Combisart N

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KOMBISARTH N (KOMBISARTH)

Composición:

Principios activos: amlodipino, valsartán, hidroclorotiazida;

1 tableta 5 mg/160 mg/12,5 mg contiene: amlodipino besilato 6,94 mg, equivalente a 5 mg de amlodipino; valsartán 160 mg; hidroclorotiazida 12,5 mg;

Excipientes: celulosa microcristalina, crospovidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

revestimiento: mezcla para recubrimiento de película Opadry II White 32F280008 (hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa); lactosa monohidrato; dióxido de titanio (E 171); polietilenglicol (macrogol));

o

Principios activos: amlodipino, valsartán, hidroclorotiazida;

1 tableta 10 mg/160 mg/12,5 mg contiene: amlodipino besilato 13,87 mg, equivalente a 10 mg de amlodipino; valsartán 160 mg; hidroclorotiazida 12,5 mg;

Excipientes: celulosa microcristalina, crospovidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

revestimiento: mezcla para recubrimiento de película Opadry II Orange 32F230000 (hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa); lactosa monohidrato; dióxido de titanio (E 171); polietilenglicol (macrogol); óxido de hierro amarillo (E 172); óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas de 5 mg/160 mg/12,5 mg: tabletas de forma ovalada con superficie plana y bordes biselados, recubiertas con una película de color blanco;

Tabletas de 10 mg/160 mg/12,5 mg: tabletas de forma ovalada con superficie plana y bordes biselados, recubiertas con una película de color rojizo claro.

Grupo farmacoterapéutico. Antagonistas de la angiotensina II, otras combinaciones.

Código ATC C09D X01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La composición de CombiSart N incluye tres agentes antihipertensivos con mecanismos complementarios para el control de la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial: amlodipino, perteneciente a la clase de antagonistas del calcio; valsartán, perteneciente a la clase de antagonistas de la angiotensina II; e hidroclorotiazida, perteneciente a la clase de diuréticos tiazídicos.

La combinación de estos tres componentes se caracteriza por una acción antihipertensiva mutuamente complementaria.

Amlodipino

El amlodipino, contenido en CombiSart N, inhibe la entrada transmembrana de iones de calcio en el músculo cardíaco y en el músculo liso vascular. El mecanismo de acción antihipertensiva del amlodipino se produce mediante un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, provocando una disminución de la resistencia vascular periférica y de la presión arterial.

En dosis terapéuticas, el amlodipino en pacientes con hipertensión arterial provoca vasodilatación, lo que conduce a una reducción de la presión arterial en posición supina y de pie. Esta reducción de la presión arterial no se acompaña de cambios significativos en la frecuencia cardíaca ni en los niveles plasmáticos de catecolaminas tras el uso prolongado.

Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con el efecto tanto en pacientes jóvenes como en pacientes de edad avanzada.

En pacientes con hipertensión arterial y función renal normal, el amlodipino en dosis terapéuticas reduce la resistencia de los vasos renales y aumenta la velocidad de filtración glomerular y el flujo plasmático renal efectivo, sin alterar la fracción de filtración ni la proteinuria.

Valsartán

El valsartán es un antagonista potente y específico de los receptores de angiotensina II, activo por vía oral. El valsartán actúa selectivamente sobre el subtipo AT1 de los receptores, responsables de los efectos conocidos de la angiotensina II.

La administración de valsartán en pacientes con hipertensión arterial contribuye a la reducción de la presión arterial sin afectar la frecuencia del pulso.

En la mayoría de los pacientes, tras la administración oral de una dosis única, el inicio del efecto hipotensor se produce dentro de las 2 horas, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza entre 4 y 6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas tras la administración del fármaco. Con la administración repetida, la reducción máxima de la presión arterial (en todos los regímenes de dosificación) se alcanza generalmente entre 2 y 4 semanas.

Hidroclorotiazida

El sitio de acción de los diuréticos tiazídicos es principalmente el túbulo contorneado distal del riñón. Se ha demostrado que en la corteza renal existen receptores de alta afinidad que constituyen el principal sitio de unión para los diuréticos tiazídicos y la inhibición del transporte de NaCl en los túbulos contorneados distales. El mecanismo de acción de los tiazídicos consiste en la inhibición de los transportadores Na+Cl–, posiblemente mediante competencia por los sitios de unión del Cl–, lo que a su vez afecta los mecanismos de reabsorción de electrolitos: aumenta directamente la excreción de sodio y cloro en grado aproximadamente equivalente, e indirectamente, debido al efecto diurético, disminuye el volumen plasmático, lo que conduce a un aumento de la actividad de la renina en plasma, la secreción de aldosterona y la excreción urinaria de potasio, así como a una reducción del potasio en suero.

Cáncer de piel no melanoma

Los datos epidemiológicos disponibles indican una relación dosis-respuesta acumulativa entre la exposición a hidroclorotiazida y el desarrollo de cáncer de piel no melanoma (CPNM). Un estudio incluyó 71.533 casos de carcinoma basocelular (de los cuales 1.430.833 personas pertenecían al grupo control) y 8.629 casos de carcinoma de células escamosas (de los cuales 172.462 personas pertenecían al grupo control). La dosis alta acumulada de hidroclorotiazida (≥50.000 mg acumulados) se asoció con una odds ratio (OR) ajustada de 1,29 (IC 95%: 1,23–1,35) para el carcinoma basocelular y de 3,98 (IC 95%: 3,68–4,31) para el carcinoma de células escamosas. Se observó una dependencia dosis-respuesta acumulativa tanto para el carcinoma basocelular como para el carcinoma de células escamosas. Otro estudio mostró una posible asociación entre el cáncer de labio y el uso de hidroclorotiazida: 633 casos de cáncer de labio se compararon con 63.067 controles de la población mediante una estrategia de selección de riesgo. Se demostró una relación dosis-respuesta acumulativa con una OR ajustada de 2,1 (IC 95%: 1,7–2,6), que aumentó a una OR de 3,9 (3,0–4,9) para dosis alta (~25.000 mg) y a una OR de 7,7 (5,7–10,5) para la dosis más alta (~100.000 mg).

Otro: bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Se realizaron dos grandes estudios aleatorizados y controlados, ONTARGET (estudio de resultados hasta el punto final, que evaluó el efecto del telmisartán solo y en combinación con ramipril) y VA NEPHRON-D (estudio de nefropatía diabética realizado por el Departamento de Asuntos de Veteranos), en los que se investigó el uso concomitante de un inhibidor de la ECA con un antagonista del receptor de angiotensina II.

El estudio ONTARGET incluyó pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares o diabetes tipo 2 con signos de daño en órganos diana. El estudio VA NEPHRON-D incluyó pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron beneficios significativos en la función renal y/o cardiovascular ni en la mortalidad; sin embargo, se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, lesión renal aguda y/o hipotensión en comparación con la monoterapia. Debido a las propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados también son relevantes para otros inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de angiotensina II.

Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética (ver sección «Precauciones de uso»).

