Co-Diovan®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CO-DIOVAN®

Composición:

Principios activos: valsartán, hidroclorotiazida micronizada;

Cada comprimido contiene 80 mg de valsartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida micronizada, o 160 mg de valsartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida micronizada, o 160 mg de valsartán y 25 mg de hidroclorotiazida micronizada, o 320 mg de valsartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida micronizada, o 320 mg de valsartán y 25 mg de hidroclorotiazida micronizada;

Excipientes:

dióxido de silicio coloidal anhidro; crospovidona; hipromelosa/hidroxipropilmetilcelulosa; estearato de magnesio; celulosa microcristalina; macrogol 8000/polietilenglicol; talco; dióxido de titanio (E 171); óxido de hierro rojo (E 172) – solo en comprimidos de 80/12,5 mg, 160/12,5 mg, 160/25 mg, 320/12,5 mg; óxido de hierro amarillo (E 172) – solo en comprimidos de 80/12,5 mg, 160/25 mg, 320/25 mg; óxido de hierro negro (E 172) – solo en comprimidos de 160/25 mg, 320/12,5 mg.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Características físicas y químicas principales:

Co-Diovan® 80/12,5 mg: de color anaranjado claro, forma ovalada, ligeramente convexos, con inscripciones (grabado) «HGH» en un lado y «CG» en el otro;

Co-Diovan® 160/12,5 mg: de color rojo oscuro, forma ovalada, ligeramente convexos, con inscripciones (grabado) «HНH» en un lado y «CG» en el otro;

Co-Diovan® 160/25 mg: de color anaranjado marrón, forma ovalada, ligeramente convexos, con inscripciones (grabado) «HХH» en un lado y «NVR» en el otro;

Co-Diovan® 320/12,5 mg: de color rosa, forma ovalada, con bordes biselados, con inscripciones (grabado) «NVR» en un lado y «HIL» en el otro;

Co-Diovan® 320/25 mg: de color amarillo, forma ovalada, con bordes biselados, con inscripciones (grabado) «NVR» en un lado y «CTI» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Antagonistas de la angiotensina II y diuréticos. Valsartán y diuréticos. Código ATC C09D A03.

Propiedades farmacodinámicas.

El componente activo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) es la angiotensina II, formada a partir de la angiotensina I con la participación de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). La angiotensina II se une a receptores específicos localizados en las membranas celulares de diversos tejidos. Tiene un amplio espectro de acción fisiológica, incluyendo participación directa e indirecta en la regulación de la presión arterial. Como una potente sustancia vasoconstrictora, la angiotensina II ejerce un efecto vasopresor directo. Además, favorece la retención de sodio y estimula la secreción de aldosterona.

El valsartán es un antagonista activo y específico de los receptores de angiotensina II destinado para uso oral. Actúa selectivamente sobre los receptores del subtipo AT1, responsables de los efectos de la angiotensina II. Los niveles elevados de angiotensina II, como resultado del bloqueo de los receptores AT1 por el valsartán, pueden estimular los receptores AT2 libres, equilibrando así el efecto de los receptores AT1. El valsartán no tiene ninguna actividad parcial de agonista sobre los receptores AT1 y presenta una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces) por los receptores AT1 que por los receptores AT2.

El valsartán no inhibe la ECA, también conocida como cinasa II, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradiquinina. No se observan efectos adversos relacionados con la bradiquinina. En estudios clínicos comparativos entre valsartán e inhibidores de la ECA, la frecuencia de tos seca fue significativamente menor (P < 0,05) en pacientes tratados con valsartán que en aquellos que recibieron un inhibidor de la ECA (2,6 % frente a 7,9 %, respectivamente). En pacientes que previamente habían sido tratados con un inhibidor de la ECA y desarrollaron tos seca, esta complicación se observó en un 19,5 % de los casos con tratamiento de valsartán y en un 19 % con tratamiento con un diurético tiazídico, mientras que en el grupo que recibió inhibidor de la ECA, la tos se observó en un 68,5 % de los casos (P < 0,05).

En estudios clínicos controlados, la frecuencia de tos en pacientes que recibieron la combinación de valsartán e hidroclorotiazida fue del 2,9 %.

El valsartán no interactúa ni bloquea receptores de otras hormonas ni canales iónicos que desempeñan un papel importante en la regulación de la función cardiovascular.

El sitio de acción de los diuréticos tiazídicos es la porción cortical de los túbulos contorneados distales renales, donde se encuentran receptores altamente sensibles a la acción diurética y donde se produce la inhibición del transporte de iones Na y Cl. El mecanismo de acción de las tiazidas está relacionado con la inhibición de la bomba Na+Cl-, aparentemente mediante competencia por los sitios de transporte de Cl-. Como resultado, aumenta la excreción de iones de sodio y cloro en proporción similar. Debido al efecto diurético, se observa una reducción del volumen de plasma circulante, lo que aumenta la actividad de la renina, la secreción de aldosterona, la excreción urinaria de potasio y, por consiguiente, la disminución de la concentración sérica de potasio. La relación entre renina y aldosterona está mediada por la angiotensina II, por lo que la administración de un antagonista de los receptores de angiotensina II reduce la pérdida de potasio asociada con el uso de un diurético tiazídico.

La administración del medicamento a pacientes con hipertensión provoca una reducción de la presión arterial sin afectar la frecuencia cardíaca.

En la mayoría de los pacientes, tras la administración oral de una dosis única del medicamento, el inicio de la actividad antihipertensiva se observa dentro de las 2 horas, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza entre 4 y 6 horas. El efecto antihipertensivo persiste más de 24 horas tras la administración de una dosis única. Con el uso regular del medicamento, el efecto terapéutico máximo generalmente se alcanza en 2–4 semanas y se mantiene en ese nivel durante el tratamiento prolongado. La combinación con hidroclorotiazida reduce más eficazmente la presión arterial.

La interrupción del valsartán no provoca un aumento brusco de la presión arterial (síndrome de rebote) ni otros efectos adversos.

El valsartán no afecta los niveles de colesterol total, triglicéridos, glucosa en suero ni ácido úrico en pacientes con hipertensión arterial.

Farmacocinética.

Valsartán. Tras la administración oral, la concentración máxima en plasma (Cmax) del valsartán se alcanza en 2–4 horas. El valor medio de la biodisponibilidad absoluta del valsartán es del 23 % (rango: 23 ± 7). En el rango de dosis estudiado, la cinética del valsartán es lineal. No se observaron cambios en los parámetros cinéticos tras la administración repetida. Con la administración una vez al día, la acumulación es mínima. Las concentraciones del fármaco en plasma son similares en mujeres y hombres.

