CombiSart N

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale COMBISART N (KOMBISARTH)

Composizione:

principi attivi: amlodipina, valsartan, idroclorotiazide;

1 compressa 5 mg/160 mg/12,5 mg contiene: amlodipina besilato 6,94 mg, corrispondente a 5 mg di amlodipina; valsartan 160 mg; idroclorotiazide 12,5 mg;

eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

rivestimento: miscela per rivestimento filmogeno Opadry II White 32F280008 (ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa); lattosio monoidrato; biossido di titanio (E 171); polietilenglicole (macrogol));

oppure

principi attivi: amlodipina, valsartan, idroclorotiazide;

1 compressa 10 mg/160 mg/12,5 mg contiene: amlodipina besilato 13,87 mg, corrispondente a 10 mg di amlodipina; valsartan 160 mg; idroclorotiazide 12,5 mg;

eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

rivestimento: miscela per rivestimento filmogeno Opadry II Orange 32F230000 (ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa); lattosio monoidrato; biossido di titanio (E 171); polietilenglicole (macrogol); ossido di ferro giallo (E 172); ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 5 mg/160 mg/12,5 mg: compresse di forma ovale con superficie piatta e bordi smussati, rivestite con rivestimento filmogeno di colore bianco;

compresse da 10 mg/160 mg/12,5 mg: compresse di forma ovale con superficie piatta e bordi smussati, rivestite con rivestimento filmogeno di colore rosso-bruno chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti dell'angiotensina II, altre combinazioni.

Codice ATC C09D X01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il CombiSart N contiene tre agenti antipertensivi con meccanismi complementari di controllo della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione essenziale: l'amlodipina appartiene alla classe dei bloccanti dei canali del calcio, il valsartan appartiene alla classe degli antagonisti dell'angiotensina II e l'idroclorotiazide appartiene alla classe dei diuretici tiazidici.

La combinazione di questi tre componenti è caratterizzata da un'azione antipertensiva complementare.

Amlodipina

L'amlodipina contenuta nel CombiSart N inibisce l'ingresso transmembrana degli ioni calcio nei muscoli cardiaci e nei muscoli lisci vascolari. Il meccanismo d'azione antipertensivo dell'amlodipina avviene attraverso un effetto rilassante diretto sui muscoli lisci vascolari, determinando una riduzione della resistenza vascolare periferica e della pressione arteriosa.

Alla dose terapeutica, l'amlodipina nei pazienti con ipertensione arteriosa induce vasodilatazione, determinando una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica. Tale riduzione della pressione arteriosa non è accompagnata da significative variazioni della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolammine con trattamento prolungato.

Le concentrazioni plasmatiche corrispondono all'effetto sia nei pazienti giovani che in quelli anziani.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa e funzione renale normale, l'amlodipina alle dosi terapeutiche determina una riduzione della resistenza vascolare renale e un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale efficace, senza modificare la frazione di filtrazione o la proteinuria.

Valsartan

Il valsartan è un antagonista specifico e potente dei recettori dell'angiotensina II, attivo per via orale. Il valsartan agisce in modo selettivo sul sottotipo AT1 dei recettori, responsabili degli effetti noti dell'angiotensina II.

L'assunzione di valsartan nei pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo una singola dose orale, l'inizio dell'effetto ipotensivo si verifica entro 2 ore e la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4–6 ore. L'effetto antipertensivo persiste per 24 ore dopo l'assunzione del farmaco. Con l'assunzione ripetuta, la massima riduzione della pressione arteriosa (con tutti i regimi posologici) viene generalmente raggiunta entro 2–4 settimane.

Idroclorotiazide

Il sito d'azione dei diuretici tiazidici è principalmente rappresentato dai tubuli contorti distali del rene. È stato dimostrato che nella corteccia renale esistono recettori ad alta affinità, che costituiscono il principale sito di legame per i diuretici tiazidici e per l'inibizione del trasporto del NaCl nei tubuli contorti distali. Il meccanismo d'azione dei tiazidici consiste nell'inibizione dei trasportatori Na+Cl–, probabilmente competendo per i siti di legame del Cl–, che a sua volta agisce sui meccanismi di riassorbimento degli elettroliti: aumenta direttamente l'escrezione di sodio e cloro in misura approssimativamente equivalente e indirettamente, grazie all'effetto diuretico, riduce il volume plasmatico con conseguente aumento dell'attività renina plasmatica, della secrezione di aldosterone e dell'escrezione urinaria di potassio, nonché riduzione del potassio sierico.