Además, se realizó el estudio ALTITUDE (evaluación del efecto de aliskiren en pacientes con diabetes tipo 2, con puntos finales relacionados con cambios en la función cardiovascular y renal), en el que se evaluó la ventaja de añadir aliskiren a la terapia estándar (inhibidor de la ECA o antagonista del receptor de angiotensina II) en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas. El estudio se interrumpió prematuramente debido al mayor riesgo de resultados adversos. La muerte por enfermedad cardiovascular y el accidente cerebrovascular ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo con aliskiren que en el grupo placebo; además, los eventos adversos y los eventos adversos graves (hiperkalemia, hipotensión y alteración de la función renal) fueron más frecuentes en el grupo con aliskiren que en el grupo placebo.

Farmacocinética.

Linealidad

El amlodipino, el valsartán y la hidroclorotiazida muestran farmacocinética lineal.

Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida

Tras la administración oral de CombiSart N a voluntarios adultos sanos, las concentraciones máximas de amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida en plasma se alcanzaron a las 6–8 horas, 3 horas y 2 horas, respectivamente. La velocidad y el grado de absorción del amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida tras la administración de CombiSart N son similares a los observados cuando sus componentes se administran por separado.

Amlodipino

Absorción. Tras la administración oral de amlodipino solo en dosis terapéuticas, la concentración máxima en plasma se alcanza entre 6 y 12 horas. La biodisponibilidad absoluta oscila entre 64 y 80 %. La ingesta de alimentos no afecta la biodisponibilidad del amlodipino.

Reparto. El volumen de distribución es aproximadamente 21 l/kg. Los estudios in vitro con amlodipino mostraron que aproximadamente el 97,5 % del fármaco en circulación se une a las proteínas plasmáticas.

Biotransformación. El amlodipino se metaboliza activamente (aproximadamente 90 %) en el hígado a metabolitos inactivos.

Eliminación. El amlodipino se elimina del plasma en dos fases, con un periodo de semieliminación final de aproximadamente 30–50 horas. Se alcanza el estado de equilibrio en plasma tras la administración continua durante 7–8 días. El 10 % del amlodipino original y el 60 % de sus metabolitos se excretan por orina.

Valsartán

Absorción. Tras la administración oral de valsartán solo, las concentraciones máximas se alcanzan entre 2 y 4 horas. La biodisponibilidad absoluta media es del 23 %. La ingesta de alimentos reduce la exposición (definida como AUC) al valsartán aproximadamente un 40 % y la concentración máxima en plasma (Cmax) aproximadamente un 50 %, aunque aproximadamente 8 horas después de la administración, la concentración de valsartán es similar en los grupos que toman el fármaco en ayunas o después de comer. Sin embargo, esta reducción del valor de AUC no se asocia con una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico, por lo que el valsartán puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Reparto. El volumen de distribución en estado de equilibrio tras la administración intravenosa es de aproximadamente 17 litros, lo que indica una distribución limitada del valsartán. El valsartán se une intensamente a las proteínas séricas (94–97 %), principalmente a la albúmina.

Biotransformación. El valsartán no se transforma significativamente, ya que solo aproximadamente el 20 % de la dosis se excreta como metabolitos. Se ha identificado un metabolito hidroxilado en plasma en concentraciones bajas (menos del 10 % de la AUC del valsartán). Este metabolito no es farmacológicamente activo.

Eliminación. El valsartán se elimina principalmente por heces (aproximadamente el 83 % de la dosis) y por orina (aproximadamente el 13 % de la dosis), principalmente en forma inalterada. Tras la administración intravenosa, el aclaramiento plasmático del valsartán es de aproximadamente 2 l/hora y el aclaramiento renal es de 0,62 l/hora (aproximadamente el 30 % del aclaramiento total). El periodo de semieliminación del valsartán es de 6 horas.

Hidroclorotiazida

Absorción. La absorción de hidroclorotiazida tras la administración oral es rápida (Tmax aproximadamente 2 horas). El aumento del AUC medio es lineal y proporcional a la dosis en el rango terapéutico. No se observan cambios en la cinética de hidroclorotiazida tras la administración repetida, y la acumulación fue mínima con una dosis diaria. Tras la coadministración con alimentos, se observó tanto un aumento como una disminución de la biodisponibilidad sistémica de hidroclorotiazida en comparación con la administración en ayunas. La magnitud de estos efectos es pequeña y de escasa relevancia clínica. La biodisponibilidad absoluta de hidroclorotiazida tras la administración oral es del 60–80 %.

Reparto. El volumen aparente de distribución es de 4–8 l/kg. La hidroclorotiazida en circulación se une a las proteínas plasmáticas (40–70 %), principalmente a la albúmina sérica. La hidroclorotiazida también se acumula en los eritrocitos a niveles 1,8 veces superiores a los del plasma.

Biotransformación. La hidroclorotiazida se excreta sin cambios.

Eliminación. Más del 95 % de la dosis absorbida se excreta sin cambios por orina. El aclaramiento renal incluye filtración pasiva y secreción activa en los túbulos renales. El periodo de semieliminación es de 6–15 horas.

Grupos de pacientes específicos

Pacientes pediátricos (menores de 18 años)

No hay datos sobre la farmacocinética en niños.

Pacientes de edad avanzada (≥65 años)

El tiempo hasta alcanzar la Cmax del amlodipino es similar en pacientes jóvenes y ancianos. En pacientes de edad avanzada, el aclaramiento del amlodipino tiende a disminuir, lo que provoca un aumento del área bajo la curva (AUC) y del periodo de semieliminación. El AUC sistémico medio del valsartán es un 70 % más alto en pacientes ancianos que en pacientes más jóvenes, por lo que la dosis debe aumentarse con precaución en estos pacientes.

La exposición sistémica al valsartán es ligeramente mayor en pacientes ancianos que en pacientes más jóvenes, pero esto no tiene relevancia clínica.

Datos limitados indican que el aclaramiento sistémico de hidroclorotiazida está reducido tanto en voluntarios sanos ancianos como en pacientes ancianos con hipertensión arterial en comparación con voluntarios jóvenes sanos.

Dado que los tres componentes del fármaco son bien tolerados tanto por pacientes jóvenes como por pacientes ancianos, se recomienda el régimen de dosificación habitual.

Alteración de la función renal

La alteración de la función renal no afecta significativamente la farmacocinética del amlodipino. Como era de esperar, para un fármaco cuyo aclaramiento renal representa solo el 30 % del aclaramiento plasmático total, no se observó relación entre la función renal y la exposición sistémica al valsartán. Por lo tanto, los pacientes con alteración renal leve a moderada pueden usar el fármaco con la dosis inicial habitual.

Alteración de la función hepática

En pacientes con alteración de la función hepática, el aclaramiento del amlodipino está reducido, lo que provoca un aumento del AUC de aproximadamente 40–60 %. En promedio, en pacientes con enfermedad hepática crónica de leve a moderada, la exposición (definida por el AUC) al valsartán es dos veces mayor que en voluntarios adultos sanos (agrupados por edad, sexo y peso corporal). El fármaco debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática.

