Confundus® Trio

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE CONFUNDUS® TRIO (CONFUNDUS® TRIO)

Composizione:

sostanze attive: levodopa, carbidopa, entacapone;

1 compressa rivestita contiene 50 mg di levodopa, 12,5 mg di carbidopa, 200 mg di entacapone

oppure 100 mg di levodopa, 25 mg di carbidopa, 200 mg di entacapone,

oppure 150 mg di levodopa, 37,5 mg di carbidopa, 200 mg di entacapone,

oppure 200 mg di levodopa, 50 mg di carbidopa, 200 mg di entacapone;

sostanze eccipienti: amido di mais, mannitolo (E 421), sodio croscarmellosa, povidone, magnesio stearato, ipromellosa, saccarosio, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), polisorbato 80, glicerina 85 %.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse rivestite da 50/12,5/200 mg: di colore rosso-bruno, rosso-grigiastro, rotonde, biconvesse, con incisione LCE 50 su un lato;

compresse rivestite da 100/25/200 mg: di colore rosso-bruno, rosso-grigiastro, di forma ovale, con incisione LCE 100 su un lato;

compresse rivestite da 150/37,5/200 mg: di colore rosso-bruno, rosso-grigiastro, forma ellittica allungata, con incisione LCE 150 su un lato;

compresse rivestite da 200/50/200 mg: di colore rosso-bruno scuro, di forma ovale, con incisione LCE 200 su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Medicinali per il trattamento delle malattie del sistema nervoso. Farmaci antiparkinsoniani. Agenti dopaminergici. L-DOPA e suoi derivati. Levodopa, inibitore della decarbossilasi e inibitore della COMT. Codice ATC N04B A03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Secondo le attuali conoscenze, i sintomi della malattia di Parkinson sono associati alla riduzione della quantità di dopamina nel corpo striato. La dopamina non attraversa la barriera emato-encefalica. La levodopa, precursore della dopamina, attraversa la barriera emato-encefalica e attenua i sintomi della malattia. Se la levodopa viene assunta senza inibitori degli enzimi metabolici, viene metabolizzata principalmente a livello periferico e solo una piccola parte della dose assunta raggiunge il sistema nervoso centrale.

La carbidopa e la benserazide, inibitori della DDC (decarbossilasi degli aminoacidi), riducono il metabolismo periferico della levodopa in dopamina, consentendo così a una maggiore quantità di levodopa di raggiungere il cervello. Quando il metabolismo della levodopa viene inibito dagli inibitori della DDC, è possibile utilizzare dosi più basse di levodopa, riducendo così lo sviluppo di effetti collaterali come la nausea.

Quando la decarbossilasi è inibita da un inibitore della DDC, la catecolo-metiltransferasi (COMT) diventa il principale percorso metabolico periferico, accelerando la trasformazione della levodopa in 3-O-metildopa (3-OMD), un metabolita potenzialmente dannoso della levodopa. L'entacapone è un inibitore specifico e reversibile della COMT, che agisce principalmente a livello periferico ed è stato sviluppato per essere assunto insieme alla levodopa. L'entacapone rallenta l'eliminazione della levodopa dalla circolazione, aumentando l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) nel profilo farmacocinetico della levodopa. Di conseguenza, la risposta clinica a ciascuna dose di levodopa risulta potenziata e prolungata.

L'effetto del medicinale è confermato dai risultati di studi clinici basati sul metodo doppio cieco.

Farmacocinetica.

Caratteristiche generali dei principi attivi.

Assorbimento/distribuzione. Esistono significative differenze interindividuali e intra-gruppo nell'assorbimento della levodopa, della carbidopa e dell'entacapone. La levodopa e l'entacapone vengono rapidamente assorbiti ed eliminati. Rispetto alla levodopa, la carbidopa viene assorbita ed eliminata leggermente più lentamente. La biodisponibilità della levodopa è compresa tra il 15 e il 33% quando assunta separatamente dagli altri due principi attivi; quella della carbidopa è compresa tra il 40 e il 70%, mentre quella dell'entacapone è del 35% dopo una dose orale di 200 mg. L'alimentazione ricca di numerose amminoacidi neutri può causare un ritardo e una riduzione dell'assorbimento della levodopa. L'alimentazione non ha un'influenza significativa sull'assorbimento dell'entacapone. Il volume di distribuzione della levodopa (0,36−1,6 l/kg) e dell'entacapone (0,27 l/kg) è modesto; non sono disponibili dati sul volume di distribuzione della carbidopa.

La levodopa si lega alle proteine plasmatiche in misura modesta, approssimativamente dal 10 al 30%, mentre la carbidopa si lega per circa il 36%. L'entacapone, invece, si lega in modo significativo alle proteine plasmatiche (circa il 98%), principalmente all'albumina sierica. A concentrazioni terapeutiche, l'entacapone non sposta altri farmaci fortemente legati alle proteine (ad esempio warfarin, acido salicilico, butadione o diazepam), né viene significativamente spostato da nessuno di questi farmaci a concentrazioni terapeutiche o superiori.

