Confundus® Trio

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CONFUNDUS® TRIO (CONFUNDUS® TRIO)

Composición:

Principios activos: levodopa, carbidopa, entacapona;

Cada comprimido recubierto contiene 50 mg de levodopa, 12,5 mg de carbidopa, 200 mg de entacapona,

o 100 mg de levodopa, 25 mg de carbidopa, 200 mg de entacapona,

o 150 mg de levodopa, 37,5 mg de carbidopa, 200 mg de entacapona,

o 200 mg de levodopa, 50 mg de carbidopa, 200 mg de entacapona;

Excipientes: almidón de maíz, manitol (E 421), croscarmelosa sódica, povidona, estearato de magnesio, hipromelosa, sacarosa, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), polisorbato 80, glicerol al 85 %.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos.

Principales propiedades físico-químicas:

Comprimidos recubiertos de 50/12,5/200 mg: de color rojo marrón, rojo grisáceo, redondos, biconvexos, con la inscripción LCE 50 en un lado;

Comprimidos recubiertos de 100/25/200 mg: de color rojo marrón, rojo grisáceo, ovalados, con la inscripción LCE 100 en un lado;

Comprimidos recubiertos de 150/37,5/200 mg: de color rojo marrón, rojo grisáceo, en forma de elipse alargada, con la inscripción LCE 150 en un lado;

Comprimidos recubiertos de 200/50/200 mg: de color rojo marrón oscuro, ovalados, con la inscripción LCE 200 en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso. Fármacos antiparkinsonianos. Agentes dopaminérgicos. L-DOPA y sus derivados. Levodopa, inhibidor de la descarboxilasa e inhibidor de la COMT. Código ATC N04B A03.

Propiedades farmacodinámicas.

Según la actual comprensión, los síntomas de la enfermedad de Parkinson están relacionados con la disminución de dopamina en el cuerpo estriado. La dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica. La levodopa, precursora de la dopamina, atraviesa la barrera hematoencefálica y alivia los síntomas de la enfermedad. Si se administra levodopa sin inhibidores de las enzimas metabólicas, se metaboliza principalmente a nivel periférico, y solo una pequeña fracción de la dosis administrada alcanza el sistema nervioso central.

La carbidopa y la benserazida, inhibidores de la DDC (descarboxilasa de aminoácidos aromáticos), reducen el metabolismo periférico de la levodopa a dopamina, permitiendo así que una mayor cantidad de levodopa alcance el cerebro. Cuando se inhibe la descarboxilación de la levodopa mediante el uso simultáneo de inhibidores de la DDC, se puede utilizar una dosis menor de levodopa, lo que reduce el desarrollo de reacciones adversas como las náuseas.

Cuando la descarboxilasa está inhibida por un inhibidor de la DDC, la catecol-O-metiltransferasa (COMT) se convierte en la vía metabólica periférica principal, acelerando la conversión de la levodopa en 3-O-metildopa (3-OMD), un metabolito potencialmente perjudicial de la levodopa. Entacapona es un inhibidor específico y reversible de la COMT que actúa principalmente a nivel periférico y fue diseñado para administrarse junto con levodopa. Entacapona ralentiza la depuración de la levodopa de la circulación sanguínea, lo que resulta en un aumento del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) en el perfil farmacocinético de la levodopa. Por lo tanto, la respuesta clínica a cada dosis de levodopa se intensifica y se prolonga.

La eficacia del medicamento ha sido confirmada mediante estudios clínicos basados en el método doble ciego.

Farmacocinética.

Características generales de los principios activos.

Absorción/distribución. Existen diferencias significativas inter e intra grupos en la absorción de levodopa, carbidopa y entacapona. La levodopa y la entacapona se absorben y eliminan rápidamente. En comparación con la levodopa, la carbidopa se absorbe y elimina ligeramente más despacio. La biodisponibilidad de la levodopa es del 15−33 % cuando se administra por separado de los otros dos componentes activos; la biodisponibilidad de la carbidopa es del 40−70 %, y la de entacapona del 35 % tras una dosis oral de 200 mg. Los alimentos ricos en numerosos aminoácidos neutros pueden provocar un retraso y una reducción en la absorción de levodopa. La comida no afecta significativamente la absorción de entacapona. El volumen de distribución de la levodopa (0,36−1,6 l/kg) y de entacapona (0,27 l/kg) es limitado; no existen datos sobre el volumen de distribución de la carbidopa.