La combinación de amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida no ha sido evaluada en cuanto a genotoxicidad y carcinogenicidad, ya que no se han observado signos de interacción entre estos fármacos, que han estado disponibles en el mercado durante mucho tiempo. Sin embargo, el amlodipino, el valsartán y la hidroclorotiazida han sido evaluados individualmente en cuanto a genotoxicidad y carcinogenicidad, obteniéndose resultados negativos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión esencial en adultos cuya presión arterial esté adecuadamente controlada con la combinación de amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida, administrados como tres medicamentos separados o como dos medicamentos, uno de los cuales es un medicamento combinado.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a los principios activos, a otros sulfonamidas, a derivados de dihidropiridina o a cualquiera de los excipientes.
• Embarazo o intención de quedarse embarazada (ver «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Alteraciones de la función hepática, cirrosis biliar o colestasis.
• Alteraciones graves de la función renal (velocidad de filtración glomerular [VFG] < 30 ml/min/1,73 m²), anuria, así como pacientes en diálisis.
• Administración concomitante del medicamento CombiSart N con medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o con alteraciones de la función renal (VFG < 60 ml/min/1,73 m²).
• Hipokalemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia, hiperuricemia sintomática.
• Hipotensión grave.
• Shock (incluyendo shock cardiogénico).
• Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, miocardiopatía hipertrófica obstructiva y estenosis aórtica grave).
• Insuficiencia cardíaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios de interacción del medicamento CombiSart N con otros medicamentos. En la tabla 1 solo se presenta información sobre interacciones con otros medicamentos conocidas para cada principio activo por separado.

Sin embargo, es importante tener en cuenta que el medicamento CombiSart N puede potenciar el efecto hipotensor de otros medicamentos antihipertensivos.

Tabla 1

No se recomienda la administración concomitante
Componentes de Combisartu H	Fármacos y sustancias con los que existen interacciones	Efecto de la interacción
Valdecoxib e hidroclorotiazida	Litio	Se han comunicado casos de aumento reversible de la concentración de litio en suero sanguíneo y toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II, incluido el valdecoxib, o con tiazidas, como la hidroclorotiazida. Dado que la depuración renal del litio se reduce con tiazidas, el riesgo de toxicidad por litio probablemente puede aumentar con el uso de Combisartu H. Por ello, se recomienda realizar un monitoreo cuidadoso de los niveles de litio en suero durante la administración conjunta de estos fármacos.
Valdecoxib	Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio y otros agentes que pueden aumentar los niveles de potasio	Si es necesario administrar un fármaco que afecte los niveles de potasio en combinación con valdecoxib, se recomienda realizar controles frecuentes del nivel de potasio en el plasma sanguíneo.
Amlodipino	Toronja o zumo de toronja	No se recomienda la administración de amlodipino con toronja o zumo de toronja, ya que la biodisponibilidad puede aumentar en algunos pacientes, lo que conduce a un efecto potenciado de reducción de la presión arterial.
La administración concomitante requiere precaución
Componentes de Combisartu H	Fármacos y sustancias con los que existen interacciones	Efecto de la interacción
Amlodipino	Inhibidores de CYP3A4 (como ketoconazol, itraconazol, ritonavir)	Estudios en pacientes de edad avanzada han demostrado que el diltiazem inhibe el metabolismo del amlodipino, posiblemente mediante la participación de CYP3A4 (la concentración en plasma aumenta aproximadamente un 50 % y el efecto del amlodipino se intensifica). No puede descartarse la posibilidad de que inhibidores más potentes de CYP3A4 (como ketoconazol, itraconazol, ritonavir) aumenten la concentración de amlodipino en plasma de forma más marcada que el diltiazem. La administración concomitante de amlodipino con inhibidores fuertes o moderados de CYP3A4 (inhibidores de proteasas, antifúngicos azólicos, macrólidos como eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede provocar un aumento significativo de la exposición al amlodipino. Las manifestaciones clínicas de estos cambios farmacocinéticos pueden ser más evidentes en pacientes de edad avanzada. Por tanto, puede ser necesario realizar monitoreo clínico y ajuste de la dosis.
	Inductores de CYP3A4 (fármacos anticonvulsivantes [como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona], rifampicina, hipérico)	No hay datos sobre el efecto de los inductores de CYP3A4 sobre el amlodipino. La administración concomitante de inductores de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, hipérico) puede provocar una disminución de las concentraciones de amlodipino en plasma. Se recomienda realizar monitoreo clínico con posible ajuste de la dosis de amlodipino durante y tras la suspensión del tratamiento con el inductor. El amlodipino debe administrarse con precaución junto con inductores de CYP3A4.
	Simvastatina	La administración repetida de 10 mg de amlodipino con 80 mg de simvastatina provoca un aumento del 77 % en la exposición a simvastatina en comparación con la administración de simvastatina sola. Se recomienda reducir la dosis diaria de simvastatina a 20 mg en pacientes que toman amlodipino.
	Dantroleno (infusiones)	En animales se han observado casos letales por fibrilación ventricular y colapso cardiovascular tras la administración intravenosa de verapamilo y dantroleno, relacionados con hipercalcemia. Debido al riesgo de hipercalcemia, se recomienda evitar la administración concomitante de bloqueadores de los canales de calcio, como el amlodipino, en pacientes sensibles a la hipertermia maligna y durante el tratamiento de la hipertermia maligna.
Valdecoxib e hidroclorotiazida	Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y AINE no selectivos	Los AINE pueden reducir el efecto antihipertensivo tanto de los antagonistas de la angiotensina II como de la hidroclorotiazida cuando se administran concomitantemente. Además, la administración concomitante de Combisartu H y AINE puede provocar un deterioro de la función renal y un aumento de los niveles de potasio en suero. Por ello, se recomienda realizar monitoreo de la función renal al inicio del tratamiento y asegurar una adecuada hidratación del paciente.
Valdecoxib	Inhibidores del transportador de captación (rifampicina, ciclosporina) o del transportador de eflujo (ritonavir)	Los estudios in vitro con tejido hepático humano han demostrado que el valdecoxib es sustrato del transportador hepático de captación OATP1B1 y del transportador hepático de eflujo MRP2. La administración concomitante de inhibidores del transportador de captación (rifampicina, ciclosporina) o del transportador de eflujo (ritonavir) puede aumentar la exposición sistémica al valdecoxib.
Hidroclorotiazida	Alcohol, barbitúricos o fármacos narcóticos	La administración simultánea de diuréticos tiazídicos con sustancias que también reducen la presión arterial (por ejemplo, agentes que disminuyen la actividad simpática del sistema nervioso central o vasodilatadores directos) puede potenciar la hipotensión ortostática.
	Amantadina	Las tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas provocadas por la amantadina.
	Fármacos anticolinérgicos y otros medicamentos que afectan la motilidad gastrointestinal	Los fármacos anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos, aparentemente debido a la reducción de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciamiento gástrico. A la inversa, se espera que agentes procinéticos como la cisaprida puedan reducir la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos.
	Fármacos antidiabéticos (por ejemplo, insulina y agentes orales antidiabéticos) Metformina	Las tiazidas pueden alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario reajustar la dosis de insulina y de agentes hipoglucemiantes orales. La metformina debe administrarse con precaución, ya que existe riesgo de acidosis láctica inducida por una posible insuficiencia renal funcional relacionada con el uso de hidroclorotiazida.
	Bloqueadores beta y diazóxido	La administración concomitante de diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, con bloqueadores beta puede aumentar el riesgo de hiperglucemia. Las tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, pueden potenciar el efecto hiperglucemiante del diazóxido.
	Carbamazepina	En pacientes que reciben hidroclorotiazida junto con carbamazepina puede desarrollarse hiponatremia. Por ello, los pacientes deben ser advertidos sobre la posibilidad de reacciones hiponatrémicas y deben ser monitoreados.
	Ciclosporina	El tratamiento concomitante con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y complicaciones de tipo gotoso.
	Fármacos citotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato)	Las tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, pueden reducir la excreción renal de fármacos citotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar su efecto mielosupresor.
	Glicósidos digitálicos	La hipopotasemia o hipomagnesemia inducida por tiazidas puede ser un efecto adverso que favorezca el desarrollo de arritmias cardíacas inducidas por digoxina.
	Agentes de contraste yodados	En caso de deshidratación inducida por diuréticos, existe un riesgo aumentado de insuficiencia renal aguda, especialmente con altas dosis de agentes yodados. Antes de la administración se debe realizar una rehidratación.
	Resinas de intercambio iónico	La absorción de diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, se reduce por la colestiramina o colestipol. Esto puede provocar efectos subterapéuticos de los diuréticos tiazídicos. Sin embargo, si se administra la hidroclorotiazida al menos 4 horas antes o 4-6 horas después de la resina, la interacción potencial se minimiza.
	Fármacos que afectan los niveles de potasio (diuréticos potasuréticos, corticosteroides, laxantes, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, derivados del ácido salicílico) y antiarrítmicos	El efecto hipopotasémico de la hidroclorotiazida puede ser potenciado por diuréticos potasuréticos, corticosteroides, laxantes, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, derivados del ácido salicílico y antiarrítmicos. Si se administran estos fármacos junto con la combinación amlodipino/valdecoxib/hidroclorotiazida, se recomienda monitorear los niveles de potasio en plasma.
	Fármacos que afectan los niveles de sodio	El efecto hiponatrémico de los diuréticos puede ser potenciado por antidepresivos, fármacos antipsicóticos, antiepilépticos, entre otros, durante la administración concomitante. Se requiere precaución con el uso prolongado de estos medicamentos.
	Fármacos que pueden provocar torsades de pointes	Debido al riesgo de hipopotasemia, la hidroclorotiazida debe administrarse con precaución junto con fármacos que puedan provocar torsades de pointes, especialmente antiarrítmicos de clase Ia y clase III, así como con algunos antipsicóticos.
	Fármacos utilizados para el tratamiento de la gota (probenecida, sulfipirazona y alopurinol)	Puede ser necesario ajustar la dosis de fármacos uricosúricos, ya que la hidroclorotiazida puede aumentar los niveles de ácido úrico en suero. Puede ser necesario aumentar la dosis de probenecida o sulfipirazona. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol.
	Metildopa	Se han notificado casos aislados de anemia hemolítica con la administración concomitante de hidroclorotiazida y metildopa.
	Relajantes musculares esqueléticos no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina)	Las tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, potencian el efecto de los derivados de la curare.
	Otros antihipertensivos	Las tiazidas potencian el efecto antihipertensivo de otros antihipertensivos (como guanetidina, metildopa, bloqueadores beta, vasodilatadores, bloqueadores de canales de calcio, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II e inhibidores directos de la renina).
	Aminas presoras (por ejemplo, noradrenalina, adrenalina)	La hidroclorotiazida puede reducir la respuesta a aminas presoras como la noradrenalina. El significado clínico de este efecto es incierto y no es suficiente para justificar la suspensión de su uso.
	Vitamina D y sales de calcio	La administración de diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, junto con vitamina D o sales de calcio puede potenciar el aumento de los niveles séricos de calcio. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos puede provocar hipercalcemia en pacientes predispuestos (por ejemplo, hiperparatiroidismo, neoplasias malignas o estados mediados por vitamina D) debido al aumento de la reabsorción tubular de calcio.

