Clar

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO KLAR (KLAR)

Composizione:

Principio attivo: clarithromycin;

1 compressa contiene claritromicina 250 mg oppure 500 mg;

Sostanze ausiliarie: cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosa, povidone (K-30), biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, rivestimento filmogeno: Opadry Yellow 20H82975 (idrossipropilmetilcellulosa, propilenglicole, biossido di titanio (E 171), idrossipropilcellulosa, vanillina, acido sorbico, ossido di ferro giallo (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 250 mg: compresse rivestite con film, di colore giallo chiaro, forma ovale, biconvesse, con incisione «D» su un lato e «62» sull'altro;

compresse da 500 mg: compresse rivestite con film, di colore giallo chiaro, forma ovale, biconvesse, con incisione «D» su un lato e «63» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Macrolidi, lincosamidi e streptogramine. Macrolidi. Claritromicina. Codice ATC J01F A09.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Claritromicina è un antibiotico appartenente al gruppo degli antibiotici macrolidici. Esplica un'azione antibatterica mediante legame selettivo alla sotto-unità ribosomiale 50S dei batteri sensibili, impedendo la traslocazione degli amminoacidi attivati. Inibisce la sintesi proteica intracellulare dei batteri sensibili.

Il 14‐idrossimetabolita della claritromicina, un prodotto del metabolismo della claritromicina, è anch'esso microbiologicamente attivo. Questo metabolita è meno attivo del composto originario nei confronti della maggior parte dei microrganismi, inclusi Mycobacterium spp. Un'eccezione è rappresentata da Haemophilus influenzae, nei confronti del quale il 14-idrossimetabolita risulta due volte più attivo rispetto al composto originario.

Le concentrazioni minime inibitorie (MIC) di questo metabolita sono uguali o al massimo doppie rispetto a quelle del composto originario, ad eccezione di Haemophilus influenzae, per il quale l'attività del 14-idrossimetabolita è due volte superiore rispetto a quella del composto originario.

La claritromicina è generalmente attiva in vitro nei confronti dei seguenti microrganismi:

Batteri Gram-positivi: Staphylococcus aureus (methicillin susceptible), Streptococcus pyogenes (streptococchi beta-emolitici di gruppo A), streptococchi alfa-emolitici (gruppo viridans), Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Listeria monocytogenes.

Batteri Gram-negativi: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni.

Micoplasmi: Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum.

Altri microrganismi: Chlamydia trachomatis, Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium intracellulare.

Anaerobi: Bacteroides fragilis sensibili ai macrolidi, Clostridium perfringens, specie di Peptococcus, specie di Peptostreptococcus, Propionibacterium acnes.

La claritromicina possiede attività battericida nei confronti di diversi ceppi batterici, inclusi Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori e Campylobacter spp.

Valori limite

Farmacocinetica.

Assorbimento

Claritromicina viene rapidamente e completamente assorbita dal tratto gastrointestinale, principalmente nell’intestino tenue, ma subisce un ampio metabolismo al primo passaggio epatico dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta della claritromicina (1 compressa da 250 mg) è di circa il 50%. Il cibo rallenta leggermente l’assorbimento, ma non influenza la biodisponibilità. Pertanto, questo medicinale può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo. Grazie alla sua struttura chimica (6-O-metileritromicina), la claritromicina è sufficientemente stabile in ambiente acido gastrico. Negli adulti, dopo somministrazione di claritromicina 250 mg due volte al giorno, la concentrazione massima nel plasma è risultata di 1–2 µg/ml; dopo somministrazione di 500 mg due volte al giorno, è risultata di 2,8 µg/ml. Dopo somministrazione di claritromicina 250 mg due volte al giorno, il livello massimo nel plasma del metabolita 14-idrossi, microbiologicamente attivo, è risultato di 0,6 µg/ml. Lo stato di equilibrio viene raggiunto dopo 2 giorni di trattamento.

Distribuzione

La claritromicina penetra bene nei liquidi e nei tessuti dell’organismo. Il volume di distribuzione è compreso tra 200 e 400 litri. La concentrazione di claritromicina in alcuni tessuti supera di diverse volte quella plasmatica. Concentrazioni elevate sono state riscontrate nelle tonsille e nei polmoni. La claritromicina penetra anche nella mucosa gastrica. A livelli terapeutici, il legame della claritromicina alle proteine plasmatiche è di circa il 70%.

Biotrasformazione ed eliminazione

La claritromicina viene rapidamente ed estesamente metabolizzata nel fegato. Il metabolismo epatico avviene con il coinvolgimento del sistema del citocromo P450. Sono stati descritti tre metaboliti: N-demetilclaritromicina, decadinossilclaritromicina e 14-idrossiclaritromicina. La farmacocinetica della claritromicina non è lineare a causa della saturazione del metabolismo epatico a dosi elevate. L’emivita (t1/2) aumenta da 2–4 ore dopo somministrazione di claritromicina 250 mg due volte al giorno a 5 ore con dosi di 500 mg due volte al giorno. L’emivita del metabolita attivo 14-idrossi è di 5–6 ore dopo somministrazione di claritromicina 250 mg due volte al giorno.