Metabolismo ed eliminazione: la levodopa viene ampiamente metabolizzata formando diversi metaboliti; i percorsi principali sono la decarbossilazione da parte della DDC (decarbossilasi degli aminoacidi) e la O-metilazione da parte della catecolo-metiltransferasi (COMT).

La carbidopa viene metabolizzata in due principali metaboliti, che vengono eliminati nell'urina sotto forma di coniugati glucuronici e composti non legati. La carbidopa inalterata rappresenta il 30% dell'eliminazione urinaria totale.

L'entacapone viene quasi completamente metabolizzato prima dell'eliminazione, attraverso l'urina (10−20%) e la bile/feci (80−90%). Il principale percorso metabolico è la glucuronizzazione dell'entacapone; il suo metabolita attivo, l'isomero cis, rappresenta circa il 5% della quantità totale di entacapone nel plasma.

Il clearance totale della levodopa è compreso tra 0,55 e 1,38 l/kg/ora, mentre quello dell'entacapone è di circa 0,70 l/kg/ora. Il tempo di dimezzamento (t1/2el) della levodopa è compreso tra 0,6 e 1,3 ore, quello della carbidopa tra 2 e 3 ore e quello dell'entacapone tra 0,4 e 0,7 ore per ciascun ingrediente separatamente.

Grazie al breve tempo di dimezzamento, con l'assunzione ripetuta non si verifica un accumulo stabile né di levodopa né di entacapone.

Dati da studi in vitro con preparati microsomiali del fegato umano indicano che l'entacapone inibisce il citocromo P450 2C9 (IC50~4µM). L'entacapone inibisce in modo trascurabile o per nulla altri isoenzimi del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP2C19).

Farmacocinetica in popolazioni speciali di pazienti.

Pazienti anziani: se la levodopa viene assunta senza carbidopa ed entacapone, il suo assorbimento nei pazienti anziani è più intenso e l'eliminazione più lenta rispetto ai soggetti giovani. Tuttavia, quando la carbidopa viene associata alla levodopa, l'assorbimento della levodopa è simile nei soggetti giovani e anziani, anche se l'AUC nei soggetti anziani è 1,5 volte più alta, a causa della ridotta attività dell'inibitore della DDC e di un clearance più basso, influenzato dall'età. La farmacocinetica dell'entacapone non dipende dall'età.

Non esistono differenze significative tra l'AUC della levodopa, della carbidopa o dell'entacapone nei pazienti più giovani (45−60 anni) e nei soggetti anziani (60−75 anni).

Sesso: la biodisponibilità della levodopa è significativamente più alta nelle donne rispetto agli uomini, a causa della differenza nel peso corporeo. Il sesso non influenza la biodisponibilità della carbidopa e dell'entacapone.

Alterazioni della funzionalità epatica: il metabolismo dell'entacapone è più lento nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (Child-Pugh classe A e B), determinando concentrazioni plasmatiche più elevate di entacapone nelle fasi di assorbimento ed eliminazione. Non sono stati riportati studi specifici sulla farmacocinetica della carbidopa e della levodopa in pazienti con insufficienza epatica, ma si raccomanda cautela nell'assunzione di Confundus® Trio in pazienti con ostruzione delle vie biliari o con grave patologia epatica.

Alterazioni della funzionalità renale: la compromissione renale non influenza la farmacocinetica dell'entacapone. Non sono stati riportati studi specifici sulla farmacocinetica della levodopa e della carbidopa in pazienti con compromissione renale. Tuttavia, nei pazienti in dialisi potrebbero essere necessari intervalli di somministrazione più lunghi per Confundus® Trio.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Malattia di Parkinson. Disturbi del movimento (instabilità) causati da inefficacia del dosaggio durante il trattamento con levodopa/inibitori della dopa-decarbossilasi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla levodopa, alla carbidopa, all'entacapone o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Insufficienza epatica grave.

Glaucoma ad angolo chiuso.

Feocromocitoma.

Assunzione concomitante del medicinale Confundus® Trio con inibitori non selettivi della monoaminoossidasi (MAO-A e MAO-B) (ad esempio fenelzina, tranilcipromina).

Assunzione concomitante di inibitori selettivi della MAO-A e MAO-B con il medicinale Confundus® Trio.

Sindrome neurolettica maligna (SNM) e/o rabdomiolisi non traumatica in anamnesi.

Malattie cutanee non diagnosticate o melanoma in anamnesi.

Insufficienza cardiaca grave. Aritmia cardiaca grave.

