Cefepime Astra

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO CEFEPIME ASTRA

Composizione:

Principio attivo: cefepima;

1 flaconcino contiene cloridrato di cefepima equivalente a cefepima 500 mg o 1000 mg;

Sostanza ausiliaria: L-arginina.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere di colore bianco fino a giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici β-lattamici. Cefalosporine di quarta generazione. Cefepima.

Codice ATC J01D E01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Evidenza clinica

La sicurezza e l'efficacia del cefepime nel trattamento empirico di pazienti con neutropenia febbrile sono state valutate in due studi clinici randomizzati, multicentrici. In 317 pazienti è stata confrontata la monoterapia con cefepime (dose di 2 g per via endovenosa ogni 8 ore) con la monoterapia con ceftazidima (dose di 2 g per via endovenosa ogni 8 ore).

Le caratteristiche della popolazione di pazienti valutata sono riportate nella tabella seguente.

Dati demografici dei pazienti (solo il primo episodio)

	Cefepime Astra	Ceftazidime
Totale	164	153
Età media (anni)	56,0 (intervallo 18–82)	55,0 (intervallo 16–84)
Uomini	86 (52 %)	85 (56 %)
Donne	78 (48 %)	68 (44 %)
Leucemia	65 (40 %)	52 (34 %)
Altre neoplasie ematologiche maligne	43 (26 %)	36 (24 %)
Neoplasie solide	54 (33 %)	56 (37 %)
Mediana del conteggio assoluto di neutrofili (cellule/µL)	20,0 (intervallo 0–500)	20,0 (intervallo 0–500)
Durata media della neutropenia (giorni)	6,0 (intervallo 0–39)	6,0 (intervallo 0–32)
Catetere venoso centrale	97 (59 %)	86 (56 %)
Antibiotico profilattico	62 (38 %)	64 (42 %)
Trapianto di midollo osseo	9 (5 %)	7 (5 %)
CAT* < 90 mmHg al basale	7 (4 %)	2 (1 %)

* PAS — pressione arteriosa sistolica.

I parametri di risposta clinica sono riportati nella tabella seguente. Per tutti i criteri di valutazione, il cefepime si è dimostrato terapeuticamente equivalente al ceftazidime.

Parametri aggregati di risposta al trattamento empirico della neutropenia febbrile

Criteri di valutazione	% di risposta
	Cefepime Astra (n = 164)	Ceftazidima (n = 153)
Episodio primario completato senza modifica del regime terapeutico, senza nuovo episodio febbrile o infezione, con terapia antibiotica orale consentita fino al termine del trattamento	51	55
Episodio primario completato senza modifica del regime terapeutico, senza nuovo episodio febbrile o infezione, senza terapia antibiotica orale dopo il completamento del trattamento	34	39
Tasso di sopravvivenza con qualsiasi modifica consentita del trattamento	93	97
Episodio primario completato senza modifica del regime terapeutico, con terapia antibiotica orale consentita fino al completamento del trattamento	62	67
Episodio primario completato senza modifica del regime terapeutico e senza terapia antibiotica orale dopo il trattamento	46	51

Non ci sono dati sufficienti che dimostrino l'efficacia della monoterapia con cefepima in pazienti a rischio elevato di infezioni gravi (inclusi pazienti con pregresso trapianto di midollo osseo, ipotensione arteriosa all'inizio del trattamento, neoplasie ematologiche maligne concomitanti o neutropenia grave o prolungata). Non sono disponibili dati per i pazienti con shock settico.

Valori di soglia della concentrazione minima inibitoria di cefepima

I valori di soglia della concentrazione minima inibitoria (CMI) di cefepima, stabiliti dal Comitato europeo per la valutazione della sensibilità antimicrobica (EUCAST):

Microorganismi	Valori limite (mg/l)
	Sensibili	Resistenti
Aeromonas spp.	≤ 1	> 4
Enterobacterales	≤ 1	> 4
Haemophilus influenzae	≤ 0,25	> 0,25
Moraxella catarrhalis	≤ 4	> 4
Pseudomonas spp.	≤ 0,001	> 8
Staphylococcus spp.	Nota1	Nota1
Streptococcus spp. (gruppi A, B, C e G)	Nota2	Nota2
Streptococcus pneumoniae	≤ 1	> 2
Streptococchi gruppo Viridans	≤ 0,5	> 0,5

1 La sensibilità degli stafilococchi alle cefalosporine viene determinata sulla base della sensibilità alla cefoxitina.

2 La sensibilità degli streptococchi dei gruppi A, B, C e G alle cefalosporine viene determinata sulla base della sensibilità alla benzilpenicillina.

Spettro di attività antibatterica della cefepima

La diffusione della resistenza acquisita di alcuni batteri può variare in base alla regione geografica e può cambiare nel tempo. È pertanto utile disporre di informazioni sulla resistenza locale, specialmente per il trattamento delle infezioni gravi.

