Clivas 10: informazioni dettagliate

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Clivas 10 (clivas 10) Clivas 20 (clivas 20)

Composizione:

Principio attivo: rosuvastatina;

1 compressa contiene 10,4 mg di rosuvastatina calcica (equivalente a 10 mg di rosuvastatina) oppure 20,8 mg di rosuvastatina calcica (equivalente a 20 mg di rosuvastatina);

Eccipienti: mannite (E 421), croscarmellosa sodica, idrossido di magnesio, carbonato di calcio, carbonato di sodio anidro, biossido di silicio (colloidale idrofobo), biossido di silicio colloidale acquoso, stearato di magnesio;

Miscela per rivestimento filmogeno: ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro nero (E 172), polietilenglicole, alcool polivinilico, talco, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma rotonda, con superficie biconvessa, rivestite con rivestimento filmogeno di colore rosa, con linea di incisione.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti modificanti i lipidi. Agenti modificanti i lipidi, semplici. Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Rosuvastatina.

Codice ATC C10AA07.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima che catalizza la trasformazione dell'acido 3-idrossi-3-metilglutarico coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il principale sito d'azione della rosuvastatina è il fegato, organo bersaglio per la riduzione dei livelli di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori per le LDL sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando l'assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle VLDL, riducendo così il numero totale di particelle di LDL e VLDL.

Effetto farmacodinamico

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL (C-LDL), colesterolo totale e trigliceridi (TG), aumentando contemporaneamente i livelli di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL). Riduce la concentrazione di apolipoproteina B (apoB), C-nonHDL, C-VLDL, TG-VLDL e aumenta il livello di apolipoproteina A-I (apoA-I) (tabella 1), riduce i rapporti C-LDL/C-HDL, colesterolo totale/C-HDL e C-nonHDL/C-HDL, nonché il rapporto apoB/apoA-I.

Tabella 1

Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb

(variazione percentuale media corretggiata rispetto ai valori basali)

Dose	N	LDL-C	TC	HDL-C	TG	nonHDL-C	apoB	apoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

L'effetto terapeutico si manifesta entro 1 settimana dall'inizio della terapia con rosuvastatina; dopo 2 settimane di trattamento l'effetto raggiunge il 90% del massimo possibile. L'effetto massimo viene generalmente raggiunto entro 4 settimane e si mantiene successivamente.

Efficacia clinica

La rosuvastatina è efficace nei pazienti adulti con ipercolesterolemia con o senza ipertrigliceridemia, indipendentemente da razza, sesso o età, nonché nei pazienti di gruppi particolari, come quelli con diabete mellito o con ipercolesterolemia familiare.

È noto che, dai dati aggregati degli studi di fase III, la rosuvastatina riduce efficacemente i livelli di colesterolo nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di C-LDL circa 4,8 mmol/l) fino ai valori obiettivo stabiliti dalle linee guida riconosciute della Società Europea per l'Aterosclerosi (EAS; 1998); circa l'80% dei pazienti che assumevano il medicinale alla dose di 10 mg ha raggiunto i livelli obiettivo normativi di C-LDL secondo EAS (<3 mmol/l).

In un ampio studio su 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la rosuvastatina è stata somministrata a dosi da 20 a 80 mg secondo uno schema di titolazione intensiva. L'effetto favorevole del medicinale sui parametri lipidici e il raggiungimento dei livelli obiettivo sono stati osservati a tutte le dosi. Dopo la titolazione alla dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), il C-LDL si è ridotto del 53%. Nel 33% dei pazienti sono stati raggiunti i livelli normativi di C-LDL secondo EAS (<3 mmol/l).

È noto che in uno studio aperto di titolazione intensiva delle dosi, l'effetto della rosuvastatina alle dosi di 20–40 mg è stato studiato in 42 pazienti (inclusi 8 bambini) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Nell'intera popolazione, il livello di C-LDL si è ridotto in media del 22%.

Negli studi clinici con un numero limitato di pazienti, è stato osservato un effetto additivo della rosuvastatina sulla riduzione dei livelli di trigliceridi quando somministrata in combinazione con fenofibrato e sull'aumento dei livelli di C-HDL quando somministrata in combinazione con niacina (vedi sezione «Particolari di impiego»).

In uno studio clinico multicentrico, doppio cieco, controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni con basso rischio di malattia coronarica (definito come rischio secondo la scala Framingham <10% entro 10 anni), livello medio di C-LDL di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (definita dall'aumento dello spessore della parete intima-media carotidea (IMT)) sono stati randomizzati in due gruppi e hanno assunto una volta al giorno o 40 mg di rosuvastatina o placebo per 2 anni. Rispetto al placebo, la rosuvastatina ha rallentato significativamente la progressione dell'IMT massimo in 12 punti dell'arteria carotidea di -0,0145 mm/anno [intervallo di confidenza 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. La variazione rispetto al valore basale è stata di -0,0014 mm/anno (-0,12%/anno (statisticamente non significativo)) nel gruppo rosuvastatina rispetto a una progressione di +0,0131 mm/anno (1,12%/anno (p<0,0001)) nel gruppo placebo. Non è stata dimostrata una correlazione diretta tra riduzione dell'IMT e riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. Lo studio METEOR ha incluso pazienti con basso rischio di malattia coronarica, che non rappresentano la popolazione bersaglio per l'uso della rosuvastatina alla dose di 40 mg. La dose di 40 mg deve essere prescritta solo a pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di disturbi cardiovascolari (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

In uno studio d'intervento sulla rosuvastatina per dimostrare l'uso delle statine come prevenzione primaria (JUPITER), l'effetto della rosuvastatina sulla frequenza delle malattie cardiovascolari aterosclerotiche significative è stato valutato in 17.802 uomini (≥50 anni) e donne (≥60 anni).