Psicosi gravi.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Altri farmaci antiparkinsoniani

Non sono disponibili informazioni riguardo interazioni tra altri farmaci antiparkinsoniani e il medicinale Confundus® Trio. Alte dosi di entacapone possono influenzare l'assorbimento della carbidopa. Tuttavia, con il dosaggio raccomandato, non sono state osservate interazioni con la carbidopa (200 mg di entacapone fino a 10 volte al giorno). Non sono state osservate interazioni tra entacapone e selegilina in pazienti con malattia di Parkinson in trattamento con levodopa/inibitore DDC. Quando si utilizza il medicinale Confundus® Trio, la dose giornaliera di selegilina non deve superare i 10 mg.

È necessario prestare cautela nell'uso concomitante del medicinale Confundus® Trio con i seguenti farmaci.

Farmaci antipertensivi: l'associazione della levodopa con farmaci antipertensivi può causare ipotensione ortostatica sintomatica e potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose del farmaco antipertensivo.

Antidepressivi: raramente, con l'assunzione concomitante di antidepressivi triciclici e levodopa/carbidopa, si sono verificate reazioni avverse come ipertensione arteriosa e discinesia. Non sono state osservate interazioni tra entacapone e imipramina né tra entacapone e moclobemide. Non sono state osservate interazioni farmacodinamiche durante il trattamento con combinazioni di levodopa, carbidopa ed entacapone insieme ad antidepressivi triciclici, inibitori del reuptake della noradrenalina come desipramina, maprotilina e venlafaxina, e farmaci metabolizzati tramite COMT (ad esempio composti catecolo-strutturati, paroxetina), ma si raccomanda cautela nell'uso concomitante con il medicinale Confundus® Trio.

Altri farmaci: gli antagonisti dei recettori della dopamina (alcuni farmaci antipsicotici e antiemetici), la fenitoina e la papaverina possono ridurre l'effetto terapeutico della levodopa; pertanto è necessario monitorare che l'effetto terapeutico non si riduca nei pazienti che assumono questi farmaci insieme al medicinale Confundus® Trio.

Confundus® Trio potenzialmente può influenzare farmaci il cui metabolismo dipende dall'isoenzima citocromo P450 2C9, ad esempio la S-varfarina. Pertanto, quando si somministra concomitantemente il medicinale Confundus® Trio con varfarina, si raccomanda il controllo del tempo di coagulazione del sangue.

L'uso concomitante di anestetici può causare aritmia.

È possibile l'uso concomitante del medicinale con prodotti contenenti cloridrato di piridossina.

La terapia combinata con selegilina può causare ipotensione ortostatica grave.

I farmaci anticolinergici possono agire sinergicamente con la levodopa per ridurre il tremore, caratteristica spesso sfruttata per aumentare l'effetto terapeutico; tuttavia, possono peggiorare i movimenti incontrollati. In dosi elevate, possono anche ridurre l'effetto positivo della levodopa rallentandone l'assorbimento, aumentando così il metabolismo gastrico del farmaco.

I simpaticomimetici possono potenziare gli effetti collaterali cardiovascolari della levodopa.

Altre forme di interazione: poiché la levodopa è in grado di competere con alcuni aminoacidi, nei pazienti sottoposti a dieta ricca di proteine possono verificarsi alterazioni nell'assorbimento del medicinale Confundus® Trio.

Nell'apparato gastrointestinale, la levodopa e l'entacapone possono formare composti chelati con il ferro. L'intervallo tra l'assunzione del medicinale Confundus® Trio e i preparati a base di ferro deve essere di almeno 2-3 ore.

In vitro: l'entacapone si lega all'albumina umana nel sito II, dove si legano anche diversi altri farmaci, tra cui il diazepam e l'ibuprofene. Secondo studi in vitro, a concentrazioni terapeuthe dei farmaci non è previsto un significativo spiazzamento. Non sono state osservate evidenze di tali interazioni.

Caratteristiche di impiego.

Confundus® Trio non è raccomandato per il trattamento delle reazioni extrapiramidali indotte da farmaci né per il trattamento della corea di Huntington.

La terapia con questo medicinale deve essere iniziata con cautela nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica, gravi malattie cardiovascolari o respiratorie, asma bronchiale, malattie renali o delle ghiandole endocrine, ulcera peptica o con anamnesi di convulsioni.

Nei pazienti con infarto miocardico e danni al nodo atriale o con anamnesi di aritmia ventricolare è necessario un monitoraggio della funzione cardiaca, specialmente all'inizio della terapia o in caso di aumento della dose.

In tutti i pazienti che assumono Confundus® Trio è necessario monitorare l'insorgenza di alterazioni psichiche, depressioni con tendenze suicide e altre forme di comportamento antisociale. È necessario trattare con cautela i pazienti che hanno avuto o presentano attualmente un episodio psicotico.

