Co-Diovan®: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE CO-DIOVAN®

Composizione:

Principi attivi: valsartan, idroclorotiazide micronizzata;

Una compressa contiene 80 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide micronizzata oppure 160 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide micronizzata, oppure 160 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide micronizzata, oppure 320 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide micronizzata, oppure 320 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide micronizzata;

Eccipienti:

biossido di silicio colloidale anidro; crospovidone; ipromellosa/idrossipropilmetilcellulosa; stearato di magnesio; cellulosa microcristallina; macrogol 8000/polietilenglicole; talco; diossido di titanio (E 171); ossido di ferro rosso (E 172) – solo per le compresse da 80/12,5 mg, 160/12,5 mg, 160/25 mg, 320/12,5 mg; ossido di ferro giallo (E 172) – solo per le compresse da 80/12,5 mg, 160/25 mg, 320/25 mg; ossido di ferro nero (E 172) – solo per le compresse da 160/25 mg, 320/12,5 mg.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Co-Diovan® 80/12,5 mg: di colore arancione chiaro, ovali, leggermente bombate, con incisioni (stampate) «HGH» su un lato e «CG» sull'altro;

Co-Diovan® 160/12,5 mg: di colore rosso scuro, ovali, leggermente bombate, con incisioni (stampate) «HНH» su un lato e «CG» sull'altro;

Co-Diovan® 160/25 mg: di colore arancione-bruno, ovali, leggermente bombate, con incisioni (stampate) «HХH» su un lato e «NVR» sull'altro;

Co-Diovan® 320/12,5 mg: di colore rosa, ovali, con bordi smussati, con incisioni (stampate) «NVR» su un lato e «HIL» sull'altro;

Co-Diovan® 320/25 mg: di colore giallo, ovali, con bordi smussati, con incisioni (stampate) «NVR» su un lato e «CTI» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti dell'angiotensina II e diuretici. Valsartan e diuretici. Codice ATC C09D A03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'ormone attivo del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) è l'angiotensina II, formata dall'angiotensina I con il coinvolgimento dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). L'angiotensina II si lega a recettori specifici localizzati sulle membrane cellulari di diversi tessuti. Ha un ampio spettro di effetti fisiologici, compresa la partecipazione diretta e indiretta alla regolazione della pressione arteriosa. Come potente sostanza vasocostrittore, l'angiotensina II esercita un effetto vasopressorio diretto. Inoltre, favorisce la ritenzione di sodio e stimola la secrezione di aldosterone.

Il valsartan è un antagonista specifico e attivo dei recettori dell'angiotensina II destinato all'uso orale. Agisce selettivamente sui recettori del sottotipo AT1, responsabili degli effetti dell'angiotensina II. Gli aumentati livelli di angiotensina II dovuti al blocco dei recettori AT1 da parte del valsartan possono stimolare i recettori AT2 liberi, equilibrando così l'effetto dei recettori AT1. Il valsartan non ha alcuna attività agonista parziale sui recettori AT1 e presenta un'affinità per i recettori AT1 circa 20.000 volte maggiore rispetto ai recettori AT2.

Il valsartan non inibisce l'ACE, noto anche come chininasi II, enzima che converte l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Non si osservano effetti collaterali dovuti alla bradichinina. Negli studi clinici in cui il valsartan è stato confrontato con un inibitore dell'ACE, la frequenza di tosse secca è risultata significativamente inferiore (P < 0,05) nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con un inibitore dell'ACE (2,6 % contro 7,9 % rispettivamente). Nei pazienti precedentemente trattati con un inibitore dell'ACE che avevano sviluppato tosse secca, tale complicanza si è verificata nel 19,5 % dei casi con il trattamento a valsartan e nel 19 % con un diuretico tiazidico, mentre nel gruppo trattato con inibitore dell'ACE la tosse si è osservata nel 68,5 % dei casi (P < 0,05).

Negli studi clinici controllati, la frequenza di tosse nei pazienti trattati con la combinazione di valsartan e idroclorotiazide è stata del 2,9 %.

Il valsartan non interagisce né blocca recettori di altri ormoni o canali ionici che svolgono un ruolo importante nella regolazione della funzione cardiovascolare.

Il sito d'azione dei diuretici tiazidici è il segmento corticale dei tubuli distali, dove si trovano recettori ad alta sensibilità all'azione diuretica e dove avviene l'inibizione del trasporto degli ioni Na e Cl. Il meccanismo d'azione delle tiazidi è legato all'inibizione della pompa Na+Cl-, che avviene presumibilmente per competizione con i siti di trasporto del Cl-. Di conseguenza, l'escrezione degli ioni sodio e cloro aumenta in misura pressoché uguale. A seguito dell'effetto diuretico si osserva una riduzione del volume plasmatico circolante, con conseguente aumento dell'attività reninica, della secrezione di aldosterone, dell'escrezione urinaria di potassio e quindi della riduzione della concentrazione di potassio nel siero. La relazione tra renina e aldosterone è mediata dall'angiotensina II; pertanto, l'uso di un antagonista dei recettori dell'angiotensina II riduce la perdita di potassio associata all'uso di un diuretico tiazidico.

L'assunzione del medicinale in pazienti ipertesi determina una riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza del polso.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo somministrazione orale di una dose singola, l'inizio dell'attività antipertensiva si verifica entro 2 ore e la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4–6 ore. L'effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo una singola dose. Con l'uso regolare del medicinale, l'effetto terapeutico massimo si raggiunge generalmente entro 2–4 settimane e si mantiene al livello raggiunto durante un trattamento prolungato. La combinazione con idroclorotiazide riduce più efficacemente la pressione arteriosa.

L'interruzione del trattamento con valsartan non provoca un brusco aumento della pressione arteriosa (sindrome da rimbalzo) né altri effetti collaterali.

Il valsartan non influenza i livelli di colesterolo totale, trigliceridi, glucosio nel siero o acido urico nei pazienti con ipertensione arteriosa.

Farmacocinetica.

Valsartan. Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) del valsartan si raggiunge entro 2–4 ore. Il valore medio della biodisponibilità assoluta del valsartan è del 23 % (intervallo 23 ± 7). Nell'intervallo di dosi studiate, la cinetica del valsartan è di tipo lineare. Con l'uso ripetuto del farmaco non si osservano variazioni nei parametri cinetici. Con l'assunzione giornaliera, l'accumulo è minimo. Le concentrazioni del farmaco nel plasma sanguigno sono uguali in donne e uomini.

