seno enfermo.

Del sistema vascular. Frecuente: presión arterial no controlada. Poco frecuente*: hipotensión arterial, probablemente relacionada con la bradicardia.

Del aparato respiratorio, del tórax y de los órganos mediastínicos. Poco frecuente: disnea.

Del tracto gastrointestinal. Poco frecuente: náuseas, estreñimiento, diarrea, dolor abdominal*.

De la piel y del tejido subcutáneo. Poco frecuente*: angioedema; erupción cutánea. Rara*: eritema, prurito, urticaria.

Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo. Poco frecuente: espasmos musculares.

Trastornos generales. Poco frecuente*: astenia, probablemente relacionada con la bradicardia; fatiga, probablemente relacionada con la bradicardia. Rara*: malestar general, probablemente relacionado con la bradicardia.

Estudios. Poco frecuente: aumento del nivel de creatinina en plasma; prolongación del intervalo QT en el ECG.

* Frecuencia de reacciones adversas identificadas mediante notificaciones espontáneas, calculada a partir de datos de ensayos clínicos.

Descripción de algunas reacciones adversas.

Los fenómenos visuales (fosfenos) se observaron en el 14,5 % de los pacientes, manifestándose como un aumento temporal del brillo en una zona limitada del campo visual. Habitualmente, su aparición está relacionada con cambios bruscos en la intensidad de la luz. Los fosfenos también se describen como halos, descomposición de la imagen (efectos estroboscópicos y caleidoscópicos), destellos luminosos de colores brillantes o imágenes múltiples (persistencia retiniana). Los fosfenos aparecen principalmente durante los dos primeros meses de tratamiento y pueden reaparecer posteriormente. La mayoría de los casos fueron de intensidad leve o moderada. Todos los fosfenos desaparecieron durante el tratamiento o tras su interrupción, en su mayoría (77,5 %) durante la terapia. Menos del 1 % de los pacientes requirieron cambios en sus actividades habituales o la interrupción del tratamiento debido a los fosfenos.

La bradicardia se observó en el 3,3 % de los pacientes, especialmente durante los primeros 2-3 meses de tratamiento. Un 0,5 % de los pacientes presentaron bradicardia grave con frecuencia cardíaca ≤ 40 latidos/min.

En el estudio SIGNIFY, la fibrilación auricular se observó en el 5,3 % de los pacientes tratados con ivabradina, en comparación con el 3,8 % de los pacientes del grupo placebo. Un análisis combinado de todos los ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de Fases II y III, con una duración mínima de 3 meses y más de 40 000 pacientes, demostró que la frecuencia de aparición de fibrilación auricular fue del 4,86 % en los pacientes tratados con ivabradina, en comparación con el 4,08 % en el grupo placebo, lo que corresponde a un riesgo relativo de 1,26 (intervalo de confianza del 95 %: 1,15-1,39).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales del sector sanitario deben informar de cualquier caso sospechoso de reacción adversa a través del sistema nacional de notificación.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de conservación. Mantener en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

14 comprimidos por blíster de lámina de aluminio y película de PVC; 2 o 4 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Laboratoires Servier Industrie / Les Laboratoires Servier Industrie.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

905, route de Saran, 45520 Gidy, Francia / 905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Fabricante.

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Irlanda / Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ireland.

Titular del medicamento.

Les Laboratoires Servier.

Domicilio del titular.

50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, Francia / 50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.

Para cualquier información sobre este medicamento, diríjase a Servier Ucrania S.L. al teléfono (044) 490 3441, fax: (044) 490 3440.