Bloqueo doble del SRAA con antagonistas de los receptores de angiotensina II, inhibidores de la ECA o aliskiren

Los datos clínicos han demostrado que el bloqueo doble del SRAA mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren se asocia con un mayor riesgo de reacciones adversas, tales como hipotensión, hiperpotasemia y alteración de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con la monoterapia con un fármaco que actúa sobre el SRAA.

Características de uso.

No se han investigado la seguridad y eficacia de la amlodipina en la crisis hipertensiva.

Pacientes con déficit de sodio y deshidratación

En pacientes con déficit de sales y/o deshidratación que reciben diuréticos en dosis altas, puede presentarse hipotensión arterial sintomática tras iniciar el tratamiento con el medicamento CombiSart H. Se recomienda corregir esta situación antes de iniciar el tratamiento con CombiSart H o vigilar cuidadosamente al paciente al comienzo del tratamiento.

Si durante el uso de CombiSart H se produce una hipotensión arterial marcada, se debe colocar al paciente en posición horizontal con las extremidades inferiores elevadas y, si es necesario, administrar una infusión intravenosa de solución fisiológica. El tratamiento puede continuar tras la estabilización de la presión arterial.

Cambios en los niveles séricos de electrolitos

Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida

Debe realizarse periódicamente la determinación de los niveles séricos de electrolitos para detectar posibles desequilibrios electrolíticos.

La determinación periódica de los niveles séricos de electrolitos y potasio debe realizarse a intervalos adecuados para prevenir posibles desequilibrios electrolíticos, especialmente en pacientes con factores de riesgo como disfunción renal, tratamiento con otros medicamentos o antecedentes de desequilibrio electrolítico.

Valsartán

No se recomienda la administración concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (por ejemplo, heparina). Si es necesario, se debe controlar el nivel de potasio.

Hidroclorotiazida

Se han notificado casos de hipopotasemia durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida.

El tratamiento con CombiSart H debe comenzarse solo tras corregir la hipopotasemia y cualquier hipomagnesemia concomitante. Los diuréticos tiazídicos pueden provocar hipopotasemia o empeorar una hipopotasemia preexistente. Los diuréticos tiazídicos deben administrarse con precaución a pacientes con condiciones que incluyan pérdida de potasio, como nefropatía perdedora de sal y disfunción renal prerrenal (cardiogénica). Si se desarrolla hipopotasemia durante la terapia con hidroclorotiazida, debe suspenderse el tratamiento hasta que se corrija establemente el equilibrio del potasio.

El tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, se ha asociado con el desarrollo de hiponatremia y alcalosis hipoclorémica o con el empeoramiento de una hiponatremia preexistente. Se observa hiponatremia acompañada de síntomas neurológicos (náuseas, desorientación progresiva, apatía). El tratamiento con hidroclorotiazida debe comenzarse solo tras corregir la hiponatremia existente. En caso de hiponatremia grave o rápida durante el tratamiento con CombiSart H, debe suspenderse el medicamento hasta la normalización de los niveles de sodio. Las tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia. La administración de diuréticos tiazídicos disminuye la excreción de calcio, lo que puede provocar hipercalcemia.