Cuando se administra valsartán con alimentos, el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) disminuye en un 48 % y la Cmax en un 59 %, aunque aproximadamente 8 horas después de la administración, la concentración del fármaco en plasma es similar tanto en ayunas como con alimentos. La reducción de la AUC y la Cmax no se asocia con una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico; por lo tanto, el valsartán puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

El valsartán se une en gran medida a las proteínas del suero (94–97 %), principalmente a la albúmina. Se alcanza el estado de equilibrio en aproximadamente 1 semana. El volumen de distribución en estado de equilibrio tras la administración intravenosa es de aproximadamente 17 L, lo que indica que el valsartán no se distribuye ampliamente en los tejidos. En comparación con el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 30 L/h), el aclaramiento plasmático del valsartán es relativamente lento (aproximadamente 2 L/h). El valsartán no sufre una biotransformación significativa, ya que solo aproximadamente el 20 % de la dosis se excreta como metabolitos. En plasma se detecta un metabolito hidroxilado en concentraciones bajas (menos del 10 % de la AUC del valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo.

El valsartán muestra una cinética de eliminación multiexponencial (período de semivida inicial < 1 hora, período de semivida final (beta) de aproximadamente 9 horas). El valsartán se excreta principalmente por heces (aproximadamente 83 % de la dosis) y orina (aproximadamente 13 % de la dosis), principalmente sin cambios. Tras la administración intravenosa, el aclaramiento plasmático del valsartán es de aproximadamente 2 L/h y el aclaramiento renal es de 0,62 L/h (aproximadamente 30 % del aclaramiento total). El período de semivida del valsartán es de 6 horas.

Hidroclorotiazida. La absorción de la hidroclorotiazida tras la administración oral es rápida (tmax – aproximadamente 2 horas). El aumento de la AUC media es lineal y proporcional a la dosis en el rango terapéutico. Cuando se administra hidroclorotiazida con alimentos, se observó tanto aumento como disminución de su biodisponibilidad sistémica en comparación con la administración en ayunas. Sin embargo, el rango de estas variaciones es pequeño y carece de relevancia clínica. La biodisponibilidad absoluta de la hidroclorotiazida es de aproximadamente el 70 % tras la administración oral. La farmacocinética del fármaco en las fases de distribución y eliminación generalmente se describe como bicompartimental. El volumen aparente de distribución es de 4–8 L/kg. En circulación, la hidroclorotiazida se une a las proteínas del suero (40–70 %), principalmente a la albúmina sérica. La acumulación de hidroclorotiazida en los eritrocitos es aproximadamente tres veces superior a la concentración en plasma.

La hidroclorotiazida se excreta principalmente sin cambios. Se elimina del plasma con un período de semivida medio de 6–15 horas en la fase final de eliminación. No se observan cambios en la cinética de la hidroclorotiazida tras la administración repetida; la acumulación es mínima con una dosis única diaria. Más del 95 % de la cantidad absorbida se excreta en orina sin cambios.

Valsartán/hidroclorotiazida. Cuando se administra simultáneamente con valsartán, la biodisponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida disminuye aproximadamente en un 30 %. Por su parte, la administración concomitante de hidroclorotiazida no tiene un efecto significativo sobre la cinética del valsartán. Sin embargo, esta interacción no afecta la eficacia del uso combinado de valsartán e hidroclorotiazida. En estudios clínicos controlados se observó un claro efecto antihipertensivo de esta combinación, superior al efecto de cada componente por separado.

Farmacocinética en grupos específicos de pacientes

Alteración de la función hepática

En estudios farmacocinéticos con pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, la concentración de valsartán fue aproximadamente el doble que en voluntarios sanos. No existen datos sobre pacientes con insuficiencia hepática grave. En general, las enfermedades hepáticas con insuficiencia hepática de leve a moderada no afectan significativamente la farmacocinética de la hidroclorotiazida.

Pacientes con alteración de la función renal

Tal como se esperaba para una sustancia cuyo aclaramiento renal representa solo el 30 % del aclaramiento plasmático total, no se observó correlación entre la función renal y la disponibilidad sistémica del valsartán. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Contraindicaciones» para insuficiencia renal grave). No se han realizado estudios en pacientes en diálisis. Sin embargo, dado que el valsartán se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, no se espera su eliminación mediante diálisis.

La excreción de hidroclorotiazida por los riñones ocurre mediante filtración pasiva y secreción activa hacia la luz de los túbulos renales. La función renal desempeña un papel importante en la farmacocinética de la hidroclorotiazida, ya que este fármaco se elimina exclusivamente por vía renal. En presencia de insuficiencia renal, los niveles máximos promedio en plasma y los valores de AUC de hidroclorotiazida aumentan y la excreción urinaria disminuye. En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, el período medio de semivida aumenta casi al doble debido a la reducción significativa del aclaramiento renal. La hidroclorotiazida puede eliminarse mediante diálisis.

Pacientes de edad avanzada

En algunos pacientes de edad avanzada (> 65 años), el efecto sistémico del valsartán fue ligeramente mayor que en pacientes jóvenes, aunque no fue clínicamente significativo.

Las concentraciones en estado de equilibrio de hidroclorotiazida son más altas y el aclaramiento sistémico es significativamente más lento en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes jóvenes. Por lo tanto, los pacientes de edad avanzada que toman hidroclorotiazida requieren un monitoreo cuidadoso.

Cáncer de piel no melanoma (CPNM)

Los datos epidemiológicos disponibles indican una relación dosis-dependiente acumulativa entre la exposición a hidroclorotiazida y el desarrollo de CPNM. En un estudio, se diagnosticaron 71.533 casos de carcinoma basocelular entre 1.430.833 personas del grupo control y 8.629 casos de carcinoma de células escamosas entre 172.462 personas del grupo control. La dosis alta de hidroclorotiazida (≥ 50.000 mg acumulados) se asoció con una razón de riesgo ajustada (OR) de 1,29 (95 % IC: 1,23–1,35) para carcinoma basocelular y de 3,98 (95 % IC: 3,68–4,31) para carcinoma de células escamosas. Se observó una relación dosis-respuesta acumulativa tanto para el carcinoma basocelular como para el carcinoma de células escamosas. Otro estudio mostró una posible asociación entre el cáncer de labio y el uso de hidroclorotiazida: 633 casos de cáncer de labio se compararon con 63.067 controles poblacionales utilizando una estrategia de selección de riesgo. Se demostró una relación dosis-respuesta acumulativa con una OR ajustada de 2,1 (95 % IC: 1,7–2,6), aumentando a una OR de 3,9 (3,0–4,9) con dosis alta (~25.000 mg) y a una OR de 7,7 (5,7–10,5) con la dosis más alta (~100.000 mg). Por ejemplo, una dosis acumulada de 100.000 mg equivale a la administración diaria de la dosis definida de 25 mg durante un período superior a 10 años.