La levodopa se une a las proteínas plasmáticas en un grado leve, aproximadamente entre el 10−30 %, y la carbidopa aproximadamente en un 36 %, mientras que entacapona se une extensamente a las proteínas plasmáticas (aproximadamente el 98 %), principalmente a la albúmina sérica. En concentraciones terapéuticas, entacapona no desplaza ni es desplazada significativamente por otros medicamentos que se unen extensamente (por ejemplo, warfarina, ácido salicílico, butadiona o diazepam), ni en concentraciones terapéuticas ni en concentraciones más altas.

Metabolismo y eliminación: la levodopa se metaboliza ampliamente, formando diversos metabolitos. Las vías más importantes son la descarboxilación por la DOPA-descarboxilasa (DDC) y la O-metilación por la catecol-O-metiltransferasa (COMT).

La carbidopa se metaboliza en dos metabolitos principales, que se excretan en la orina como glucurónidos y compuestos no conjugados. La carbidopa inalterada representa el 30 % de la excreción total en la orina.

Entacapona se metaboliza casi completamente antes de su excreción por orina (10−20 %) y por vía biliar/heces (80−90 %). La vía metabólica principal es la glucuronización de entacapona, y su metabolito activo, el isómero cis, representa aproximadamente el 5 % de la cantidad total de entacapona en plasma.

La depuración total de la levodopa oscila entre 0,55−1,38 l/kg/h, y la de entacapona entre 0,70 l/kg/h. El periodo de semivida (t1/2el) de la levodopa es de 0,6−1,3 horas, el de la carbidopa de 2 a 3 horas y el de entacapona de 0,4 a 0,7 horas para cada ingrediente por separado.

Debido al corto periodo de semivida, no se produce acumulación estable de levodopa o entacapona tras administración repetida.

Los datos de estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que entacapona inhibe el citocromo P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entacapona inhibe ligeramente o no inhibe en absoluto otros isoenzimas del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A y CYP2C19).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada: si se administra levodopa sin carbidopa ni entacapona, su absorción en pacientes de edad avanzada es más intensa y su eliminación más lenta que en sujetos jóvenes. Sin embargo, cuando se combina carbidopa con levodopa, la absorción de levodopa es similar en sujetos jóvenes y ancianos, aunque el valor de AUC es 1,5 veces mayor en sujetos de edad avanzada, debido a una menor actividad del inhibidor de la DDC y un aclaramiento más bajo, influenciado por la edad. La farmacocinética de entacapona no depende de la edad.

No existen diferencias significativas en los valores de AUC de levodopa, carbidopa o entacapona entre pacientes más jóvenes (45−60 años) y sujetos de edad avanzada (60−75 años).

Sexo: la biodisponibilidad de la levodopa es significativamente mayor en mujeres que en hombres, debido a diferencias en la masa corporal. El sexo no influye en la biodisponibilidad de carbidopa ni de entacapona.

Alteraciones de la función hepática: el metabolismo de entacapona es más lento en pacientes con alteraciones hepáticas de leve a moderada (Child-Pugh clases A y B), lo que conduce a concentraciones plasmáticas más elevadas de entacapona durante las fases de absorción y eliminación. No se han comunicado estudios específicos sobre la farmacocinética de carbidopa y levodopa en pacientes con insuficiencia hepática, pero se advierte que los pacientes con obstrucción biliar o patología hepática grave deben tomar Confundus® Trío con precaución.

Alteraciones de la función renal: la alteración de la función renal no afecta la farmacocinética de entacapona. No se han comunicado estudios específicos sobre la farmacocinética de levodopa y carbidopa en pacientes con alteración renal. Sin embargo, en pacientes sometidos a diálisis, podrían requerirse intervalos de dosificación más largos con Confundus® Trío.

Características clínicas.

Indicaciones.

Enfermedad de Parkinson. Trastornos motores (inestabilidad) provocados por ineficacia en la dosificación durante el tratamiento con levodopa/inhibidores de la dopa descarboxilasa.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la levodopa, carbidopa, entacapona o a cualquier otro componente del medicamento.

Insuficiencia hepática grave.

Glaucoma de ángulo estrecho.

Feocromocitoma.

Uso concomitante del medicamento Confundus® Trío con inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa (MAO-A y MAO-B) (por ejemplo, fenelzina, tranilcipromina).

Uso concomitante de inhibidores selectivos de MAO-A y MAO-B con el medicamento Confundus® Trío.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM) y/o rabdomiólisis no traumática en la historia clínica.

Enfermedades cutáneas no diagnosticadas o melanoma en la historia clínica.

Insuficiencia cardíaca grave. Arritmia cardíaca grave.