Carcinoma non melanoma della pelle

I dati disponibili da studi epidemiologici indicano un rapporto cumulativo dose-dipendente tra l'esposizione all'idroclorotiazide e lo sviluppo di carcinoma non melanoma della pelle. Uno studio ha incluso 71.533 casi di carcinoma basocellulare (e 1.430.833 soggetti del gruppo di controllo) e 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose (e 172.462 soggetti del gruppo di controllo). Un'elevata esposizione cumulativa all'idroclorotiazide (≥50.000 mg cumulativi) è stata associata a un rapporto di rischio aggiustato (OR) di 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) per il carcinoma basocellulare e di 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) per il carcinoma a cellule squamose. È stata osservata una relazione dose-risposta cumulativa sia per il carcinoma basocellulare che per il carcinoma a cellule squamose. Un altro studio ha evidenziato un possibile legame tra il carcinoma del labbro e l'uso di idroclorotiazide: 633 casi di carcinoma del labbro sono stati confrontati con 63.067 controlli della popolazione utilizzando una strategia di campionamento basata sul rischio. È stata dimostrata una relazione dose-risposta cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), che aumenta a un OR di 3,9 (3,0–4,9) per dosi elevate (~25.000 mg) e a un OR di 7,7 (5,7–10,5) per la dose più elevata (~100.000 mg).

Altro: doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Sono stati condotti due ampi studi randomizzati controllati, ONTARGET (studio fino all'evento finale per valutare l'effetto del telmisartan da solo e in combinazione con ramipril) e VA NEPHRON-D (studio sulla nefropatia diabetica condotto dal Dipartimento per gli Affari dei Veterani), in cui è stato valutato l'uso concomitante di un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) con un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari o di diabete mellito di tipo 2 con segni di danno d'organo. Lo studio VA NEPHRON-D è stato condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno evidenziato un effetto clinicamente significativo favorevole sulla funzione renale e/o cardiovascolare e sul tasso di mortalità; tuttavia, è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Considerando le proprietà farmacodinamiche simili, questi risultati sono rilevanti anche per altri inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Pertanto, non è raccomandato l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II nei pazienti con nefropatia diabetica (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni di impiego»).

Inoltre, è stato condotto lo studio ALTITUDE (studio sull'effetto dell'aliskiren in pazienti con diabete mellito di tipo 2, con endpoint legati ai cambiamenti della funzione cardio-renale), che ha valutato i vantaggi dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard (inibitore dell'ACE o antagonista del recettore dell'angiotensina II) in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa dell'aumentato rischio di esiti avversi. L'esito fatale per malattia cardiovascolare e ictus è stato osservato più frequentemente nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo; inoltre, gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione e alterazione della funzione renale) si sono verificati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Farmacocinetica.

Linearità

Amlodipina, valsartan e idroclorotiazide mostrano una farmacocinetica lineare.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Dopo somministrazione orale del CombiSart N ad adulti sani volontari, le concentrazioni massime plasmatiche di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide sono state raggiunte rispettivamente entro 6–8 ore, 3 ore e 2 ore. La velocità e l'entità di assorbimento di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide con il CombiSart N sono simili a quelle osservate con i singoli componenti somministrati separatamente.

Amlodipina

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di amlodipina alle dosi terapeutiche, la concentrazione massima plasmatica viene raggiunta entro 6–12 ore. La biodisponibilità assoluta è compresa tra il 64 e l'80%. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell'amlodipina.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro sull'amlodipina hanno mostrato che circa il 97,5% del farmaco circolante è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione. L'amlodipina viene ampiamente metabolizzata (circa il 90%) nel fegato a metaboliti inattivi.

Eliminazione. L'amlodipina viene eliminata dal plasma in due fasi, con un'emivita terminale di circa 30–50 ore. Lo stato stazionario plasmatico viene raggiunto dopo 7–8 giorni di somministrazione continua. Il 10% dell'amlodipina iniziale e il 60% dei suoi metaboliti vengono eliminati con le urine.

Valsartan

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di valsartan, le concentrazioni massime plasmatiche vengono raggiunte entro 2–4 ore. La biodisponibilità assoluta media è del 23%. L'assunzione di cibo riduce l'esposizione (definita come AUC) al valsartan di circa il 40% e la concentrazione massima plasmatica (Cmax) di circa il 50%, anche se dopo circa 8 ore le concentrazioni di valsartan sono simili nei gruppi che assumono il farmaco a digiuno o dopo i pasti. Tuttavia, questa riduzione dell'AUC non si associa a una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico; pertanto, il valsartan può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione. Il volume di distribuzione allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando un'assenza di ampia distribuzione del valsartan. Il valsartan si lega fortemente alle proteine sieriche (94–97%), principalmente all'albumina.