Características clínicas.

Indicaciones.

Co-Diovan® se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial esencial leve a moderada en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con monoterapia.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo, a cualquiera de los componentes del medicamento Co-Diovan® o a otros derivados de las sulfonamidas.
• Trastornos graves de la función hepática, cirrosis hepática y colestasis.
• Anuria.
• Hipopotasemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia, hiperuricemia sintomática.
• Administración concomitante de antagonistas del receptor de la angiotensina (ARA), incluyendo valsartán, o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) con aliskiren en pacientes con diabetes mellitus (tipo I y II) o alteración de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²).
• Embarazo, intención de embarazo y lactancia (ver «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Angioedema hereditario o angioedema durante el tratamiento previo con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o antagonistas del receptor de la angiotensina (ARA).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones relacionadas tanto con valsartán como con hidroclorotiazida

No se recomienda la administración concomitante

Litio. Se han observado aumentos reversibles en la concentración plasmática de litio y manifestaciones de toxicidad con la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida. Debido a la falta de experiencia con la combinación de valsartán y litio, dicha combinación no se recomienda. Dado que los diuréticos tiazídicos reducen la depuración renal del litio, la toxicidad del litio puede aumentar tras la administración de Co-Diovan®. Si fuera necesaria la combinación, se recomienda realizar un seguimiento cuidadoso de los niveles plasmáticos de litio.

La administración concomitante requiere precaución

Otros medicamentos antihipertensivos

Co-Diovan® puede potenciar el efecto de otros medicamentos antihipertensivos (como guanetidina, metildopa, vasodilatadores, inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de angiotensina, betabloqueantes, bloqueadores de canales de calcio, inhibidores directos de la renina e inhibidores de la recaptación de dopamina).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2)

Los AINE o inhibidores de COX-2 pueden reducir el efecto antihipertensivo de los antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA II).

En pacientes de edad avanzada, pacientes con volumen sanguíneo reducido (incluyendo aquellos que reciben terapia diurética) o disfunción renal, la administración concomitante de AINE (o inhibidores de COX-2) con ARA II aumenta el riesgo de deterioro de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda. La administración conjunta de estos medicamentos requiere precaución y monitorización de la función renal.

Interacciones relacionadas con valsartán

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) con ARA, inhibidores de la ECA o aliskiren

Cuando se administra valsartán junto con otros fármacos que bloquean el SRAA, como inhibidores de la ECA o aliskiren, se debe actuar con precaución.

Esto se debe al aumento en la frecuencia de hipotensión, pérdida de conciencia, hiperpotasemia y disfunción renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con la monoterapia. Por tanto, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina o aliskiren. Si se considera absolutamente necesaria la doble bloqueo del SRAA, el tratamiento debe realizarse únicamente bajo supervisión especializada y con monitorización de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

La administración concomitante de antagonistas del receptor de angiotensina (ARA), incluyendo valsartán, o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) con aliskiren en pacientes con diabetes mellitus (tipo I y II), nefropatía diabética o alteración de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) está contraindicada.

No se recomienda la administración concomitante

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos alimenticios que contienen potasio, sales sustitutivas que contienen potasio y otras sustancias que pueden elevar el nivel de potasio

Si es necesario administrar un medicamento que afecte el nivel de potasio en combinación con valsartán, se recomienda la monitorización del nivel de potasio en plasma.

La administración concomitante de antagonistas del receptor de angiotensina II con otros medicamentos que pueden aumentar la concentración de potasio en suero (como diuréticos ahorradores de potasio, medicamentos que contienen potasio, heparina) incrementa el riesgo de hiperpotasemia. En tales casos, Co-Diovan®, que contiene valsartán, debe administrarse con precaución y se debe realizar monitorización del nivel de potasio.

Transportadores

Los datos in vitro indican que valsartán es sustrato del transportador hepático de absorción OATP1B1/OATP1B3 y del transportador hepático de eflujo MRP2. La relevancia clínica de estos datos no está completamente aclarada. La administración concomitante de inhibidores de los transportadores de absorción (por ejemplo, rifampicina, ciclosporina) o de los transportadores de eflujo (por ejemplo, ritonavir) puede aumentar la exposición sistémica a valsartán. Se recomienda precaución al iniciar o interrumpir el tratamiento concomitante con estos medicamentos.

Ausencia de interacción

En estudios de interacción medicamentosa con valsartán no se han observado interacciones clínicamente relevantes entre valsartán y los siguientes medicamentos: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino, glipizida. La digoxina y la indometacina pueden interactuar con el componente hidroclorotiazida del medicamento Co-Diovan® (ver interacciones relacionadas con hidroclorotiazida).

Interacciones relacionadas con hidroclorotiazida

La administración concomitante requiere precaución

Medicamentos cuya administración está asociada con pérdida de potasio e hipopotasemia El efecto hipopotasémico de la hidroclorotiazida puede potenciarse con la administración concomitante de diuréticos potasuréticos, corticosteroides, laxantes, hormonas adrenocorticotrópicas (ACTH), anfotericina B, carbenoxolona, penicilina G, ácido salicílico y sus derivados, y antiarrítmicos. Si es necesario prescribir estos medicamentos junto con la combinación de hidroclorotiazida y valsartán, se recomienda realizar monitorización del nivel de potasio en plasma.

Medicamentos que pueden inducir taquicardia ventricular del tipo torsades de pointes

Debido al riesgo de hipopotasemia, la hidroclorotiazida debe administrarse con precaución junto con medicamentos que puedan inducir taquicardia ventricular del tipo torsades de pointes, especialmente antiarrítmicos de clase Ia y III, así como algunos antipsicóticos.

Medicamentos que afectan el nivel de sodio en suero

El efecto hiponatrémico de los diuréticos puede potenciarse con la administración concomitante de medicamentos como antidepresivos, antipsicóticos, antiepilépticos, entre otros. Se recomienda precaución en caso de tratamiento prolongado con estos medicamentos.

Medicamentos que pueden provocar taquicardia ventricular bidireccional (torsades de pointes)

• Antiarrítmicos de clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida)
• Antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida)
• Algunos neurolépticos (por ejemplo, tiotixeno, clorpromacina, levomepromacina, trifluoperacina, ciamemacina, sulpirida, sulpirida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol)
• Otros (por ejemplo, bepridilo, cisaprida, difemanil, eritromicina intravenosa, halofantrina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacino, terfenadina, vincaína intravenosa)

Debido al riesgo de hipopotasemia, la hidroclorotiazida debe administrarse con precaución junto con medicamentos que puedan provocar torsades de pointes.