I partecipanti allo studio sono stati randomizzati ai gruppi placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n=8901) e sono stati seguiti per un periodo medio di 2 anni.

Le concentrazioni di colesterolo-LDL sono diminuite del 45% (p<0,001) nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo.

In un'analisi retrospettiva dei dati di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio con valore basale >20% secondo la scala Framingham (1558 partecipanti), è stata osservata una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato, comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p=0,028), nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione del rischio assoluto è stata di 8,8 casi per 1000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale è rimasto invariato in questo sottogruppo ad alto rischio (p=0,193). In un'analisi retrospettiva dei dati di un sottogruppo ad alto rischio (9302 partecipanti in totale) con valore basale ≥5% secondo la scala SCORE (estrapolata per includere i dati dei partecipanti con età superiore a 65 anni), è stata osservata una riduzione significativa della frequenza degli eventi dell'endpoint combinato, comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p=0,0003), nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione del rischio assoluto, espresso come frequenza di eventi, è stata di 5,1 casi per 1000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale in questo sottogruppo ad alto rischio è rimasto invariato (p=0,076).

Nello studio JUPITER, il 6,6% dei partecipanti nel gruppo rosuvastatina e il 6,2% dei partecipanti nel gruppo placebo hanno interrotto l'assunzione del medicinale sperimentale a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono state mialgia (0,3% nel gruppo rosuvastatina, 0,2% nel gruppo placebo), dolore addominale (0,03% nel gruppo rosuvastatina, 0,02% nel gruppo placebo) ed eruzioni cutanee (0,02% nel gruppo rosuvastatina, 0,03% nel gruppo placebo). Le reazioni avverse più comuni osservate nel gruppo rosuvastatina con frequenza maggiore o uguale a quella del gruppo placebo sono state infezioni delle vie urinarie (8,7% nel gruppo rosuvastatina, 8,6% nel gruppo placebo), nasofaringite (7,6% nel gruppo rosuvastatina, 7,2% nel gruppo placebo), dolore alla schiena (7,6% nel gruppo rosuvastatina, 6,9% nel gruppo placebo) e mialgia (7,6% nel gruppo rosuvastatina, 6,6% nel gruppo placebo).

Bambini

In uno studio di 12 settimane, doppio cieco, randomizzato, multicentrico, controllato con placebo (n=176, 97 partecipanti di sesso maschile e 79 di sesso femminile), seguito da un periodo di 40 settimane (n=173, 96 partecipanti di sesso maschile e 77 di sesso femminile) di titolazione aperta della dose di rosuvastatina, pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadi II–IV di Tanner, ragazze con mestruazioni iniziate almeno 1 anno prima) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina a dosi di 5, 10 o 20 mg/die o placebo per 12 settimane, dopodiché tutti i partecipanti hanno assunto rosuvastatina giornalmente per 40 settimane. All'inizio dello studio, circa il 30% dei pazienti aveva un'età compresa tra 10 e 13 anni e circa il 17%, 18%, 40% e 25% si trovavano rispettivamente agli stadi II, III, IV e V di sviluppo secondo Tanner.

Il livello di C-LDL si è ridotto rispettivamente del 38,3%, 44,6% e 50,0% nei gruppi che assumevano rosuvastatina a dosi di 5, 10 e 20 mg, rispetto allo 0,7% nel gruppo placebo.

Alla fine del periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose per raggiungere il livello obiettivo (dose massima di 20 mg una volta al giorno), in 70 dei 173 pazienti (40,5%) è stato raggiunto il livello obiettivo di C-LDL inferiore a 2,8 mmol/l.

Dopo 52 settimane di trattamento sperimentale, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, peso, IMC o maturazione sessuale (vedi sezione «Particolari di impiego»). Questo studio (n=176) non è adatto per il confronto di reazioni avverse rare.

È noto che la rosuvastatina è stata studiata anche in uno studio aperto di 2 anni con titolazione mirata della dose in 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 6 e 17 anni (88 partecipanti di sesso maschile e 110 di sesso femminile, stadio di sviluppo secondo Tanner <II-V). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. I pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n = 64) hanno avuto la dose titolata fino alla dose massima di 10 mg una volta al giorno, e quelli di età compresa tra 10 e 17 anni (n = 134) fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno.

Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione media dal valore basale del C-LDL, determinata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43% (valore basale: 236 mg/dl, mese 24: 133 mg/dl). Per ciascun gruppo d'età, la riduzione media dal valore basale del C-LDL, determinata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43% (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), -45% (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl) e -35% (valore basale: 241 mg/dl, mese 24: 153 mg/dl) nei gruppi d'età 6-<10, 10-<14 e 14-<18 anni rispettivamente.

L'uso di rosuvastatina alle dosi di 5 mg, 10 mg e 20 mg ha determinato anche cambiamenti medi statisticamente significativi rispetto ai valori basali di queste variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: C-HDL, colesterolo totale, C-nonHDL, C-LDL/C-HDL, colesterolo totale/C-HDL, TG/C-HDL, C-nonHDL/C-HDL, apoB, apoB/apoA-1. Ognuno di questi cambiamenti ha dimostrato un miglioramento delle risposte lipidiche ed è stato mantenuto per 2 anni.

Dopo 24 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale (vedi sezione «Particolari di impiego»).