Circa il 20–40% della claritromicina viene eliminato immodificato con le urine. Questa percentuale aumenta con l’aumentare della dose. Il 10–15% della dose viene eliminato con le urine come metabolita 14-idrossi. Il resto viene eliminato con le feci. In caso di compromissione della funzionalità renale, i livelli plasmatici di claritromicina aumentano se la dose non viene ridotta. Il clearance plasmatico totale è di circa 700 ml/min (11,7 ml/s), mentre il clearance renale è di circa 170 ml/min (2,8 ml/s).

Popolazioni particolari di pazienti

In caso di compromissione della funzionalità renale, aumentano i livelli plasmatici di claritromicina e del suo metabolita attivo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle infezioni batteriche causate da microrganismi sensibili al claritromicina:

• faringite batterica;
• polmonite comunitaria da lieve a moderata;
• sinusite batterica acuta (diagnosticata correttamente);
• riacutizzazione della bronchite cronica;
• infezioni della pelle e dei tessuti molli da lieve a moderata;
• in combinazione appropriata con regimi terapeutici antibatterici e un adeguato agente che favorisce la guarigione dell'ulcera, per l'eradicazione di Helicobacter pylori nei pazienti con malattia ulcerosa associata a Helicobacter pylori.

Le compresse Clar 250 mg e 500 mg sono indicate per adulti e bambini a partire dai 12 anni di età.

Si raccomanda di consultare le linee guida ufficiali riguardo all'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo (claritromicina) o ad altri macrolidi, o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Associazione con uno dei seguenti principi attivi: astemizolo, cisapride, pimozide e terfenadina, poiché ciò può portare ad un allungamento dell'intervallo QT (congenito o acquisito documentato) e allo sviluppo di aritmie cardiache, compresa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e tachicardia ventricolare torsione di punta (torsades de pointes).

L'associazione con ticagrelor, ivabradina o ranolazina è controindicata.

L'associazione con ergotamina o diidroergotamina è controindicata poiché può portare ad ergotossicità.

L'associazione con lomitapide è controindicata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La claritromicina non deve essere utilizzata:

• in pazienti con anamnesi di allungamento dell'intervallo QT o aritmia ventricolare, inclusa la tachicardia ventricolare torsione di punta;
• in pazienti con squilibrio elettrolitico (ipokaliemia o ipomagnesiemia) a causa del rischio di allungamento dell'intervallo QT;
• contemporaneamente ad inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) principalmente metabolizzati dal CYP3A4 (lovastatina o simvastatina), a causa del rischio aumentato di miopatia, compresa rabdomiolisi;
• in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica associata a compromissione renale;
• come altri potenti inibitori del CYP3A4, la claritromicina non deve essere somministrata a pazienti che ricevono colchicina.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'uso dei seguenti farmaci è strettamente controindicato a causa del possibile sviluppo di gravi interazioni:

Cisapride, pimozide, astemizolo e terfenadina

È stato riportato un aumento dei livelli di cisapride in pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e cisapride. Ciò può causare allungamento dell'intervallo QT e sviluppo di aritmie cardiache, compresa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e tachicardia ventricolare torsione di punta. Effetti simili sono stati osservati in pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e pimozide.

È stato riportato che i macrolidi possono alterare il metabolismo della terfenadina, causando un aumento dei livelli di terfenadina, a volte associato ad aritmie cardiache come allungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e tachicardia ventricolare torsione di punta. In uno studio su 14 volontari sani, l'assunzione contemporanea di terfenadina e claritromicina ha causato un aumento di 2-3 volte del metabolita acido della terfenadina nel siero e un allungamento dell'intervallo QT, senza effetti clinicamente evidenti.

Effetti simili sono stati osservati anche con l'assunzione contemporanea di astemizolo e altri macrolidi.

Ergotamina/diidroergotamina

Le segnalazioni post-commercializzazione indicano che l'uso contemporaneo di claritromicina con ergotamina o diidroergotamina è associato allo sviluppo di ergotossicità acuta, caratterizzata da vasospasmo e ischemia degli arti e di altri tessuti, compreso il sistema nervoso centrale. L'associazione di claritromicina con questi medicinali è controindicata.

Idrossiclorochina e clorochina:

La claritromicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che assumono farmaci che allungano l'intervallo QT, a causa della potenziale possibilità di indurre aritmie cardiache e reazioni avverse gravi a carico del sistema cardiovascolare.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine)

L'associazione di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicata poiché queste statine sono principalmente metabolizzate dal CYP3A4 e la loro assunzione contemporanea con claritromicina aumenta la loro concentrazione plasmatica, aumentando così il rischio di miopatia, compresa rabdomiolisi. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e queste statine. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con lovastatina o simvastatina deve essere sospesa durante il trattamento.

La somministrazione di claritromicina deve essere effettuata con cautela in associazione con le statine. Quando l'associazione di claritromicina con statine non può essere evitata, si raccomanda di somministrare la dose minima autorizzata di statina. È possibile utilizzare una statina non dipendente dal metabolismo CYP3A (ad esempio, fluvastatina). È necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni e sintomi di miopatia.

Lomitapide

L'associazione di claritromicina con lomitapide è controindicata a causa del possibile aumento significativo dei livelli di transaminasi (vedi sezione «Controindicazioni»).