Glucósidos digitálicos

La hipopotasemia o hipomagnesemia inducida por tiazidas puede ser un efecto adverso que favorezca el desarrollo de arritmias cardíacas inducidas por digitálicos.

Sales de calcio y vitamina D

La administración concomitante de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, con vitamina D o sales de calcio puede favorecer el aumento del nivel de calcio en plasma. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos con sales de calcio puede provocar hipercalcemia en pacientes predispuestos (por ejemplo, pacientes con hiperparatiroidismo, neoplasias malignas o estados mediados por vitamina D), debido al aumento de la reabsorción tubular de calcio.

Agentes antidiabéticos (medicamentos orales e insulina)

El tratamiento con tiazidas puede afectar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de insulina y del medicamento antidiabético.

Debe usarse metformina con precaución debido al riesgo de acidosis láctica inducida por posible insuficiencia renal funcional asociada con hidroclorotiazida.

Bloqueadores beta y diazóxido

La administración concomitante de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, con bloqueadores beta aumenta el riesgo de hiperglucemia. Los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden potenciar el efecto hiperglucemiante del diazóxido.

Medicamentos utilizados en el tratamiento de la gota (probenecid, sulfinpirazona y alopurinol)

Puede ser necesaria la corrección de la dosis de los medicamentos que favorecen la excreción de ácido úrico, ya que hidroclorotiazida puede aumentar el nivel de ácido úrico en plasma. Puede ser necesario aumentar la dosis de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad a alopurinol.

Agentes anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperideno)

La biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos puede aumentar con agentes anticolinérgicos, probablemente debido a la reducción de la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciamiento gástrico. Por el contrario, se puede esperar que fármacos procinéticos como cisaprida reduzcan la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos.

Amantadina

Los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, aumentan el riesgo de efectos adversos provocados por amantadina.

Resinas de intercambio iónico

La absorción de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, se reduce por la colestiramina o colestipol. Esto puede provocar efectos subterapéuticos de los diuréticos tiazídicos. Sin embargo, separar el horario de administración de hidroclorotiazida y las resinas de intercambio iónico de modo que hidroclorotiazida se administre al menos 4 horas antes o 4-6 horas después de ellas minimiza el riesgo de interacción.

Agentes citotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato)

Los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden reducir la excreción renal de agentes citotóxicos y potenciar sus efectos mielosupresores.

Relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina)

Los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, potencian el efecto de relajantes musculares como los derivados de la curarina.

Ciclosporina

La administración concomitante con ciclosporina aumenta el riesgo de hiperuricemia y complicaciones similares a la gota.

Alcohol, anestésicos y sedantes

Cuando se administran diuréticos tiazídicos junto con medicamentos que también pueden disminuir la presión arterial (por ejemplo, mediante reducción de la actividad del sistema nervioso simpático central o efecto vasodilatador directo), puede producirse potenciación de la hipotensión ortostática.

Metildopa

Se han recibido informes aislados de anemia hemolítica en pacientes que reciben tratamiento concomitante con metildopa e hidroclorotiazida.

Carbamazepina

En pacientes que reciben hidroclorotiazida junto con carbamazepina puede desarrollarse hiponatremia. Dichos pacientes deben ser informados sobre la posibilidad de reacciones hiponatrémicas y observados adecuadamente.

Sustancias de contraste que contienen yodo

En caso de deshidratación inducida por diuréticos, existe un riesgo aumentado de insuficiencia renal aguda, especialmente con altas dosis de sustancias de contraste que contienen yodo. Se debe realizar una adecuada reposición de líquidos antes de la administración.

Aminas presoras

La hidroclorotiazida puede reducir la respuesta a aminas presoras como la noradrenalina. Sin embargo, la relevancia clínica de este efecto no está suficientemente establecida como para excluir su uso.

Características de uso.

Alteraciones electrolíticas

Potasio

Los diuréticos tiazídicos pueden provocar hipokalemia o agravar una hipokalemia ya existente.

Se recomienda corregir la hipokalemia antes de iniciar la terapia con tiazidas. Una hipomagnesemia concomitante puede provocar una hipokalemia más difícil de corregir.

Dado que Co-Diovan® contiene un antagonista de los receptores de la angiotensina II, se debe tener precaución al administrarlo conjuntamente con sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio, u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (como la heparina). Se han notificado casos de hipokalemia durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos. Se recomienda realizar controles periódicos de los niveles de potasio y magnesio en suero en pacientes con condiciones que incluyan una pérdida excesiva de potasio. En todos los pacientes que toman diuréticos tiazídicos, se debe verificar el equilibrio electrolítico.

Pacientes con déficit de sodio y/o volumen circulante (VC)

El tratamiento con diuréticos tiazídicos frecuentemente se asocia con la aparición de hiponatremia o con la exacerbación de una hiponatremia preexistente y de alcalosis hipoclorémica. Esto puede ir acompañado de síntomas neurológicos (vómitos, confusión, apatía). Los diuréticos tiazídicos deben administrarse únicamente tras corregir la hiponatremia. Se debe controlar regularmente la concentración de sodio en suero.

Las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede conducir a hipomagnesemia.

En pacientes con un déficit grave de sodio y/o volumen circulante, como por ejemplo aquellos que reciben dosis altas de diuréticos, en casos aislados puede observarse hipotensión sintomática tras el inicio del tratamiento con Co-Diovan®. Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento con este medicamento, se debe corregir el contenido de sodio y/o volumen circulante.

En caso de hipotensión, el paciente debe colocarse en posición supina y, si es necesario, administrarse una infusión intravenosa de solución salina. El tratamiento puede continuar inmediatamente después de la estabilización de la presión arterial.

Calcio

Los diuréticos tiazídicos reducen la excreción urinaria de calcio y pueden provocar un aumento de los niveles séricos de calcio. Los diuréticos tiazídicos deben administrarse únicamente tras corregir la hipercalcemia o tratar las condiciones que la causan. Se debe controlar regularmente la concentración de calcio en suero.

Estenosis de la arteria renal

Co-Diovan® debe administrarse con especial precaución a pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un único riñón, ya que en estos pacientes pueden aumentar los niveles de urea y creatinina plasmática.

Alteraciones de la función renal

En pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función renal (clearance de creatinina > 30 ml/min) no es necesario ajustar la dosis.

Debe administrarse Co-Diovan® con precaución en insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min). Los diuréticos tiazídicos pueden provocar azotemia en pacientes con alteración crónica de la función renal. No son eficaces como monoterapia en insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min), pero pueden administrarse con la debida precaución en combinación con diuréticos de asa incluso a pacientes con clearance de creatinina < 30 ml/min.