In uno studio randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, crossover, è stata studiata la rosuvastatina 20 mg una volta al giorno rispetto al placebo in 14 bambini e adolescenti (di età compresa tra 6 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Lo studio comprendeva una fase attiva di preparazione di 4 settimane con dieta, durante la quale i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 10 mg, una fase crossover costituita da un periodo di 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg preceduto o seguito da un periodo di 6 settimane di trattamento con placebo, e una fase di mantenimento di 12 settimane, durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto 20 mg di rosuvastatina. I pazienti in terapia con ezetimibe o aferesi hanno continuato a ricevere tale trattamento per tutta la durata dello studio.

È stata osservata una riduzione statisticamente significativa (p = 0,005) del livello di C-LDL (22,3%; 85,4 mg/dl, ovvero 2,2 mmol/l) dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa del colesterolo totale (20,1%, p=0,003), C-nonHDL (22,9%, p=0,003) e apoB (17,1%, p=0,024). Sono state anche osservate riduzioni dei livelli di TG, C-LDL/C-HDL, colesterolo totale/C-HDL, C-nonHDL/C-HDL e apoB/apoA-I dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. La riduzione del livello di C-LDL dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg, seguito da 6 settimane di trattamento con placebo, si è mantenuta per 12 settimane di terapia continua. In un paziente è stata osservata un'ulteriore riduzione del livello di C-LDL (8,0%), colesterolo totale (6,7%) e C-nonHDL (7,4%) dopo 6 settimane di trattamento con titolazione della dose a 40 mg.

Durante il proseguimento del trattamento aperto con rosuvastatina 20 mg in 9 di questi pazienti fino a 90 settimane, la riduzione del livello di C-LDL si è mantenuta tra -12,1% e -21,3%.

In uno studio aperto di intensificazione della titolazione della dose in 7 bambini e adolescenti valutabili (di età compresa tra 8 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedi sopra), la percentuale di riduzione del livello di C-LDL (21,0%), colesterolo totale (19,2%) e C-nonHDL (21,0%) rispetto al valore basale dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg corrispondeva a quella osservata nello studio sopra citato su bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

L'Agenzia Europea per i Medicinali ha rinunciato all'obbligo di presentare i risultati degli studi sulla rosuvastatina in tutte le sottopopolazioni pediatriche con ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia combinata primaria (mista) e per la prevenzione delle malattie cardiovascolari (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per informazioni sull'uso nei bambini).

Farmacocinetica

Assorbimento

La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma viene raggiunta circa 5 ore dopo l'assunzione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.

Distribuzione

La rosuvastatina viene significativamente captata dal fegato, sede principale della sintesi del colesterolo e del clearance del C-LDL. Il volume di distribuzione è di circa 134 l. Circa il 90% della rosuvastatina si lega alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

La rosuvastatina subisce un metabolismo minimo (circa il 10%). Studi in vitro sul metabolismo con epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un debole substrato per il metabolismo mediato dagli enzimi del citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto è il CYP2C9, con un ruolo minore dei CYP2C19, 3A4 e 2D6. I metaboliti principali identificati della rosuvastatina sono il metabolita N-dimetilato e il metabolita lattone. Il metabolita N-dimetilato è circa il 50% meno attivo della rosuvastatina, i metaboliti lattone sono clinicamente inattivi. La rosuvastatina rappresenta oltre il 90% dell'attività circolante dell'inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione

Circa il 90% della dose di rosuvastatina viene eliminato in forma invariata con le feci (insieme alla frazione assorbita e non assorbita del principio attivo). La restante parte viene eliminata con le urine. Circa il 5% viene eliminato in forma invariata con le urine. L'emivita di eliminazione dal plasma è di circa 19 ore. L'emivita non cambia con l'aumento della dose. Il valore geometrico medio del clearance del medicinale dal plasma è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione – 21,7%). Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'uptake epatico della rosuvastatina avviene tramite il trasportatore membranare OATP-C, che svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità

L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta proporzionalmente alla dose. Con l'assunzione ripetuta giornaliera, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Popolazioni particolari di pazienti

Età e sesso

Non vi è un effetto clinicamente significativo dell'età e del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. L'esposizione alla rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è risultata simile o inferiore rispetto a quella nei pazienti adulti con dislipidemia (vedi sezione «Bambini»).

Razza

È noto che gli studi di farmacocinetica hanno rivelato che nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) i valori mediani di AUC e Cmax sono circa il doppio rispetto agli europei; negli indiani, i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. L'analisi farmacocinetica delle etnie non ha rivelato differenze clinicamente significative tra rappresentanti della razza caucasica e negra.

Alterazioni della funzionalità renale

In uno studio su pazienti con diversi gradi di compromissione renale, nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata i livelli plasmatici di rosuvastatina e del suo metabolita N-dimetilato non sono significativamente alterati. Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina erano 3 volte superiori e quelle del metabolita N-dimetilato 9 volte superiori rispetto a volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio di rosuvastatina nei pazienti in emodialisi erano circa il 50% superiori rispetto a quelle di volontari sani.

Alterazioni della funzionalità epatica

È noto che in uno studio su pazienti con diversi gradi di insufficienza epatica, nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore non sono state osservate evidenze di aumento dell'esposizione alla rosuvastatina. Tuttavia, in due pazienti con punteggio di 8 e 9 secondo la scala di Child-Pugh è stato osservato un prolungamento dell'emivita di circa 2 volte rispetto ai pazienti con punteggi più bassi. Non esiste esperienza con l'uso di rosuvastatina in pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh.