L'uso di claritromicina è anche controindicato con alcaloidi dell'ergot, midazolam orale, inibitori della HMG-CoA reduttasi principalmente metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio, lovastatina e simvastatina), colchicina, ticagrelor, ivabradina e ranolazina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Effetto di altri medicinali sulla claritromicina

I farmaci che sono induttori del CYP3A (ad esempio, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, estratti di erba di San Giovanni) possono stimolare il metabolismo della claritromicina. Ciò può portare a livelli subterapeutici di claritromicina e ridurre la sua efficacia. Inoltre, potrebbe essere necessario monitorare i livelli plasmatici dell'induttore del CYP3A, che potrebbero aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte della claritromicina (vedi anche il foglio illustrativo del corrispondente inibitore del CYP3A4). L'associazione di rifabutina e claritromicina ha portato ad un aumento dei livelli di rifabutina e ad una diminuzione dei livelli di claritromicina nel siero, con aumento del rischio di uveite.

L'effetto dei seguenti medicinali sulla concentrazione di claritromicina nel sangue è noto o presunto, pertanto potrebbe essere necessaria una modifica della dose o l'uso di una terapia alternativa.

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina

Potenti induttori degli enzimi del citocromo P450, come efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina, possono accelerare il metabolismo della claritromicina, riducendone la concentrazione plasmatica ma aumentando la concentrazione del metabolita 14-OH-claritromicina – un metabolita microbiologicamente attivo. Poiché l'attività microbiologica di claritromicina e 14-OH-claritromicina varia rispetto ai diversi batteri, l'effetto terapeutico atteso potrebbe non essere raggiunto con l'assunzione contemporanea di claritromicina e induttori enzimatici.

Etravirina

L'effetto della claritromicina è stato ridotto dall'etravirina, ma la concentrazione del metabolita attivo 14-OH-claritromicina è aumentata. Poiché il 14-OH-claritromicina ha un'attività ridotta contro Mycobacterium avium complex (MAC), l'attività complessiva contro questo patogeno potrebbe essere alterata. Pertanto, per il trattamento del MAC, si dovrebbe considerare l'uso di farmaci alternativi alla claritromicina.

Fluconazolo

L'assunzione contemporanea di fluconazolo 200 mg al giorno e claritromicina 500 mg due volte al giorno in 21 volontari sani ha portato ad un aumento del 33% e del 18% rispettivamente della concentrazione minima nel plasma (Cmin) e dell'area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC) di claritromicina allo stato stazionario. Con l'assunzione contemporanea di fluconazolo, la concentrazione del metabolita attivo 14-OH-claritromicina allo stato stazionario non è significativamente cambiata. Non è necessaria alcuna modifica della dose di claritromicina.

Ritonavir

Uno studio farmacocinetico ha mostrato che l'assunzione contemporanea di ritonavir (200 mg ogni 8 ore) e claritromicina (500 mg ogni 12 ore) ha portato ad un significativo inibizione del metabolismo della claritromicina. Con l'assunzione contemporanea di ritonavir, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) di claritromicina è aumentata del 31%, la Cmin del 182% e l'AUC del 77%. È stata osservata una completa inibizione della formazione di 14-OH-claritromicina. A causa dell'ampio intervallo terapeutico, non è necessaria una riduzione della dose di claritromicina nei pazienti con normale funzionalità renale. Tuttavia, nei pazienti con compromissione renale è necessaria una correzione della dose: clearance della creatinina 30–60 ml/min – la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%; clearance della creatinina < 30 ml/min – ridotta del 75%. Le dosi di claritromicina superiori a 1 g al giorno non devono essere somministrate con ritonavir.

La stessa correzione della dose è necessaria per i pazienti con compromissione renale quando si utilizza ritonavir come potenziatore farmacocinetico insieme ad altri inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi atazanavir e saquinavir (vedi sotto «Interazioni reciproche tra medicinali»).

Effetto della claritromicina su altri medicinali

Interazioni legate al CYP3A

L'assunzione contemporanea di claritromicina, noto inibitore dell'enzima CYP3A, e di un farmaco principalmente metabolizzato dal CYP3A, può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di quest'ultimo, potenziando o prolungando il suo effetto terapeutico e le reazioni avverse. Si raccomanda cautela nell'uso di claritromicina in pazienti che ricevono terapie con farmaci substrati del CYP3A, specialmente se il substrato del CYP3A ha un intervallo terapeutico stretto (ad esempio, carbamazepina) e/o è ampiamente metabolizzato da questo enzima.

Potrebbe essere necessaria una modifica della dose e, se possibile, un attento monitoraggio delle concentrazioni sieriche del farmaco principalmente metabolizzato dal CYP3A nei pazienti che assumono contemporaneamente claritromicina.

È noto (o presunto) che i seguenti medicinali o gruppi di farmaci siano metabolizzati dallo stesso isoenzima CYP3A: alprazolam, astemizolo, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporina, disopiramide, alcaloidi dell'ergot, lovastatina, metilprednisolone, midazolam, omeprazolo, anticoagulanti orali (ad esempio, warfarin), antipsicotici atipici (ad esempio, quetiapina), pimozide, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina. Questo elenco non è esaustivo. Un meccanismo simile di interazione è stato osservato con fenitoina, teofillina e valproato, che sono metabolizzati da altri isoenzimi del sistema del citocromo P450.