Psicosis graves.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Otros medicamentos antiparkinsonianos

No existen datos sobre la interacción entre otros medicamentos antiparkinsonianos y el medicamento Confundus® Trío. Dosis altas de entacapona pueden afectar la absorción de la carbidopa. Sin embargo, no se ha observado interacción con carbidopa a la dosis recomendada (200 mg de entacapona hasta 10 veces al día). No se han observado interacciones entre entacapona y selegilina en pacientes con enfermedad de Parkinson que reciben levodopa/inhibidor de DDC. Al usar el medicamento Confundus® Trío, la dosis diaria de selegilina no debe exceder los 10 mg.

Debe tenerse precaución al administrar simultáneamente el medicamento Confundus® Trío con los siguientes medicamentos.

Medicamentos antihipertensivos: al usar conjuntamente levodopa con medicamentos antihipertensivos, puede desarrollarse hipotensión ortostática sintomática, pudiendo ser necesario ajustar la dosis del antihipertensivo.

Antidepresivos: raramente, al administrar conjuntamente antidepresivos tricíclicos con levodopa/carbidopa, se han observado reacciones adversas como hipertensión arterial y discinesia. No se han observado interacciones entre entacapona e imipramina ni entre entacapona y moclobemida. No se han observado interacciones farmacodinámicas durante el tratamiento con combinaciones de levodopa, carbidopa y entacapona junto con antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la recaptación de noradrenalina como desipramina, maprotilina y venlafaxina, ni con medicamentos metabolizados por la COMT (por ejemplo, compuestos catecol-estructurados, paroxetina); sin embargo, debe tenerse precaución al usarlos simultáneamente con el medicamento Confundus® Trío.

Otros medicamentos: antagonistas de los receptores de dopamina (algunos antipsicóticos y medicamentos antieméticos), fenitoína y papaverina pueden disminuir el efecto terapéutico de la levodopa; por lo tanto, debe vigilarse que no se reduzca el efecto terapéutico en pacientes que toman estos medicamentos junto con Confundus® Trío.

Confundus® Trío puede potencialmente influir en medicamentos cuyo metabolismo depende del isoenzima citocromo P450 2C9, por ejemplo, S-varfarina. Por ello, al usar conjuntamente Confundus® Trío con varfarina, se recomienda controlar el tiempo de coagulación sanguínea.

La administración concomitante de anestésicos puede provocar arritmia.

Es posible la administración simultánea del medicamento con productos que contienen clorhidrato de piridoxina.

La terapia combinada con selegilina puede provocar hipotensión ortostática grave.

Los medicamentos anticolinérgicos pueden actuar sinérgicamente con la levodopa para reducir el temblor, y esta característica se utiliza frecuentemente para aumentar el efecto terapéutico; sin embargo, pueden agravar los movimientos descontrolados. En dosis altas, también pueden reducir el efecto positivo de la levodopa al ralentizar su absorción, aumentando así el metabolismo gástrico del fármaco.

Los simpaticomiméticos pueden potenciar los efectos adversos cardiovasculares de la levodopa.

Otras formas de interacción: dado que la levodopa puede competir con ciertos aminoácidos, en pacientes sometidos a una dieta rica en proteínas pueden producirse alteraciones en la absorción del medicamento Confundus® Trío.

En el tracto gastrointestinal, la levodopa y la entacapona pueden formar compuestos quelatos con el hierro. El intervalo entre la administración del medicamento Confundus® Trío y los preparados de hierro debe ser de al menos 2-3 horas.

In vitro: la entacapona se une a la albúmina humana en el sitio II, en el cual también se unen varios otros medicamentos, incluyendo diazepam e ibuprofeno. De acuerdo con estudios in vitro, no se espera desplazamiento significativo a concentraciones terapéuticas de los fármacos. No se han detectado signos de tales interacciones.

Características de uso.

No se recomienda Confundus® Trío para el tratamiento de reacciones extrapiramidales medicamentosas ni para el tratamiento de la corea de Huntington.

La terapia con este medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad isquémica cardíaca, enfermedades graves del sistema cardiovascular o respiratorio, asma bronquial, enfermedades renales o de las glándulas endocrinas, úlcera péptica o antecedentes de convulsiones.

Los pacientes con infarto de miocardio y lesión del nódulo sinusal o con antecedentes de arritmia ventricular requieren un monitoreo cardíaco, especialmente al inicio del tratamiento o al aumentar la dosis.

En todos los pacientes que toman Confundus® Trío debe controlarse el desarrollo de alteraciones psíquicas, depresión con tendencias suicidas y otras formas de conducta antisocial. Debe tenerse precaución al tratar a pacientes que han tenido o presentan actualmente psicosis.

Se deben tomar medidas de seguridad al administrar simultáneamente agentes antipsicóticos con propiedades de bloqueo de los receptores de dopamina, prestando especial atención a los antagonistas de los receptores D2 y observando al paciente por posible pérdida del efecto anti-parkinsoniano o empeoramiento de los síntomas parkinsonianos.