Polimorfismo genetico

La distribuzione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, coinvolge i trasportatori OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di esposizione aumentata alla rosuvastatina. Con particolari forme di polimorfismo SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, l'esposizione alla rosuvastatina (AUC) è aumentata rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. La genotipizzazione specifica non è prevista nella pratica clinica, ma si raccomanda ai pazienti con tale polimorfismo di assumere una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina.

Bambini

È noto che due studi di farmacocinetica della rosuvastatina (in forma di compresse) in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (214 pazienti in totale) hanno mostrato che l'esposizione al medicinale nei bambini è inferiore o simile a quella nei pazienti adulti. L'esposizione alla rosuvastatina è risultata prevedibile in base alla dose e alla durata dell'assunzione per un periodo di osservazione superiore a 2 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, compresa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), come aggiunta alla dieta quando la dieta e altre misure non farmacologiche (ad esempio attività fisica, riduzione del peso corporeo) non risultano sufficienti.

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote, come aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti lipidolitici (ad esempio aferesi LDL) oppure quando tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Prevenzione di eventi cardiovascolari significativi in pazienti con alto rischio stimato di un primo evento cardiovascolare (vedere la sezione «Farmacodinamica»), come aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al rosuvastatina o a qualsiasi eccipiente;
malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti delle transaminasi sieriche di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche superiore a tre volte il limite superiore della norma (LSN);
gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
miopatia;
assunzione concomitante della combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
assunzione concomitante di ciclosporina;
periodo di gravidanza e allattamento;
donne in età fertile che non utilizzano adeguati metodi contraccettivi.

La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con fattori predisponenti allo sviluppo di miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori comprendono:

compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina < 60 ml/min);
ipotiroidismo;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di miotossicità durante il trattamento con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi o con fibrati;
abuso di alcol;
situazioni che possono portare ad un aumento dei livelli plasmatici del farmaco;
appartenenza alla razza mongoloide;
assunzione concomitante di fibrati.

(Vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali concomitanti sul rosuvastatina.

Inibitori delle proteine trasportatrici.

Il rosuvastatina è substrato di alcune proteine trasportatrici, tra cui il trasportatore epatico di uptake OATP1B1 e il trasportatore efflussivo BCRP. L’assunzione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono queste proteine trasportatrici può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e ad un incremento del rischio di miopatia (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 2).

Ciclosporina.

Con l’assunzione concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, l’AUC del rosuvastatina è risultata in media 7 volte superiore rispetto a quella osservata in volontari sani (vedere tabella 2). Il rosuvastatina è controindicato nei pazienti che assumono già ciclosporina (vedere sezione «Controindicazioni»).

L’assunzione concomitante non ha influenzato la concentrazione plasmatica della ciclosporina.

Gemfibrozil e altri medicinali ipolipemizzanti.

L’assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un raddoppio di Cmax e AUC del rosuvastatina (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). In base ai dati di studi specifici, non ci si attende un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa con fenofibrato, tuttavia è possibile un’interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e la niacina (acido nicotinico) in dosi ipolipemizzanti (> o = 1 g/die) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati concomitantemente con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando somministrati singolarmente. La dose di rosuvastatina da 40 mg è controindicata con l’assunzione concomitante di fibrati (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Il trattamento con rosuvastatina in tali casi dovrebbe essere iniziato con una dose di 5 mg.

Ezetimibe.

L’assunzione concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell’AUC del rosuvastatina di 1,2 volte (tabella 2). Non si può escludere un’interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe che potrebbe portare ad effetti indesiderati (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Inibitori della proteasi.

Anche se il meccanismo esatto di interazione non è noto, l’assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l’esposizione al rosuvastatina (vedere tabella 2).

Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l’assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax del rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L’assunzione concomitante di rosuvastatina con alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere possibile dopo un’attenta valutazione della correzione della dose di rosuvastatina, in base all’aumento atteso dell’esposizione (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 2).

Medicinali antiacidi.

L’assunzione concomitante di rosuvastatina e antiacidi contenenti idrossido di alluminio o magnesio riduce le concentrazioni di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è meno pronunciato se gli antiacidi vengono assunti 2 ore dopo il rosuvastatina. Il significato clinico di questa interazione non è stato studiato.

Eritromicina.

L’assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina riduce l’AUC(0-t) del rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Tale interazione può essere dovuta all’aumento della peristalsi intestinale indotto dall’eritromicina.

Enzimi del citocromo P450.

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che il rosuvastatina non inibisce né induce gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, il rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non ci si attendono interazioni farmacologiche legate al metabolismo mediato dal citocromo P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Ticagrelor.

Il ticagrelor può influenzare l’escrezione renale del rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo. Anche se il meccanismo esatto non è noto, in alcuni casi l’assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzionalità renale, aumento del livello di CPK e rabdomiolisi.

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedere anche tabella 2).

Quando è necessario somministrare rosuvastatina con altri medicinali in grado di aumentare l’esposizione al rosuvastatina, la dose di rosuvastatina deve essere aggiustata. Se si prevede che l’esposizione al farmaco (AUC) aumenti di circa 2 volte o più, il trattamento con rosuvastatina deve essere iniziato con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere aggiustata in modo che l’esposizione attesa non superi quella osservata con la dose di 40 mg/giorno senza medicinali interagenti; ad esempio, con gemfibrozil la dose di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento dell’esposizione di 1,9 volte), con la combinazione ritonavir/atazanavir la dose sarà di 10 mg (aumento di 3,1 volte).