Todos los pacientes que reciben diuréticos tiazídicos deben someterse a un monitoreo periódico de los niveles de electrolitos, especialmente potasio, sodio y magnesio.

Alteraciones de la función renal

Los diuréticos tiazídicos pueden acelerar la azotemia en pacientes con enfermedad renal crónica.

Durante el tratamiento con CombiSart H se recomienda controlar periódicamente los niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico en pacientes con alteración de la función renal.

CombiSart H está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave, anuria o pacientes en diálisis.

No es necesario ajustar la dosis de CombiSart H en pacientes con disfunción renal de leve a moderada (TFG ≥ 30 ml/min/1,73 m²).

Estenosis de la arteria renal

CombiSart H debe usarse con precaución para tratar la hipertensión en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o estenosis de un riñón único, ya que pueden aumentar los niveles séricos de urea y creatinina.

Trasplante renal

Actualmente no hay información disponible sobre la seguridad del uso de CombiSart H en pacientes que recientemente han recibido un trasplante renal.

Alteraciones de la función hepática

El valsartán se elimina principalmente sin cambios por la bilis. El periodo de semivida de la amlodipina se prolonga y el valor AUC (área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo) es mayor en pacientes con alteraciones de la función hepática; no existen recomendaciones de dosificación. En pacientes con alteraciones hepáticas leves a moderadas sin colestasis, la dosis máxima recomendada de valsartán es de 80 mg. Por esta razón, CombiSart H no está indicado en este grupo de pacientes.

Angioedema

Se ha observado edema de Quincke, incluyendo edema de laringe y de la glotis que puede provocar obstrucción de las vías respiratorias, y/o edema de cara, labios, garganta y/o lengua, en pacientes que han tomado valsartán. Algunos de estos pacientes tenían antecedentes de edema de Quincke con otros medicamentos, incluidos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). El uso de CombiSart H debe suspenderse inmediatamente si se produce edema de Quincke; no se recomienda su reutilización.

Insuficiencia cardíaca y enfermedades de las arterias coronarias/estado tras infarto de miocardio

Debido a la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona, en pacientes con mayor sensibilidad pueden esperarse alteraciones de la función renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca grave, en quienes la función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el tratamiento con inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina puede provocar oliguria y/o azotemia progresiva (rara vez), con insuficiencia renal aguda y/o resultado letal. Se han notificado casos similares con valsartán. La evaluación de pacientes con insuficiencia cardíaca o tras infarto de miocardio debe incluir siempre la evaluación de la función renal.

En un estudio a largo plazo controlado con placebo con amlodipino (PRAISE-2) en pacientes con insuficiencia cardíaca de origen no isquémico, clases III y IV según la clasificación de la NYHA (Asociación Cardiológica de Nueva York), la frecuencia de aparición de edema pulmonar fue mayor con amlodipino, a pesar de una diferencia mínima en la aparición o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en comparación con el placebo.

Los bloqueadores de los canales de calcio, incluida la amlodipina, deben usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares y muerte.

Se recomienda prescribir el medicamento con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca y enfermedades de las arterias coronarias, especialmente a la dosis máxima de CombiSart H – 10 mg/320 mg/25 mg, ya que los datos sobre su uso en este grupo de pacientes son limitados.

Estenosis de las válvulas aórtica y mitral

Como con otros vasodilatadores, el medicamento debe administrarse con especial precaución a pacientes con estenosis leve de las válvulas aórtica y mitral.

Embarazo

No debe iniciarse el tratamiento con antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA-II) durante el embarazo. Si es necesario continuar el tratamiento con ARA-II, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiar a un tratamiento alternativo con antihipertensivos cuyo perfil de seguridad esté establecido durante el embarazo. Si se produce un embarazo, el tratamiento con ARA-II debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse una terapia alternativa.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no deben tratarse con el antagonista de la angiotensina II valsartán, ya que en ellos no está activado el sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, CombiSart H no se recomienda para este grupo de pacientes.

Lupus eritematoso sistémico

Se ha notificado que los diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, pueden exacerbar o activar el curso del lupus eritematoso sistémico.

Otras alteraciones metabólicas

Los diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, pueden alterar la tolerancia a la glucosa y aumentar los niveles séricos de colesterol, triglicéridos y ácido úrico. Puede ser necesario ajustar la dosis de insulina u otros agentes hipoglucemiantes orales en pacientes con diabetes mellitus.

Dado que CombiSart H contiene hidroclorotiazida, está contraindicado en la hipercalcemia sistémica. La hidroclorotiazida puede aumentar los niveles séricos de ácido úrico debido a la disminución del aclaramiento del ácido úrico y puede provocar exacerbación de la hiperuricemia y gota aguda en pacientes sensibles.

Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un aumento leve y transitorio del nivel sérico de calcio en ausencia de alteraciones metabólicas conocidas del calcio. El uso de CombiSart H debe suspenderse si se desarrolla hipercalcemia durante el tratamiento. Durante el tratamiento con tiazidas, se debe controlar periódicamente el nivel sérico de calcio. Una hipercalcemia marcada puede indicar hipoparatiroidismo encubierto. Se debe suspender el uso de tiazidas antes de realizar pruebas de función de la glándula paratiroidea.

Angioedema intestinal

Se han notificado casos de angioedema intestinal en pacientes que han tomado bloqueadores de los receptores de angiotensina II, [incluido valsartán] (ver sección «Reacciones adversas»). En estos pacientes se observaron dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. Los síntomas desaparecieron tras la suspensión de los bloqueadores de los receptores de angiotensina II. Si se diagnostica angioedema intestinal, debe suspenderse el uso de valsartán y comenzar un monitoreo adecuado hasta la desaparición completa de los síntomas.

Fotosensibilidad

Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad con el uso de diuréticos tiazídicos. Si ocurren reacciones de fotosensibilidad durante el tratamiento con CombiSart H, se recomienda suspender el tratamiento. Si se considera necesario reanudar el uso del diurético, se recomienda proteger las áreas expuestas del cuerpo de la luz solar o de la radiación UV artificial.

Exudado coroideo, miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado

El uso de hidroclorotiazida, un sulfonamida, se ha asociado con una reacción alérgica que provocó exudado coroideo con defecto del campo visual, miopía aguda transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y generalmente aparecen en las primeras horas o la primera semana tras iniciar el tratamiento. El glaucoma de ángulo cerrado agudo no tratado puede provocar pérdida irreversible de la visión.

En primer lugar, debe suspenderse inmediatamente el uso de hidroclorotiazida. Si la presión intraocular no se controla, debe considerarse la necesidad de tratamiento médico o quirúrgico inmediato. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado pueden incluir antecedentes de reacciones alérgicas a sulfonamidas o penicilinas.

Generales

El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes que hayan presentado hipersensibilidad a otros antagonistas de los receptores de angiotensina II. Es más probable que ocurran reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida en pacientes con alergia o asma.