Anticoagulanti orali diretti

Gli anticoagulanti orali diretti dabigatran ed edoxaban sono substrati del trasportatore di efflusso glicoproteina-P (P-gp). Rivaroxaban e apixaban sono metabolizzati dal CYP3A4 e sono anche substrati del P-gp. Si raccomanda cautela nell'assunzione contemporanea di claritromicina con questi farmaci, specialmente nei pazienti con alto rischio di emorragia (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Corticosteroidi

Si raccomanda cautela nell'assunzione contemporanea di claritromicina con corticosteroidi per uso sistemico o inalatorio, principalmente metabolizzati dal CYP3A, a causa del potenziale aumento dell'effetto sistemico dei corticosteroidi. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare reazioni avverse da corticosteroidi sistemici.

Antiarritmici

Durante il periodo post-commercializzazione sono state segnalate casi di tachicardia ventricolare torsione di punta con l'assunzione contemporanea di claritromicina con chinidina o disopiramide. Si raccomanda un monitoraggio ECG per rilevare tempestivamente l'allungamento dell'intervallo QT durante l'assunzione contemporanea di claritromicina con questi farmaci. Durante il trattamento con claritromicina, si raccomanda di monitorare la concentrazione di chinidina e disopiramide nel siero.

Durante il periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di ipoglicemia con l'assunzione contemporanea di claritromicina e disopiramide; pertanto è necessario monitorare il livello di glucosio nel sangue con l'assunzione contemporanea di questi farmaci.

Ipoglicemizzanti orali/insulina

Con l'assunzione contemporanea con certi ipoglicemizzanti, come nateglinide e repaglinide, la claritromicina può inibire l'enzima CYP3A, causando ipoglicemia. Si raccomanda un attento monitoraggio del livello di glucosio.

Omeprazolo

La claritromicina (500 mg ogni 8 ore) è stata somministrata in combinazione con omeprazolo (40 mg al giorno) a volontari sani.

La concentrazione di omeprazolo nel plasma allo stato stazionario aumentava (Cmax, AUC0-24 e t1/2 aumentavano rispettivamente del 30%, 89% e 34%) con l'assunzione contemporanea di claritromicina. Con l'assunzione di solo omeprazolo, il valore medio del pH del succo gastrico misurato nelle 24 ore era 5,2; con l'assunzione contemporanea di omeprazolo e claritromicina era 5,7.

Sildenafil, tadalafil e vardenafil

Ciascuno di questi inibitori della fosfodiesterasi è almeno parzialmente metabolizzato dall'enzima CYP3A, che può essere inibito con l'assunzione contemporanea di claritromicina. Con l'assunzione contemporanea di sildenafil, tadalafil o vardenafil con claritromicina, esiste la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell'inibitore della fosfodiesterasi. Si dovrebbe considerare una riduzione della dose di sildenafil, tadalafil e vardenafil se questi farmaci vengono assunti contemporaneamente con claritromicina.

Teofillina, carbamazepina

I risultati degli studi clinici hanno mostrato un lieve ma statisticamente significativo aumento del livello di teofillina o carbamazepina nel plasma con l'assunzione contemporanea con claritromicina.

Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose.

Tolterodina

La tolterodina è principalmente metabolizzata dall'isoenzima 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in una parte della popolazione senza CYP2D6, il percorso metabolico identificato è il CYP3A. In questa sottopopolazione, l'inibizione del CYP3A porta ad un significativo aumento della concentrazione di tolterodina. Ai pazienti con metabolismo ridotto tramite l'isoenzima CYP2D6 potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di tolterodina con l'assunzione contemporanea di inibitori del CYP3A, come la claritromicina.

Triazolobenzodiazepine (ad esempio, alprazolam, midazolam, triazolam)

Con l'assunzione di midazolam con claritromicina in forma di compresse (500 mg due volte al giorno), l'AUC di midazolam aumentava di 2,7 volte dopo somministrazione endovenosa e di 7 volte dopo somministrazione orale di midazolam. Si raccomanda di evitare l'assunzione contemporanea di midazolam orale e claritromicina. Con la somministrazione endovenosa di midazolam con claritromicina, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente per una tempestiva correzione della dose. Si raccomandano le stesse precauzioni con l'uso di altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A, comprese triazolam e alprazolam.

Per le benzodiazepine il cui metabolismo non dipende dal CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), lo sviluppo di un'interazione clinicamente significativa con claritromicina è improbabile.

Durante il periodo post-commercializzazione sono state segnalate interazioni tra farmaci e reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale (ad esempio, sonnolenza e confusione mentale) con l'assunzione contemporanea di claritromicina e triazolam. Si raccomanda di monitorare il paziente per possibili effetti farmacologici a carico del sistema nervoso centrale.

Altre interazioni

Aminoglicosidi

Si raccomanda cautela nell'assunzione contemporanea di claritromicina con altri agenti ototossici, specialmente con aminoglicosidi.

Colchicina

La colchicina è un substrato del CYP3A e del trasportatore di efflusso P-gp. È noto che la claritromicina e altri macrolidi inibiscono il CYP3A e il P-gp. Con l'assunzione contemporanea di claritromicina e colchicina, l'inibizione del P-gp e/o del CYP3A da parte della claritromicina può portare ad un aumento dell'esposizione alla colchicina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Digossina

Si ritiene che la digossina sia un substrato del trasportatore di efflusso P-gp. È noto che la claritromicina è un inibitore del P-gp. Con l'assunzione contemporanea di claritromicina e digossina, l'inibizione del P-gp da parte della claritromicina può portare ad un aumento dell'esposizione alla digossina. Durante il monitoraggio post-commercializzazione sono stati riportati aumenti della concentrazione di digossina nel siero in pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e digossina. In alcuni pazienti si sono sviluppati segni di tossicità da digitale, compresa aritmia potenzialmente letale. Si raccomanda un attento controllo della concentrazione di digossina nel siero nei pazienti che assumono contemporaneamente digossina e claritromicina.

