Клипас 10: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Кливас 10 (clivas 10) кливас 20 (clivas 20)

Состав:

действующее вещество: розувастатин;

1 таблетка содержит розувастатина кальция 10,4 мг (в пересчете на розувастатин 10 мг) или 20,8 мг розувастатина кальция (в пересчете на розувастатин 20 мг);

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия кроскармеллоза, магния гидроксид, кальция карбонат, натрия карбонат безводный, диоксид кремния (коллоидный гидрофобный), диоксид кремния коллоидный водный, стеарат магния;

смесь для пленочного покрытия: оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа черный (Е 172), полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, тальк, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с риской.

Фармакотерапевтическая группа. Липидомодифицирующие средства. Липидомодифицирующие средства, простые. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Розувастатин.

Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Механизм действия

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, лимитирующего скорость реакции превращения 3-гидрокси-3-метилглутарила-кофермента А в мевалонат — предшественника холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень — орган-мишень для снижения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, а также подавляет печеночный синтез ЛПНП, тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПНП и ЛПНП.

Фармакодинамическое действие

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина-ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он снижает количество аполипопротеина В (апоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ-ЛПНП и повышает уровень аполипопротеина А-I (апоА-I) (таблица 1), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, а также соотношение апоВ/апоА-I.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb

(скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Доза	N	ХС-ЛПНП	Общий ХС	ХС-ЛПВП	ТГ	ХС-неЛПВП	апоВ	апоA-I
Плацебо	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения эффект достигает 90 % максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и сохраняется далее.

Клиническая эффективность

Розувастатин эффективен для взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особых групп, таких как больные сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.

Известно, что по объединенным данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП приблизительно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л).

В крупном исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние препарата на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечали при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) уровень ХС-ЛПНП снизился на 53 %. У 33 % пациентов было достигнуто нормативных уровней ХС-ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л).

Известно, что в открытом исследовании усиленного титрования доз изучалась эффективность розувастатина в дозах 20–40 мг у 42 пациентов (включая 8 детей) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22 %.

В клинических исследованиях с участием ограниченного числа пациентов наблюдался аддитивный эффект розувастатина на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и на повышение уровней ХС-ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. раздел «Особенности применения»).

В многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте 45–70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определенным как риск по шкале Фрамингема <10 % в течение 10 лет), со средним значением ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определенным по увеличению толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (ТКИМСА)) были рандомизированы в две группы и принимали один раз в сутки либо 40 мг розувастатина, либо плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значительно замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на -0,0145 мм/год [95 % доверительный интервал -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составляло -0,0014 мм/год (-0,12 %/год (статистически незначимо)) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12 %/год (p<0,0001)) в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска сердечно-сосудистых событий продемонстрировано не было. В исследование METEOR были включены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, которые не являются представителями целевой популяции применения розувастатина в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В интервенционном исследовании розувастатина с целью обоснования применения статинов как средства первичной профилактики (JUPITER) оценивали влияние розувастатина на частоту значимых атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний у 17 802 мужчин (≥50 лет) и женщин (≥60 лет).

Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n=8901) или розувастатина в дозе 20 мг один раз в сутки (n=8901) и за ними наблюдали в среднем в течение 2 лет.

Концентрации холестерина-ЛПНП снизились на 45 % (p<0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.

В ретроспективном анализе данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением >20 % по шкале Фрамингема (1558 участников) наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, включающей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,028), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска составило 8,8 случаев на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности оставался неизменным в этой группе высокого риска (р=0,193). В ретроспективном анализе данных подгруппы высокого риска (9302 участника в целом) с исходным значением ≥5 % по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников в возрасте старше 65 лет) наблюдалось значимое снижение частоты событий комбинированной конечной точки, включающей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,0003), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженное по частоте событий, составило 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р=0,076).