En pacientes con alteraciones de la función renal (clearance de creatinina < 60 ml/min), la administración concomitante de inhibidores del receptor de la angiotensina, incluyendo Co-Diovan®, o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), junto con aliskiren está contraindicada.

No existe experiencia en el uso de valsartán en pacientes con insuficiencia renal terminal (clearance de creatinina < 10 ml/min) ni en pacientes sometidos a diálisis.

Trasplante renal

Actualmente no hay datos sobre la seguridad del uso del medicamento en pacientes que han recibido recientemente un trasplante renal.

Alteraciones de la función hepática

Debe tenerse precaución al tratar pacientes con alteraciones de la función hepática. En pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática sin colestasis, no es necesario ajustar la dosis. Sin embargo, Co-Diovan® debe administrarse con precaución. Las enfermedades hepáticas no alteran significativamente los parámetros farmacocinéticos de la hidroclorotiazida.

Las tiazidas pueden provocar desequilibrio electrolítico, encefalopatía hepática y síndrome hepatorenal. Por lo tanto, Co-Diovan® debe administrarse a estos pacientes únicamente tras evaluar cuidadosamente el balance riesgo-beneficio y monitorizar los parámetros clínicos y de laboratorio. Co-Diovan® está contraindicado en pacientes con cirrosis biliar o colestasis.

Edema angioneurótico

Se ha observado la aparición de edema de Quincke (incluyendo edema de laringe y de la hendidura glótica que conduce a obstrucción de las vías respiratorias, y/o edema de cara, labios, garganta y/o lengua) en pacientes que recibieron valsartán. Algunos de estos pacientes tenían antecedentes de edema de Quincke con otros medicamentos, incluyendo otros antagonistas de los receptores de la angiotensina II, así como inhibidores de la ECA. Si se desarrolla edema de Quincke, el tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II debe suspenderse inmediatamente. Está contraindicado el reuso del medicamento.

Lupus eritematoso sistémico

Se ha informado que los diuréticos tiazídicos pueden exacerbar o activar manifestaciones de lupus eritematoso sistémico.

Otras alteraciones metabólicas

Los diuréticos tiazídicos pueden alterar la tolerancia a la glucosa y aumentar los niveles séricos de colesterol, triglicéridos y ácido úrico, lo que puede agravar la hiperuricemia y provocar gota. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Co-Diovan® en pacientes con hiperuricemia y/o gota. Los pacientes con diabetes mellitus pueden requerir ajuste de la dosis de insulina o de medicamentos hipoglucemiantes orales. Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un aumento transitorio y leve de los niveles séricos de calcio en ausencia de alteraciones del metabolismo del calcio. Una hipercalcemia significativa puede indicar la presencia de hipoparatiroidismo subyacente. Se debe suspender el uso de tiazidas antes de realizar pruebas para evaluar la función de las glándulas paratiroides.

Precauciones generales

Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a otros antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Las reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida son más probables en pacientes con alergia o asma.

Efusión coroidea, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario

Los sulfonamidas y sus derivados pueden provocar reacciones idiosincrásicas que pueden llevar a efusión coroidea con escotoma, miopía transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen pérdida aguda de la visión o dolor ocular y generalmente aparecen dentro de unas horas o semanas tras el inicio del tratamiento. El glaucoma de ángulo cerrado no tratado puede provocar pérdida permanente de la visión. El tratamiento inicial consiste en la suspensión inmediata del medicamento. Si la presión intraocular permanece elevada, se debe considerar el tratamiento farmacológico inmediato o intervención quirúrgica. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado incluyen antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina.

Pacientes con insuficiencia cardíaca, infarto previo de miocardio

En pacientes cuya función renal depende de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca grave), el tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina puede asociarse con oliguria y/o azotemia progresiva, y en casos aislados con insuficiencia renal aguda e incluso muerte. La evaluación de pacientes con insuficiencia cardíaca o tras infarto de miocardio debe incluir siempre una evaluación de la función renal.

Fertilidad

No hay información sobre el efecto de valsartán sobre la fertilidad humana. Estudios en ratas no mostraron ningún efecto de valsartán sobre la fertilidad.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

La hidroclorotiazida puede reducir el nivel de yodo unido a proteínas en el plasma sanguíneo. La hidroclorotiazida puede aumentar la concentración sérica de bilirrubina libre.

Cáncer de piel no melanoma (CPNM)

Un riesgo aumentado de CPNM (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas) con el aumento de la dosis acumulativa de hidroclorotiazida se observó en dos estudios epidemiológicos basados en el registro nacional de cáncer danés. La acción fotosensibilizante de la hidroclorotiazida puede ser un mecanismo potencial en el desarrollo de CPNM.

Los pacientes que toman hidroclorotiazida deben informarse sobre el riesgo de CPNM. Se recomienda examinar regularmente la piel de estos pacientes en busca de nuevas lesiones y notificar inmediatamente cualquier cambio sospechoso. Se pueden adoptar medidas preventivas para minimizar el riesgo de cáncer de piel, como limitar la exposición a la luz solar y a la radiación ultravioleta, y usar protección adecuada bajo la luz solar. Las lesiones cutáneas sospechosas deben evaluarse inmediatamente, incluyendo estudios histológicos y biopsias. El uso de hidroclorotiazida también debe reconsiderarse en pacientes que han tenido CPNM.

Hidroclorotiazida

Toxicidad respiratoria aguda

Se han notificado casos muy raros de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), tras la administración de hidroclorotiazida. El edema pulmonar generalmente se desarrolla en cuestión de minutos u horas tras la ingestión de hidroclorotiazida. Los síntomas iniciales incluyen disnea, fiebre, deterioro de la función pulmonar e hipotensión arterial. En caso de sospecha de SDRA, se debe suspender inmediatamente el uso del medicamento Co-Diovan® y comenzar el tratamiento adecuado. No se debe administrar hidroclorotiazida a pacientes que previamente hayan tenido SDRA tras su uso.

Pacientes con insuficiencia cardíaca crónica grave u otras condiciones con actividad elevada del sistema renina-angiotensina-aldosterona

En pacientes cuya función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave), el tratamiento con inhibidores de la ECA se ha asociado con oliguria y/o azotemia progresiva y raramente con insuficiencia renal aguda. El uso de Co-Diovan® en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica grave no está justificado.

Dado que no puede descartarse que la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona mediante el uso de Co-Diovan® también pueda asociarse con alteraciones de la función renal, no se debe administrar este medicamento a tales pacientes.

Hiperaldosteronismo primario

No se debe administrar Co-Diovan® a pacientes con hiperaldosteronismo primario, ya que su sistema renina-angiotensina no está activado.