Biotrasformazione. Il valsartan non subisce una significativa biotrasformazione, poiché solo circa il 20% della dose viene eliminato come metaboliti. Un metabolito idrossilato è stato identificato nel plasma a basse concentrazioni (meno del 10% dell'AUC del valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione. Il valsartan viene eliminato principalmente con le feci (circa l'83% della dose) e con le urine (circa il 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica del valsartan è di circa 2 l/ora e la clearance renale è di 0,62 l/ora (circa il 30% della clearance totale). L'emivita del valsartan è di 6 ore.

Idroclorotiazide

Assorbimento. L'assorbimento dell'idroclorotiazide dopo somministrazione orale è rapido (Tmax circa 2 ore). L'aumento medio dell'AUC è lineare e proporzionale alla dose nell'intervallo terapeutico. Non si osservano modifiche della cinetica con somministrazione ripetuta e l'accumulo è minimo con assunzione una volta al giorno. L'assunzione contemporanea con cibo ha determinato sia un aumento che una riduzione della biodisponibilità sistemica dell'idroclorotiazide rispetto all'assunzione a digiuno. L'entità di questi effetti è trascurabile e ha scarsa rilevanza clinica. La biodisponibilità assoluta dell'idroclorotiazide è del 60–80% dopo somministrazione orale.

Distribuzione. Il volume di distribuzione apparente è di 4–8 l/kg. L'idroclorotiazide circolante si lega alle proteine plasmatiche (40–70%), principalmente all'albumina sierica. L'idroclorotiazide si accumula anche nei globuli rossi a livelli 1,8 volte superiori a quelli plasmatici.

Biotrasformazione. L'idroclorotiazide viene eliminato in forma invariata.

Eliminazione. Oltre il 95% della dose assorbita viene eliminato invariato con le urine. La clearance renale comprende filtrazione passiva e secrezione attiva nei tubuli renali. L'emivita è di 6–15 ore.

Gruppi specifici di pazienti

Bambini (età inferiore a 18 anni)

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei bambini.

Pazienti anziani (età ≥65 anni)

Il tempo per raggiungere la Cmax dell'amlodipina è simile nei pazienti giovani e anziani. Nei pazienti anziani, la clearance dell'amlodipina tende a diminuire, determinando un aumento dell'AUC e dell'emivita. L'AUC sistemica media del valsartan è del 70% più elevata nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani; pertanto, la dose deve essere aumentata con cautela in questi pazienti.

L'esposizione sistemica al valsartan è leggermente più elevata nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani, ma ciò non ha rilevanza clinica.

Dati limitati indicano che la clearance sistemica dell'idroclorotiazide è ridotta sia in volontari sani anziani che in pazienti anziani con ipertensione arteriosa rispetto ai volontari più giovani.

Poiché i tre componenti del farmaco sono tollerati in modo simile da pazienti giovani e anziani, è raccomandato il regime posologico abituale.

Alterazioni della funzione renale

Le alterazioni della funzione renale non influiscono in modo significativo sulla farmacocinetica dell'amlodipina. Come previsto per un farmaco la cui clearance renale rappresenta solo il 30% della clearance plasmatica totale, non è stata osservata una correlazione tra funzione renale ed esposizione sistemica al valsartan. Pertanto, i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata possono assumere il farmaco alla dose iniziale abituale.

Alterazioni della funzione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica, la clearance dell'amlodipina è ridotta, determinando un aumento dell'AUC di circa il 40–60%. In media, nei pazienti con malattie epatiche croniche da lievi a moderate, l'esposizione (definita come AUC) al valsartan è circa il doppio rispetto ai volontari adulti (raggruppati per età, sesso e peso corporeo). Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con malattie epatiche.

La combinazione amlodipina/valsartan/idroclorotiazide non è stata testata per genotossicità e cancerogenicità, poiché non sono state osservate interazioni tra questi farmaci, ampiamente utilizzati da lungo tempo. Tuttavia, amlodipina, valsartan e idroclorotiazide sono stati testati singolarmente per genotossicità e cancerogenicità; i risultati ottenuti sono stati negativi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione essenziale in adulti con pressione arteriosa adeguatamente controllata mediante associazione di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide, somministrati come tre farmaci separati o come due farmaci, uno dei quali in forma combinata.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità ai principi attivi, ad altri sulfonamidi, derivati delle diidropiridine o a uno qualsiasi degli eccipienti.