Si se agrava la sintomatología psicótica, el medicamento debe suspenderse.

Debe usarse con precaución Confundus® Trío en el tratamiento de pacientes con glaucoma crónico de ángulo abierto, debiendo mantenerse bien controlada la presión intraocular y observar al paciente para detectar cambios en la presión intraocular.

Confundus® Trío puede provocar hipotensión ortostática. Por ello, debe administrarse con precaución a pacientes que toman otros medicamentos que puedan causar hipotensión ortostática.

El medicamento debe prescribirse con precaución en pacientes con síndrome de Cushing o con antecedentes de episodios de hipotensión ortostática.

Entacapona, junto con levodopa, puede provocar somnolencia y episodios de sueño repentino en pacientes con enfermedad de Parkinson, por lo que debe tenerse precaución al conducir vehículos o realizar trabajos que requieran rapidez de reacción.

En estudios clínicos se observó que los efectos indeseables dopaminérgicos, como la discinesia, se presentaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron entacapona y agonistas de la dopamina (por ejemplo, bromocriptina), selegilina o amantadina, en comparación con aquellos que recibieron entacapona junto con placebo. Puede ser necesario ajustar la dosis de otros medicamentos anti-parkinsonianos al iniciar el tratamiento con Confundus® Trío en pacientes que no estaban tomando previamente entacapona.

En pacientes previamente tratados únicamente con levodopa, puede aparecer discinesia, ya que la carbidopa permite que una mayor cantidad de levodopa alcance el cerebro y, por tanto, se produzca una mayor cantidad de dopamina. La aparición de discinesia requiere reducir la dosis.

Rara vez puede presentarse rabdomiólisis secundaria en casos de discinesia grave o síndrome neuroléptico maligno (SNM). Por ello, es necesario realizar un monitoreo cuidadoso ante la suspensión repentina o la reducción de la dosis de levodopa, especialmente en pacientes que toman neurolépticos. El SNM, que incluye rabdomiólisis e hipertermia, se caracteriza por síntomas motores (rigidez, mioclonus, temblor), alteraciones del estado mental (por ejemplo, agitación, confusión, coma), hipertermia, disfunción autonómica (taquicardia, presión arterial inestable) y niveles elevados de creatinfosfocinasa en suero. En algunos casos pueden presentarse solo algunos de estos síntomas. Un diagnóstico temprano es importante para el tratamiento adecuado del SNM. Se han reportado casos de síndrome similar al síndrome neuroléptico maligno tras la suspensión brusca de medicamentos anti-parkinsonianos, incluyendo rigidez muscular, fiebre, alteraciones psíquicas y aumento de la creatinfosfocinasa en suero.

En pacientes con enfermedad de Parkinson, ocasionalmente se ha observado rabdomiólisis secundaria a discinesia grave o al SNM. Por tanto, debe observarse cuidadosamente cualquier reducción brusca de la dosis o suspensión de levodopa, especialmente en pacientes que también toman neurolépticos.

Se ha reportado que los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen un riesgo aumentado de desarrollar melanoma. No se sabe si este riesgo está relacionado con la enfermedad de Parkinson o con otros factores, como el uso de medicamentos para su tratamiento. Por ello, se recomienda un seguimiento continuo del estado de la piel para detectar posibles melanomas y exámenes periódicos de la piel por un especialista calificado.

Si es necesario sustituir Confundus® Trío por levodopa e inhibidor de la DDC, el cambio debe hacerse lentamente y puede ser necesario aumentar la dosis de levodopa.

En caso de anestesia general, el tratamiento con Confundus® Trío puede continuar mientras al paciente se le permita ingerir líquidos y medicamentos por vía oral. Si es necesario suspender temporalmente el tratamiento, la administración de Confundus® Trío puede reanudarse con la misma dosis diaria tan pronto como el paciente pueda tomar medicamentos por vía oral.

Durante el tratamiento con Confundus® Trío se recomienda evaluar periódicamente la función hepática, hematopoyética, cardiovascular y urinaria.

Los pacientes con antecedentes de diarrea deben ser monitoreados en cuanto al peso corporal para evitar una pérdida excesiva. La diarrea prolongada o persistente que aparece durante el tratamiento con entacapona puede ser un signo de colitis. En tal caso, debe suspenderse el medicamento y administrarse terapia médica adecuada.

El impulso patológico hacia el juego, el aumento de la libido y la hipersexualidad pueden presentarse durante el tratamiento con agonistas de la dopamina u otros medicamentos dopaminérgicos, como Confundus® Trío.