Quando il valsartan viene assunto con il cibo, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) diminuisce del 48 % e la Cmax del 59 %, anche se circa 8 ore dopo l'assunzione la concentrazione del farmaco nel plasma è simile sia a digiuno che dopo il pasto. La riduzione di AUC e Cmax non è associata a una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico; pertanto, il valsartan può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Il valsartan si lega in larga misura alle proteine sieriche (94–97 %), principalmente all'albumina. Si raggiunge uno stato di equilibrio entro 1 settimana. Il volume di distribuzione allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 l, indicando che il valsartan non si distribuisce ampiamente nei tessuti. Rispetto al flusso ematico epatico (circa 30 l/ora), la clearance plasmatica del valsartan è relativamente lenta (circa 2 l/ora). Il valsartan non subisce una significativa biotrasformazione, poiché solo circa il 20 % della dose viene escreto come metaboliti. Nel plasma si rileva un metabolita idrossilato a basse concentrazioni (meno del 10 % dell'AUC del valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Il valsartan mostra una cinetica di eliminazione multi-esponenziale (emivita iniziale < 1 ora, emivita finale (beta) di circa 9 ore). Il valsartan viene eliminato principalmente con le feci (circa l'83 % della dose) e con le urine (circa il 13 % della dose), prevalentemente in forma invariata. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica del valsartan è di circa 2 l/ora e la clearance renale è di 0,62 l/ora (circa il 30 % della clearance totale). L'emivita del valsartan è di 6 ore.

Idroclorotiazide. L'assorbimento dell'idroclorotiazide dopo assunzione orale avviene rapidamente (tmax circa 2 ore). L'aumento medio dell'AUC è lineare e proporzionale alla dose nell'intervallo terapeutico. Quando l'idroclorotiazide viene assunto contemporaneamente al cibo, si osservano sia aumenti che diminuzioni della biodisponibilità sistemica rispetto all'assunzione a digiuno. Tuttavia, l'entità di queste variazioni è modesta e non clinicamente rilevante. La biodisponibilità assoluta dell'idroclorotiazide è di circa il 70 % dopo somministrazione orale. La farmacocinetica del farmaco nelle fasi di distribuzione ed eliminazione è generalmente descritta come bi-esponenziale. Il volume di distribuzione apparente è di 4–8 l/kg. Nel circolo sanguigno, l'idroclorotiazide si lega alle proteine sieriche (40–70 %), principalmente all'albumina sierica. L'accumulo dell'idroclorotiazide nei globuli rossi è circa triplo rispetto alla concentrazione nel plasma.

L'idroclorotiazide viene eliminato principalmente in forma invariata. Viene escreto dal plasma con un'emivita media di 6–15 ore nella fase finale di eliminazione. Non si osservano variazioni nella cinetica dell'idroclorotiazide con dosaggi ripetuti; l'accumulo è minimo con una somministrazione giornaliera. Oltre il 95 % della quantità assorbita viene escreto nelle urine in forma invariata.

Valsartan/idroclorotiazide. Quando somministrato contemporaneamente al valsartan, la biodisponibilità sistemica dell'idroclorotiazide diminuisce di circa il 30 %. Al contrario, la somministrazione concomitante di idroclorotiazide non ha un effetto significativo sulla cinetica del valsartan. Tuttavia, questa interazione non influenza l'efficacia dell'uso combinato di valsartan e idroclorotiazide. Negli studi clinici controllati è stato osservato un chiaro effetto antipertensivo di questa combinazione, superiore a quello di ciascun componente somministrato singolarmente.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

Disfunzione epatica

Negli studi di farmacocinetica condotti su pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, la concentrazione di valsartan è risultata circa doppia rispetto a quella riscontrata in volontari sani. Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza epatica grave. In generale, le malattie epatiche con insufficienza epatica da lieve a moderata non influenzano in modo significativo la farmacocinetica dell'idroclorotiazide.

Pazienti con disfunzione renale

Come previsto per una sostanza la cui clearance renale è solo il 30 % della clearance plasmatica totale, non è stata riscontrata correlazione tra funzione renale e disponibilità sistemica del valsartan. Pertanto, nei pazienti con disfunzione renale non è necessaria alcuna correzione della dose (per l'insufficienza renale grave, vedere la sezione «Controindicazioni»). Non sono stati condotti studi su pazienti in dialisi. Tuttavia, poiché il valsartan si lega in larga misura alle proteine plasmatiche, non ci si aspetta che venga eliminato mediante dialisi.

L'eliminazione renale dell'idroclorotiazide avviene per filtrazione passiva e secrezione attiva nel lume dei tubuli renali. Lo stato della funzione renale gioca un ruolo importante nella farmacocinetica dell'idroclorotiazide, poiché questo farmaco viene eliminato esclusivamente attraverso i reni. In presenza di insufficienza renale, i livelli medi di picco nel plasma e i valori di AUC dell'idroclorotiazide aumentano, mentre l'escrezione urinaria diminuisce. Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, l'emivita media aumenta quasi del doppio a causa della significativa riduzione della clearance renale. L'idroclorotiazide è eliminabile mediante dialisi.

Pazienti anziani

In alcuni pazienti anziani (> 65 anni), l'impatto sistemico del valsartan è risultato leggermente maggiore rispetto ai pazienti più giovani, ma non clinicamente significativo.

Le concentrazioni di equilibrio dell'idroclorotiazide sono più elevate e la clearance sistemica è significativamente più lenta nei pazienti anziani rispetto ai pazienti giovani. Pertanto, lo stato dei pazienti anziani in trattamento con idroclorotiazide richiede un monitoraggio attento.