Se un medicinale aumenta l’AUC del rosuvastatina meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve prestare cautela nell’aumentare la dose di rosuvastatina oltre i 20 mg.

Tabella 2

Effetto di medicinali concomitanti sull’esposizione al rosuvastatina

(AUC; in ordine decrescente di entità) in base ai dati pubblicati di studi clinici

Aumento dell’AUC di rosuvastatina di 2 volte o più di 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazione dell’AUC della rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno, per 15 giorni	10 mg, dose singola	↑ 7,4 volte
Ciclosporina da 75 mg due volte al giorno fino a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi	10 mg una volta al giorno, per 10 giorni	↑ 7,1 volte
Darolutamide 600 mg, due volte al giorno, per 5 giorni	5 mg, dose singola	↑ 5,2 volte
Regorafenib 160 mg, una volta al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 3,8 volte
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno, per 8 giorni	10 mg, dose singola	↑ 3,1 volte
Velpatasvir 100 mg, una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,7 volte
Obitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg, una volta al giorno/dasabuvir 400 mg due volte al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 2,6 volte
Teriflunomide	Dati non disponibili	↑ 2,5 volte
Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg, una volta al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,3 volte
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg, una volta al giorno, per 7 giorni	5 mg, una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,2 volte
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 17 giorni	20 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,1 volte
Capmatinib 400 mg due volte al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,1 volte
Clopidogrel 300 mg, poi 75 mg dopo 24 ore	20 mg, dose singola	↑ 2 volte
Fostamatinib 100 mg due volte al giorno	20 mg, dose singola	↑ 2,0 volte
Febuxostat 120 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Genfibrozil 600 mg due volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Aumento dell’AUC di rosuvastatina inferiore a 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazione dell’AUC della rosuvastatina*
Eltopambag 75 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,6 volte
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 7 giorni	10 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 1,5 volte
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte
Dronedarone 400 mg due volte al giorno	Dati non disponibili	↑ 1,4 volte
Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte **
Ezetimibe 10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	↑ 1,2 volte **
Diminuzione dell’AUC della rosuvastatina
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazione dell’AUC della rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↓ 20 %
Baicalina 50 mg tre volte al giorno, per 14 giorni	20 mg, dose singola	↓ 47 %

* I dati riportati come variazione in multipli rappresentano il rapporto tra l'assunzione di rosuvastatina in associazione e l'assunzione separata. I dati espressi in % di variazione rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'assunzione di rosuvastatina da sola.

L'aumento è indicato con il simbolo ↑, la diminuzione con ↓.

** Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a diverse dosi di rosuvastatina; nella tabella 2 è riportato il rapporto più significativo.

I seguenti medicinali/combinazioni non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante sul rapporto dell'AUC della rosuvastatina quando somministrati contemporaneamente a questi medicinali:

aleglitazar 0,3 mg, 7 giorni; fenofibrato 67 mg, 7 giorni, 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg, 11 giorni, 1 volta al giorno; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg, 8 giorni, 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg, 7 giorni, 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg, 7 giorni, 1 volta al giorno; silimarina 140 mg, 5 giorni, 3 volte al giorno.

Effetto della rosuvastatina su altri medicinali concomitanti.

Antagonisti della vitamina K.

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, l'inizio del trattamento con rosuvastatina o l'aumento graduale della sua dose in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) può portare a un aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR). Dopo l'interruzione della rosuvastatina o la riduzione della dose, l'INR può diminuire. In tali casi, è opportuno monitorare adeguatamente l'INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (THS).

La somministrazione concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26 % e del 34 %. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei medicinali in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e THS; pertanto, un'interazione non può essere esclusa. Tuttavia, tale combinazione è stata ampiamente utilizzata in donne durante gli studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri medicinali.

Digossina.

In base ai dati degli studi specifici, non è prevista un'interazione clinicamente significativa con la digossina.

Acido fusidico.

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, compreso il rabdomiolisi, può aumentare con l'assunzione concomitante di acido fusidico sistemico con le statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora chiaro. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione.

Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico sistemico è considerato necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Vedere anche la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso».

Popolazione pediatrica.

È noto che gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Effetti sui reni.

È noto che nei pazienti che assumevano rosuvastatina in dosi elevate, specialmente 40 mg, si sono verificati casi di proteinuria (rilevata con il test della striscia reattiva), prevalentemente di origine tubulare e nella maggior parte dei casi temporanea o intermittente. La proteinuria non indicava una malattia renale acuta o progressiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza delle segnalazioni di eventi gravi a carico dei reni negli studi post-commercializzazione è più alta con l'assunzione della dose da 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose di 40 mg, la funzionalità renale deve essere controllata regolarmente.

Effetti sui muscoli scheletrici.

Sono stati osservati effetti avversi sul muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, nei pazienti trattati con qualsiasi dose di rosuvastatina, in particolare con dosi > 20 mg. Sono stati riportati singoli casi di sviluppo di rabdomiolisi con l'uso di ezetimibe in combinazione con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere la possibilità di un'interazione farmacodinamica; pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela.

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza delle segnalazioni di casi di rabdomiolisi associati all'uso di rosuvastatina nel periodo post-commercializzazione è stata più alta con la dose da 40 mg.

Livello di creatinchinasi.

Il livello di creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK, che potrebbero complicare l'interpretazione dei risultati. Se il livello iniziale di CK è significativamente elevato (> 5 volte il LSN), entro 5-7 giorni va effettuato un ulteriore esame per confermare i risultati. Se il risultato del test di conferma conferma un livello iniziale > 5 volte il limite superiore della norma, non si deve iniziare l'assunzione del medicinale.