В исследовании JUPITER 6,6 % участников группы приема розувастатина и 6,2 % участников группы плацебо прекратили применение исследуемого препарата из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приведшими к прекращению лечения, были миалгия (0,3 % в группе розувастатина, 0,2 % — плацебо), абдоминальная боль (0,03 % в группе розувастатина, 0,02 % — плацебо) и сыпь (0,02 % в группе розувастатина, 0,03 % — плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдавшимися в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевыводящих путей (8,7 % в группе розувастатина, 8,6 % — плацебо), назофарингит (7,6 % в группе розувастатина, 7,2 % — плацебо), боль в спине (7,6 % в группе розувастатина, 6,9 % — плацебо) и миалгия (7,6 % в группе розувастатина, 6,6 % — плацебо).

Дети

В двойном слепом, рандомизированном, многоцентровом, плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n=176, 97 участников мужского и 79 — женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n=173, 96 участников мужского и 77 — женского пола) открытого титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10–17 лет (II–IV стадии развития по Таннеру, девочки, у которых менструации начались не менее 1 года назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг/сут или плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования примерно 30 % пациентов были в возрасте 10–13 лет и примерно 17 %, 18 %, 40 % и 25 % из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно.

Уровень ХС-ЛПНП снизился на 38,3 %, 44,6 % и 50,0 % соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7 % в группе плацебо.

В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг один раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5 %) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л.

После 52 недель исследуемого лечения не было выявлено никакого влияния на рост, массу, ИМТ или половое созревание (см. раздел «Особенности применения»). Это исследование (n=176) не подходит для сравнения редких нежелательных явлений.

Известно, что розувастатин также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевой титрацией дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского пола и 110 — женского пола, стадия развития по Таннеру <II-V). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина один раз в сутки. Пациентам в возрасте от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг один раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) — до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки.

После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), -45 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл) и -35 % (исходный уровень: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) в возрастных группах от 6 до <10, от 10 до <14 и от 14 до <18 лет соответственно.

Результатом применения розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг также были статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными показателями таких вторичных переменных липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-не-ЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП/ХС-ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА-1. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет.

После 24 месяцев лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Особенности применения»).

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, перекрестном исследовании изучали розувастатин в дозе 20 мг один раз в сутки в сравнении с плацебо у 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациентов лечили розувастатином в дозе 10 мг, перекрестную фазу, состоящую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предшествующим или последующим 6-недельным лечением плацебо, и 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, находившиеся на терапии эзетимибом или аферезом, продолжали получать это лечение в течение всего исследования.

Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3 %; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) наблюдали через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое снижение общего ХС (20,1 %, р=0,003), ХС-не-ЛПВП (22,9 %, р=0,003) и апоВ (17,1 %, р=0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-І после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями лечения плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0 %), общего ХС (6,7 %) и ХС-не-ЛПВП (7,4 %) после 6 недель лечения с титрацией дозы до 40 мг.

Во время продолжения открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 недель снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 % до -21,3 %.

В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-не-ЛПВП (21,0 %) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдался в упомянутом выше исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Европейское агентство лекарственных средств отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований розувастатина во всех подгруппах детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемией и для профилактики расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

Фармакокинетика

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 20 %.

Распределение

Розувастатин значительно захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем его распределения составляет приблизительно 134 л. Почти 90 % розувастатина связывается с белками плазмы, в основном с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (приблизительно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-диметиловый и лактоновый метаболиты. N-диметил-метаболит приблизительно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты клинически неактивны. На долю розувастатина приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение

Приблизительно 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (вместе всосавшаяся и не всосавшаяся действующая субстанция). Остальная часть выводится с мочой. Приблизительно 5 % выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения из плазмы составляет приблизительно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса препарата из плазмы крови составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7 %). Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печеночное захватывание розувастатина происходит с участием мембранного транспортера ОАТР-С, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении фармакокинетические параметры не изменяются.

Особые популяции пациентов

Возраст и пол

Отсутствует клинически значимое влияние возраста и пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Экспозиция розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была сопоставимой или ниже, чем у взрослых пациентов с дислипидемией (см. раздел «Дети»).