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP)

I dati epidemiologici disponibili indicano una relazione cumulativa dose-dipendente tra l'esposizione all'idroclorotiazide e lo sviluppo di CNMP. In uno studio sono stati diagnosticati 71.533 casi di carcinoma basocellulare su 1.430.833 persone nel gruppo di controllo e 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose su 172.462 persone nel gruppo di controllo. Un'elevata esposizione all'idroclorotiazide (≥ 50.000 mg cumulativi) è stata associata a un rapporto di rischio aggiustato (OR) di 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) per il carcinoma basocellulare e di 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) per il carcinoma a cellule squamose. Una relazione cumulativa dose-risposta è stata osservata sia per il carcinoma basocellulare che per il carcinoma a cellule squamose. Un altro studio ha evidenziato un possibile legame tra il carcinoma del labbro e l'uso di idroclorotiazide: 633 casi di carcinoma del labbro sono stati confrontati con 63.067 controlli della popolazione utilizzando una strategia di campionamento per rischio. È stata dimostrata una relazione cumulativa dose-risposta con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), che aumenta a un OR di 3,9 (3,0–4,9) con un'elevata dose (~ 25.000 mg) e a un OR di 7,7 (5,7–10,5) con la dose più alta (~ 100.000 mg). Ad esempio, una dose cumulativa di 100.000 mg corrisponde all'assunzione giornaliera di una dose definita di 25 mg per un periodo superiore a 10 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Co-Diovan® è indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale lieve e moderata in pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con monoterapia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo Co-Diovan® o ad altri derivati dei sulfonamidi.
Gravi alterazioni della funzionalità epatica, cirrosi epatica e colestasi.
Anuria.
Ipopotassiemia refrattaria, iponatriemia, ipercalcemia, iperuricemia sintomatica.
Associazione concomitante di antagonisti recettoriali dell'angiotensina (ARA), inclusa valsartan, o inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) con aliskiren in pazienti con diabete mellito (tipo I e II) o compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).
Gravidanza, progettazione della gravidanza e allattamento (vedere "Uso in gravidanza o durante l’allattamento").
Angioedema ereditario o angioedema in corso di precedente trattamento con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) o antagonisti recettoriali dell'angiotensina (ARA).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni legate sia a valsartan che a idroclorotiazide

L’associazione concomitante non è raccomandata

Litio. Sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione plasmatica di litio e sintomi di tossicità con l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, antagonisti recettoriali dell’angiotensina II o diuretici tiazidici, inclusa idroclorotiazide. A causa della mancanza di esperienza con l’associazione concomitante di valsartan e litio, tale combinazione non è raccomandata. Poiché i diuretici tiazidici riducono la clearance renale del litio, la tossicità del litio può essere potenziata dopo l’assunzione di Co-Diovan®. Se l’associazione è necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di litio.

L’associazione concomitante richiede cautela

Altri farmaci antipertensivi

Co-Diovan® può potenziare l’effetto di altri farmaci con proprietà antipertensive (come guanetidina, metildopa, vasodilatatori, inibitori dell’ACE, antagonisti recettoriali dell’angiotensina, beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio, inibitori diretti della renina e inibitori del reuptake della dopamina).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2)

I FANS o gli inibitori della COX-2 possono ridurre l’effetto antipertensivo degli antagonisti recettoriali dell’angiotensina II (ARA II).

Negli anziani, nei pazienti con ridotto volume ematico circolante (inclusi quelli in terapia diuretica) o con compromissione renale, l’uso concomitante di FANS (o inibitori della COX-2) con ARA II aumenta il rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale acuta. L’associazione richiede cautela e monitoraggio della funzionalità renale.

Interazioni legate a valsartan

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con ARA, inibitori dell’ACE o aliskiren

Nel caso di associazione concomitante di ARA, inclusa valsartan, con altri agenti che bloccano il sistema RAAS, come inibitori dell’ACE o aliskiren, è necessaria cautela.

Questo perché si osserva un aumento della frequenza di ipotensione, perdita di coscienza, iperkaliemia e disfunzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia. Pertanto, non è raccomandato un doppio blocco del RAAS mediante associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti recettoriali dell’angiotensina o aliskiren. Se un doppio blocco del RAAS è considerato assolutamente necessario, il trattamento deve essere effettuato esclusivamente sotto supervisione specialistica e accompagnato da monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

L’associazione concomitante di antagonisti recettoriali dell’angiotensina (ARA), inclusa valsartan, o inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) con aliskiren in pazienti con diabete mellito (tipo I e II), nefropatia diabetica o compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) è controindicata.

L’associazione concomitante non è raccomandata

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio, sali sostitutivi del sodio contenenti potassio e altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio

Se necessario l’uso concomitante di un farmaco che influisce sui livelli di potassio in combinazione con valsartan, si raccomanda il monitoraggio del potassio plasmatico.

L’associazione concomitante di antagonisti recettoriali dell’angiotensina II con altri farmaci che possono aumentare la concentrazione sierica di potassio (come diuretici risparmiatori di potassio, preparati a base di potassio, eparina) aumenta il rischio di iperkaliemia. In tali casi, Co-Diovan®, contenente valsartan, deve essere usato con cautela e si raccomanda il monitoraggio del potassio.

Trasportatori

Dati ottenuti in vitro indicano che valsartan è substrato del trasportatore epatico di uptake OATP1B1/OATP1B3 e del trasportatore epatico di efflusso MRP2. Il significato clinico di questi dati non è completamente chiarito. L’associazione concomitante con inibitori dei trasportatori di uptake (ad esempio rifampicina, ciclosporina) o di trasportatori di efflusso (ad esempio ritonavir) può portare a un aumento dell’esposizione sistemica a valsartan. Si raccomanda cautela all’inizio o alla sospensione di un trattamento concomitante con tali farmaci.

Assenza di interazione

Negli studi di interazione farmacologica, non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra valsartan e i seguenti farmaci: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide. Digossina e indometacina possono interagire con il componente idroclorotiazide di Co-Diovan® (vedere interazioni legate a idroclorotiazide).

Interazioni legate a idroclorotiazide

L’associazione concomitante richiede cautela

Farmaci il cui uso è associato a perdita di potassio e ipokaliemia L’effetto ipokaliemizzante di idroclorotiazide può essere potenziato dall’uso concomitante di diuretici kaliuretici, corticosteroidi, lassativi, ormone adrenocorticotropo (ACTH), anfotericina, carbenoxolone, penicillina G, acido salicilico e suoi derivati, farmaci antiaritmici.

Se necessario l’uso concomitante di questi farmaci con la combinazione idroclorotiazide e valsartan, si raccomanda il monitoraggio del potassio plasmatico.

Farmaci in grado di indurre tachicardia ventricolare tipo “torsades de pointes”

A causa del rischio di ipokaliemia, idroclorotiazide deve essere usata con cautela in associazione con farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare tipo “torsades de pointes”, in particolare antiaritmici di classe Ia e III, nonché alcuni antipsicotici.

Farmaci che influenzano il livello di sodio nel siero

L’effetto iponatriemizzante dei diuretici può essere potenziato dall’assunzione concomitante di farmaci come antidepressivi, antipsicotici, farmaci antiepilettici, ecc. Si raccomanda cautela in caso di uso prolungato di tali farmaci.

Farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare a torsione di punta (torsades de pointes)

Antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide)
Antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide)
Alcuni neurolettici (ad esempio tiotixene, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo)
Altri (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina endovenosa, halofantrina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincaamina endovenosa)

A causa del rischio di ipokaliemia, idroclorotiazide deve essere usata con cautela in associazione con farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare a torsione di punta (torsades de pointes).

Glicosidi digitalici

L’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia indotta dai diuretici tiazidici può rappresentare un effetto indesiderato favorevole allo sviluppo di aritmie cardiache indotte dai glicosidi digitalici.

Saliciclo di calcio e vitamina D

L’uso concomitante di diuretici tiazidici, inclusa idroclorotiazide, con vitamina D o sali di calcio può favorire l’aumento del livello di calcio nel plasma. L’associazione concomitante di diuretici tiazidici con sali di calcio può indurre ipercalcemia in pazienti predisposti (ad esempio pazienti con iperparatiroidismo, neoplasie maligne o condizioni mediate dalla vitamina D), a causa del potenziamento del riassorbimento tubulare del calcio.

Farmaci antidiabetici (farmaci orali e insulina)

Il trattamento con tiazidici può influenzare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose di insulina o di farmaci antidiabetici.

L’uso di metformina deve essere effettuato con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da possibile compromissione renale funzionale associata a idroclorotiazide.

Beta-bloccanti e diazossido

L’uso concomitante di diuretici tiazidici, inclusa idroclorotiazide, con beta-bloccanti aumenta il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, inclusa idroclorotiazide, possono potenziare l’effetto iperglicemizzante del diazossido.

Farmaci usati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfipirazone e allopurinolo)

Potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose dei farmaci che favoriscono l’escrezione dell’acido urico, poiché idroclorotiazide può aumentare il livello plasmatico di acido urico. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. L’uso concomitante di diuretici tiazidici, inclusa idroclorotiazide, può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Farmaci anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene)

La biodisponibilità dei diuretici tiazidici può essere aumentata dai farmaci anticolinergici, probabilmente a causa della riduzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico. Al contrario, si può prevedere che farmaci procinetici come la cisapride possano ridurre la biodisponibilità dei diuretici tiazidici.

Amantadina

I diuretici tiazidici, inclusa idroclorotiazide, aumentano il rischio di effetti indesiderati indotti dall’amantadina.

Resine a scambio ionico

L’assorbimento dei diuretici tiazidici, inclusa idroclorotiazide, è ridotto da colestiramina o colestipolo. Ciò può portare a effetti subterapeutici dei diuretici tiazidici. Tuttavia, uno spostamento temporale nell’assunzione di idroclorotiazide e resine a scambio ionico, in modo che idroclorotiazide sia assunta almeno 4 ore prima o 4-6 ore dopo l’assunzione delle resine, riduce al minimo il rischio di interazione.

Agenti citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato)

I diuretici tiazidici, inclusa idroclorotiazide, possono ridurre l’escrezione renale di agenti citotossici e potenziarne gli effetti mielosoppressivi.

Relaxanti non depolarizzanti dei muscoli scheletrici (ad esempio tubocurarina)

I diuretici tiazidici, inclusa idroclorotiazide, potenziano l’effetto di tali relaxanti muscolari come i derivati della curara.

Ciclosporina

L’associazione concomitante con ciclosporina aumenta il rischio di iperuricemia e complicanze simili alla gotta.

Alcol, anestetici e sedativi

Nel caso di associazione concomitante di diuretici tiazidici con farmaci che possono ridurre ulteriormente la pressione arteriosa (ad esempio per riduzione dell’attività del sistema nervoso centrale simpatico o per effetto diretto di vasodilatazione), è possibile un potenziamento dell’ipotensione ortostatica.

Metildopa

Sono stati riportati singoli casi di anemia emolitica in pazienti trattati con metildopa e idroclorotiazide in concomitanza.

Carbamazepina

Nei pazienti che assumono idroclorotiazide in associazione con carbamazepina può svilupparsi iponatriemia. Tali pazienti devono essere informati del rischio di reazione iponatriemica e adeguatamente monitorati.

Sostanze di contrasto contenenti iodio

In caso di disidratazione indotta da diuretici, il rischio di insufficienza renale acuta è aumentato, specialmente con alte dosi di sostanze contenenti iodio. Si raccomanda un adeguato reintegro idrico prima dell’impiego.

Amine pressorie

Idroclorotiazide può ridurre la risposta alle amine pressorie, come la noradrenalina. Tuttavia, il significato clinico di questo effetto non è sufficientemente chiaro da escluderne l’uso.

Particolari precauzioni di impiego.

Alterazioni degli elettroliti

Potassio

I diuretici tiazidici possono causare ipokaliemia o aggravare un’ipokaliemia preesistente.

Si raccomanda la correzione dell’ipokaliemia prima di iniziare la terapia con tiazidici. Un’eventuale ipomagnesiemia concomitante può rendere l’ipokaliemia più difficile da correggere.

Poiché Co-Diovan® contiene un antagonista dei recettori dell’angiotensina II, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (come l’eparina). Sono stati riportati casi di ipokaliemia durante il trattamento con diuretici tiazidici. Si raccomanda di controllare regolarmente i livelli di potassio e magnesio nel siero nei pazienti con condizioni caratterizzate da una perdita eccessiva di potassio. In tutti i pazienti che assumono diuretici tiazidici, è necessario monitorare l’equilibrio elettrolitico.

Pazienti con deficit di sodio e/o volume ematico circolante (VEC)

Il trattamento con diuretici tiazidici è spesso associato all’insorgenza di iponatriemia o all’aggravamento di un’iponatriemia preesistente e ad alcalosi ipocloremica. Ciò può manifestarsi con sintomi neurologici (vomito, confusione mentale, apatia). I diuretici tiazidici devono essere utilizzati solo dopo la correzione dell’iponatriemia. È necessario monitorare regolarmente la concentrazione di sodio nel siero.

I tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, che può portare a ipomagnesiemia.

Nei pazienti con grave deficit di sodio e/o volume ematico circolante, come quelli che assumono alte dosi di diuretici, in alcuni casi può verificarsi ipotensione sintomatica dopo l’inizio della terapia con Co-Diovan®. Pertanto, prima di iniziare il trattamento con questo medicinale, si raccomanda di correggere i livelli di sodio e/o il volume ematico circolante.