A los pacientes y a sus familiares debe advertírseles sobre posibles cambios de conducta que indiquen alteraciones en el control de impulsos, incluyendo el deseo impulsivo de comprar, comer en exceso o conducta alimentaria impulsiva. En tales casos, debe reducirse la dosis del medicamento o suspenderse su uso.

El síndrome de desregulación de la dopamina es un trastorno adictivo que provoca el uso excesivo del medicamento en algunos pacientes que reciben carbidopa/levodopa. Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes y quienes los cuidan deben ser advertidos sobre el riesgo potencial de desarrollar el síndrome de desregulación de la dopamina (ver sección «Reacciones adversas»).

Los pacientes con anorexia, astenia y pérdida rápida de peso requieren evaluación médica y monitoreo de la función hepática.

Levodopa/carbidopa puede causar un resultado falso positivo en las pruebas rápidas de cetonas en orina, y esta reacción no cambia al hervir la muestra. El uso de la técnica de glucosa oxidasa puede dar resultados falsos negativos respecto a la glucosuria.

Confundus® Trío contiene sacarosa, por lo que no se recomienda su uso en pacientes con intolerancia hereditaria rara a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa.

Se observa disminución de hemoglobina y hematocrito, aumento de la glucosa en suero, leucocitosis, aumento de bacterias y sangre en orina. Pueden aparecer pruebas positivas para anticuerpos contra eritrocitos, aunque la anemia hemolítica prácticamente no se observa.

Estudios de laboratorio: cambios transitorios incluyen aumento de urea, creatinina, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, lactato deshidrogenasa, bilirrubina, fosfatasa alcalina y yodo ligado a proteínas.

El medicamento Confundus® Trío contiene manitol como excipiente, que puede tener efecto laxante.

El medicamento contiene glicerina, que puede causar dolor de cabeza, irritación de la mucosa gástrica y diarrea.

Este medicamento contiene croscarmelosa sódica como excipiente. Debe tenerse precaución en pacientes que siguen una dieta con control de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Levodopa y sus combinaciones con carbidopa han provocado malformaciones de órganos internos y del esqueleto en estudios experimentales en animales.

El medicamento está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. Todas las mujeres en edad fértil que tomen este medicamento deben usar métodos anticonceptivos eficaces.

No hay suficiente información sobre la eficacia y seguridad del medicamento en mujeres embarazadas, por lo que no debe usarse durante el embarazo.

El medicamento solo puede prescribirse durante el embarazo si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto. Levodopa se excreta en la leche materna. Es probable que durante el tratamiento con levodopa se produzca supresión de la capacidad de amamantar. No existen datos sobre la excreción de carbidopa y entacapona en la leche materna. No hay información sobre la seguridad de levodopa, carbidopa y entacapona para el lactante, por lo tanto, las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con Confundus® Trío.

En estudios preclínicos con entacapona, carbidopa o levodopa no se observaron reacciones negativas sobre la fertilidad. No se han realizado estudios sobre el efecto de la combinación de estos medicamentos sobre la función reproductiva en animales.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

La administración de entacapona junto con levodopa y carbidopa puede provocar mareo y ortostatismo sintomático. El uso del medicamento se asocia con somnolencia y episodios de sueño inesperado, por lo que debe tenerse precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Las tabletas deben administrarse por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos.

Cada tableta contiene una dosis terapéutica completa, por lo que debe administrarse la tableta entera.

La dosis diaria óptima del medicamento Confundus® Trío debe individualizarse cuidadosamente para cada paciente. La dosis diaria de este medicamento debe optimizarse mediante la administración de una de las siguientes combinaciones: 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg, 150/37,5/200 mg o 200/50/200 mg de levodopa/carbidopa/entacapona.

Se debe advertir a los pacientes que tomen únicamente una tableta de Confundus® Trío con la dosis adecuada. En pacientes que reciben menos de 70-100 mg de carbidopa al día, pueden presentarse náuseas y vómitos. Dado que la experiencia con dosis diarias totales de carbidopa superiores a 200 mg es limitada, y la dosis diaria máxima recomendada de entacapona es de 2000 mg, la dosis diaria máxima del medicamento Confundus® Trío es de
10 tabletas para las presentaciones de 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg, 150/37,5/200 mg y de 7 tabletas para la presentación de 200/50/200 mg.

Habitualmente, Confundus® Trío se administra a pacientes que actualmente reciben dosis equivalentes de levodopa o inhibidores de la dopa-descarboxilasa de liberación estándar, junto con entacapona.