Prima dell'inizio del trattamento.

La rosuvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, deve essere prescritta con cautela ai pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori comprendono:

alterazione della funzionalità renale;
ipotiroidismo;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di miotossicità indotta da altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi o da fibrati;
abuso di alcol;
età > 70 anni;
situazioni che possono portare ad aumentare i livelli plasmatici del medicinale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»);
assunzione concomitante di fibrati.

In tali pazienti, si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio dell'uso del medicinale; si raccomanda anche un monitoraggio clinico. Non si deve iniziare il trattamento in caso di livelli iniziali di CK significativamente elevati (> 5 volte il LSN).

Durante il trattamento.

I pazienti devono essere avvertiti di segnalare immediatamente qualsiasi dolore muscolare, debolezza o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere generale o febbre. In tali pazienti si deve determinare il livello di CK. Il trattamento deve essere interrotto se i livelli di CK sono significativamente elevati (> 5 x LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio nella vita quotidiana (anche se i livelli di CK ≤ 5 x LSN).

Se i sintomi scompaiono e il livello di CK torna alla norma, si può tentare di riprendere la terapia con rosuvastatina o un altro inibitore dell'HMG-CoA reduttasi, ma a dosi minime e sotto stretta supervisione.

Non è necessario un controllo regolare del livello di CK nei pazienti privi dei sintomi sopra indicati.

Molto raramente sono stati riportati casi di miopatia necrotizzante autoimmune mediata da immunoreattività (IMNM) durante o dopo la terapia con statine, inclusa la rosuvastatina.

Le manifestazioni cliniche dell'IMNM includono debolezza muscolare prossimale e aumento persistente della creatinfosfochinasi sierica anche dopo l'interruzione della terapia con statine.

Sono stati riportati casi in cui le statine hanno indotto o aggravato una miastenia grave preesistente o la forma oculare della miastenia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi di queste malattie, l'uso del medicinale Clivas deve essere interrotto. Sono stati riportati casi di recidiva alla prima o a successive assunzioni della stessa o di un'altra statina.

È noto che negli studi clinici, in un numero limitato di pazienti che assumevano rosuvastatina e altri medicinali concomitanti, non si è osservato un effetto potenziato sul muscolo scheletrico.

Tuttavia, un'aumentata frequenza di miositi e miopatie è stata osservata nei pazienti che assumevano altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in combinazione con derivati dell'acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi.

Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando assunto concomitantemente ad alcuni inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Pertanto, non è raccomandato l'uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil. Il beneficio potenziale di un ulteriore abbassamento dei livelli lipidici con l'uso concomitante di rosuvastatina e fibrati o niacina deve essere confrontato con i potenziali rischi di tale combinazione. L'uso concomitante di rosuvastatina alla dose di 40 mg e fibrati è controindicato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

La rosuvastatina non deve essere usata in associazione con medicinali sistemici contenenti acido fusidico né nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso sistemico di acido fusidico è considerato essenziale per la vita, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi letali) in pazienti che assumevano in combinazione acido fusidico e statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere consigliato di cercare immediatamente assistenza medica se manifestano sintomi di debolezza muscolare, dolore o sensibilità dolorosa. La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessaria una terapia prolungata con acido fusidico sistemico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di rosuvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretta supervisione medica.

La rosuvastatina non deve essere somministrata a pazienti con condizioni acute e gravi che favoriscono lo sviluppo di miopatia o aumentano il rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come sepsi, ipotensione arteriosa, interventi chirurgici maggiori, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine o elettrolitiche; crisi epilettiche non controllate).

Reazioni avverse cutanee gravi.

Con l'uso di rosuvastatina sono state riportate reazioni cutanee gravi, compreso il sindromo di Stevens-Johnson (SJS) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o avere esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Durante la prescrizione del medicinale, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo.

Se un paziente sviluppa una reazione grave durante il trattamento con il medicinale Clivas, come SJS o DRESS, il trattamento con questo medicinale non deve essere mai ripreso in tale paziente.

Effetti sul fegato.

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina deve essere usata con cautela nei pazienti che abusano di alcol e/o hanno una storia di malattia epatica.

Si raccomanda di controllare i parametri biochimici della funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e dopo 3 mesi di terapia. Se i livelli delle transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il limite superiore della norma, l'uso di rosuvastatina deve essere interrotto o la dose ridotta. Segnalazioni di gravi alterazioni della funzionalità epatica (soprattutto aumento delle transaminasi epatiche) nel periodo post-marketing sono più frequenti con la dose da 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrosica, si deve prima trattare la malattia di base e poi iniziare il trattamento con rosuvastatina.

Appartenenza razziale.

È noto che negli studi di farmacocinetica si è osservato un aumento dell'esposizione sistemica nei pazienti di razza mongoloide rispetto ai caucasici di circa due volte (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Modalità di somministrazione e dosi», «Controindicazioni»).

Inibitori della proteasi.

È stata osservata un'aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina concomitantemente a diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Si deve considerare sia il beneficio derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con rosuvastatina nei pazienti con HIV in trattamento con inibitori della proteasi, sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina all'inizio della terapia e in caso di aumento della dose di rosuvastatina in pazienti che assumono inibitori della proteasi. L'uso concomitante del medicinale con inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di rosuvastatina non è stata adeguatamente aggiustata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Malattia polmonare interstiziale.

Durante l'uso di alcune statine, specialmente con trattamenti prolungati, sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le manifestazioni di questa malattia possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, l'uso delle statine deve essere interrotto.