È necessario adottare misure precauzionali quando si somministrano contemporaneamente farmaci antipsicotici con proprietà di blocco dei recettori della dopamina, in particolare si deve prestare particolare attenzione agli antagonisti dei recettori D2 e osservare il paziente per eventuali perdite dell'effetto antiparkinsoniano o peggioramento dei sintomi parkinsoniani.

In caso di peggioramento della sintomatologia psicotica, il medicinale deve essere sospeso.

Confundus® Trio deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da glaucoma cronico ad angolo aperto; la pressione intraoculare deve essere ben controllata e il paziente deve essere monitorato per rilevare eventuali variazioni della pressione intraoculare.

Confundus® Trio può causare ipotensione ortostatica. Pertanto, è necessario prescrivere Confundus® Trio con cautela nei pazienti che assumono altri medicinali che possono causare ipotensione ortostatica.

Il medicinale deve essere somministrato con cautela nei pazienti con sindrome di Cushing o con anamnesi di episodi di ipotensione ortostatica.

Entacapone, in associazione con levodopa, può causare sonnolenza ed episodi di addormentamento improvviso nei pazienti affetti da morbo di Parkinson; pertanto, si deve fare attenzione quando si guida un veicolo o si svolge un'attività che richiede prontezza di reazione.

Negli studi clinici si è osservato che gli effetti indesiderati dopaminergici, come la discinesia, si verificano più frequentemente nei pazienti che assumono entacapone e agonisti della dopamina (ad esempio bromocriptina), selegilina o amantadina, rispetto ai pazienti che assumono entacapone in associazione con placebo. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di altri farmaci antiparkinsoniani quando si inizia la terapia con Confundus® Trio in pazienti che non assumono precedentemente entacapone.

Nei pazienti precedentemente trattati solo con levodopa può insorgere discinesia, poiché la carbidopa permette a una maggiore quantità di levodopa di raggiungere il cervello e quindi di formare una maggiore quantità di dopamina. L'insorgenza di discinesia richiede una riduzione della dose.

Raramente può verificarsi rabdomiolisi secondaria in caso di discinesia grave o sindrome neurolettica maligna (SNM). Pertanto, è necessario effettuare un monitoraggio accurato in caso di brusca sospensione o riduzione della dose di levodopa, specialmente nei pazienti che assumono neurolettici. La SNM, che comprende rabdomiolisi e ipertermia, si caratterizza per sintomi motori (rigidità, mioclono, tremore), alterazioni dello stato psichico (ad esempio agitazione, confusione mentale, coma), ipertermia, disfunzione autonoma (tachicardia, instabilità della pressione arteriosa) e aumento dei livelli sierici di creatinfosfochinasi. In alcuni casi possono manifestarsi solo alcuni di questi sintomi. Una diagnosi precoce è fondamentale per un trattamento adeguato della SNM. Dopo una brusca interruzione del trattamento antiparkinsoniano sono stati riportati casi di sindrome simile alla sindrome neurolettica maligna, con rigidità muscolare, aumento della temperatura corporea, alterazioni psichiche e aumento dei livelli sierici di creatinfosfochinasi.

Nei pazienti affetti da morbo di Parkinson è stata occasionalmente osservata rabdomiolisi secondaria a discinesia grave o SNM. Pertanto, è necessario monitorare attentamente qualsiasi brusca riduzione della dose o la sospensione della levodopa, specialmente nei pazienti che assumono anche neurolettici.

È stato riportato che nei pazienti con morbo di Parkinson il rischio di sviluppare melanoma è aumentato. Non è noto se questo rischio sia correlato al morbo di Parkinson stesso o ad altri fattori, come l'uso di farmaci per il trattamento del morbo di Parkinson. Pertanto, si raccomanda un monitoraggio regolare della pelle per individuare eventuali melanomi e controlli periodici della cute da parte di uno specialista qualificato.

Se necessario, la sostituzione di Confundus® Trio con levodopa e un inibitore della DDC deve avvenire gradualmente e potrebbe essere necessario aumentare la dose di levodopa.

In caso di anestesia generale, il trattamento con Confundus® Trio può proseguire finché al paziente è consentito assumere liquidi e medicinali per via orale. Se necessario sospendere temporaneamente il trattamento, l'assunzione di Confundus® Trio può essere ripresa alla stessa dose giornaliera non appena il paziente è in grado di assumere medicinali per via orale.

Durante il trattamento con Confundus® Trio si raccomanda di valutare periodicamente la funzionalità epatica, ematopoietica, cardiovascolare e urinaria.

Nei pazienti con anamnesi di diarrea è necessario monitorare il peso corporeo per evitare una perdita eccessiva di massa corporea. Una diarrea prolungata o persistente che si verifica durante il trattamento con entacapone può essere un segno di colite. In tal caso, l'assunzione del medicinale deve essere interrotta e deve essere avviata un'adeguata terapia farmacologica.