Pauta de transición para pacientes que reciben levodopa/inhibidores de la DDC (carbidopa o benserazida) y tabletas de entacapona, a Confundus® Trío.

a. Los pacientes que actualmente reciben entacapona y levodopa/carbidopa de liberación estándar en dosis equivalentes a las tabletas de Confundus® Trío pueden pasar directamente a las tabletas correspondientes de este medicamento. Por ejemplo, un paciente que toma una tableta de 50/12,5 mg de levodopa/carbidopa y una tableta de entacapona 200 mg cuatro veces al día, puede tomar una tableta de 50/12,5/200 mg de Confundus® Trío cuatro veces al día en lugar de sus dosis habituales de levodopa/carbidopa y entacapona.

b. Al iniciar el tratamiento en pacientes que actualmente reciben dosis de entacapona y levodopa/carbidopa no equivalentes a las tabletas de Confundus® Trío 50/12,5/200 mg (o 100/25/200 mg, o 150/37,5/200 mg, o 200/50/200 mg), la dosis del medicamento debe ajustarse cuidadosamente para obtener la mejor respuesta clínica posible. Inicialmente, la dosis de Confundus® Trío debe ajustarse de forma que se corresponda lo más estrechamente posible con la dosis diaria total de levodopa que el paciente está recibiendo.

c. Al iniciar el tratamiento en pacientes que actualmente reciben entacapona y levodopa/benserazida en formas farmacéuticas de liberación estándar, debe suspenderse la administración de levodopa/benserazida la noche anterior y comenzar con Confundus® Trío a la mañana siguiente. Se debe comenzar con una dosis de Confundus® Trío que contenga la misma cantidad de levodopa o ligeramente mayor (5-10 %).

Pauta de transición a Confundus® Trío en pacientes que actualmente no están siendo tratados con entacapona.

La posibilidad de tratamiento con Confundus® Trío en dosis adecuadas puede considerarse en algunos pacientes con enfermedad de Parkinson y trastornos del movimiento relacionados con el fin del efecto de la dosis, cuyo estado no se estabiliza con el tratamiento actual con inhibidores de levodopa/DDC de liberación estándar. Sin embargo, no se recomienda la transición directa de un inhibidor de levodopa/DDC a Confundus® Trío en pacientes con discinesia o en aquellos que reciben dosis de levodopa superiores a 800 mg al día. A estos pacientes se recomienda iniciar primero el tratamiento con entacapona por separado y ajustar la dosis de levodopa según sea necesario antes de la transición a Confundus® Trío.

La entacapona potencia el efecto de la levodopa. Los pacientes con discinesia pueden requerir una reducción de la dosis de levodopa entre un 10-30 % al inicio del tratamiento con Confundus® Trío. La dosis diaria de levodopa puede reducirse aumentando los intervalos entre las dosis y/o disminuyendo la dosis de levodopa, según el estado clínico del paciente.

Ajuste de la dosis durante el tratamiento.

Si se requiere una mayor dosis de levodopa, debe considerarse aumentar la frecuencia de administración y/o utilizar una presentación alternativa de Confundus® Trío dentro de las recomendaciones de dosificación.

Si se requiere una menor dosis de levodopa, la dosis diaria total de Confundus® Trío debe reducirse disminuyendo la frecuencia de administración, aumentando el intervalo entre dosis, o utilizando una presentación de menor dosis de Confundus® Trío.

Si se administran otros medicamentos de levodopa junto con las tabletas de Confundus® Trío, deben seguirse las recomendaciones sobre la dosis máxima.

Suspensión del tratamiento con Confundus® Trío.

Si el tratamiento con Confundus® Trío (levodopa/carbidopa/entacapona) debe suspenderse y el paciente debe pasar a un tratamiento con levodopa/inhibidores de la DDC sin entacapona, para un control adecuado de los síntomas parkinsonianos será necesario aumentar la dosis de otros medicamentos antiparkinsonianos, especialmente de levodopa.

Uso en el tratamiento de niños.

La seguridad y eficacia del uso de Confundus® Trío en pacientes menores de 18 años no han sido establecidas. Por lo tanto, no se recomienda su uso en niños.

Uso en el tratamiento de pacientes de edad avanzada.

Los pacientes de edad avanzada no requieren ajuste especial de la dosis de Confundus® Trío.

Uso en el tratamiento de pacientes con alteración de la función hepática.

El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteración hepática leve o moderada. Puede ser necesaria una reducción de la dosis.

Uso en el tratamiento de pacientes con alteración de la función renal.

La alteración de la función renal no afecta la farmacocinética de la entacapona. El tratamiento con Confundus® Trío debe administrarse con precaución a pacientes con alteración renal grave y a aquellos que se encuentran en diálisis.

Niños.