Раса

Известно, что исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) медианные значения AUC и Cmax приблизительно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медианные значения AUC и Cmax повышены приблизительно в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ этнических групп не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди представителей европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

В исследовании у пациентов с различной степенью нарушения функции почек у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек уровень концентрации розувастатина и N-диметила в плазме крови существенно не изменяется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза выше, а концентрация N-диметила — в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

Известно, что в исследовании больных с различными степенями печеночной недостаточности у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда-Пью, не было выявлено признаков повышенной экспозиции розувастатина. Однако у двух пациентов с оценкой 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью было отмечено удлинение периода полувыведения приблизительно в 2 раза по сравнению с аналогичным показателем у пациентов с более низкими показателями по шкале Чайлда-Пью. Опыт применения розувастатина пациентам с баллом выше 9 по шкале Чайлда-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Дети

Известно, что два исследования фармакокинетики розувастатина (в виде таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция препарата у детей ниже или сопоставима с экспозицией у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в зависимости от дозы и продолжительности приема в течение более чем 2 лет наблюдений.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанной дислипидемией (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных мер (например, физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным.

Взрослым, подросткам и детям в возраст游戏副本

Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более, чем в 2 раза
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Софосбувир/велтапревир/воксилапревир (400 мг-100 мг-100 мг) + воксилапревир (100 мг) 1 раз в день, 15 дней	10 мг, однократная доза	↑ 7,4 раза
Циклоспорин от 75 мг дважды в день до 200 мг дважды в день, 6 месяцев	10 мг 1 раз в день, 10 дней	↑ 7,1 раза
Даролутамид 600 мг, 2 раза в день, 5 дней	5 мг, однократная доза	↑ 5,2 раза
Регорафениб 160 мг, 1 раз в день, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 3,8 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в день, 8 дней	10 мг, однократная доза	↑ 3,1 раза
Велтапревир 100 мг, 1 раз в день	10 мг, однократная доза	↑ 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ ритонавир 100 мг, 1 раз в день/дасабувир 400 мг дважды в день, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 2,6 раза
Терифлуномид	Данные отсутствуют	↑ 2,5 раза
Глекапревир 200 мг/элбасвир 50 мг, 1 раз в день, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 2,3 раза
Глекапревир 400 мг/пирентасвир 120 мг, 1 раз в день, 7 дней	5 мг, 1 раз в день, 7 дней	↑ 2,2 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг дважды в день, 17 дней	20 мг 1 раз в день, 7 дней	↑ 2,1 раза
Капматиниб 400 мг дважды в день	10 мг, однократная доза	↑ 2,1 раза
Клопидогрель 300 мг, затем 75 мг через 24 часа	20 мг, однократная доза	↑ 2 раза
Фостаматиниб 100 мг дважды в день	20 мг, однократная доза	↑ 2,0 раза
Фебуксостат 120 мг один раз в день	10 мг, однократная доза	↑ 1,9 раза
Гемфиброзил 600 мг дважды в день, 7 дней	80 мг, однократная доза	↑ 1,9 раза
Увеличение AUC розувастатина менее, чем в 2 раза
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Элтромбопаг 75 мг 1 раз в день, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг дважды в день, 7 дней	10 мг 1 раз в день, 7 дней	↑ 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг дважды в день, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг дважды в день	Данные отсутствуют	↑ 1,4 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в день, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза **
Эзетимиб 10 мг 1 раз в день, 14 дней	10 мг 1 раз в день, 14 дней	↑ 1,2 раза **
Снижение AUC розувастатина
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Эритромицин 500 мг 4 раза в день, 7 дней	80 мг, однократная доза	↓ 20 %
Байкалин 50 мг три раза в день, 14 дней	20 мг, однократная доза	↓ 47 %

* Данные, представленные как изменение в х разах, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, указанные в виде % изменения, представляют собой % разницу относительно показателей при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено знаком ↑, уменьшение – ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице 2 приведено наиболее значимое соотношение.

Указанные ниже лекарственные средства/комбинации не оказывали клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при его одновременном применении с такими лекарственными средствами:

алеглитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг, 7 дней, 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг, 11 дней, 1 раз в сутки; фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг, 8 дней, 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг, 7 дней, 2 раза в сутки; рифампицин 450 мг, 7 дней, 1 раз в сутки; силamarin 140 мг, 5 дней, 3 раза в сутки.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства.