In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata un’infusione endovenosa di soluzione salina. Il trattamento può essere ripreso immediatamente dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa.

Calcio

I diuretici tiazidici riducono l’escrezione urinaria di calcio e possono causare un aumento dei livelli sierici di calcio. I diuretici tiazidici devono essere utilizzati solo dopo la correzione dell’ipercalcemia o del trattamento delle condizioni che la causano. È necessario monitorare regolarmente la concentrazione di calcio nel siero.

Stenosi dell’arteria renale

Co-Diovan® deve essere utilizzato con particolare cautela nei pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell’arteria renale o con stenosi dell’arteria di un rene unico, poiché in questi pazienti possono aumentare i livelli ematici di urea e creatinina plasmatica.

Disfunzione renale

Nei pazienti con disfunzione renale lieve o moderata (clearance della creatinina > 30 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Co-Diovan® deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). I diuretici tiazidici possono indurre azotemia nei pazienti con disfunzione renale cronica. Non sono efficaci come monoterapia in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), ma possono essere utilizzati con cautela in combinazione con diuretici dell’ansa anche nei pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min.

Nei pazienti con disfunzione renale (clearance della creatinina < 60 ml/min) l’associazione di farmaci antagonisti dei recettori dell’angiotensina, incluso il medicinale Co-Diovan®, o inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), con aliskiren è controindicata.

Non vi sono dati sull’uso di valsartan in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina < 10 ml/min) o in pazienti sottoposti a dialisi.

Trapianto renale

Attualmente non sono disponibili dati sulla sicurezza dell’uso del medicinale in pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Disfunzione epatica

È necessaria cautela nel trattamento di pazienti con disfunzione epatica. Nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata senza colestasi non è necessario alcun aggiustamento posologico. Tuttavia, Co-Diovan® deve essere utilizzato con cautela. Le malattie epatiche non alterano in modo significativo i parametri farmacocinetici dell’idroclorotiazide.

I tiazidici possono causare squilibri elettrolitici, encefalopatia epatica e sindrome epatorenale. Pertanto, Co-Diovan® deve essere somministrato a tali pazienti solo dopo una valutazione del rapporto rischio/beneficio e con un monitoraggio clinico e di laboratorio. Co-Diovan® è controindicato nei pazienti con cirrosi biliare o colestasi.

Angioedema

È stato osservato lo sviluppo di angioedema di Quincke (incluso edema della laringe e della glottide, che può causare ostruzione delle vie aeree, e/o edema del viso, labbra, faringe e/o lingua) in pazienti trattati con valsartan; alcuni di questi pazienti avevano in anamnesi episodi di angioedema con altri farmaci, inclusi altri antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e inibitori dell’ACE. In caso di sviluppo di angioedema di Quincke, il trattamento con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto. È controindicato il reimpiego del farmaco.

Lupus eritematoso sistemico

È stato riportato che i diuretici tiazidici possono esacerbare o attivare manifestazioni di lupus eritematoso sistemico.

Altri disturbi metabolici

I diuretici tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio e aumentare i livelli sierici di colesterolo, trigliceridi e acido urico, potendo aggravare l’iperuricemia e indurre gotta. Pertanto, Co-Diovan® non è raccomandato nei pazienti con iperuricemia e/o gotta. Nei pazienti con diabete mellito potrebbe essere necessaria una correzione della dose di insulina o di ipoglicemizzanti orali. I tiazidici possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento transitorio dei livelli sierici di calcio in assenza di alterazioni del metabolismo del calcio. Un’importante ipercalcemia può indicare la presenza di iperparatiroidismo sottostante. L’uso di tiazidici deve essere interrotto prima di effettuare test per valutare la funzionalità delle paratiroidi.

Avvertenze generali

Si raccomanda cautela nell’uso del medicinale in pazienti con ipersensibilità anamnestica ad altri antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Le reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide sono più probabili nei pazienti con allergia o asma.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

I sulfonamidi e i loro derivati possono causare reazioni idiosincrasiche che possono portare a effusione coroideale con scotoma, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono perdita acuta della vista o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall’inizio del trattamento. Il glaucoma ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nell’interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane elevata, si deve considerare l’opportunità di un trattamento farmacologico immediato o di un intervento chirurgico. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo chiuso includono allergia anamnestica ai sulfamidici o alla penicillina.

Pazienti con scompenso cardiaco o infarto miocardico pregresso

Nei pazienti in cui la funzionalità renale dipende dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio pazienti con grave scompenso cardiaco), il trattamento con inibitori dell’ACE o antagonisti dei recettori dell’angiotensina può essere associato a oliguria e/o azotemia progressiva e, in rari casi, a insufficienza renale acuta e morte. La valutazione di pazienti con scompenso cardiaco o post-infarto miocardico deve sempre includere una valutazione della funzionalità renale.

Fertilità

Non vi sono informazioni sull’effetto del valsartan sulla fertilità umana. Studi su ratti non hanno evidenziato alcun effetto del valsartan sulla fertilità.

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento posologico.

L’idroclorotiazide può ridurre i livelli plasmatici di iodio legato alle proteine. L’idroclorotiazide può aumentare la concentrazione di bilirubina libera nel siero.

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP)

Un aumento del rischio di CNMP (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) con l’aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide è stato osservato in due studi epidemiologici basati sul registro nazionale danese del cancro. L’effetto fotosensibilizzante dell’idroclorotiazide potrebbe essere un meccanismo potenziale nello sviluppo del CNMP.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di CNMP. Si raccomanda di esaminare regolarmente la pelle di questi pazienti per rilevare nuove lesioni e di segnalare immediatamente qualsiasi cambiamento sospetto. Misure preventive per minimizzare il rischio di cancro della pelle, come limitare l’esposizione alla luce solare e ai raggi ultravioletti e utilizzare adeguate protezioni durante l’esposizione solare, sono raccomandate. Le lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, inclusi esami istologici e biopsie. L’uso di idroclorotiazide deve essere rivalutato nei pazienti che hanno avuto un CNMP.

Idroclorotiazide

Tossicità respiratoria acuta

Sono stati riportati casi molto rari di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo assunzione di idroclorotiazide. L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall’assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, peggioramento della funzionalità polmonare e ipotensione arteriosa. In caso di sospetto di ARDS, l’uso del medicinale Co-Diovan® deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento appropriato. L’idroclorotiazide non deve essere somministrata a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo assunzione di idroclorotiazide.