Zidovudina

L'assunzione orale contemporanea di claritromicina in forma di compresse e zidovudina in pazienti infetti da HIV può causare una riduzione della concentrazione di zidovudina allo stato stazionario. Poiché la claritromicina influenza l'assorbimento della zidovudina assunta contemporaneamente per via orale, questa interazione può essere in gran parte evitata rispettando un intervallo di 4 ore tra le assunzioni di claritromicina e zidovudina. Tale interazione non è stata osservata con l'assunzione di sospensione di claritromicina e zidovudina o didesossiciti-dina in bambini infetti da HIV. Quando la claritromicina viene somministrata per infusione endovenosa, tale interazione non è prevista.

Fenitoina e valproato

Sono stati riportati spontaneamente o pubblicati casi di interazione tra inibitori del CYP3A, inclusa la claritromicina, e farmaci non considerati metabolizzati dal CYP3A (ad esempio, fenitoina e valproato). Si raccomanda la determinazione del livello di questi farmaci nel siero con l'assunzione contemporanea di claritromicina. Sono stati riportati aumenti del livello nel siero.

Interazioni reciproche tra medicinali

Atazanavir

La claritromicina e l'atazanavir sono substrati e inibitori del CYP3A. Esiste evidenza di un'interazione reciproca. L'assunzione contemporanea di claritromicina (500 mg due volte al giorno) con atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha portato ad un raddoppio dell'esposizione alla claritromicina e ad una riduzione del 70% dell'esposizione al 14-OH-claritromicina, con un aumento del 28% dell'AUC di atazanavir. Poiché la claritromicina ha un ampio intervallo terapeutico, non è necessaria una riduzione della dose nei pazienti con normale funzionalità renale. Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–60 ml/min) la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50% e del 75% nei pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min, utilizzando la forma farmaceutica appropriata di claritromicina.

Le dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno non devono essere somministrate con inibitori della proteasi.

Bloccanti dei canali del calcio

A causa del rischio di ipotensione arteriosa, si raccomanda cautela nell'assunzione contemporanea di claritromicina con bloccanti dei canali del calcio metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio, verapamil, amlodipina, diltiazem). Con l'interazione può aumentare la concentrazione plasmatica sia di claritromicina che di bloccanti dei canali del calcio.

In pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e verapamil sono stati osservati ipotensione arteriosa, bradiaritmia e acidosi lattica.

Itraconazolo

La claritromicina e l'itraconazolo sono substrati e inibitori del CYP3A, con conseguente interazione reciproca.

La claritromicina può aumentare il livello plasmatico di itraconazolo e viceversa – con l'assunzione di itraconazolo insieme a claritromicina, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni o sintomi di effetto farmacologico potenziato o prolungato.

Saquinavir

La claritromicina e il saquinavir sono substrati e inibitori del CYP3A. Esiste evidenza di un'interazione reciproca. L'assunzione contemporanea di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e saquinavir (capsule molli 1200 mg tre volte al giorno) in 12 volontari sani ha portato ad un aumento dell'AUC e della Cmax di saquinavir allo stato stazionario rispettivamente del 177% e del 187% rispetto all'assunzione di solo saquinavir. Allo stesso tempo, l'AUC e la Cmax di claritromicina aumentavano di circa il 40% rispetto all'assunzione di sola claritromicina. Non è necessario modificare le dosi se entrambi i farmaci vengono assunti contemporaneamente per un periodo limitato e alle dosi e forme farmaceutiche sopra menzionate. I risultati dello studio sull'interazione farmacologica con l'uso di capsule molli potrebbero non corrispondere agli effetti osservati con l'assunzione di saquinavir in forma di capsule rigide. I risultati degli studi sull'interazione farmacologica condotti solo con saquinavir potrebbero non corrispondere agli effetti osservati con la terapia saquinavir/ritonavir. In caso di assunzione contemporanea di saquinavir con ritonavir, si deve considerare l'effetto possibile del ritonavir sulla claritromicina.

Caratteristiche di impiego.

Non si deve prescrivere claritromicina alle donne in gravidanza senza un’accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio, specialmente durante il primo trimestre di gravidanza.

La claritromicina viene principalmente eliminata attraverso il fegato. Pertanto, si deve prestare cautela nell’uso di questo antibiotico nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. Si deve inoltre prestare cautela nell’uso della claritromicina nei pazienti con compromissione moderata o grave della funzionalità renale.