Impulsi patologici verso il gioco d'azzardo, aumento del desiderio sessuale e ipersessualità possono manifestarsi durante la terapia con agonisti della dopamina o altri farmaci dopaminergici, come Confundus® Trio.

I pazienti e i loro familiari devono essere informati della possibilità di alterazioni comportamentali che indicano un disturbo del controllo degli impulsi, inclusi impulsi incontrollabili ad acquistare, bulimia o alimentazione compulsiva. In tal caso, si deve ridurre la dose del medicinale o interromperne l'assunzione.

La sindrome da disregolazione della dopamina è un disturbo da dipendenza che può causare un uso eccessivo del farmaco in alcuni pazienti in trattamento con carbidopa/levodopa. Prima di iniziare la terapia, i pazienti e chi se ne prende cura devono essere informati del potenziale rischio di sviluppare la sindrome da disregolazione della dopamina (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti con anoressia, astenia e perdita rapida di peso corporeo devono essere sottoposti a un esame medico e a un monitoraggio della funzionalità epatica.

Levodopa/carbidopa può causare un falso positivo nei test rapidi per i corpi chetonici nelle urine; questa reazione non cambia durante l'ebollizione del campione urinario. L'uso del metodo dell'ossidasi del glucosio può dare risultati falsamente negativi per la glucosuria.

Confundus® Trio contiene saccarosio; pertanto, non è raccomandato per pazienti con rara intolleranza ereditaria al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o carenza di saccarasi-isomaltasi.

Si osserva una riduzione dell'emoglobina e dell'ematocrito, un aumento del glucosio nel siero, un aumento dei globuli bianchi, un aumento di batteri e sangue nelle urine. Si possono osservare test positivi per anticorpi contro i globuli rossi, ma l'anemia emolitica è praticamente assente.

Esami di laboratorio: modifiche transitorie comprendono un aumento dei livelli ematici di urea, creatinina, alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, lattato deidrogenasi, bilirubina, fosfatasi alcalina e iodio legato alle proteine.

Come eccipiente, il medicinale Confundus® Trio contiene mannitolo, che può avere effetto lassativo.

Il medicinale contiene glicerina, che può causare mal di testa, irritazione della mucosa gastrica e diarrea.

Questo medicinale contiene come eccipiente sodio carbossimetilamido. Si deve prestare cautela nell'uso in pazienti che seguono una dieta a contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

La levodopa e le sue combinazioni con carbidopa hanno causato malformazioni degli organi interni e dello scheletro negli studi sperimentali sugli animali.

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento. Tutte le donne in età fertile che assumono il medicinale devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

Non ci sono dati sufficienti sull'efficacia e sulla sicurezza del medicinale nelle donne in gravidanza; pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato durante la gravidanza.

Il medicinale può essere prescritto durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto. La levodopa viene escreta nel latte materno. È probabile che durante la terapia con levodopa si verifichi una soppressione della capacità di allattare. Non ci sono dati sull'escrezione di carbidopa ed entacapone nel latte materno. Non esistono informazioni sulla sicurezza di levodopa, carbidopa ed entacapone per il neonato; pertanto, le donne che assumono Confundus® Trio non devono allattare al seno.

Negli studi preclinici con entacapone, carbidopa o levodopa non sono state osservate reazioni negative sulla fertilità. Non sono stati condotti studi sull'effetto della combinazione di questi farmaci sulla funzione riproduttiva negli animali.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

L'assunzione di entacapone in associazione con levodopa e carbidopa può causare vertigini e ortostatismo sintomatico. L'assunzione del medicinale è associata a sonnolenza e casi di improvviso addormentamento; pertanto, si deve fare attenzione quando si guida un veicolo o si utilizzano macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Le compresse devono essere assunte per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Ogni compressa contiene una dose terapeutica completa; pertanto, è necessario assumere l'intera compressa.

La dose giornaliera ottimale di Confundus® Trio deve essere attentamente stabilita per ogni singolo paziente. La dose giornaliera di questo medicinale deve essere ottimizzata mediante l'uso di una delle seguenti combinazioni: 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg, 150/37,5/200 mg oppure 200/50/200 mg di levodopa/carbidopa/entacapone.

I pazienti devono essere avvertiti di assumere esclusivamente una compressa di Confundus® Trio con la combinazione prescritta. Nei pazienti che assumono meno di 70-100 mg di carbidopa al giorno possono manifestarsi nausea e vomito. Poiché l'esperienza con dosi giornaliere totali di carbidopa superiori a 200 mg è limitata e la dose giornaliera massima raccomandata di entacapone è di 2000 mg, la dose giornaliera massima di Confundus® Trio è di 10 compresse per le combinazioni 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg, 150/37,5/200 mg e di 7 compresse per la combinazione 200/50/200 mg.