El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

Se recomienda administrar el medicamento con precaución, especialmente con control frecuente de la presión arterial, en pacientes de edad avanzada, particularmente a las dosis máximas de CombiSart H – 10 mg/320 mg/25 mg, ya que los datos sobre su uso en este grupo son limitados.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existen evidencias de que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión y puede provocar mayor incidencia de hipotensión, hiperpotasemia y alteraciones de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda).

Por ello, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante el uso concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén.

Si se requiere un bloqueo dual, debe realizarse bajo estricta supervisión de un especialista y con control constante de la función renal, niveles de electrolitos y presión arterial. No se recomienda el uso concomitante de inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

Cáncer de piel no melanoma

Un mayor riesgo de cáncer de piel no melanoma (CPNM) (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas) con aumento de la dosis acumulativa de hidroclorotiazida se observó en dos estudios epidemiológicos basados en el registro nacional danés del cáncer. La acción fotosensibilizante de la hidroclorotiazida puede ser un mecanismo potencial en el desarrollo del CPNM.

Los pacientes que toman hidroclorotiazida deben informarse sobre el riesgo de CPNM. Se recomienda que estos pacientes examinen regularmente su piel en busca de lesiones nuevas y notifiquen inmediatamente cualquier cambio sospechoso. Se pueden adoptar medidas preventivas para minimizar el riesgo de cáncer de piel, como limitar la exposición a la luz solar y a la radiación ultravioleta, y usar protección adecuada cuando estén expuestos a la luz solar. Las lesiones sospechosas deben examinarse inmediatamente, incluyendo estudios histológicos de biopsias. El uso de hidroclorotiazida también debe reconsiderarse en pacientes con antecedentes de CPNM.

Toxicidad respiratoria aguda

Se han notificado casos muy raros de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), tras la administración de hidroclorotiazida. El edema pulmonar generalmente se desarrolla en cuestión de minutos u horas tras la ingesta de hidroclorotiazida. Al inicio, los síntomas incluyen disnea, fiebre, deterioro de la función pulmonar e hipotensión. Si se sospecha SDRA, debe suspenderse CombiSart H y administrarse el tratamiento adecuado. No se debe administrar hidroclorotiazida a pacientes que previamente hayan tenido SDRA tras su uso.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Amlodipino

No se han realizado estudios sobre la seguridad del uso de amlodipino durante el embarazo. En estudios en animales, se observó toxicidad reproductiva con dosis altas. Su uso durante el embarazo se recomienda solo si no existe un medicamento alternativo más seguro y si la enfermedad representa un mayor riesgo para la madre y el feto.

Valsartán

El medicamento está contraindicado durante el embarazo o en mujeres que planeen quedar embarazadas. Si se confirma un embarazo durante el tratamiento con este medicamento, su uso debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, reemplazarse por otro medicamento permitido durante el embarazo.

Hidroclorotiazida

La experiencia con el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente en el primer trimestre, es limitada. Los datos obtenidos en estudios en animales son insuficientes.

La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. El mecanismo farmacológico de acción de la hidroclorotiazida permite afirmar que su uso durante el segundo y tercer trimestre del embarazo puede alterar la perfusión fetoplacentaria y provocar reacciones fetales y neonatales como ictericia, alteraciones del equilibrio electrolítico y trombocitopenia, y también puede asociarse con otros efectos adversos observados en adultos.

Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida

No existe experiencia con el uso de CombiSart H en mujeres embarazadas. Los datos disponibles sobre los componentes del medicamento permiten afirmar que su uso está contraindicado.

Período de lactancia

La amlodipino se excreta en la leche materna. La fracción de la dosis materna recibida por el lactante se estimó con un rango intercuartílico del 3-7 %, con un máximo del 15 %. El impacto de la amlodipino en el lactante es desconocido. No hay información sobre el uso de valsartán durante la lactancia. La hidroclorotiazida se detecta en la leche materna en pequeñas cantidades. Las tiazidas en dosis altas que provocan diuresis intensa pueden interferir con la producción de leche materna.

El uso de CombiSart H está contraindicado durante la lactancia.

Fertilidad

No existen estudios clínicos sobre el uso de CombiSart H relacionados con la fertilidad.

Valsartán

El valsartán no tuvo ningún efecto adverso sobre la función reproductiva de machos o hembras de rata con dosis orales de hasta 200 mg/kg/día. Esta dosis es 6 veces mayor que la dosis máxima recomendada para humanos, calculada en mg/m² (los cálculos asumen una dosis oral de 320 mg/día para un paciente de 60 kg).

Amlodipino

En algunos pacientes que recibieron bloqueadores de canales de calcio se han registrado cambios bioquímicos reversibles en las cabezas de los espermatozoides. Los datos clínicos son insuficientes sobre el posible impacto de la amlodipino en la fertilidad. En un estudio en ratas se observaron efectos adversos sobre la fertilidad masculina.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

En pacientes que toman CombiSart H puede presentarse mareo o sensación de debilidad tras la administración del medicamento, por lo que deben tenerlo en cuenta al conducir vehículos o trabajar con maquinaria potencialmente peligrosa.

La amlodipino puede afectar levemente o moderadamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Si los pacientes experimentan mareo, dolor de cabeza, fatiga o náuseas durante el tratamiento con amlodipino, su capacidad de reacción puede verse alterada.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración

CombiSart N puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. Las tabletas deben tragarse enteras, con agua, a la misma hora cada día, preferiblemente por la mañana.

Dosificación

La dosis recomendada de CombiSart N es de 1 tableta al día, preferiblemente por la mañana.

Antes de pasar al tratamiento con CombiSart N, el estado del paciente debe estar controlado con dosis estables de los fármacos individuales que se toman simultáneamente. La dosis de CombiSart N debe ajustarse según las dosis de los componentes individuales de la combinación que se estén utilizando en el momento del cambio de tratamiento.

La dosis máxima recomendada de CombiSart N es de 10 mg/320 mg/25 mg.

Grupos de pacientes particulares

Alteraciones de la función renal

Dado que el medicamento contiene hidroclorotiazida, CombiSart N está contraindicado en pacientes con anuria y alteraciones graves de la función renal (velocidad de filtración glomerular [VFG] < 30 ml/min/1,73 m²).

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciones de la función renal de grado leve a moderado.

Alteraciones de la función hepática

Dado que el medicamento contiene valsartán, CombiSart N está contraindicado en pacientes con alteraciones graves de la función hepática. En pacientes con alteraciones de la función hepática de grado leve a moderado sin colestasis, la dosis máxima recomendada de valsartán es de 80 mg, por lo que CombiSart N no está indicado en este grupo de pacientes. No se han establecido recomendaciones de dosificación de amlodipino en pacientes con alteraciones de la función hepática de grado leve a moderado. Al cambiar a CombiSart N en pacientes hipertensos con alteraciones de la función hepática, debe utilizarse la dosis más baja disponible de amlodipino.

Insuficiencia cardíaca y enfermedades de las arterias coronarias

La experiencia con CombiSart N, especialmente en dosis máximas, en pacientes con insuficiencia cardíaca y enfermedades de las arterias coronarias es limitada. Se recomienda tener precaución al administrar el medicamento a estos pacientes, especialmente la dosis máxima de CombiSart N (10 mg/320 mg/25 mg).