Diabete mellito.

Alcuni dati indicano che le statine, come classe, possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete in futuro, possono indurre iperglicemia a un livello tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dalla riduzione del rischio di eventi vascolari con l'uso delle statine e pertanto non deve essere motivo per interrompere la terapia con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) devono essere sottoposti a monitoraggio clinico e biochimico secondo le linee guida nazionali.

È noto che nello studio JUPITER la frequenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo che assumeva rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Popolazione pediatrica.

L'analisi della crescita lineare (altezza), massa corporea, IMC (indice di massa corporea) e caratteristiche sessuali secondarie secondo Tanner nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale (vedi sezione «Farmacodinamica»).

In uno studio clinico condotto su bambini e adolescenti che hanno assunto rosuvastatina per 52 settimane, si è osservato un aumento dei livelli di CK > 10 volte il LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa più frequentemente rispetto agli adulti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

La rosuvastatina è controindicata durante la gravidanza e l'allattamento.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi adeguati.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono importanti per lo sviluppo del feto, il potenziale rischio dell'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi supera il possibile beneficio dell'uso del medicinale durante la gravidanza. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento, la terapia deve essere immediatamente interrotta.

La rosuvastatina passa nel latte delle ratti. Non ci sono dati sulla penetrazione del medicinale nel latte materno umano (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, considerate le proprietà farmacodinamiche, è improbabile che la rosuvastatina influenzi tale capacità. Tuttavia, nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari si deve tenere conto della possibile comparsa di vertigini durante il trattamento con rosuvastatina.

Modalità e posologia di somministrazione.

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire anche durante la terapia. La dose deve essere stabilita individualmente in base all’obiettivo terapeutico e all’efficacia del trattamento, tenendo conto delle linee guida generalmente accettate.

Il medicinale Clivas può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

La compressa non deve essere masticata, ma può essere divisa per facilitare la deglutizione. Assumere con acqua.

Trattamento dell’ipercolesterolemia.

La dose raccomandata iniziale è di 5 o 10 mg per via orale una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno precedentemente assunto statine, sia per quelli passati a questo medicinale da un altro inibitore dell’HMG-CoA reduttasi.

Nella scelta della dose iniziale, si deve tenere conto del livello individuale di colesterolo nel paziente, del rischio cardiovascolare potenziale e del rischio potenziale di sviluppare reazioni avverse. Se necessario, dopo 4 settimane la dose può essere aumentata (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Poiché con la dose di 40 mg si verificano reazioni avverse più frequentemente rispetto a dosi inferiori (vedi sezione «Effetti indesiderati»), la titolazione finale della dose fino al livello massimo di 40 mg deve essere effettuata solo in pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di eventi cardiovascolari (in particolare pazienti con ipercolesterolemia familiare), nei quali non è stato possibile ottenere il risultato desiderato con la dose di 20 mg, e che devono essere sottoposti a monitoraggio regolare (vedi sezione «Avvertenze speciali»). All’inizio dell’assunzione della dose di 40 mg è raccomandato un monitoraggio specialistico.

Prevenzione delle patologie cardiovascolari.

È noto che, durante gli studi, la riduzione del rischio di complicanze cardiovascolari è stata ottenuta con una dose giornaliera di 20 mg del medicinale (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Uso nei pazienti anziani.

La dose iniziale raccomandata per i pazienti di età superiore a 70 anni è di 5 mg (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Non è necessaria alcun’altra correzione della dose in base all’età.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione renale di gravità moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) è di 5 mg. La dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con compromissione renale di gravità moderata. L’uso del medicinale Clivas è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica a rosuvastatina nei pazienti con punteggio pari a 7 o inferiore secondo la scala Child-Pugh. Tuttavia, un’aumentata esposizione sistemica è stata osservata nei pazienti con punteggio pari a 8 o 9 secondo la scala Child-Pugh. In questi pazienti si raccomanda una valutazione della funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Non esiste esperienza nell’uso del medicinale in pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala Child-Pugh. Il medicinale Clivas è controindicato nei pazienti con malattie epatiche in fase attiva (vedi sezione «Controindicazioni»).

Appartenenza razziale.

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata un’esposizione sistemica aumentata a rosuvastatina (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Farmacocinetica»). La dose iniziale raccomandata per questi pazienti è di 5 mg. L’uso della dose di 40 mg è controindicato.

Pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia.

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia è di 5 mg (vedi sezione «Avvertenze speciali»). La dose di 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Polimorfismo genetico.

Certi tipi di polimorfismo genetico possono portare a un’aumentata esposizione a rosuvastatina. Ai pazienti con nota presenza di tali tipi di polimorfismo si raccomanda di assumere una dose giornaliera inferiore del medicinale.

Uso concomitante.

La rosuvastatina è substrato di diversi proteine trasportatrici (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l’uso concomitante di rosuvastatina e di alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa di interazioni con queste proteine trasportatrici (ad esempio ciclosporina e certi inibitori della proteasi, inclusi le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir (vedi sezioni «Avvertenze speciali» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)). Ove possibile, si deve considerare l’uso di medicinali alternativi e, se necessario, interrompere temporaneamente la terapia con il medicinale Clivas. Se non è possibile evitare l’uso concomitante di questi medicinali con Clivas, si deve attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio e adeguatamente aggiustare la dose del medicinale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica.

L’uso del medicinale nei bambini deve essere effettuato esclusivamente da uno specialista.

Bambini di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner ˂II-V).