Pazienti con grave scompenso cardiaco cronico o altre condizioni con elevata attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Nei pazienti la cui funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio pazienti con grave scompenso cardiaco congestizio), il trattamento con inibitori dell’ACE è associato a oliguria e/o azotemia progressiva e raramente a insufficienza renale acuta. L’uso del medicinale Co-Diovan® in pazienti con grave scompenso cardiaco cronico non è giustificato.

Poiché non può essere escluso che l’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possa causare alterazioni della funzionalità renale, Co-Diovan® non deve essere utilizzato in tali pazienti.

Iperaldosteronismo primario

Co-Diovan® non deve essere utilizzato nei pazienti con iperaldosteronismo primario, poiché il loro sistema renina-angiotensina non è attivato.

Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come con altri vasodilatatori, la somministrazione del medicinale Co-Diovan® a pazienti con stenosi delle valvole aortica o mitralica o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva richiede particolare cautela.

Fotosensibilità

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con l’uso di diuretici tiazidici. Se si verifica una reazione di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda di interrompere la terapia. Se si ritiene necessario un reimpiego del diuretico, si raccomanda di proteggere le aree di pelle esposte dalla luce solare o dall’irradiazione ultravioletta artificiale.

Gravidanza

Durante la gravidanza non si deve iniziare il trattamento con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. A meno che non sia considerato necessario continuare la terapia con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a trattamenti antipertensivi alternativi con profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. Se si verifica una gravidanza, il trattamento con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Gravidanza

ValSartan

Il medicinale non deve essere somministrato a donne in gravidanza o a donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, l’uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza.

È noto che l’uso di antagonisti dei recettori dell’angiotensina II durante il II e III trimestre di gravidanza provoca tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia).

Se gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II sono stati utilizzati a partire dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico dei reni e del cranio fetale.

I neonati le cui madri hanno assunto antagonisti dei recettori dell’angiotensina II devono essere attentamente monitorati per l’ipotensione.

Idroclorotiazide

L’esperienza sull’uso di idroclorotiazide durante la gravidanza è limitata, specialmente durante il I trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo farmacologico di azione dell’idroclorotiazide, si prevede che il suo uso durante il II e III trimestre di gravidanza possa alterare la circolazione fetoplacentare e causare nel feto e nel neonato effetti come ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

Il medico che prescrive un farmaco che agisce sul sistema RAAS deve informare la donna sui potenziali rischi durante la gravidanza.

A causa del meccanismo d’azione degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, non può essere escluso il rischio di malformazioni embrionali e fetali. In base a dati retrospettivi, l’uso di inibitori dell’ACE nel primo trimestre è associato a un potenziale rischio di malformazioni congenite. Inoltre, sono stati riportati danni fetali e morte per l’uso di farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) durante il secondo e terzo trimestre. La perfusione renale fetale, dipendente dallo sviluppo del sistema RAAS, inizia nel secondo trimestre. Pertanto, il rischio associato al trattamento con valsartan è maggiore durante il secondo e terzo trimestre. Sono stati riportati aborti spontanei, oligoidramnios e disfunzione renale nei neonati di madri che hanno assunto accidentalmente valsartan durante la gravidanza.

I neonati esposti al farmaco in utero devono essere attentamente monitorati per diuresi, iperkaliemia e pressione arteriosa. Se necessario, devono essere adottate misure mediche appropriate (ad esempio reidratazione) per rimuovere il farmaco dalla circolazione.

L’esposizione intrauterina a diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, può causare ittero o trombocitopenia nel feto e nel neonato o altre reazioni avverse osservate negli adulti.

Allattamento

Negli studi sugli animali (ratti) il valsartan è stato escreto nel latte materno. L’idroclorotiazide attraversa la placenta ed è escreta nel latte materno. Non vi sono studi su donne che allattano, pertanto il trattamento con il medicinale Co-Diovan® non deve essere effettuato durante l’allattamento.

Se l’uso del farmaco è strettamente necessario, l’allattamento deve essere interrotto. Non vi sono informazioni sull’uso di valsartan durante l’allattamento. L’idroclorotiazide attraversa la placenta ed è escreta nel latte materno umano in piccole quantità. I tiazidici in alte dosi causano diuresi, che può inibire la produzione di latte. Durante l’allattamento è preferibile utilizzare metodi alternativi di trattamento con profili di sicurezza meglio stabiliti, specialmente durante l’allattamento di neonati o neonati prematuri.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

All’inizio del trattamento con il medicinale (il periodo è stabilito individualmente dal medico) è vietato guidare veicoli o svolgere lavori che possono comportare un rischio di incidenti, poiché talvolta possono verificarsi capogiri o affaticamento. Successivamente, il grado di restrizione è stabilito dal medico.

Modalità e dosaggio.

La dose raccomandata del medicinale Co-Diovan® è di 1 compressa da 80 mg/12,5 mg al giorno. Se dopo 3-4 settimane di trattamento non si ottiene una sufficiente riduzione della pressione arteriosa, si raccomanda di valutare la prosecuzione della terapia con una dose di 1 compressa da 160 mg/12,5 mg al giorno. Le compresse da 160 mg/25 mg vanno somministrate ai pazienti nei quali non si ottiene una riduzione adeguata della pressione arteriosa con le compresse da 160 mg/12,5 mg. Se anche con le compresse da 160 mg/25 mg la pressione arteriosa non si riduce sufficientemente, si raccomanda di valutare la prosecuzione della terapia con una dose da 320 mg/12,5 mg. Le compresse da 320 mg/25 mg vanno somministrate ai pazienti nei quali non si ottiene una riduzione adeguata della pressione arteriosa con le compresse da 320 mg/12,5 mg.

La dose massima giornaliera è di 320 mg/25 mg.

In assenza di effetto dopo 8 settimane di trattamento con Co-Diovan®, si deve valutare l’uso di un ulteriore o diverso medicinale.

L’effetto antiipertensivo massimo viene raggiunto entro 2-4 settimane. Per alcuni pazienti potrebbero essere necessarie 4-8 settimane di trattamento.

Il medicinale Co-Diovan® può essere assunto indipendentemente dai pasti. I compresse devono essere assunte con una piccola quantità di acqua.

Uso nei pazienti di età superiore a 65 anni

Co-Diovan® può essere utilizzato a qualsiasi età.