Pacientes de edad avanzada (65 años o más)

Se recomienda tener precaución, especialmente con un control frecuente de la presión arterial, al prescribir el medicamento a pacientes de edad avanzada, particularmente la dosis máxima de CombiSart N (10 mg/320 mg/25 mg), ya que los datos sobre su uso en este grupo son limitados. Al cambiar a CombiSart N en pacientes de edad avanzada, debe utilizarse la dosis más baja disponible de amlodipino.

Población pediátrica

No existen datos adecuados sobre el uso de CombiSart N en la población pediátrica (pacientes menores de 18 años) para la indicación de hipertensión arterial.

Niños. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso en niños, por lo que el medicamento no debe administrarse a este grupo de edad.

Sobredosis.

Síntomas

No hay datos sobre sobredosis con CombiSart N. El síntoma principal de sobredosis podría ser una hipotensión arterial marcada con mareos. La sobredosis de amlodipino puede provocar una vasodilatación periférica intensa y posiblemente taquicardia refleja. Se han notificado casos de hipotensión sistémica intensa y potencialmente prolongada, incluyendo shock con desenlace letal.

Raramente se ha notificado el desarrollo de edema pulmonar no cardiogénico como consecuencia de la sobredosis de amlodipino, que puede presentarse con inicio retardado (24-48 horas después de la ingestión) y puede requerir ventilación mecánica. Los factores que favorecen el desarrollo de edema pulmonar no cardiogénico pueden incluir medidas de reanimación tempranas (incluyendo sobrecarga de líquidos) para mantener la perfusión y el gasto cardíaco.

Tratamiento

Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida

La hipotensión arterial clínicamente significativa tras una sobredosis de CombiSart N requiere un soporte activo del sistema cardiovascular, incluyendo monitorización frecuente de la función cardíaca y respiratoria, elevar las extremidades inferiores, controlar el volumen sanguíneo circulante y el diuresis. Los fármacos vasoconstrictores pueden ser apropiados para restaurar el tono vascular y la presión arterial, siempre que no existan contraindicaciones para su uso. La administración intravenosa de gluconato de calcio puede ser eficaz para revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio.

Amlodipino

Si ha transcurrido poco tiempo desde la ingestión, debe considerarse la inducción de vómitos o el lavado gástrico. En voluntarios sanos, la administración de carbón activado inmediatamente o a las 2 horas después de la ingestión de amlodipino redujo significativamente su absorción.

Es poco probable que el amlodipino sea eliminado mediante hemodiálisis.

Valsartán

Es poco probable que el valsartán sea eliminado mediante hemodiálisis.

Hidroclorotiazida

La sobredosis de hidroclorotiazida se asocia con déficit de electrolitos (hipokalemia, hipocloremia) e hipovolemia debido a una diuresis excesiva. Los síntomas más comunes son náuseas y somnolencia. La hipokalemia puede provocar calambres musculares y/o empeoramiento de la arritmia, especialmente si se está tomando digoxina u otros medicamentos antiarrítmicos.

No se ha determinado el grado de eliminación de hidroclorotiazida mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad de Combisartan H, presentado a continuación, se basa en estudios clínicos del medicamento y en el perfil de seguridad conocido de sus componentes individuales: amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida.

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad del uso de Combisartan H se evaluó con la dosis máxima de 10 mg / 320 mg / 25 mg en un estudio clínico controlado de corta duración (8 semanas) con la participación de 2271 pacientes, de los cuales 582 recibieron valsartán en combinación con amlodipino e hidroclorotiazida. Las reacciones adversas fueron generalmente leves y transitorias, y rara vez requirieron la interrupción del tratamiento. En este estudio clínico controlado y activo, las causas más frecuentes de interrupción del tratamiento con Combisartan H fueron mareo e hipotensión (0,7 %).

En el estudio clínico controlado de 8 semanas no se observaron efectos adversos nuevos o inesperados significativos con la terapia triple en comparación con los efectos conocidos de la monoterapia o la terapia dual con los componentes del medicamento.

En el estudio clínico controlado de 8 semanas, los cambios observados en los parámetros de laboratorio con el uso de Combisartan H fueron leves y correspondieron al mecanismo farmacológico de acción de los tratamientos monoterapéuticos. La presencia de valsartán en la combinación triple atenúa el efecto hipokalemizante de la hidroclorotiazida.

Las reacciones adversas, clasificadas por órganos y sistemas (MedDRA) y por frecuencia, se presentan en la tabla 2, referidas a Combisartan H (amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida) y por separado para amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida.

Muy frecuentes: ≥1/10; frecuentes: de ≥1/100 a <1/10; poco frecuentes: de ≥1/1 000 a <1/100; raras: de ≥1/10 000 a <1/1 000; muy raras: <1/10 000; desconocido (no puede determinarse con los datos disponibles).