• Gravidanza o progetto di gravidanza (vedere "Uso in gravidanza o allattamento").

• Alterazioni della funzione epatica, cirrosi biliare o colestasi.

• Gravi alterazioni della funzione renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min/1,73 m2), anuria e pazienti in dialisi.

• Associazione concomitante del farmaco CombiSart N con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzione renale (VFG < 60 ml/min/1,73 m2).

• Ipopotassiemia refrattaria, iponatriemia, ipercalcemia, iperuricemia sintomatica.

• Grave ipotensione.

• Shock (incluso shock cardiogeno).

• Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e stenosi aortica grave).

• Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi sull'interazione di CombiSart N con altri farmaci. Nella tabella 1 è riportata soltanto l'informazione sull'interazione con altri medicinali nota per ciascun principio attivo preso singolarmente.

Tuttavia, è importante considerare che il farmaco CombiSart N può potenziare l'effetto ipotensivo di altri farmaci antipertensivi.

Tabella 1

Blocco doppio del SRAA con antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, inibitori dell'ACE o aliskiren

I dati clinici hanno dimostrato che il blocco doppio del SRAA mediante l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti recettoriali dell'angiotensina II o aliskiren è associato a un aumentato rischio di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto alla monoterapia con un principio attivo che agisce sul SRAA.

Caratteristiche di impiego.

La sicurezza ed efficacia dell'amlodipina nel trattamento della crisi ipertensiva non sono state studiate.

Pazienti con deficit di sodio e disidratazione

Nei pazienti con deficit di sali e/o disidratazione che ricevono diuretici in dosi elevate, può insorgere ipotensione arteriosa sintomatica dopo l'inizio del trattamento con CombiSart N. Si raccomanda di correggere tale condizione prima di iniziare il trattamento con CombiSart N oppure di monitorare attentamente il paziente all'inizio della terapia.

Se durante il trattamento con CombiSart N si verifica una marcata ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina con gli arti inferiori sollevati e, se necessario, deve ricevere una somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica. Il trattamento può essere ripreso dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa.

Variazioni dei livelli sierici di elettroliti

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

È necessario eseguire periodicamente controlli dei livelli sierici di elettroliti per individuare un eventuale squilibrio elettrolitico.

Controlli periodici dei livelli sierici di elettroliti e potassio devono essere effettuati a intervalli appropriati per prevenire possibili squilibri elettrolitici, specialmente nei pazienti con fattori di rischio come disfunzione renale, terapia con altri farmaci e squilibrio elettrolitico anamnestico.

Valsartan

L'uso concomitante di integratori contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o di altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio eparina) non è raccomandato. Se necessario, i livelli di potassio devono essere monitorati.

Idroclorotiazide

Sono stati segnalati casi di ipokaliemia durante il trattamento con diuretici tiazidici, incluso l'idroclorotiazide.

Il trattamento con CombiSart N deve essere iniziato solo dopo la correzione dell'ipokaliemia e di qualsiasi ipomagnesiemia concomitante. I diuretici tiazidici possono causare ipokaliemia o aggravare un'ipokaliemia preesistente. I diuretici tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con condizioni associate a perdita di potassio, come la nefropatia da perdita di sale e l'insufficienza renale prerenale (cardiogenica). Se si sviluppa ipokaliemia durante la terapia con idroclorotiazide, il trattamento deve essere interrotto fino a quando non si ottiene una stabile correzione dell'equilibrio del potassio.

Il trattamento con diuretici tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, è associato allo sviluppo di iponatriemia e alcalosi ipoclorémica o all'aggravamento di un'iponatriemia preesistente. Si può osservare iponatriemia accompagnata da sintomi neurologici (nausea, disorientamento progressivo, apatia). Il trattamento con idroclorotiazide deve essere iniziato solo dopo la correzione dell'iponatriemia esistente. In caso di iponatriemia grave o rapida durante il trattamento con CombiSart N, il farmaco deve essere sospeso fino alla normalizzazione dei livelli di sodio. I tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesiemia. L'uso di diuretici tiazidici riduce l'escrezione di calcio, il che può causare ipercalcemia.

Tutti i pazienti che ricevono diuretici tiazidici devono essere sottoposti a monitoraggio periodico dei livelli di elettroliti, in particolare potassio, sodio e magnesio.

Disfunzione renale

I diuretici tiazidici possono accelerare l'azotemia nei pazienti con malattia renale cronica.