El uso del medicamento no está indicado en esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

Síntomas: signos iniciales — espasmos musculares, blefaroespasmo, hipertensión arterial, aumento de la frecuencia cardíaca, disminución del apetito, confusión mental, excitación ansiosa, insomnio, inquietud.

Existen informes sobre la administración de dosis diarias de levodopa y entacapona de hasta 10000 mg y 40000 mg, respectivamente. Los síntomas agudos en tales casos incluyen agitación, psicosis, coma, bradicardia, taquiarritmia ventricular, patrón respiratorio de Cheyne-Stokes, cambios en el color de la piel, lengua, conjuntivas y cromaturia.

El tratamiento de la sobredosis aguda de Confundus® Trío es similar al tratamiento de la sobredosis aguda de levodopa. Sin embargo, la piridoxina no es eficaz para contrarrestar los efectos de Confundus® Trío. Se recomienda la hospitalización; deben aplicarse medidas de soporte generales, con lavado gástrico inmediato y administración de carbón activado. Esto puede acelerar la eliminación de entacapona, especialmente mediante la reducción de su absorción o reabsorción desde el tracto gastrointestinal.

Es necesario un control cuidadoso de las funciones respiratoria, cardiovascular y urinaria, y deben adoptarse las medidas de soporte adecuadas. Se debe iniciar el monitoreo electrocardiográfico (ECG) y observar atentamente la posible aparición de arritmias. Si es necesario, se debe aplicar terapia antiarrítmica adecuada. Debe tenerse en cuenta que, además del medicamento Confundus® Trío, el paciente podría haber ingerido otros fármacos. El valor de la diálisis en el tratamiento de la sobredosis es desconocido.

Reacciones adversas.

Conclusiones sobre el perfil de seguridad del medicamento.

Las reacciones adversas más frecuentes son la discinesia (19 % de los pacientes); trastornos gastrointestinales, incluyendo náuseas y diarrea (15 % y 12 %, respectivamente); dolores musculoesqueléticos y dolores en músculos y tejido conectivo (12 %); cambio del color de la orina a rojo-marrón (10 %). En estudios clínicos con Confundus® Trio o entacapona en combinación con levodopa/inhibidor de DDC se han observado casos de hemorragia gastrointestinal y edema de angioedema de Quincke. La hepatitis con signos de colestasis, rabdomiólisis y síndrome neuroléptico maligno pueden ocurrir durante el tratamiento con Confundus® Trio, aunque ningún caso de estos fue detectado durante los ensayos clínicos.

Datos resumidos sobre reacciones adversas.

De aparato sanguíneo y sistema linfático.

Frecuentes: anemia.

Infrecuentes: trombocitopenia.

Leucopenia, anemia hemolítica y no hemolítica, agranulocitosis.

De metabolismo.

Frecuentes: pérdida de peso*, pérdida de apetito*.

De psiquis.

Frecuentes: depresión, alucinaciones, confusión mental*, pesadillas nocturnas*, ansiedad, insomnio.

Infrecuentes: psicosis, excitación*.

Frecuencia desconocida: comportamiento suicida, síndrome de desregulación de dopamina.

Manía, agotamiento, euforia, demencia, alteración del estado mental (incluyendo ideas paranoides y psicosis transitoria), delirio, inquietud, agitación, miedo, alteración del pensamiento, desorientación, estupor, episodios repentinos de somnolencia.

De sistema nervioso.

Muy frecuentes: discinesia*

Frecuentes: empeoramiento del parkinsonismo (por ejemplo, bradicinesia)*, temblor, fenómeno «on-off», mareo, distonía, trastornos psíquicos, incluyendo demencia y deterioro de memoria, somnolencia, vértigo*, cefalea.

Frecuencia desconocida: síndrome neuroléptico maligno*.

Ataxia, bradicinesia, corea, temblor aumentado en las manos, fasciculaciones musculares, espasmos musculares, trismo, parestesias, convulsiones, propensión a la pérdida de conciencia, pérdida de conciencia, activación del síndrome latente de Bernard-Horner.

Blefaroespasmo, activación del síndrome latente de Horner.

De órganos de la vista.

Frecuentes: visión borrosa.

Diplopía, midriasis, crisis oculomotora, espasmo de la mirada.

De sistema cardiovascular.

Frecuentes: enfermedad isquémica del corazón, excepto infarto de miocardio (por ejemplo, angina de pecho)**, alteraciones del ritmo cardíaco, hipotensión ortostática, hipertensión.

Infrecuentes: infarto de miocardio**, hemorragias gastrointestinales.

Palpitaciones.

De aparato respiratorio.

Frecuentes: disnea.

Alteraciones respiratorias, ronquera.

De aparato gastrointestinal.