Tabla 2

Clases de órganos por sistemas (MedDRA)	Reacciones adversas	Frecuencia
		Combisart N	Amlodipino	Valsartán	Hidroclor- otiazida
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)	Cáncer de piel no melanoma (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas)	--	--	--	No conocido
Trastornos del sistema hematopoyético y del sistema linfático	Agranulocitosis, insuficiencia de la médula ósea	--	--	--	Muy raro
	Disminución de los niveles de hemoglobina y hematocrito	--	--	No conocido	--
	Anemia hemolítica	--	--	--	Muy raro
	Leucopenia	--	Muy raro	--	Muy raro
	Neutropenia	--	--	No conocido	--
	Trombocitopenia, a veces con púrpura	--	Muy raro	No conocido	Raro
	Anemia aplásica	--	--	--	No conocido
Trastornos del sistema inmunitario	Hipersensibilidad	--	Muy raro	No conocido	Muy raro
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Anorexia	Algunas veces	--	--	--
	Hipercalemia	Algunas veces	--	--	Raro
	Hiperglucemia	--	Muy raro	--	Raro
	Hiperlipidemia	Algunas veces	--	--	--
	Hiperuricemia	Algunas veces	--	--	Frecuente
	Alcalosis hipoclorémica	--	--	--	Muy raro
	Hipokalemia	Frecuente	--	--	Muy frecuente
	Hipomagnesemia	--	--	--	Frecuente
	Hiponatremia	Algunas veces	--	--	Frecuente
	Empeoramiento de los signos metabólicos de la diabetes	--	--	--	Raro
Trastornos psiquiátricos	Depresión	--	Algunas veces	--	Raro
	Insomnio / trastornos del sueño	Algunas veces	Algunas veces	--	Raro
	Cambios del estado de ánimo	--	Algunas veces	--
	Apatía	--	Raro	--	--
Trastornos del sistema nervioso	Alteración de la coordinación	Algunas veces	--	--	--
	Vertigo	Frecuente	Frecuente	--	Raro
	Vertigo postural, vértigo por esfuerzo	Algunas veces	--	--	--
	Disgeusia	Algunas veces	Algunas veces	--	--
	Síndrome extrapiramidal	--	No conocido	--	--
	Cefalea	Frecuente	Frecuente	--	Raro
	Hipertensión	--	Muy raro	--	--
	Leteigia	Algunas veces	--	--	--
	Parestesia	Algunas veces	Algunas veces	--	Raro
	Neuropatía periférica, neuropatía	Algunas veces	Muy raro	--	--
	Somnolencia	Algunas veces	Frecuente	--	--
	Síncope	Algunas veces	Algunas veces	--	--
	Tremor	--	Algunas veces	--	--
	Hipoestesia	--	Algunas veces	--	--
Trastornos oculares	Alteración de la visión	Algunas veces	Algunas veces	--	Raro
	Alteraciones visuales	--	Algunas veces	--	--
	Glaucoma agudo de ángulo cerrado	--	--	--	No conocido
	Effusión coroidea	--	--	--	No conocido
Trastornos del oído y del laberinto	Zumbidos	--	Algunas veces	--	--
	Vertigo	Algunas veces	--	Algunas veces	--
Trastornos cardíacos	Palpitaciones	--	Frecuente	--	--
	Taquicardia	Algunas veces	--	--	--
	Arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular, fibrilación auricular)	--	Muy raro	--	Raro
	Infarto de miocardio	--	Muy raro	--	--
Trastornos vasculares	Alegría de sangre	--	Frecuente	--	--
	Hipotensión arterial	Frecuente	Algunas veces	--	--
	Hipotensión ortostática	Algunas veces	--	--	Frecuente
	Flebitis, tromboflebitis	Algunas veces	--	--	--
	Vasculitis	--	Muy raro	No conocido	--
Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y de los órganos mediastínicos	Tos	Algunas veces	Muy raro	Algunas veces
	Disnea	Algunas veces	Algunas veces	--	--
	Distress respiratorio, edema pulmonar, neumonitis	--	--	--	Muy raro
	Rinitis	--	Algunas veces	--	--
	Irritación de garganta	Algunas veces	--	--	--
	Síndrome de distress respiratorio agudo (SDRA)	--	--	--	Muy raro
Trastornos gastrointestinales	Disconfort abdominal, dolor en la parte superior del abdomen	Algunas veces	Frecuente	Algunas veces	Raro
	Mal aliento al respirar	Algunas veces	--	--	--
	Cambio en la frecuencia de defecación	--	Algunas veces	--	--
	Estreñimiento	--	--	--	Raro
	Disminución del apetito	--	--	--	Frecuente
	Diarréa	Algunas veces	Algunas veces	--	Raro
	Sequedad de boca	Algunas veces	Algunas veces	--	--
	Dispepsia	Frecuente	Algunas veces	--	--
	Gastritis	--	Muy raro	--	--
	Hiperplasia gingival	--	Muy raro	--	--
	Náuseas	Algunas veces	Frecuente	--	Frecuente
	Pancreatitis	--	Muy raro	--	Muy raro
	Vómitos	Algunas veces	Algunas veces	--	Frecuente
	Angioedema intestinal	--	--	Muy raro	--
Trastornos hepáticos y de la vía biliar	Aumento de los niveles de enzimas hepáticas, incluyendo aumento del nivel de bilirrubina en suero	--	Muy raro*	No conocido	--
	Hepatitis	--	Muy raro	--	--
	Colestasis intrahepática, ictericia	--	Muy raro	--	Raro
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia	--	Algunas veces	--	--
	Angioedema	--	Muy raro	No conocido	--
	Dermatitis ampollada	--	--	No conocido	--
	Reacciones cutáneas similares al lupus eritematoso, reactivación de la forma cutánea del lupus eritematoso	--	--	--	Muy raro
	Eritema multiforme	--	Muy raro	--	No conocido
	Exantema	--	Algunas veces	--	--
	Hiperhidrosis	Algunas veces	Algunas veces	--	--
	Reacciones de fotosensibilidad	--	Muy raro	--	Raro
	Prurito	Algunas veces	Algunas veces	No conocido	--
	Púrpura	--	Algunas veces	--	Raro
	Erupción cutánea	--	Algunas veces	No conocido	Frecuente
	Cambio de color de la piel	--	Algunas veces	--	--
	Urticaria	--	Muy raro	--	Frecuente
	Vasculitis necrotizante y necrólisis epidérmica tóxica	--	No conocido	--	Muy raro
	Dermatitis exfoliativa	--	Muy raro	--	--
	Síndrome de Stevens-Johnson	--	Muy raro	--	--
	Edema de Quincke	--	Muy raro	--	--
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo	Artralgia	--	Algunas veces	--	--
	Dolor de espalda	Algunas veces	Algunas veces	--	--
	Hinchazón de articulaciones	Algunas veces	--	--	--
	Calambres musculares	Algunas veces	Algunas veces	--	No conocido
	Debilidad muscular	Algunas veces	--	--	--
	Mialgia	Algunas veces	Algunas veces	No conocido	--
	Dolor en extremidades	Algunas veces	--	--	--
	Hinchazón de tobillo	--	Frecuente	--	--
Trastornos renales y del tracto urinario	Aumento del nivel de creatinina en suero	Algunas veces	--	No conocido	--
	Alteración de la micción		Algunas veces
	Nicturia	--	Algunas veces	--	--
	Polaciuria	Frecuente	Algunas veces	--	--
	Disfunción renal	--	--	--	No conocido
	Insuficiencia renal aguda	Algunas veces	--	--	No conocido
	Insuficiencia renal y alteraciones de la función renal	--	--	No conocido	Raro
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias	Impotencia	Algunas veces	Algunas veces	--	Frecuente
	Ginecomastia	--	Algunas veces	--	--
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Abaasia, alteración de la marcha	Algunas veces	--	--	--
	Astenia	Algunas veces	Algunas veces	--	No conocido
	Disconfort, malestar	Algunas veces	Algunas veces	--	--
	Debilidad	Frecuente	Frecuente	Algunas veces	--
	Dolor no cardíaco en el pecho	Algunas veces	Algunas veces	--	--
	Hinchazones	Frecuente	Frecuente	--	--
	Fiebre	--	--	--	No conocido
	Dolor	--	Algunas veces	--	--
Exámenes	Aumento de los niveles de lípidos		--		Muy frecuente
	Aumento del nivel de nitrógeno ureico	Algunas veces	--	--	--
	Aumento del nivel de ácido úrico en sangre	Algunas veces	--	--	--
	Glucosuria				Raro
	Disminución del nivel de potasio en sangre	Algunas veces	--	--	--
	Aumento del nivel de potasio en sangre	--	--	No conocido	--
	Aumento de peso	Algunas veces	Algunas veces	--	--
	Disminución de peso	--	Algunas veces	--	--

*Más relacionado con colestasis.

Cáncer de piel no melanoma: según los datos disponibles de estudios epidemiológicos, existe una relación acumulativa dosis-respuesta entre la administración de hidroclorotiazida y el desarrollo de CPNM.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante. S.A. «FÁBRICA DE VITAMINAS DE KIEV».

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de sus actividades.

04073, Ucrania, Kiev, calle Kopilivska, 38.

Sitio web: www.vitamin.com.ua