Nel trattamento con CombiSart N si raccomanda di controllare periodicamente i livelli di potassio, creatinina e acido urico nel siero dei pazienti con disfunzione renale.

CombiSart N è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale, anuria o in dialisi.

Non è necessario modificare la dose di CombiSart N nei pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata (FGR ≥ 30 ml/min/1,73 m²).

Stenosi dell'arteria renale

CombiSart N deve essere usato con cautela nel trattamento dell'ipertensione nei pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o con stenosi del rene singolo, poiché i livelli sierici di urea e creatinina possono aumentare.

Trapianto renale

Attualmente non ci sono informazioni sulla sicurezza dell'uso di CombiSart N nei pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Disfunzione epatica

Il valsartan viene principalmente escreto in forma invariata con la bile. L'emivita dell'amlodipina è prolungata e l'AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) è più elevata nei pazienti con disfunzione epatica; non sono disponibili raccomandazioni posologiche. Per i pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata non associata a colestasi, la dose massima raccomandata di valsartan è di 80 mg. Per questo motivo, CombiSart N non è indicato in questo gruppo di pazienti.

Angioedema.

Sono stati osservati casi di angioedema, inclusi edema della laringe e della glottide che possono causare ostruzione delle vie aeree, e/o edema del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua, in pazienti trattati con valsartan. Alcuni di questi pazienti avevano in anamnesi angioedema durante l'assunzione di altri farmaci, inclusi inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE). L'uso di CombiSart N deve essere immediatamente interrotto in caso di angioedema; la ripresa del trattamento non è raccomandata.

Insufficienza cardiaca e malattie delle arterie coronariche/stato post-infarto miocardico

A causa dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, nei pazienti particolarmente sensibili possono verificarsi alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con grave insufficienza cardiaca, in cui la funzione renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con inibitori dell'ACE e antagonisti dei recettori dell'angiotensina può causare oliguria e/o azotemia progressiva (raramente) con insufficienza renale acuta e/o esito letale. Risultati simili sono stati riportati con il valsartan. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca o post-infarto miocardico deve sempre includere la valutazione della funzione renale.

In uno studio a lungo termine controllato con placebo (PRAISE-2) su pazienti con insufficienza cardiaca di origine non ischemica di classe III-IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association), durante il trattamento con amlodipina si è osservata una maggiore incidenza di edema polmonare, nonostante una differenza minima nell'insorgenza o peggioramento dell'insufficienza cardiaca rispetto al placebo.

I pazienti con insufficienza cardiaca congestizia devono ricevere bloccanti dei canali del calcio, inclusa l'amlodipina, con cautela, poiché questi farmaci possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari e di esito letale.

Si raccomanda di prescrivere CombiSart N con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca e malattie delle arterie coronariche, specialmente alla dose massima di 10 mg/320 mg/25 mg, poiché i dati sull'uso del farmaco in questo gruppo di pazienti sono limitati.

Stenosi delle valvole aortica e mitrale

Come con altri vasodilatatori, il farmaco deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti con stenosi aortica o mitrale di grado lieve.

Gravidanza

Il trattamento con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (ARAII) non deve essere iniziato durante la gravidanza. Se la prosecuzione della terapia con ARAII è necessaria, ai pazienti che pianificano una gravidanza deve essere prescritta una terapia alternativa con farmaci antipertensivi il cui profilo di sicurezza in gravidanza è ben definito. In caso di insorgenza di gravidanza, il trattamento con ARAII deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con il valsartan, antagonista dell'angiotensina II, poiché in questi pazienti il sistema renina-angiotensina non è attivato. Pertanto, CombiSart N non è raccomandato per questo gruppo di pazienti.

Lupus eritematoso sistemico

È stato riportato che i diuretici tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, possono aggravare o attivare il decorso del lupus eritematoso sistemico.

Altri disturbi metabolici

I diuretici tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, possono alterare la tolleranza al glucosio e aumentare i livelli di colesterolo, trigliceridi e acido urico nel siero. Potrebbe essere necessario modificare la dose di insulina o di ipoglicemizzanti orali nei pazienti con diabete mellito.

Poiché CombiSart N contiene idroclorotiazide, è controindicato in caso di iperuricemia sistemica. L'idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico riducendo la sua clearance e può causare aggravamento dell'iperuricemia e attacchi acuti di gotta in pazienti sensibili.