Confundus® Trio è generalmente indicato per pazienti che assumono attualmente dosi corrispondenti di levodopa o inibitori della dopa-decarbossilasi a rilascio standard e compresse di entacapone.

Passaggio da terapie a base di levodopa/inibitore DDC (carbidopa o benserazide) ed entacapone a Confundus® Trio.

a. I pazienti che assumono attualmente entacapone e levodopa/carbidopa a rilascio standard in dosi equivalenti a quelle contenute nelle compresse di Confundus® Trio possono essere direttamente passati alla corrispondente compressa di questo medicinale. Ad esempio, un paziente che assume una compressa da 50/12,5 mg di levodopa/carbidopa e una compressa da 200 mg di entacapone 4 volte al giorno può assumere una compressa da 50/12,5/200 mg di Confundus® Trio 4 volte al giorno al posto delle consuete dosi di levodopa/carbidopa ed entacapone.

b. Nei pazienti che assumono attualmente dosi di entacapone e levodopa/carbidopa non equivalenti a quelle delle compresse di Confundus® Trio 50/12,5/200 mg (o 100/25/200 mg, o 150/37,5/200 mg, o 200/50/200 mg), la dose del medicinale deve essere attentamente adattata per ottenere la migliore risposta clinica possibile. Inizialmente, la dose di Confundus® Trio deve essere regolata in modo da corrispondere il più possibile alla dose giornaliera totale di levodopa precedentemente assunta.

c. Nei pazienti che assumono attualmente entacapone e levodopa/benserazide a rilascio standard, l’assunzione di levodopa/benserazide deve essere interrotta la sera precedente e l’assunzione di Confundus® Trio deve essere iniziata il mattino successivo. Si raccomanda di iniziare con una dose di Confundus® Trio contenente la stessa quantità di levodopa o leggermente superiore (5-10%).

Passaggio a Confundus® Trio per pazienti non attualmente in trattamento con entacapone.

L’uso di Confundus® Trio in dosi appropriate può essere considerato in alcuni pazienti con malattia di Parkinson e disturbi del movimento correlati al "wearing-off", la cui condizione non è stabilizzata con il trattamento attuale a base di inibitori della levodopa/DCC a rilascio standard. Tuttavia, il passaggio diretto da un inibitore della levodopa/DCC a Confundus® Trio non è raccomandato nei pazienti con discinesia o in quelli che assumono dosi di levodopa superiori a 800 mg al giorno. Per questi pazienti si raccomanda di iniziare il trattamento con entacapone separatamente, regolando se necessario la dose di levodopa prima del passaggio a Confundus® Trio.

L’entacapone potenzia l’effetto della levodopa. Nei pazienti con discinesia può essere necessaria una riduzione della dose di levodopa del 10-30% all’inizio del trattamento con Confundus® Trio. La dose giornaliera di levodopa può essere ridotta aumentando l’intervallo tra le assunzioni e/o riducendo la dose di levodopa, in base allo stato clinico del paziente.

Regolazione della dose durante il trattamento.

Se è necessaria una dose maggiore di levodopa, si deve considerare un aumento della frequenza delle assunzioni e/o l’uso di una diversa combinazione di Confundus® Trio entro i limiti delle raccomandazioni posologiche.

Se è necessaria una dose inferiore di levodopa, la dose giornaliera totale di Confundus® Trio deve essere ridotta diminuendo la frequenza delle assunzioni (aumentando l’intervallo tra le dosi) oppure passando a una combinazione di Confundus® Trio con dosaggio inferiore.

Se Confundus® Trio viene assunto insieme ad altri medicinali contenenti levodopa, si devono rispettare le raccomandazioni relative alla dose massima.

Interrompere il trattamento con Confundus® Trio.

Se il trattamento con Confundus® Trio (levodopa/carbidopa/entacapone) deve essere interrotto e il paziente deve passare a terapie a base di levodopa/inibitori DDC senza entacapone, è necessario aumentare la dose di altri farmaci antiparkinsoniani, in particolare di levodopa, per mantenere un adeguato controllo dei sintomi parkinsoniani.

Uso nei bambini.

L’innocuità e l’efficacia di Confundus® Trio nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Pertanto, l’uso di questo medicinale nei bambini non è raccomandato.

Uso nei pazienti anziani.

I pazienti anziani non richiedono una particolare regolazione della dose di Confundus® Trio.

Uso nei pazienti con compromissione epatica.

Il medicinale deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose.

Uso nei pazienti con compromissione renale.

La compromissione renale non influenza la farmacocinetica dell’entacapone. Il trattamento con Confundus® Trio deve essere iniziato con cautela nei pazienti con grave compromissione renale o in dialisi.