Muy frecuentes: diarrea*, náuseas*.

Frecuentes: estreñimiento*, vómitos*, dispepsia, dolor abdominal*, sequedad bucal*.

Infrecuentes: colitis*, disfagia.

Sabor amargo en la boca, hipersialorrea, bruxismo, hipo, meteorismo, glossalgia, coloración oscura de la saliva, sensación de ardor en la lengua, úlcera duodenal, aumento de peso, edemas. Malestar abdominal.

De hígado.

Infrecuentes: alteraciones en los parámetros de función hepática*.

Frecuencia desconocida: hepatitis con signos de colestasis*.

De piel y tejido subcutáneo.

Frecuentes: erupciones cutáneas*, sudoración excesiva.

Infrecuentes: cambio del color de la piel, uñas, cabello y sudor*.

Raros: angioedema.

Frecuencia desconocida: urticaria*.

Caída del cabello.

De sistema musculoesquelético y tejido conectivo.

Muy frecuentes: dolores musculoesqueléticos y dolores en músculos y tejido conectivo*.

Frecuentes: espasmo muscular, dolor articular.

Frecuencia desconocida: rabdomiólisis*.

De riñones y vías urinarias.

Muy frecuentes: cromaturia*.

Frecuentes: infecciones del tracto urinario.

Infrecuentes: retención urinaria.

Incontinencia urinaria.

De sistema inmune.

Reacciones de hipersensibilidad, púrpura de Schönlein-Henoch.

Indicadores de laboratorio.

Aumento de ALT, AST, lactato deshidrogenasa, bilirrubina, nitrógeno ureico en sangre, creatinina, ácido úrico, prueba de Coombs positiva. Disminución de hemoglobina y hematocrito, aumento de glucosa en suero, leucocitosis, bacteriuria, hematuria.

Otras reacciones adversas.

Debilidad general, empeoramiento repentino de enfermedades concomitantes, sofocos, melanoma maligno. Deseo impulsivo de realizar compras, impulso al gasto, hiperfagia, ingesta impulsiva de alimentos. Priapismo.

Alteraciones generales.

Frecuentes: dolor torácico, edemas periféricos, caídas, alteración de la marcha, astenia, fatiga excesiva.

Infrecuentes: malestar general.

*Reacciones adversas más frecuentemente asociadas con entacapona que con levodopa/inhibidor de DDC (en estudios clínicos, diferencia de frecuencia no menor al 1 %).

**Los datos sobre infarto de miocardio y otras enfermedades isquémicas del corazón (0,43 % y 1,54 %, respectivamente) se obtuvieron del análisis de 13 estudios doble ciego con participación de 2082 pacientes con fluctuaciones motoras al final de la dosis que recibieron entacapona.

Descripción de reacciones adversas individuales.

Las reacciones adversas más frecuentes provocadas por entacapona están relacionadas con el aumento de la actividad dopaminérgica y en la mayoría de los casos ocurren al inicio del tratamiento. La reducción de la dosis de levodopa conduce a una disminución de la gravedad y frecuencia de estas reacciones.

Algunas reacciones adversas, particularmente diarrea y cambio del color de la orina a rojo-marrón, están directamente relacionadas con la sustancia activa entacapona. La entacapona también puede alterar el color de la piel, uñas, cabello y sudor.

Durante el tratamiento con levodopa/carbidopa, rara vez se han observado convulsiones, aunque no se ha establecido un vínculo causal.

En pacientes que toman agonistas de dopamina u otros fármacos dopaminérgicos, como Confundus® Trio, especialmente en dosis altas, se han descrito conductas patológicas como ludopatía, aumento del libido e hipersexualidad, que generalmente son reversibles tras la reducción de la dosis o suspensión del fármaco.

El síndrome de desregulación de dopamina es un trastorno adictivo observado en algunos pacientes que reciben carbidopa/levodopa. En estos pacientes se observa un patrón compulsivo de abuso de fármacos dopaminérgicos en dosis superiores a las necesarias para controlar adecuadamente los síntomas motores, lo que en algunos casos puede conducir al desarrollo de discinesia grave (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

La entacapona asociada con levodopa puede provocar somnolencia diurna excesiva y episodios de sueño repentino.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas permite el monitoreo continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales de la salud deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Duración del medicamento. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 30 o 100 comprimidos por frasco; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Orion Corporation / Orion Corporation.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Orionintie 1, 02200 Espoo, Finlandia / Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.

Para el envase de 100:

Fabricante. Sociedad con responsabilidad limitada «KUSUM PHARM» / Limited liability company «KUSUM PHARM».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Skryabina, 54 / 40020, Ukraine, Sumy region, Sumy, Skryabina str., 54.