Estenosis de la válvula aórtica y mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva

Como con otros vasodilatadores, la administración de Co-Diovan® a pacientes con estenosis de la válvula aórtica o mitral o miocardiopatía hipertrófica obstructiva requiere especial precaución.

Fotosensibilidad

Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad con el uso de diuréticos tiazídicos. Si ocurre una reacción de fotosensibilidad durante el tratamiento, se recomienda suspenderlo. Si se considera necesario reanudar el uso del diurético, se recomienda proteger las áreas de piel expuestas de la luz solar o de la radiación ultravioleta artificial.

Embarazo

Durante el embarazo no se debe iniciar el uso de antagonistas de los receptores de la angiotensina II. A menos que se considere absolutamente necesario continuar con el tratamiento, las mujeres que planean quedar embarazadas deben cambiarse a tratamientos antihipertensivos alternativos con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Si se diagnostica un embarazo, el tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse un tratamiento alternativo.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Val sartán

El medicamento no debe administrarse a mujeres embarazadas ni a aquellas que planean quedar embarazadas. Si durante el tratamiento con este medicamento se confirma un embarazo, su uso debe suspenderse inmediatamente y sustituirse por otro medicamento permitido durante el embarazo.

Se sabe que el uso de antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el segundo y tercer trimestre provoca toxicidad fetal (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperkalemia).

Si se usaron antagonistas de los receptores de la angiotensina II desde el segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar controles ecográficos de los riñones y del cráneo fetal.

Los recién nacidos cuyas madres tomaron antagonistas de los receptores de la angiotensina II requieren una observación cuidadosa por hipotensión.

Hidroclorotiazida

La experiencia con hidroclorotiazida durante el embarazo es limitada, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios en animales son insuficientes. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Basándose en el mecanismo farmacológico de acción, se prevé que su uso durante el segundo y tercer trimestre del embarazo pueda alterar la circulación fetoplacentaria y provocar en el feto y recién nacido efectos como ictericia, alteraciones del equilibrio electrolítico y trombocitopenia.

El médico que prescribe un medicamento que actúa sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) debe informar a la mujer sobre los riesgos potenciales durante el embarazo.

Debido al mecanismo de acción de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, no puede descartarse el riesgo de enfermedades embrionarias y fetales. Según datos retrospectivos, el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre se ha asociado con un riesgo potencial de malformaciones congénitas. Además, se han registrado lesiones fetales y muertes asociadas al uso de fármacos que actúan directamente sobre el SRAA durante el segundo y tercer trimestres. En humanos, la perfusión renal fetal, dependiente del desarrollo del SRAA, comienza durante el segundo trimestre. Por lo tanto, el riesgo asociado con el tratamiento con valsartán es mayor durante el segundo y tercer trimestres. Se han notificado abortos espontáneos, oligohidramnios y disfunción renal en recién nacidos cuyas madres tomaron valsartán accidentalmente durante el embarazo.

Los recién nacidos expuestos al medicamento in utero requieren un control cuidadoso de la diuresis, los niveles de hiperkalemia y la presión arterial. Si es necesario, deben tomarse medidas médicas adecuadas (por ejemplo, rehidratación) para eliminar el medicamento de la circulación.

La exposición in utero a diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, puede provocar ictericia o trombocitopenia en el feto y recién nacido, u otras reacciones adversas observadas en adultos.

Periodo de lactancia

En estudios en animales (ratas), valsartán se excreta en la leche materna. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta y se excreta en la leche materna. No existen estudios en mujeres lactantes, por lo tanto, el tratamiento con Co-Diovan® no debe realizarse durante la lactancia.

Si el uso del medicamento es absolutamente necesario, debe suspenderse la lactancia. No hay información sobre el uso de valsartán durante la lactancia. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta y se excreta en la leche materna humana en pequeñas cantidades. Las tiazidas en dosis altas provocan diuresis, lo que puede suprimir la producción de leche. Durante la lactancia, es preferible utilizar métodos alternativos de tratamiento con perfiles de seguridad mejor establecidos, especialmente durante la lactancia de recién nacidos o prematuros.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

Al inicio del tratamiento con el medicamento (el periodo es determinado individualmente por el médico), está prohibido conducir automóviles o realizar trabajos que puedan provocar accidentes, debido a que ocasionalmente pueden presentarse mareos o fatiga. Posteriormente, el grado de restricción será determinado por el médico.

Vía de administración y dosis.

La dosis recomendada del medicamento Co-DiovanÒ es de 1 comprimido de 80 mg/12,5 mg al día. Si no se logra una reducción adecuada de la presión arterial tras 3-4 semanas de tratamiento, se recomienda considerar la posibilidad de continuar el tratamiento con una dosis de 1 comprimido de 160 mg/12,5 mg al día. Los comprimidos de 160 mg/25 mg se indican en pacientes en los que no se logra una reducción suficiente de la presión arterial con los comprimidos de 160 mg/12,5 mg. Si aún así, con los comprimidos de 160 mg/25 mg, la presión arterial no disminuye adecuadamente, se recomienda considerar la posibilidad de continuar el tratamiento con una dosis de 320 mg/12,5 mg. Los comprimidos de 320 mg/25 mg se indican en pacientes en los que no se logra una reducción adecuada de la presión arterial con los comprimidos de 320 mg/12,5 mg.

La dosis máxima diaria es de 320 mg/25 mg.

Si no se observa efecto tras 8 semanas de tratamiento con Co-DiovanÒ, se debe considerar la posibilidad de utilizar un medicamento adicional o alternativo.

El efecto antihipertensivo máximo se alcanza en un período de 2-4 semanas. En algunos pacientes puede ser necesario un tratamiento de 4-8 semanas.

El medicamento Co-DiovanÒ puede tomarse independientemente de la ingestión de alimentos. Los comprimidos deben tomarse con una pequeña cantidad de agua.

Uso en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años)

Co-DiovanÒ puede utilizarse en pacientes de cualquier edad.

Uso en pacientes con insuficiencia renal

Puede ser necesario reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que Co-DiovanÒ contiene hidroclorotiazida, está contraindicado en pacientes con anuria, y debe administrarse con especial precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

No existen datos sobre el uso de valsartán en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) ni en pacientes sometidos a diálisis.

Insuficiencia hepática

Puede ser necesario reducir la dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Debido a que Co-DiovanÒ contiene hidroclorotiazida, debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. Debido a que Co-DiovanÒ contiene valsartán, está contraindicado en pacientes con cirrosis biliar o colestasis.

La dosis de valsartán en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada de origen no biliar y sin colestasis no debe exceder los 80 mg.