I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un aumento periodico e lieve del calcio sierico in assenza di alterazioni note del metabolismo del calcio. L'uso di CombiSart N deve essere interrotto se si sviluppa ipercalcemia durante il trattamento. Durante il trattamento con tiazidici, il livello di calcio nel siero deve essere controllato periodicamente. Un'ipercalcemia marcata può indicare un iperparatiroidismo occulto. L'uso di tiazidici deve essere sospeso prima di effettuare test sulla funzione delle paratiroidi.

Angioedema intestinale

Sono stati riportati casi di angioedema intestinale in pazienti trattati con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, [incluso valsartan] (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono osservati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo l'interruzione degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato angioedema intestinale, l'uso di valsartan deve essere interrotto e deve essere avviato un monitoraggio appropriato fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Fotosensibilità

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità durante l'uso di diuretici tiazidici. Se si verificano reazioni di fotosensibilità durante l'assunzione di CombiSart N, si raccomanda di interrompere il trattamento. Se si ritiene necessario riprendere il diuretico, si raccomanda di proteggere le aree di pelle esposte dalla luce solare o da lampade UV artificiali.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

L'uso di idroclorotiazide, un sulfonamide, è stato associato a reazioni allergiche che hanno portato a effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia acuta transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si manifestano di solito nelle prime ore o nella prima settimana di trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita irreversibile della vista.

È fondamentale interrompere immediatamente l'uso di idroclorotiazide. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, si deve considerare la necessità di un trattamento farmacologico o chirurgico immediato. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma ad angolo chiuso possono includere reazioni allergiche a sulfonamidi o penicilline in anamnesi.

Generalità

Il farmaco deve essere prescritto con cautela ai pazienti con ipersensibilità nota ad altri antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Le reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide sono più probabili nei pazienti con allergia o asma.

Il medicinale contiene lattosio; pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit della lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Si raccomanda di prescrivere il farmaco con cautela, controllando frequentemente la pressione arteriosa, nei pazienti anziani, specialmente alla dose massima di CombiSart N – 10 mg/320 mg/25 mg, poiché i dati sull'uso del farmaco in questo gruppo sono limitati.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Esistono evidenze che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta).

Per questo motivo, il duplice blocco del SRAA mediante l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato.

Se un duplice blocco è necessario, deve essere effettuato sotto stretta supervisione specialistica con monitoraggio costante della funzione renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non è raccomandato nei pazienti con nefropatia diabetica.

Carcinoma non melanoma della pelle

Un rischio aumentato di carcinoma non melanoma della pelle (CNMP) (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) con l'aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide è stato osservato in due studi epidemiologici basati sul registro nazionale danese del cancro. L'effetto fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide potrebbe essere un meccanismo potenziale dello sviluppo di CNMP.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di CNMP. Tali pazienti devono effettuare regolari controlli cutanei per nuove lesioni e segnalare immediatamente qualsiasi cambiamento sospetto della pelle. Sono possibili misure preventive per minimizzare il rischio di cancro della pelle, come limitare l'esposizione alla luce solare e ai raggi UV e utilizzare una protezione adeguata quando esposti alla luce solare. Le lesioni sospette devono essere immediatamente esaminate, inclusa l'analisi istologica delle biopsie. L'uso di idroclorotiazide deve essere rivalutato nei pazienti con storia di CNMP.

Tossicità respiratoria acuta

Sono stati riportati casi molto rari di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo assunzione di idroclorotiazide. L'edema polmonare si sviluppa di solito entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, peggioramento della funzione polmonare e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, CombiSart N deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrato a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo assunzione di idroclorotiazide.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Amlodipina

Non sono stati condotti studi sulla sicurezza dell'amlodipina durante la gravidanza. Negli studi sugli animali, è stata osservata tossicità riproduttiva con dosi elevate. L'uso durante la gravidanza è raccomandato solo se non esiste un farmaco alternativo più sicuro e se la malattia comporta un rischio maggiore per la madre e il feto.

Valsartan

Il farmaco è controindicato in gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se si conferma una gravidanza durante il trattamento, l'uso deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un farmaco autorizzato per l'uso in gravidanza.

Idroclorotiazide

L'esperienza sull'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente nel I trimestre, è limitata. I dati ottenuti negli studi sugli animali sono insufficienti.

L'idroclorotiazide attraversa la placenta. Il meccanismo farmacologico di azione dell'idroclorotiazide suggerisce che il suo uso durante il II e III trimestre di gravidanza può alterare la perfusione fetoplacentaria e causare reazioni fetali e neonatali come ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia, e può essere associato ad altri effetti indesiderati osservati negli adulti.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Non ci sono esperienze sull'uso di CombiSart N in donne in gravidanza. I dati disponibili sui singoli componenti indicano che l'uso di CombiSart N è controindicato.