Антагонисты витамина К.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения розувастатином или постепенное повышение его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумарины-антикоагулянты), может привести к повышению международного нормализованного отношения (МНО). После отмены розувастатина или снижения дозы МНО может снизиться. В таких случаях рекомендуется соответствующим образом контролировать МНО.

Пероральные контрацептивы/гормональная заместительная терапия (ГЗТ).

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение плазменных уровней следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике лекарственных средств у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако такая комбинация широко применялась женщинам в ходе клинических исследований и хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства.

Дигоксин.

С учетом данных специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином ожидать не следует.

Фузидовая кислота.

Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может увеличиваться при совместном применении системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или оба) пока не выяснен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе летальных) у пациентов, получавших эту комбинацию.

Пациентам, у которых применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение розувастатином следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Также см. раздел «Особенности применения».

Дети.

Известно, что исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения.

Влияние на почки.

Известно, что у пациентов, принимавших розувастатин в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечались случаи протеинурии (выявленной по «тест-полоске»), преимущественно канальцевого происхождения и в большинстве случаев временной или прерывистой. Протеинурия не свидетельствовала о остром или прогрессирующем заболевании почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных нежелательных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, функцию почек следует проверять регулярно.

Влияние на скелетную мускулатуру.

Поражения скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко — рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в отдельных случаях сообщалось о развитии рабдомиолиза. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия, поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанных с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при дозе 40 мг.

Уровень креатинкиназы.

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходный уровень КК значительно повышен (> 5 раз выше ВГН), в течение 5–7 дней необходимо провести дополнительный анализ для подтверждения результатов. Если результат повторного анализа подтверждает исходный уровень > 5 раз выше верхней границы нормы, применение препарата начинать не следует.

Перед началом лечения.

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

нарушение функции почек;
гипотиреоз;
наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
злоупотребление алкоголем;
возраст > 70 лет;
ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);
одновременное применение фибратов.

У таких пациентов необходимо сопоставить риск и возможную пользу от применения препарата; также рекомендован клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительном повышении исходных уровней КК (> 5 раз выше ВГН).

Во время лечения.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует определить уровни КК. Следует прекратить лечение, если уровни КК значительно повышены (> 5 × ВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровни КК ≤ 5 × ВГН).

Если симптомы исчезают и уровень КК возвращается к норме, розувастатин или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы можно попробовать применить снова, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением.

Регулярный контроль уровня КК у пациентов без вышеуказанных симптомов не требуется.

Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, включая розувастатин.

Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови, которое сохраняется даже после прекращения применения статинов.

Сообщалось, что в некоторых случаях статины вызывают или обостряют ранее существовавшую миастению gravis или офтальмоплегическую форму миастении (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов вышеуказанных заболеваний применение препарата Кливас следует прекратить. Сообщалось о рецидивах при первом или повторном применении того же или другого статина.

Известно, что в ходе клинических исследований у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие лекарственные средства, усиленного влияния на скелетную мускулатуру не отмечалось.

Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, принимающих другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы и макролидные антибиотики.

Гемфиброзил повышает риск миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому розувастатин не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Благоприятное влияние дальнейшего изменения уровня липидов при одновременном применении розувастатина с фибратами или ниацином следует сопоставить с потенциальными рисками при применении такой комбинации. Одновременное применение розувастатина в дозе 40 мг и фибратов противопоказано (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Розувастатин не следует применять совместно с системными лекарственными средствами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, у которых применение системной фузидовой кислоты считается жизненно необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе несколько летальных случаев) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует порекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если они ощущают любые симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно возобновить через семь дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима пролонгированная системная фузидовая кислота, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты должна рассматриваться только в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением.

Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, способствующими развитию миопатии или повышающими риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (такими как сепсис, артериальная гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судороги).

Тяжелые кожные побочные реакции.

При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и реакцию на лекарственные средства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или иметь летальные последствия (см. раздел «Побочные реакции»). При назначении препарата пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать за ними. При появлении признаков и симптомов, свидетельствующих о данной реакции, применение препарата следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативное лечение.