Pacientes pediátricos

El medicamento Co-DiovanÒ no se recomienda para uso en niños debido a la falta de datos sobre su seguridad y eficacia.

Sobredosis

Una sobredosis de valsartán puede provocar una hipotensión marcada, que a su vez puede llevar a depresión del estado de conciencia, desarrollo de insuficiencia circulatoria y/o shock.

En caso de sobredosis con hidroclorotiazida, pueden presentarse los siguientes síntomas: náuseas, somnolencia, hipovolemia, alteraciones en el equilibrio electrolítico y, como consecuencia, arritmias y espasmos musculares. Los signos más característicos de sobredosis incluyen también taquicardia, hipotensión arterial, shock, debilidad, confusión mental, mareo, espasmos musculares, parestesia, agotamiento, alteraciones del estado de conciencia, vómitos, sed, poliuria, oliguria, anuria, alcalosis, aumento de los niveles de nitrógeno ureico en sangre (principalmente insuficiencia renal).

En todos los casos de sobredosis, deben adoptarse medidas generales de soporte, incluyendo el monitoreo del paciente y medidas para estabilizar la función cardiovascular.

Las medidas terapéuticas dependerán del tiempo transcurrido desde la ingestión de la dosis elevada y de la gravedad de los síntomas; en este contexto, la prioridad es la normalización de la hemodinámica.

Si el medicamento ha sido ingerido recientemente, debe provocarse el vómito. Si ha transcurrido un tiempo prolongado desde la ingestión, debe administrarse al paciente una cantidad suficiente de carbón activado.

En caso de hipotensión, el paciente debe colocarse en posición horizontal y debe restablecerse inmediatamente el equilibrio hidroelectrolítico mediante la administración intravenosa de solución salina isotónica.

Valsartán no puede eliminarse del organismo mediante hemodiálisis debido a su unión a las proteínas plasmáticas, pero la hemodiálisis es eficaz para eliminar hidroclorotiazida del organismo.

Reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas no deseadas se observaron durante 5 ensayos clínicos controlados que incluyeron a 7616 pacientes, de los cuales 4372 recibieron valsartán en combinación con hidroclorotiazida.

La frecuencia de las reacciones adversas no deseadas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); desconocido (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adversas observadas con valsartán/hidroclorotiazida

Infecciones
Poco frecuente:	infecciones virales, fiebre.
Alteraciones del metabolismo y nutrición
Poco frecuente:	deshidratación.
No conocido:	hipokalemia, hiponatremia.
Trastornos del sistema nervioso
Frecuente:	dolor de cabeza, fatiga, somnolencia.
Poco frecuente:	astenia, mareo, insomnio, ansiedad, parestesia.
Raro:	depresión.
No conocido:	síncope.
Trastornos oculares
Poco frecuente:	trastornos visuales.
Raro:	conjuntivitis.
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuente:	otitis media, acúfenos.
Trastornos cardiacos
Poco frecuente:	palpitaciones, taquicardia.
Trastornos vasculares
Poco frecuente:	edemas, hipotensión arterial, hiperhidrosis.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuente:	tos, rinitis, faringitis, infecciones de las vías respiratorias superiores.
Poco frecuente:	bronquitis, disnea, sinusitis, dolor faringolaríngeo, sequedad bucal.
Muy raro:	epistaxis, síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA).
No conocido:	edema pulmonar no cardiogénico.
Trastornos gastrointestinales
Frecuente:	diarrea.
Poco frecuente:	dolor abdominal, trastornos digestivos, náuseas, gastroenteritis.
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo
Frecuente:	dolor de espalda, artralgia.
Poco frecuente:	dolor en extremidades, dolor torácico, dolor de cuello, artritis, esguinces y deformidades, calambres musculares, mialgia.
Trastornos del sistema urinario
Poco frecuente:	polaquiuria, infecciones del tracto urinario.
Muy raro:	alteración de la función renal.
Trastornos del sistema reproductivo
Frecuente:	disfunción eréctil.
Trastornos generales
Poco frecuente:	fatiga excesiva.
Pruebas analíticas
No conocido:	aumento del ácido úrico en plasma, aumento de bilirrubina y creatinina en plasma, hipokalemia, hiponatremia, aumento de nitrógeno ureico en sangre, neutropenia.

Una disminución del nivel de potasio en suero superior al 20 % se observó en el 3,7 % de los pacientes que recibieron Co-Diovan® y en el 3,1 % de los pacientes que recibieron placebo.

Un aumento de la creatinina y de la urea en sangre se observó respectivamente en el 1,9 % y el 14,7 % de los pacientes que tomaron Co-Diovan®, y respectivamente en el 0,4 % y el 6,3 % de los pacientes que recibieron placebo en estudios clínicos controlados.

Durante los estudios clínicos, en pacientes con hipertensión se observaron los siguientes fenómenos, independientemente de una relación causal con el medicamento investigado: hipostesia, gripe, insomnio, esguince de ligamentos, distensión muscular, congestión nasal, nasofaringitis, dolor de cuello, edema periférico, congestión de senos paranasales.

Las reacciones descritas a continuación estuvieron asociadas a la monoterapia con valsartán, pero no se observaron con el uso del medicamento Co-Diovan®.

En casos raros, la terapia con valsartán puede estar asociada con una disminución del nivel de hemoglobina y del hematocrito. En estudios clínicos controlados, una disminución significativa (> 20 %) del hematocrito y del nivel de hemoglobina se observó respectivamente en el 0,8 % y el 0,4 % de los pacientes. En el 0,1 % de los pacientes que recibieron placebo se observó una disminución del hematocrito o del nivel de hemoglobina.

La neutropenia se observó en el 1,9 % de los pacientes que recibieron valsartán y en el 1,6 % de los pacientes que recibieron inhibidores de la ECA.

En estudios clínicos controlados, un aumento significativo del nivel de creatinina, potasio y bilirrubina total en suero se observó respectivamente en el 0,8 %, 4,4 % y 6 % de los pacientes que recibieron valsartán, y en el 1,6 %, 6,4 % y 12,9 % de los pacientes que recibieron inhibidores de la ECA.

En pacientes que recibieron valsartán, se observó con poca frecuencia un aumento de las enzimas hepáticas.

No es necesario realizar un monitoreo especial de parámetros de laboratorio en pacientes con hipertensión esencial que reciben terapia con valsartán.