Uso nei pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale potrebbe essere necessaria una riduzione della dose. Poiché Co-Diovan® contiene idroclorotiazide, è controindicato nei pazienti con anuria e deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Non sono disponibili dati sull’uso di valsartan nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina < 10 ml/min) e nei pazienti sottoposti a dialisi.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica potrebbe essere necessaria una riduzione della dose. Poiché Co-Diovan® contiene idroclorotiazide, deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza epatica. Poiché Co-Diovan® contiene valsartan, è controindicato nei pazienti con cirrosi biliare o colestasi.

La dose di valsartan nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata di origine non biliare e in assenza di colestasi non deve superare gli 80 mg.

Uso pediatrico

Co-Diovan® non è raccomandato per l’uso nei bambini a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio

Un sovradosaggio di valsartan può causare una marcata ipotensione, che a sua volta può portare a depressione della coscienza, insufficienza circolatoria e/o shock.

In caso di sovradosaggio di idroclorotiazide possono manifestarsi sintomi come nausea, sonnolenza, ipovolemia, squilibrio elettrolitico e, di conseguenza, aritmie e crampi muscolari. I segni più caratteristici del sovradosaggio includono tachicardia, ipotensione arteriosa, shock, debolezza, confusione mentale, vertigini, crampi muscolari, parestesia, affaticamento, alterazioni della coscienza, vomito, sete, poliuria, oliguria, anuria, alcalosi, aumento dell’azotemia (principalmente dovuta a insufficienza renale).

In tutti i casi di sovradosaggio è necessario adottare misure di supporto generale, compreso il monitoraggio dello stato del paziente e interventi per stabilizzare la funzione cardiovascolare.

Le misure terapeutiche dipendono dal tempo trascorso dall’assunzione della dose eccessiva e dalla gravità dei sintomi; l’obiettivo primario è la normalizzazione della circolazione ematica.

Se il medicinale è stato assunto recentemente, si deve indurre il vomito. Se è trascorso molto tempo dall’assunzione, si deve somministrare al paziente una quantità adeguata di carbone attivo.

In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e deve essere immediatamente ripristinato l’equilibrio idro-elettrolitico mediante somministrazione endovenosa di soluzione salina isotonica.

Valsartan non può essere eliminato dall’organismo mediante emodialisi a causa del suo legame alle proteine plasmatiche, ma l’emodialisi è efficace per l’eliminazione di idroclorotiazide dall’organismo.

Effetti indesiderati

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate durante 5 studi clinici controllati su un totale di 7616 pazienti, di cui 4372 hanno ricevuto valsartan in associazione con idroclorotiazide.

La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Reazioni avverse osservate con valsartan/idroclorotiazide

Infezioni
Non comune:	infezioni virali, febbre.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune:	disidratazione.
Non noto:	ipokaliemia, iponatriemia.
Disturbi del sistema nervoso
Comune:	cefalea, affaticamento, sonnolenza.
Non comune:	astenia, capogiri, insonnia, ansia, parestesia.
Raro:	depressione.
Non noto:	sincope.
Disturbi della vista
Non comune:	disturbi visivi.
Raro:	congiuntivite.
Disturbi dell'orecchio e del labirinto
Non comune:	otite media, acufene.
Disturbi cardiaci
Non comune:	palpitazioni, tachicardia.
Disturbi vascolari
Non comune:	edemi, ipotensione arteriosa, iperidrosi.
Patologie del sistema respiratorio, torace e mediastino
Comune:	tosse, rinite, faringite, infezioni delle vie respiratorie superiori.
Non comune:	bronchite, dispnea, sinusite, dolore faringo-laringeo, secchezza orale.
Molto raro:	epistassi, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS).
Non noto:	edema polmonare non cardiogeno.
Disturbi gastrointestinali
Comune:	diarrea.
Non comune:	dolore addominale, disturbi della digestione, nausea, gastroenterite.
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:	dolore alla schiena, artralgia.
Non comune:	dolore agli arti, dolore al petto, dolore al collo, artrite, stiramenti e deformità, crampi muscolari, mialgia.
Patologie renali e urinarie
Non comune:	minzione frequente, infezioni delle vie urinarie.
Molto raro:	disturbi della funzione renale.
Disturbi del sistema riproduttivo e della mammella
Comune:	disfunzione erettile.
Disturbi generali
Non comune:	affaticamento aumentato.
Esami diagnostici
Non noto:	aumento dell'acido urico nel plasma, aumento della bilirubina e della creatinina nel plasma, ipokaliemia, iponatriemia, aumento dell'azoto ureico nel sangue, neutropenia.

Una riduzione del livello di potassio nel plasma superiore al 20% è stata osservata nel 3,7% dei pazienti trattati con Co-Diovan® e nel 3,1% dei pazienti trattati con placebo.

Un aumento della creatinina e dell'azotemia è stato osservato rispettivamente nell'1,9% e nel 14,7% dei pazienti trattati con Co-Diovan® e rispettivamente nello 0,4% e nel 6,3% dei pazienti trattati con placebo negli studi clinici controllati.

Durante gli studi clinici, nei pazienti con ipertensione sono stati osservati i seguenti eventi, indipendentemente dalla relazione causale con il farmaco in studio: ipoestesia, influenza, insonnia, distorsione legamentosa, stiramento muscolare, congestione nasale, nasofaringite, dolore al collo, edema periferico, congestione sinusale.

Le reazioni descritte di seguito sono state associate alla monoterapia con valsartan, ma non sono state osservate con l'uso del medicinale Co-Diovan®.

In rari casi, la terapia con valsartan può essere associata a una riduzione dei livelli di emoglobina e dell'emocrito. Negli studi clinici controllati, una riduzione significativa (> 20%) dell'emocrito e dell'emoglobina è stata osservata rispettivamente nello 0,8% e nello 0,4% dei pazienti. Nello 0,1% dei pazienti trattati con placebo è stata osservata una riduzione dell'emocrito o dell'emoglobina.

La neutropenia è stata osservata nell'1,9% dei pazienti trattati con valsartan e nell'1,6% dei pazienti trattati con inibitori dell'ACE.

Negli studi clinici controllati, un aumento significativo dei livelli di creatinina, potassio e bilirubina totale nel plasma è stato osservato rispettivamente nello 0,8%, nel 4,4% e nel 6% dei pazienti trattati con valsartan e nell'1,6%, nel 6,4% e nel 12,9% dei pazienti trattati con inibitori dell'ACE.