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

La dose giornaliera iniziale abituale per bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5 mg al giorno.

La dose abituale per bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza ed efficacia dell’uso del medicinale a dosi superiori a 10 mg in questa popolazione non sono state studiate.
La dose abituale per bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza ed efficacia dell’uso del medicinale a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione non sono state studiate.

La dose deve essere aumentata in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del medicinale, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire anche durante il trattamento.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose massima raccomandata per bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 20 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è compresa tra 5 mg e 10 mg una volta al giorno, in base all’età, al peso corporeo e all’eventuale precedente trattamento con statine. L’aumento fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del medicinale, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire anche durante il trattamento.

L’esperienza nell’uso di questa popolazione a dosi superiori a 20 mg è limitata.

Le compresse da 40 mg non devono essere somministrate ai bambini.

Bambini di età inferiore a 6 anni.

La sicurezza ed efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, il medicinale Clivas non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. È necessario monitorare la funzionalità epatica e i livelli di CPK. È improbabile che l’emodialisi sia efficace.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di rosuvastatina sono generalmente lievi e temporanei.

Nei trial clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse.

Di seguito è riportato il profilo di reazioni avverse alla rosuvastatina basato su dati di studi clinici e sull’ampia esperienza post-commercializzazione. Le reazioni avverse sono classificate per frequenza e per classi sistemo-organiche (SOC).

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito in base alla frequenza di insorgenza: comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Apparato emolinfopoietico: raro – trombocitopenia.

Sistema immunitario: raro – reazioni di ipersensibilità, inclusa angioedema.

Disturbi endocrini: comune – diabete mellito¹.

Sistema nervoso: comune – cefalea, capogiri; molto raro – polineuropatia, perdita di memoria; frequenza non nota – neuropatia periferica, disturbi del sonno, inclusi insonnia e incubi notturni, miastenia grave.

Disturbi psichiatrici: frequenza non nota – depressione.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: frequenza non nota – tosse, dispnea.

Apparato gastrointestinale: comune – stitichezza, nausea, dolore addominale; raro – pancreatite; frequenza non nota – diarrea.

Sistema epatobiliare: raro – aumento dei livelli delle transaminasi epatiche; molto raro – ittero, epatite.

Pelle e tessuto sottocutaneo: non comune – prurito, eruzione cutanea, orticaria; frequenza non nota – sindrome di Stevens-Johnson, sindrome DRESS, clinicamente caratterizzata da eosinofilia e sintomi sistemici.

Organi della vista: frequenza non nota – forma oculare di miastenia.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: comune – mialgia; raro – miopatia (incluso miosite) e rabdomiolisi, sindrome da lupus eritematoso, rottura muscolare; molto raro – artralgia; frequenza non nota – alterazioni dei tendini, talvolta complicate da rotture, miopatia necrotizzante mediata da immunizzazione.

Apparato renale e delle vie urinarie: molto raro – ematuria.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: molto raro – ginecomastia.

Condizioni generali: comune – astenia; frequenza non nota – edema.

¹ La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa anamnestica).

Come per l’uso di altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, la frequenza di effetti indesiderati dipende dalla dose.

Effetti sui reni

Nei pazienti trattati con rosuvastatina sono stati osservati casi di proteinuria, prevalentemente di origine tubulare (determinata con il test della striscia reattiva).

Variazioni del contenuto proteico nelle urine, da assente o tracce fino a ++ o superiore, sono state registrate in alcuni momenti temporali in meno dell’1% dei pazienti che assumevano rosuvastatina alle dosi di 10 mg e 20 mg, e in circa il 3% dei pazienti alla dose di 40 mg.

Un lieve aumento della frequenza di casi di aumento delle proteine urinarie da assente o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, l’intensità della proteinuria si riduceva o scompariva spontaneamente proseguendo il trattamento con rosuvastatina.

Sulla base dei dati disponibili da studi clinici e osservazioni post-marketing, attualmente non è stato dimostrato un rapporto di causalità tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

È stata osservata ematuria nei pazienti trattati con rosuvastatina; secondo i dati degli studi clinici, la frequenza è stata bassa.

Effetti sull’apparato muscolare scheletrico

Sono stati osservati danni all’apparato muscolare scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite) e raramente rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale acuta, con l’uso di qualsiasi dose di rosuvastatina, in particolare con dosi > 20 mg.

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e temporaneo. Se i livelli di CPK sono elevati (> 5 volte il limite superiore della norma - LSN), il trattamento deve essere interrotto (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

Effetti sul fegato

Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, in un numero limitato di pazienti che assumevano rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli delle transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e temporaneo.

Con l’uso di alcune statine sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati:

disturbi della funzione sessuale; singoli casi di malattia polmonare interstiziale, specialmente in caso di terapia prolungata (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

La frequenza di casi di rabdomiolisi, alterazioni gravi a carico dei reni e del fegato (principalmente aumento dei livelli delle transaminasi epatiche) è stata maggiore con la dose di 40 mg.

Popolazione pediatrica

Un aumento dei livelli di creatinchinasi >10 volte superiore al LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensificata sono stati osservati più frequentemente in uno studio clinico di 52 settimane condotto su bambini rispetto agli adulti (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»). Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini è risultato simile a quello negli adulti.

Durata della validità

2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini, nell’imballaggio originale, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento

10 compresse in un blister, 1, 3 o 9 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione

Sotto prescrizione medica.

Produttore

Società a responsabilità limitata «Farmа Start».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività

Ucraina, 03124, Kiev, viale Vatslava Havela, 8.