Если при применении препарата Кливас у пациента развилась серьезная реакция, например, SJS или DRESS, лечение этим препаратом у данного пациента ни в коем случае не должно возобновляться.

Влияние на печень.

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Биохимические показатели функции печени рекомендуется проверить перед началом применения препарата и через 3 месяца лечения. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, применение розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу. О серьезных нарушениях функции печени (преимущественно повышении уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщалось чаще при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а затем начинать применение розувастатина.

Расовая принадлежность.

Известно, что в ходе исследований фармакокинетики наблюдалось увеличение системной экспозиции у пациентов монголоидной расы по сравнению с европейцами примерно вдвое (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы», «Противопоказания»).

Ингибиторы протеазы.

Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови при начале терапии и при увеличении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интерстициальное заболевание легких.

При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициального заболевания легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этого заболевания можно отнести одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет.

Некоторые данные свидетельствуют, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо соответствующее лечение сахарного диабета. Однако эта угроза перевешивается снижением риска сосудистых осложнений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными инструкциями.

Известно, что в исследовании JUPITER общая частота сахарного диабета составляла 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Дети.

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»).

В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК > 10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Розувастатин противопоказан в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста должны применять соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. Если пациентка забеременеет в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Розувастатин проникает в молоко крыс. Данных о проникновении препарата в грудное молоко человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния розувастатина на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились. Однако с учетом фармакодинамических свойств, маловероятно, что розувастатин будет влиять на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения розувастатином.

Способ применения и дозы.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой необходимо придерживаться и во время лечения. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от цели терапии и эффективности лечения с учетом общепринятых руководящих принципов.

Лекарственное средство Кливас можно принимать в любое время суток, независимо от приема пищи.

Таблетку не следует разжевывать, но можно делить для облегчения глотания. Запивать водой.

Лечение гиперхолестеринемии.

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не принимавших статины, так и для пациентов, переведенных на лекарственное средство с приема другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

При выборе начальной дозы следует учитывать индивидуальный уровень холестерина у пациента, возможный сердечно-сосудистый риск, а также потенциальный риск развития побочных реакций. При необходимости через 4 недели дозу можно увеличить (см. раздел «Фармакодинамика»).

Поскольку при применении дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах (см. раздел «Побочные реакции»), окончательно титровать дозу до максимального уровня 40 мг следует только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (в частности, пациентам с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь желаемого результата при применении дозы 20 мг, и которые должны находиться под регулярным наблюдением (см. раздел «Особенности применения»). В начале применения дозы 40 мг рекомендуется наблюдение специалиста.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений.

Известно, что в ходе исследования по снижению риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы суточная доза лекарственного средства составляла 20 мг (см. раздел «Фармакодинамика»).

Применение у пожилых пациентов.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте > 70 лет составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Другая коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с умеренным нарушением функции почек. Применение лекарственного средства Кливас пациентам с тяжелым нарушением функции почек противопоказано в любых дозах (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушениями функции печени.

У пациентов с 7 баллами и менее по шкале Чайлда-Пью не наблюдалось увеличение системной экспозиции розувастатина. Однако отмечено усиление системной экспозиции у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью. Таким пациентам следует проводить оценку функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения лекарственного средства пациентам, набравшим более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, отсутствует. Препарат Кливас противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной стадии (см. раздел «Противопоказания»).

Расовая принадлежность.

У пациентов монголоидной расы наблюдалось повышенное системное воздействие розувастатина (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Рекомендуемая начальная доза для таких пациентов составляет 5 мг. Применение дозы 40 мг противопоказано.

Пациенты с предрасположенностью к развитию миопатии.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Генетический полиморфизм.

Некоторые типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина. Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу лекарственного средства.

Совместное применение.

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) возрастает при совместном применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме крови в результате взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)). По возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и, при необходимости, временно прервать терапию лекарственным средством Кливас. Если избежать совместного применения этих лекарственных средств с лекарственным средством Кливас невозможно, следует тщательно взвесить пользу и риск совместного применения и соответствующим образом скорректировать дозу лекарственного средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Применение лекарственного средства детям должно осуществляться только специалистом.