Nei pazienti trattati con valsartan, è stata occasionalmente osservata un'aumentata attività degli enzimi epatici.

Non è necessario effettuare un monitoraggio specifico degli esami ematochimici nei pazienti con ipertensione essenziale in trattamento con valsartan.

Le seguenti reazioni sono state osservate durante gli studi clinici in pazienti con ipertensione: dolore addominale superiore, ansia, artrite, dolore alla schiena, bronchite, bronchite acuta, dolore toracico, capogiri, dispepsia, dispnea, bocca secca, emorragia nasale, impotenza, gastroenterite, cefalea, sudorazione aumentata, ipoestesia, influenza, insonnia, distorsione legamentosa, crampi muscolari, stiramento muscolare, nausea, congestione nasale, congestione sinusale, dolore al collo, edema, edema periferico, otite media, dolore agli arti, palpitazioni, dolore faringo-laringeo, poliuria, aumento della temperatura corporea, nasofaringite, sinusite, sonnolenza, tachicardia, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie, vertigini, infezioni virali, disturbi visivi. Non è noto se questi effetti siano correlati causalmente al trattamento.

Durante il periodo post-marketing sono state segnalate sincope e casi molto rari di angioedema, eruzioni cutanee, perdita di coscienza e altre reazioni di ipersensibilità, come malattia da siero e vasculite, nonché casi di disfunzione renale.

È stata riportata la comparsa di dermatite bollosa, la cui frequenza è sconosciuta.

Informazioni aggiuntive sui singoli componenti

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di valsartan e idroclorotiazide somministrati singolarmente possono rappresentare potenziali effetti indesiderati anche con l'uso del medicinale Co-Diovan®, anche se non osservati negli studi clinici o durante il periodo post-marketing.

Effetti indesiderati osservati con l'uso di valsartan

Apparato emolinfopoietico
Sconosciuta:	diminuzione dei livelli di emoglobina, riduzione dell’ematocrito.
Sistema immunitario
Sconosciuta:	altre reazioni di ipersensibilità/reazioni allergiche, inclusa malattia da siero.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Sconosciuta:	aumento dei livelli plasmatici di potassio, iponatriemia.
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune:	vertigine vestibolare (vertigini).
Patologie vascolari
Sconosciuta:	vasculite.
Patologie gastrointestinali
Non comune:	dolore addominale.
Patologie epatobiliari
Sconosciuta:	aumento dei parametri di funzionalità epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Sconosciuta:	prurito, dermatite bollosa.
Patologie del sistema urinario
Sconosciuta:	insufficienza renale.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:	artralgia.
Patologie del sistema nervoso
Non comune:	edema, astenia, insonnia, eruzione cutanea, capogiri.
Raro:	gastroenterite, neuralgia,
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella
Non comune:	riduzione del desiderio sessuale.
Molto raro:	aritmia cardiaca, trombocitopenia, insufficienza renale acuta. È stato riportato un caso di angioedema.

Reazioni osservate durante gli studi clinici nei pazienti con ipertensione arteriosa, indipendentemente dalla loro relazione causale con il farmaco in studio: artralgia, astenia, dolore alla schiena, diarrea, capogiri, cefalea, insonnia, riduzione della libido, nausea, edema, faringite, rinite, sinusite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni virali.

Reazioni avverse osservate con l’uso di idroclorotiazide

L’idroclorotiazide è stato ampiamente utilizzato per molti anni, spesso a dosi superiori rispetto a quelle contenute nel farmaco Co-Diovan®. Le seguenti reazioni avverse sono state riportate nei pazienti trattati con diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, in monoterapia.

Disturbi del sistema emolinfopoietico e linfatico
Molto comune:	ipokaliemia, aumento dei livelli di lipidi nel sangue.
Comune:	iponatriemia, ipomagnesemia, iperuricemia, riduzione dell'appetito.
Raro:	ipercalcemia, iperglicemia, glicosuria e peggioramento del metabolismo nei pazienti con diabete mellito.
Molto raro:	alcalosi ipocloremica.
Disturbi del sistema emolinfopoietico e linfatico
Raro:	trombocitopenia, talvolta con porpora.
Molto raro:	leucopenia, agranulocitosi, depressione della funzionalità del midollo osseo, anemia emolitica.
Sconosciuto:	anemia aplastica.
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro:	vasculite necrotizzante, reazioni di ipersensibilità.
Disturbi psichiatrici
Raro:	disturbi del sonno.
Disturbi del sistema nervoso
Raro:	cefalea, capogiri, depressione, pararestesia.
Disturbi della vista
Raro:	visione offuscata nelle prime settimane di trattamento.
Sconosciuto:	effusione corioidea, miopia acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso.
Disturbi cardiaci
Raro:	aritmia.
Disturbi vascolari
Comune:	ipotensione ortostatica, che può essere accentuata dall'uso di alcol, anestetici e farmaci sedativi.
Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico
Molto raro:	insufficienza respiratoria, compresa polmonite ed edema polmonare.
Disturbi gastrointestinali
Comune:	lieve nausea e vomito.
Raro:	costipazione, sensazione di malessere gastrointestinale, diarrea.
Molto raro:	pancreatite.
Disturbi del sistema epatobiliare
Raro:	colestasi intraepatica o ittero.
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:	orticaria e altri tipi di eruzioni cutanee.
Raro:	foto-sensibilizzazione.
Molto raro:	necrolisi epidermica tossica, reazioni cutanee simili al lupus eritematoso, riattivazione del lupus eritematoso cutaneo.
Sconosciuto:	eritema multiforme.
Disturbi del sistema riproduttivo
Comune:	impotenza.
Disturbi del sistema urinario
Sconosciuto:	insufficienza renale acuta, disturbi renali.
Disturbi generali
Sconosciuto:	aumento della temperatura corporea, affaticamento.
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Sconosciuto:	crampi muscolari.
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi)
Sconosciuto:	carcinoma della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose).

Descrizione degli effetti collaterali specifici e informazioni aggiuntive

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP) (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose). Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stato osservato un rapporto cumulativo dose-dipendente tra l'esposizione all'idroclorotiazide e lo sviluppo di CNMP.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio riveste un'importanza fondamentale. Permette infatti di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio dell'uso di questo medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare al di sotto dei 30 °C nella confezione originale per proteggere dall'umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un blister, 1 o 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Novartis Farma S.p.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italia /
Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italy.