Sono stati riportati casi di insufficienza epatica con esito fatale. Alcuni pazienti avevano patologie epatiche concomitanti o assumevano altri farmaci epatotossici. Ai pazienti si deve raccomandare di interrompere il trattamento e di consultare il medico in caso di comparsa di segni e sintomi di patologia epatica, come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

È stato riportato lo sviluppo di colite pseudomembranosa, così come diarrea associata a Clostridium difficile, con gravità che va da lieve a grave, potenzialmente letale, durante l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa la claritromicina. Il trattamento con agenti antibatterici altera la flora microbica normale dell’intestino, il che può portare a una crescita eccessiva di Clostridium difficile. Si deve sospettare diarrea associata a Clostridium difficile in tutti i pazienti che sviluppano diarrea dopo l’uso di agenti antibatterici. È necessario raccogliere un’accurata anamnesi, poiché sono stati riportati casi di diarrea associata a Clostridium difficile anche fino a due mesi dopo l’interruzione degli agenti antibatterici. Si deve interrompere l’uso della claritromicina indipendentemente dall’indicazione per cui era stata prescritta, effettuare un’indagine microbiologica e iniziare un trattamento adeguato. Si devono evitare farmaci che inibiscono la peristalsi.

Durante il periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di tossicità da colchicina in seguito all’uso concomitante di claritromicina e colchicina, specialmente in pazienti anziani, anche in presenza di compromissione della funzionalità renale. Alcuni casi hanno avuto esito fatale. L’uso concomitante di claritromicina e colchicina è controindicato.

Si deve prestare cautela nell’uso concomitante di claritromicina e triazolobenzodiazepine (ad esempio triazolam, midazolam).

Si deve prestare cautela nell’uso concomitante di claritromicina e altri farmaci ototossici, specialmente gli aminoglicosidi. Si raccomanda il monitoraggio della funzione vestibolare e uditiva durante e dopo il trattamento.

Eventi cardiovascolari

È stato osservato un allungamento della repolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, indicativo di un rischio di aritmia cardiaca e tachicardia ventricolare torsione di punta, durante il trattamento con macrolidi, inclusa la claritromicina. Poiché le seguenti situazioni possono aumentare il rischio di aritmie cardiache (inclusa la tachicardia ventricolare torsione di punta), la claritromicina deve essere usata con cautela in questi pazienti:

• Con cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca grave, alterazioni della conduzione o bradicardia clinicamente significativa.
• Pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci associati all’allungamento dell’intervallo QT.
• L’uso concomitante di claritromicina con astemizolo, cisapride, pimozide e terfenadina è controindicato.
• La claritromicina non deve essere usata in pazienti con allungamento congenito o acquisito documentato dell’intervallo QT o con anamnesi di aritmia ventricolare.

I risultati degli studi epidemiologici sul rischio di esiti cardiovascolari avversi con l’uso di macrolidi sono piuttosto variabili. Alcuni studi osservazionali hanno evidenziato un raro rischio a breve termine di aritmia, infarto del miocardio e esito cardiovascolare fatale associato all’uso di macrolidi, inclusa la claritromicina. La valutazione di questi risultati nella prescrizione della claritromicina deve essere bilanciata rispetto al beneficio terapeutico.

Polmonite:

Poiché è possibile la resistenza di Streptococcus pneumoniae ai macrolidi, è importante effettuare un test di sensibilità quando si prescrive claritromicina per il trattamento della polmonite acquisita in comunità. Nel caso di polmonite ospedaliera, la claritromicina deve essere usata in combinazione con altri antibiotici appropriati.

Infezioni della cute e dei tessuti molli da lievi a moderate:

Queste infezioni sono più comunemente causate da Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, ciascuno dei quali può essere resistente ai macrolidi. Pertanto, è importante effettuare un test di sensibilità. Nei casi in cui non è possibile usare antibiotici beta-lattamici (ad esempio per allergia), si può considerare l’uso di altri antibiotici, come la clindamicina, come trattamento di prima scelta. Attualmente i macrolidi hanno un ruolo limitato nel trattamento di alcune infezioni della cute e dei tessuti molli, come quelle causate da Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, erisipela, e in situazioni in cui non si possono usare penicilline.

In caso di sviluppo di gravi reazioni di ipersensibilità acute, come anafilassi o gravi reazioni cutanee avverse (ad esempio pustolosi esantematica generalizzata acuta, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), il trattamento con claritromicina deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziato un trattamento adeguato.

Si deve prestare cautela nell’uso concomitante di claritromicina con farmaci che sono induttori del citocromo CYP3A4.

Inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi (statine):

L’associazione di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicata. Si deve prescrivere la claritromicina con cautela in concomitanza con altre statine.

Sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e statine. È necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni e sintomi di miopatia. Se non è possibile evitare l’associazione di claritromicina e statine, si raccomanda di prescrivere la dose minima autorizzata della statina. È possibile considerare l’uso di una statina non metabolizzata dal CYP3A (ad esempio fluvastatina).

Ipoglicemizzanti orali/insulina:

L’uso concomitante di claritromicina con ipoglicemizzanti orali (ad esempio derivati delle sulfoniluree) e/o insulina può causare ipoglicemia marcata. Si raccomanda un monitoraggio accurato della glicemia.

Anticoagulanti orali:

L’uso concomitante di claritromicina con warfarin comporta il rischio di emorragia grave, aumento significativo del rapporto internazionale normalizzato (INR) e del tempo di protrombina. Si deve prestare cautela nell’uso concomitante di claritromicina con anticoagulanti orali diretti, come dabigatran, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban, specialmente nei pazienti con alto rischio di emorragia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Durante il trattamento concomitante di claritromicina e anticoagulanti orali, si deve monitorare frequentemente l’INR e il tempo di protrombina.