Periodo di allattamento

L'amlodipina è escreta nel latte materno. La frazione della dose materna ricevuta dal neonato è stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, massimo 15%. L'effetto dell'amlodipina sul neonato è sconosciuto. Non ci sono informazioni sull'uso di valsartan durante l'allattamento. L'idroclorotiazide è presente in piccole quantità nel latte materno. I tiazidici in dosi elevate, che causano un forte diuresi, possono interferire con la produzione del latte.

L'uso di CombiSart N è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili studi clinici su CombiSart N relativi alla fertilità.

Valsartan

Il valsartan non ha mostrato effetti dannosi sulla funzione riproduttiva di ratti maschi o femmine a dosi orali fino a 200 mg/kg/die. Questa dose è 6 volte superiore alla dose massima raccomandata per l'uomo, calcolata in mg/m² (i calcoli prevedono una dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg).

Amlodipina

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state osservate alterazioni biochimiche reversibili delle teste degli spermatozoi. I dati clinici sono insufficienti riguardo all'eventuale impatto dell'amlodipina sulla fertilità. In uno studio su ratti è stato osservato un effetto negativo sulla fertilità maschile.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Nei pazienti che assumono CombiSart N può verificarsi vertigine o sensazione di debolezza dopo l'assunzione del farmaco; pertanto devono tenerne conto quando guidano veicoli a motore o lavorano con macchinari potenzialmente pericolosi.

L'amlodipina può influire debolmente o moderatamente sulla capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con macchinari. Se durante il trattamento con amlodipina il paziente avverte vertigini, cefalea, affaticamento o nausea, la sua reazione può essere compromessa.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Modalità di somministrazione

CombiSart N può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo. Le compresse devono essere deglutite intere, con acqua, alla stessa ora ogni giorno, preferibilmente al mattino.

Dosaggio

La dose raccomandata di CombiSart N è di 1 compressa al giorno, preferibilmente al mattino.

Prima di passare all’uso di CombiSart N, lo stato del paziente deve essere controllato con dosi costanti dei singoli principi attivi assunti contemporaneamente. La dose di CombiSart N deve essere scelta in base alle dosi dei singoli componenti della combinazione utilizzati al momento del passaggio.

La dose massima raccomandata di CombiSart N è 10 mg/320 mg/25 mg.

Gruppi specifici di pazienti

Alterazioni della funzionalità renale

Poiché il medicinale contiene idroclorotiazide, CombiSart N è controindicato nei pazienti con anuria e gravi alterazioni della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min/1,73 m²).

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale da lieve a moderata.

Alterazioni della funzionalità epatica

Poiché il medicinale contiene valsartan, CombiSart N è controindicato nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica da lieve a moderata non associate a colestasi, la dose massima raccomandata di valsartan è di 80 mg; pertanto CombiSart N non è indicato per questo gruppo di pazienti. Non sono disponibili raccomandazioni sul dosaggio dell’amlodipina nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica da lieve a moderata. Quando si passa ai pazienti ipertesi con alterazioni della funzionalità epatica a CombiSart N, si deve utilizzare la dose più bassa disponibile di amlodipina.

Scompenso cardiaco e malattie delle arterie coronarie

L’esperienza nell’uso di CombiSart N, specialmente alle dosi massime, nei pazienti con scompenso cardiaco e malattie delle arterie coronarie è limitata. Si raccomanda di usare il medicinale con cautela in questi pazienti, in particolare per la dose massima di CombiSart N 10 mg/320 mg/25 mg.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Si raccomanda di prescrivere il medicinale con cautela, controllando frequentemente la pressione arteriosa, nei pazienti anziani, in particolare per la dose massima di CombiSart N 10 mg/320 mg/25 mg, poiché i dati sull’uso del medicinale in questo gruppo sono limitati. Quando si passa ai pazienti anziani a CombiSart N, si deve utilizzare la dose più bassa disponibile di amlodipina.

Popolazione pediatrica

Non vi sono dati adeguati sull’uso di CombiSart N nella popolazione pediatrica (pazienti di età inferiore a 18 anni) per l’indicazione di ipertensione arteriosa.

Bambini. Sicurezza ed efficacia nei bambini non sono state stabilite; pertanto il medicinale non deve essere usato in questa fascia di età.

Sovradosaggio.