Las siguientes reacciones se observaron durante los ensayos clínicos en pacientes con enfermedad hipertensiva: dolor abdominal en la parte superior del abdomen, inquietud, artritis, dolor de espalda, bronquitis, bronquitis aguda, dolor en el pecho, vértigo, dispepsia, disnea, sequedad bucal, epistaxis, impotencia, gastroenteritis, cefalea, sudoración excesiva, hipostesia, gripe, insomnio, esguince de ligamentos, calambres musculares, distensión muscular, náuseas, congestión nasal, congestión en los senos paranasales, dolor de cuello, edema, edema periférico, otitis media, dolor en las extremidades, taquicardia, dolor faringolaríngeo, polaquiuria, aumento de la temperatura, nasofaringitis, sinusitis, somnolencia, taquicardia, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones del tracto urinario, vértigo, infecciones virales, trastornos visuales. No se sabe si estos efectos tienen una relación causal con el tratamiento.

Durante el período poscomercialización se han notificado casos de síncope y casos muy raros de angioedema, erupciones cutáneas, pérdida de conciencia y otras reacciones de hipersensibilidad, tales como enfermedad del suero y vasculitis, así como casos de disfunción renal.

Se han notificado casos de dermatitis ampollosa, cuya frecuencia es desconocida.

Información adicional sobre componentes individuales

Las reacciones adversas que ocurren con el uso de valsartán e hidroclorotiazida por separado pueden ser efectos adversos potenciales también con el uso del medicamento Co-Diovan®, incluso si no se han observado en ensayos clínicos o durante el período poscomercialización.

Reacciones adversas que ocurren con el uso de valsartán

Desde el sistema sanguíneo y el sistema linfático
No conocido:	disminución del nivel de hemoglobina, disminución del hematocrito.
Desde el sistema inmunitario
No conocido:	otras reacciones de hipersensibilidad/reacciones alérgicas, incluyendo enfermedad de suero.
Alteraciones del metabolismo y nutrición
No conocido:	aumento del nivel de potasio en plasma, hiponatremia.
Desde los órganos del oído y del sistema vestibular
No frecuente:	vértigo vestibular (vértigo).
Alteraciones vasculares
No conocido:	vasculitis.
Alteraciones gastrointestinales
No frecuente:	dolor abdominal.
Alteraciones del sistema hepatobiliar
No conocido:	aumento de los índices de función hepática.
Desde la piel y el tejido subcutáneo
No conocido:	picazón, dermatitis bullosa.
Desde el sistema urinario
No conocido:	insuficiencia renal.
Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo
Frecuente:	artralgia.
Alteraciones neurológicas
No frecuente:	edema, astenia, insomnio, erupción cutánea, vértigo.
Raro:	gastroenteritis, neuralgia,
Alteraciones del sistema reproductivo
No frecuente:	disminución de la libido.
Muy raro:	arritmia cardíaca, trombocitopenia, insuficiencia renal aguda. Se ha notificado un caso de angioedema.

Reacciones observadas durante los ensayos clínicos en pacientes con hipertensión, independientemente de su relación causal con el medicamento investigado: artrosis, astenia, dolor de espalda, diarrea, mareo, dolor de cabeza, insomnio, disminución de la libido, náuseas, edema, faringitis, rinitis, sinusitis, infecciones de las vías respiratorias superiores e infecciones virales.

Reacciones adversas que ocurren con la administración de hidroclorotiazida

La hidroclorotiazida se ha utilizado ampliamente durante muchos años, a menudo en dosis más altas que las contenidas en el medicamento Co-Diovan®. Las siguientes reacciones adversas se han registrado en pacientes que recibieron diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, como monoterapia.

Desde el punto de vista del metabolismo y alteraciones del intercambio de sustancias
Muy frecuentes:	hipopotasemia, aumento de los niveles de lípidos en sangre.
Frecuentes:	hiponatremia, hipomagnesemia, hiperuricemia, disminución del apetito.
Raros:	hipercalcemia, hiperglucemia, glucosuria y empeoramiento del metabolismo en pacientes con diabetes mellitus.
Muy raros:	alcalosis hipoclorémica.
Desde el punto de vista del sistema sanguíneo y linfático
Raros:	trombocitopenia, a veces con púrpura.
Muy raros:	leucopenia, agranulocitosis, supresión de la función de la médula ósea, anemia hemolítica.
Desconocido:	anemia aplásica.
Desde el punto de vista del sistema inmunitario
Muy raros:	vasculitis necrotizante, reacciones de hipersensibilidad.
Alteraciones psiquiátricas
Raros:	trastornos del sueño.
Alteraciones neurológicas
Raros:	dolor de cabeza, mareo, depresión, parestesia.
Desde el punto de vista del órgano de la vista
Raros:	visión borrosa durante las primeras semanas tras el inicio del tratamiento.
Desconocido:	derrame coroideo, miopía aguda y glaucoma agudo de ángulo cerrado.
Alteraciones cardiacas
Raros:	arritmia.
Alteraciones vasculares
Frecuentes:	hipotensión ortostática, que puede intensificarse con el consumo de alcohol, anestésicos y medicamentos sedantes.
Desde el punto de vista del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino
Muy raros:	insuficiencia respiratoria, incluyendo neumonía y edema pulmonar.
Alteraciones gastrointestinales
Frecuentes:	náuseas leves y vómitos.
Raros:	estreñimiento, sensación de malestar gastrointestinal, diarrea.
Muy raros:	pancreatitis.
Desde el punto de vista del sistema hepatobiliar
Raros:	colestasis intrahepática o ictericia.
Desde el punto de vista de la piel y tejido subcutáneo
Frecuentes:	urticaria y otros tipos de erupciones cutáneas.
Raros:	fotosensibilización.
Muy raros:	necrólisis epidérmica tóxica, reacciones cutáneas similares al lupus eritematoso, reactivación del lupus eritematoso cutáneo.
Desconocido:	eritema multiforme.
Desde el punto de vista del sistema reproductivo
Frecuentes:	impotencia.
Desde el punto de vista del sistema urinario
Desconocido:	insuficiencia renal aguda, alteraciones renales.
Alteraciones generales
Desconocido:	aumento de la temperatura corporal, fatiga.
Desde el punto de vista del aparato locomotor y tejido conjuntivo
Desconocido:	espasmos musculares.
Neoplasias benignas, malignas e inespecificadas (incluyendo quistes y pólipos)
Desconocido:	cáncer de piel no melanoma (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas).

Descripción de efectos adversos individuales e información adicional

Cáncer de piel no melanoma (NPCM) (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas). Según los datos epidemiológicos disponibles, se ha observado una relación acumulativa dependiente de la dosis entre la exposición a la hidroclorotiazida y el desarrollo de NPCM.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Esto permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Plazo de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original para protegerlo de la humedad. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

14 comprimidos por blíster, 1 o 2 blísteres por caja de cartón para embalar.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Novartis Farma S.p.A./Novartis Farma S.p.A.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italia / Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italy.