L’uso di terapia antibatterica, inclusa la claritromicina, per il trattamento dell’infezione da Helicobacter pylori può essere associato alla selezione di microrganismi resistenti agli agenti antibatterici.

Come per altri antibiotici, un uso prolungato può favorire la crescita eccessiva di batteri e funghi non sensibili. In caso di sovrainfezione, si deve iniziare un’appropriata terapia.

Si deve prestare attenzione alla possibile resistenza crociata tra claritromicina e altri macrolidi, nonché con la lincomicina e la clindamicina.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

La sicurezza dell’uso di claritromicina durante la gravidanza non è stata stabilita. A causa dei risultati variabili ottenuti negli studi sugli animali e dell’esperienza nell’uomo, non si può escludere la possibilità di un effetto avverso sullo sviluppo embrio-fetale. Alcuni studi osservazionali che hanno esaminato l’uso di claritromicina durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza hanno riportato un aumento del rischio di aborto spontaneo rispetto alle donne in gravidanza che non avevano assunto claritromicina o altri antibiotici in quel periodo. Gli studi epidemiologici esistenti sui rischi di malformazioni significative con l’uso di macrolidi, inclusa l’eritromicina, durante la gravidanza hanno mostrato risultati contrastanti. Pertanto, la claritromicina non deve essere usata in gravidanza senza un’accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio.

Allattamento

La sicurezza dell’uso di claritromicina durante l’allattamento non è stata stabilita. La claritromicina viene escreta nel latte materno umano in piccole quantità. È stato stabilito che i neonati allattati esclusivamente al seno ricevono circa l’1,7% della dose materna di claritromicina, corretta per peso corporeo.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto della claritromicina sulla fertilità nell’uomo. I dati limitati disponibili sugli studi sugli ratti non indicano un effetto sulla fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell’uso di macchinari.

Non sono disponibili dati sull’effetto della claritromicina sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari. Tuttavia, si deve considerare la possibile comparsa di effetti indesiderati come vertigini, capogiri, confusione mentale e disorientamento, che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o lavorare con macchinari.

Posologia e modo di somministrazione.

Posologia

La posologia dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione ed è sempre determinata dal medico.

Adulti e adolescenti (dai 12 anni di età)

• Posologia standard: la dose abituale è di 250 mg due volte al giorno (mattina e sera).
• Posologia elevata (trattamento di infezioni gravi): in caso di infezioni gravi, la dose abituale può essere aumentata a 500 mg due volte al giorno.

Bambini di età inferiore ai 12 anni

L'uso di claritromicina in compresse nei bambini di età inferiore ai 12 anni e con peso corporeo inferiore a 30 kg non è raccomandato. Negli studi clinici condotti, la claritromicina in forma di sospensione è stata somministrata a bambini di età compresa tra i 6 mesi e i 12 anni. Pertanto, nei bambini di età inferiore ai 12 anni, la claritromicina deve essere somministrata sotto forma di sospensione.

Nei bambini con peso corporeo superiore a 30 kg si applica la posologia per adulti.

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) la posologia della claritromicina deve essere dimezzata, cioè 250 mg una volta al giorno oppure 250 mg due volte al giorno in caso di infezioni più gravi. In questi pazienti, la durata del trattamento non deve superare i 14 giorni.

Compromissione epatica

È necessario usare cautela nella somministrazione di claritromicina ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Eradicazione di Helicobacter pylori nell'ulcera peptica

Nella scelta degli antibiotici per l'eradicazione di Helicobacter pylori, si devono considerare la tollerabilità individuale del paziente, le indicazioni nazionali, regionali e locali riguardo alla sensibilità dei microrganismi, nonché le linee guida per l'assistenza sanitaria.

Di solito, la claritromicina viene somministrata in associazione con un altro antibiotico e un inibitore della pompa protonica per una durata di 1 settimana.

La terapia può essere ripetuta se il paziente mantiene un risultato positivo al test per Helicobacter pylori.

Durata del trattamento:

La durata del trattamento dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione ed è sempre determinata dal medico.

• Di norma, la durata del trattamento è di 7–14 giorni.

La terapia deve proseguire per almeno altri 2 giorni dopo la scomparsa dei sintomi.

• Nelle infezioni da Streptococcus pyogenes (streptococco beta-emolitico di gruppo A), la durata del trattamento deve essere di almeno 10 giorni.
• La terapia combinata per l'eradicazione di Helicobacter pylori deve essere effettuata per 7 giorni.

Modo di somministrazione:

La compressa deve essere deglutita intera, con un adeguato quantitativo di liquido (ad esempio, un bicchiere d'acqua), indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Bambini.

L'uso di claritromicina in compresse nei bambini di età inferiore ai 12 anni e con peso corporeo inferiore a 30 kg non è raccomandato. Negli studi clinici condotti, la claritromicina in forma di sospensione è stata somministrata a bambini di età compresa tra i 6 mesi e i 12 anni. Pertanto, nei bambini di età inferiore ai 12 anni, la claritromicina deve essere somministrata sotto forma di sospensione.

Nei bambini con peso corporeo superiore a 30 kg si applica la posologia per adulti.

Sovradosaggio.

Sintomi

Le segnalazioni indicano che l'ingestione di una grande quantità di claritromicina determina disturbi gastrointestinali. In un paziente con anamnesi di disturbo bipolare, dopo l'assunzione di 8 g di claritromicina sono stati descritti alterazioni dello stato psichico, comportamento paranoide, ipokaliemia e ipossiemia.