Bambini.

L’uso del medicinale in questa categoria di pazienti non è indicato.

Sovradosaggio.

Sintomi: primi segni – tremori muscolari, blefarospasmo, ipertensione arteriosa, aumento della frequenza cardiaca, riduzione dell’appetito, confusione mentale, agitazione ansiosa, insonnia, irrequietezza.

Sono stati riportati casi di assunzione di dosi giornaliere di levodopa ed entacapone pari a 10000 mg e 40000 mg rispettivamente. I sintomi acuti in questi casi hanno incluso agitazione, psicosi, coma, bradicardia, tachiaritmia ventricolare, respirazione di tipo Cheyne-Stokes, alterazione del colore della cute, della lingua e della congiuntiva, cromaturia.

Il trattamento del sovradosaggio acuto di Confundus® Trio è simile a quello del sovradosaggio acuto di levodopa. Tuttavia, la piridossina non è efficace nel neutralizzare l’effetto di Confundus® Trio. Si raccomanda il ricovero ospedaliero; devono essere adottate misure di supporto generale con lavanda gastrica immediata e somministrazione di carbone attivo. Questo può accelerare l’eliminazione dell’entacapone, in particolare riducendone l’assorbimento/riassorbimento dal tratto gastrointestinale.

È necessario un attento monitoraggio delle funzioni respiratoria, cardiovascolare e urinaria, con le opportune misure di supporto. Si raccomanda di iniziare un monitoraggio ECG e di osservare attentamente la possibile insorgenza di aritmie. Se necessario, si deve applicare un’appropriata terapia antiaritmica. Si deve considerare che, oltre al medicinale Confundus® Trio, il paziente potrebbe aver assunto altri farmaci. Il ruolo dell’emodialisi nel trattamento del sovradosaggio non è noto.

Effetti indesiderati.

Conclusioni sul profilo di sicurezza del medicinale.

Le reazioni avverse più comuni sono discinesia (19% dei pazienti); disturbi gastrointestinali, inclusi nausea e diarrea (rispettivamente 15% e 12%); dolori muscoloscheletrici e dolori ai muscoli e ai tessuti connettivi (12%); cambiamento del colore dell'urina in rosso-brunastro (10%). Negli studi clinici con Confundus® Trio o entacapone in associazione a levodopa/inibitore della DDC sono stati osservati casi di emorragia gastrointestinale e angioedema di Quincke. Epatite con segni di colestasi, rabdomiolisi e sindrome neurolettica maligna possono verificarsi durante il trattamento con Confundus® Trio, anche se nessun caso di questi è stato osservato negli studi clinici.

Dati riassuntivi sugli effetti indesiderati.

Dal sistema emolinfopoietico.

Frequente: anemia.
Non frequente: trombocitopenia.
Leucopenia, anemia emolitica e non emolitica, agranulocitosi.

<Dal metabolismo e dalla nutrizione.

Frequente: perdita di peso*, perdita di appetito*.

<Dal sistema psichico.

Frequente: depressione, allucinazioni, confusione mentale*, incubi notturni*, ansia, insonnia.
Non frequente: psicosi, eccitazione*.
Frequenza non nota: comportamento suicidario, sindrome da disregolazione della dopamina.
Mania, esaurimento, euforia, demenza, alterazione dello stato psichico (inclusi pensieri paranoici e psicosi transitoria), delirio, preoccupazione, agitazione, paura, disturbi del pensiero, disorientamento, intorpidimento, episodi improvvisi di sonnolenza.

<Dal sistema nervoso.

Molto frequente: discinesia*
Frequente: peggioramento del parkinsonismo (ad es. bradicinesia)*, tremore, fenomeno "on-off", vertigini, distonia, disturbi psichici, inclusi demenza e peggioramento della memoria, sonnolenza, capogiri*, cefalea.
Frequenza non nota: sindrome neurolettica maligna*.
Atassia, bradicinesia, corea, aumento del tremore alle mani, scosse muscolari, spasmi muscolari, trisma, parestesie, convulsioni, tendenza alla sincope, perdita di coscienza, attivazione di un sindromo di Bernard-Horner latente.
Blefarospasmo, attivazione di un sindrome di Horner latente.

<Dagli organi della vista.

Frequente: visione offuscata.
Diplopia, midriasi, crisi oculomotoria, spasmo dello sguardo.

<Dal sistema cardiocircolatorio.

Frequente: malattia ischemica cardiaca, escluso infarto miocardico (ad es. angina)**, aritmie cardiache, ipotensione ortostatica, ipertensione.
Non frequente: infarto miocardico**, emorragia gastrointestinale.
Palpitazioni.

<Dal sistema respiratorio.

Frequente: dispnea.
Disturbi respiratori, raucedine.

<Dal tratto gastrointestinale.