Дети в возрасте от 6 до 17 лет (стадия Таннера ˂II–V).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки.

Обычная доза для детей в возрасте от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 10 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 10 мг в этой популяции не изучались.
Обычная доза для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 20 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 20 мг в этой популяции не изучались.

Дозу следует увеличивать в зависимости от индивидуального ответа ребенка на лечение и переносимости лекарственного средства, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и во время лечения.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендуемая максимальная доза для детей в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 20 мг один раз в сутки.

Рекомендуемая начальная доза составляет от 5 мг до 10 мг один раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела и предыдущего применения статинов. Повышать до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки следует в зависимости от индивидуального ответа ребенка на лечение и переносимости лекарственного средства, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и во время лечения.

Опыт лечения этой популяции в дозах более 20 мг ограничен.

Таблетки по 40 мг детям не применяют.

Дети в возрасте до 6 лет.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям в возрасте до 6 лет не изучались. Таким образом, лекарственное средство Кливас не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет.

Передозировка.

Специфического лечения передозировки не существует. При передозировке пациента следует лечить симптоматически и, при необходимости, применять поддерживающие меры. Необходим контроль функции печени и уровней КК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

Побочные реакции.

Побочные реакции, наблюдаемые при применении розувастатина, обычно легкие и преходящие.

Известно, что в контролируемых клинических исследованиях менее 4 % пациентов, принимавших розувастатин, прекратили участие в исследовании из-за нежелательных реакций.

Ниже представлен профиль нежелательных реакций на розувастатин по данным клинических исследований и большого опыта после регистрации. Нежелательные реакции классифицированы по частоте и системно-органным классам (СОК).

Нежелательные реакции приведены ниже в соответствии с частотой возникновения: часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко – реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.

Эндокринные нарушения: часто – сахарный диабет¹.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; очень редко – полиневропатия, потеря памяти; частота неизвестна – периферическая нейропатия, нарушения сна, включая бессонницу и ночные кошмары, миастения гравис.

Психические нарушения: частота неизвестна – депрессия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: частота неизвестна – кашель, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор, тошнота, боль в животе; редко – панкреатит; частота неизвестна – диарея.

Со стороны печеночной и билиарной систем: редко – повышение уровня печеночных трансаминаз; очень редко – желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна – синдром Стивенса-Джонсона, синдром DRESS, клинически проявляющийся эозинофилией и системными симптомами.

Со стороны органов зрения: частота неизвестна – офтальмоплегическая форма миастении.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – миалгия; редко – миопатия (включая миозит) и рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрыв мышц; очень редко – артралгия; частота неизвестна – поражения сухожилий, иногда осложняющиеся разрывами, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко – гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко – гинекомастия.

Общее состояние: часто – астения; частота неизвестна – отеки.

¹ Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных реакций зависит от дозы.

Влияние на почки.

У пациентов, принимавших розувастатин, отмечались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (установлено по «тест-полоске»).

Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до значения ++ или выше регистрировались в отдельные моменты времени менее чем у 1 % пациентов, принимавших розувастатин в дозе 10 мг и 20 мг, и примерно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг.

Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до значения + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения розувастатина.

На основании имеющихся данных клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на данный момент не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

Гематурия наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин; по данным клинических исследований частота была низкой.

Влияние на скелетную мускулатуру.

Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (включая миозит) и редко — рабдомиолиз, с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались при применении любых доз розувастатина, особенно при применении доз > 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и преходящим. Если уровни КК повышены (> 5 раз верхней границы нормы (ВГН)), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на печень.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и преходящим.

При применении некоторых статинов сообщалось о следующих нежелательных явлениях:

нарушения половой функции; отдельные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Частота случаев рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (преимущественно повышенный уровень печеночных трансаминаз) была выше при применении дозы 40 мг.

Дети.

Повышение уровня креатинкиназы >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей был схожим с таковым у взрослых.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 1, 3 или 9 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «Фарма Старт».

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8.