Trattamento

Il trattamento deve includere l'eliminazione quanto più rapida possibile del farmaco non assorbito e misure di supporto. Come per altri macrolidi, non si prevede che emodialisi e dialisi peritoneale abbiano un effetto significativo sui livelli sierici di claritromicina.

In caso di sovradosaggio con claritromicina somministrata per via endovenosa (polvere per soluzione per infusione), si deve interrompere la somministrazione e adottare tutte le misure di supporto appropriate.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni e generali associati al trattamento con claritromicina negli adulti e nei bambini sono dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e alterazione del gusto. Questi effetti indesiderati sono generalmente di lieve entità e sono in linea con il noto profilo di sicurezza degli antibiotici macrolidi.

Non vi è alcuna differenza significativa nella frequenza di questi effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale tra pazienti con o senza infezione micobatterica.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione con l’uso di claritromicina in forme farmaceutiche di compresse a rilascio immediato, granuli per sospensione orale, polvere per soluzione per iniezione, compresse a rilascio prolungato e compresse a rilascio modificato. Tali reazioni sono considerate almeno probabilmente correlate all’uso di claritromicina e sono elencate per classi di sistemi e organi e per frequenza, definita come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), non frequente (≥ 1/1.000, < 1/100) e frequenza non nota (effetti indesiderati riportati da esperienza post-marketing, la cui frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità, quando la gravità è stata valutabile.

Infezioni e infestazioni

Non frequente: cellulite, candidiasi, gastroenterite, infezione, infezione vaginale.

Frequenza non nota: colite pseudomembranosa, malattia di Behçet.

Sistema emolinfopoietico

Non frequente: leucopenia, neutropenia, trombocitemia, eosinofilia.

Frequenza non nota: agranulocitosi, trombocitopenia.

Sistema immunitario

Non frequente: reazione anafilattoide, ipersensibilità.

Frequenza non nota: reazione anafilattica, angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non frequente: anoressia, riduzione dell’appetito.

Sistema nervoso

Frequente: insonnia.

Non frequente: ansia, irrequietezza.

Frequenza non nota: psicosi, confusione mentale, depersonalizzazione, depressione, disorientamento, allucinazioni, incubi, mania.

Sistema nervoso

Frequente: disgeusia, cefalea, alterazione del gusto.

Non frequente: perdita di coscienza, discinesia, capogiri, sonnolenza, tremore.

Frequenza non nota: convulsioni, ageusia, parosmia, anosmia, parestesia.

Organi dell’udito e dell’equilibrio

Non frequente: vertigini, perdita dell’udito, acufene.

Frequenza non nota: sordità.

Sistema cardiaco

Non frequente: arresto cardiaco, fibrillazione atriale, allungamento dell’intervallo QT, extrasistoli, palpitazioni.

Frequenza non nota: tachicardia ventricolare torsione di punta (torsades de pointes), tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare.

Sistema vascolare

Frequente: vasodilatazione.

Frequenza non nota: emorragia.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Non frequente: asma, epistassi, embolia polmonare.

Apparato gastrointestinale

Frequente: diarrea, vomito, dispepsia, nausea, dolore addominale.

Non frequente: esofagite, malattia da reflusso gastroesofageo, gastrite, proctalgia, stomatite, glossite, meteorismo, stitichezza, secchezza orale, eruttazione, flatulenza.

Frequenza non nota: pancreatite acuta, cambiamento del colore della lingua, cambiamento del colore dei denti.

Sistema epatobiliare

Frequente: alterazioni dei test di funzionalità epatica.

Non frequente: colestasi, epatite, aumento dei livelli di ALT, AST, GGT.

Frequenza non nota: insufficienza epatica, ittero epatocellulare.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo

Frequente: eruzione cutanea, iperidrosi.

Non frequente: dermatite bollosa, prurito, orticaria, eruzioni maculopapulari.

Frequenza non nota: gravi reazioni cutanee avverse (SCAR) (ad esempio, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, rash da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), acne.

Apparato muscoloscheletrico e connettivo

Non frequente: spasmi muscolari, rigidità muscoloscheletrica, mialgia.

Frequenza non nota: rabdomiolisi, miopatia.

Patologie renali e urinarie

Non frequente: aumento della creatinina ematica, aumento dell’urea ematica.

Frequenza non nota: insufficienza renale, nefrite interstiziale.

Patologie generali e condizioni in relazione alla sede di somministrazione

Molto frequente: flebite in sede di somministrazione.

Frequente: dolore in sede di somministrazione, infiammazione in sede di somministrazione.

Non frequente: malessere, febbre, astenia, dolore al torace, brividi, affaticamento eccessivo.

Esami di laboratorio

Non frequente: alterazione del rapporto albumine-globuline, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della lattato deidrogenasi ematica.

Frequenza non nota: aumento del TAO, allungamento del tempo di protrombina, cambiamento del colore delle urine.

Periodo di validità

2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione

10 compresse in un blister, 1 o 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione

Sotto prescrizione medica.

Produttore

Aurobindo Pharma Limited - Unit III.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Survey n. 313, 314 - Blocchi I, II, III, IV, Bachupally, Bachupally Mandal, Distretto di Medchal-Malkajgiri, Stato di Telangana, 500090, India.