Sintomi

Non vi sono dati sul sovradosaggio di CombiSart N. Il sintomo principale del sovradosaggio è una possibile marcata ipotensione arteriosa con capogiri. Il sovradosaggio di amlodipina può causare una marcata vasodilatazione periferica e, possibilmente, tachicardia riflessa. È stato riportato un marcato e potenzialmente prolungato ipotensione sistemica, inclusa la comparsa di shock con esito letale.

Raramente è stato riportato lo sviluppo di edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio di amlodipina, che può manifestarsi con insorgenza ritardata (24-48 ore dopo l’assunzione) e può richiedere ventilazione artificiale. Tra i fattori predisponenti all’insorgenza di edema polmonare non cardiogeno vi possono essere le prime manovre di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca.

Trattamento

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Un’ipotensione arteriosa clinicamente significativa da sovradosaggio di CombiSart N richiede un supporto attivo del sistema cardiovascolare, compreso un monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, mantenimento degli arti inferiori in posizione sollevata, controllo del volume ematico circolante e del diuresi. Farmaci vasocostrittori possono essere appropriati per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, purché non vi siano controindicazioni al loro utilizzo. L’amministrazione endovenosa di gluconato di calcio può essere efficace nel contrastare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

Amlodipina

Se il tempo trascorso dall’assunzione è breve, si deve considerare l’induzione del vomito o il lavaggio gastrico. Quando il carbone attivo è stato somministrato a volontari sani immediatamente o 2 ore dopo l’assunzione di amlodipina, l’assorbimento di amlodipina è risultato marcatamente ridotto.

È improbabile che l’amlodipina venga eliminata con l’emodialisi.

Valsartan

È improbabile che il valsartan venga eliminato con l’emodialisi.

Idroclorotiazide

Il sovradosaggio di idroclorotiazide è accompagnato da carenza di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia) e ipovolemia dovute a diuresi eccessiva. I sintomi più comuni del sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può causare crampi muscolari e/o peggioramento di aritmie legate all’uso concomitante di glicosidi cardiaci o di alcuni farmaci antiaritmici.

Non è noto il grado di eliminazione di idroclorotiazide durante l’emodialisi.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza dell'uso di CombiSart N riportato di seguito si basa sugli studi clinici del farmaco e sul noto profilo di sicurezza dei singoli componenti: amlodipina, valsartan e idroclorotiazide.

Riepilogo del profilo di sicurezza

La sicurezza d'uso di CombiSart N è stata valutata alla dose massima di 10 mg / 320 mg / 25 mg in uno studio clinico controllato di breve durata (8 settimane) che ha coinvolto 2271 pazienti, di cui 582 hanno ricevuto valsartan in associazione con amlodipina e idroclorotiazide. Gli effetti indesiderati erano generalmente lievi e transitori e solo raramente hanno richiesto l'interruzione della terapia. In questo studio clinico controllato attivo, le cause più comuni di interruzione della terapia con CombiSart N sono state vertigini e ipotensione (0,7%).

In uno studio clinico controllato della durata di 8 settimane non sono stati osservati effetti indesiderati nuovi o inaspettati significativi con la terapia tripla, rispetto agli effetti noti della monoterapia o della terapia doppia con i componenti del farmaco.

In uno studio clinico controllato della durata di 8 settimane, i cambiamenti nei parametri di laboratorio osservati con l'uso di CombiSart N sono stati lievi e corrispondevano al meccanismo d'azione farmacologico dei singoli trattamenti monoterapici. La presenza di valsartan nella combinazione tripla attenua l'effetto ipokaliemizzante dell'idroclorotiazide.

Gli effetti indesiderati riportati nella tabella 2, classificati per classi di sistemi e organi (MedDRA) e per frequenza, sono riferiti a CombiSart N (amlodipina/valsartan/idroclorotiazide) e separatamente ad amlodipina, valsartan e idroclorotiazide.

Molto comune: ≥1/10; comune: da ≥1/100 a <1/10; non comune: da ≥1/1 000 a <1/100; raro: da ≥1/10 000 a <1/1 000; molto raro: <1/10 000; non noto (non può essere determinato con i dati disponibili).

Tabella 2

*Più associato a colestasi.

Carcinoma non melanoma della pelle: sulla base dei dati disponibili degli studi epidemiologici, si osserva una relazione cumulativa "dose-risposta" tra l'uso di idroclorotiazide e lo sviluppo del CNMP.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. S.p.A. «KYIV VITAMIN PLANT».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

04073, Ucraina, città di Kiev, via Kopilivska, 38.

Sito web: www.vitamin.com.ua