Molto frequente: diarrea*, nausea*.
Frequente: stipsi*, vomito*, dispepsia, dolore addominale*, secchezza orale*.
Non frequente: coliti*, disfagia.
Sapore amaro in bocca, ipersalivazione, bruxismo, singhiozzo, meteorismo, glossalgia, colorazione scura della saliva, sensazione di bruciore alla lingua, ulcera duodenale, aumento di peso, edemi. Disagio addominale.

<Dal fegato.

Non frequente: alterazioni degli esami della funzionalità epatica*.
Frequenza non nota: epatite con segni di colestasi*.

<Dalla cute e dal tessuto sottocutaneo.

Frequente: eruzioni cutanee*, aumento della sudorazione.
Non frequente: cambiamento del colore della pelle, delle unghie, dei capelli e del sudore*.
Raro: angioedema.
Frequenza non nota: orticaria*.
Perdita dei capelli.

<Dal sistema muscoloscheletrico e dal tessuto connettivo.

Molto frequente: dolori muscoloscheletrici e dolori ai muscoli e al tessuto connettivo*.
Frequente: spasmo muscolare, dolore articolare.
Frequenza non nota: rabdomiolisi*.

<Dai reni e dalle vie urinarie.

Molto frequente: cromaturia*.
Frequente: infezioni delle vie urinarie.
Non frequente: ritenzione urinaria.
Incontinenza urinaria.

<Dal sistema immunitario.

Reazioni di ipersensibilità, porpora di Schönlein-Henoch.

Esami di laboratorio.

Aumento di ALAT, ASAT, lattato deidrogenasi, bilirubina, azotemia, creatinina, acido urico, test di Coombs positivo. Diminuzione di emoglobina ed ematocrito, aumento della glicemia sierica, leucocitosi, batteriuria, ematuria.

Altri effetti indesiderati.

Debolezza generale, peggioramento improvviso di malattie concomitanti, vampate di calore al viso, melanoma maligno. Impulso compulsivo all'acquisto, desiderio di spendere, abbuffate, alimentazione impulsiva. Priapismo.

*Disturbi generali.

Frequente: dolore toracico, edemi periferici, cadute, disturbi della deambulazione, astenia, affaticamento eccessivo.
Non frequente: malessere generale.

*Effetti indesiderati più spesso associati all'entacapone che alla levodopa/inibitore della DDC (negli studi clinici la differenza di frequenza è stata di almeno l'1%).

**I dati relativi all'infarto miocardico e ad altre malattie ischemiche cardiache (0,43% e 1,54% rispettivamente) sono stati ottenuti dall'analisi di 13 studi doppiamente ciechi condotti su 2082 pazienti con fluttuazioni motorie da fine-dose in trattamento con entacapone.

Descrizione di specifici effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comuni indotte dall'entacapone sono correlate all'aumento dell'attività dopaminergica e si manifestano nella maggior parte dei casi all'inizio del trattamento. La riduzione della dose di levodopa determina una diminuzione della gravità e della frequenza di tali reazioni.

Alcuni effetti indesiderati, in particolare diarrea e colorazione rossobruna dell'urina, sono direttamente legati alla sostanza attiva entacapone. L'entacapone può anche alterare il colore della pelle, delle unghie, dei capelli e del sudore.

Convulsioni sono state segnalate raramente durante il trattamento con levodopa/carbidopa, ma un legame causale non è stato stabilito.

In pazienti trattati con agonisti della dopamina o altri agenti dopaminergici, come Confundus® Trio, specialmente a dosi elevate, sono stati osservati impulsi patologici verso il gioco d'azzardo, aumento del libido e ipersessualità, generalmente reversibili riducendo il dosaggio o interrompendo il trattamento.

La sindrome da disregolazione della dopamina è un disturbo da dipendenza osservato in alcuni pazienti in trattamento con carbidopa/levodopa. In questi pazienti si osserva un modello compulsivo di abuso di farmaci dopaminergici a dosi superiori a quelle necessarie per un adeguato controllo dei sintomi motori, che in alcuni casi può portare allo sviluppo di una grave discinesia (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

L'entacapone, in associazione con la levodopa, può causare sonnolenza diurna eccessiva e episodi di improvviso addormentamento.

<Notifica di sospette reazioni avverse.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. 30 o 100 compresse in un flacone; 1 flacone in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Orion Corporation / Orion Corporation.

Indirizzo del produttore e sede operativa.
Orionintie 1, 02200 Espoo, Finlandia / Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.

Per la confezione da 100:

Produttore. Società a responsabilità limitata «KUSUM PHARM» / Limited liability company «KUSUM PHARM».

Indirizzo del produttore e sede operativa.
40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, via Skryabina, 54 / 40020, Ukraine, Sumy region, Sumy, Skryabina str., 54.