I dati riportati di seguito possono essere utilizzati soltanto come indicazione orientativa della probabile sensibilità di un ceppo batterico alla cefepima.

Specie sensibili

Aerobi Gram-positivi: Staphylococcus Meti-S, Streptococcus, Streptococcus pneumoniae.

Aerobi Gram-negativi: Acinetobacter baumannii, Branhamella catarrhalis, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella, Morganella morganii, Neisseria, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia, Salmonella, Serratia, Shigella.

Anaerobi: Clostridium perfringens, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Prevotella.

Specie batteriche moderatamente sensibili (sensibilità media in vitro)

Aerobi Gram-negativi: Pseudomonas aeruginosa.

Specie batteriche resistenti

Aerobi Gram-positivi: enterococchi, Listeria, Staphylococcus (resistenti alla meticillina*).

Aerobi Gram-negativi: Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia.

Anaerobi: Bacteroides fragilis, Clostridium difficile.

* La resistenza alla meticillina negli stafilococchi è circa dal 30 al 50% ed è prevalentemente riscontrata nelle strutture sanitarie.

Farmacocinetica

La farmacocinetica della cefepima è lineare nell’intervallo di dosi da 250 mg a 2 g per somministrazione endovenosa e da 500 mg a 2 g per somministrazione intramuscolare ed è invariata durante tutto il periodo di trattamento.

Assorbimento

Dopo somministrazione intramuscolare, l’assorbimento avviene rapidamente e completamente.

Distribuzione

Le concentrazioni plasmatiche medie di cefepima in uomini adulti dopo somministrazione singola endovenosa (e.v.) / intramuscolare (i.m.) di 30 minuti sono riportate nella tabella seguente.

Concentrazioni plasmatiche medie di cefepima (mcg/ml)

Dose di cefepime	0,5 ore	1 ora	2 ore	4 ore	8 ore	12 ore
250 mg i.v.	20,1	10,9	5,9	2,6	0,5	0,1
500 mg i.v.	38,2	21,6	11,6	5	1,4	0,2
1 g i.v.	78,7	44,5	24,3	10,5	2,4	0,6
2 g i.v.	163,1	85,8	44,8	19,2	3,9	1,1
500 mg i.m.	8,2	12,5	12	6,9	1,9	0,7
1 g i.m.	14,8	25,9	26,3	16	4,5	1,4
2 g i.m.	36,1	49,9	51,3	31,5	8,7	2,3

Le concentrazioni di cefepime nei tessuti e nei fluidi biologici sono riportate nella tabella seguente.

Concentrazione media di cefepime nei tessuti e nei fluidi biologici

Tessuti o fluidi biologici	Dosaggio / via di somministrazione	Campione: intervallo medio di tempo (ore)	Concentrazione media nel tessuto (mcg/g), fluido biologico (mcg/ml)	Concentrazione media nel plasma sanguigno (mcg/ml)
Urine	500 mg i.v. 1 g i.v. 2 g i.v.	0–4* 0–4* 0–4*	292 926 3120	4,9** 10,5** 20,1**
Secrezione biliare	2 g i.v.	9	11,2	9,2
Fluido peritoneale	2 g i.v.	4,4	18,3	24,8
Fluido interstiziale	2 g i.v.	1,5	81,4	72,5
Mucosa bronchiale	2 g i.v.	4,8	24,1	40,4
Appendice	2 g i.v.	5,7	5,2	17,8
Cistifellea	2 g i.v.	9,6	8,1	8,5

* Le urine vengono raccolte durante le prime 4 ore dopo l'applicazione.

** Il plasma è stato prelevato 4 ore dopo l'iniezione.

La distribuzione del cefepime nei tessuti non cambia nell'intervallo di dosi da 250 mg a 2 g. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario è di 18 litri. L'emivita media è di 2 ore. Non si è osservato accumulo di cefepime nei pazienti che assumevano una dose di 2 g per via endovenosa ogni 8 ore per 9 giorni. Il legame alle proteine plasmatiche è inferiore al 19% e non dipende dalla concentrazione plasmatica di cefepime. L'emivita è più lunga nei pazienti con insufficienza renale.

Metabolismo

Il cefepime è scarsamente metabolizzato. Circa il 7% della dose somministrata viene trasformato in N-metilpirrolidinone ossido ed escreto nelle urine.

Eliminazione

La clearance totale media è di 120 ml/min. La clearance renale totale media del cefepime è di 110 ml/min; l'eliminazione avviene principalmente tramite filtrazione glomerulare. L'85% della dose somministrata viene escreto invariato nelle urine. Dopo somministrazione endovenosa di 500 mg di cefepime, la concentrazione plasmatica diventa inferiore al limite di determinazione quantitativa dopo 12 ore, nelle urine dopo 16 ore. La concentrazione media nelle urine dopo 12-16 ore è di 17,8 µg/ml. Dopo somministrazione endovenosa di 1 o 2 g, la concentrazione media nelle urine nell'intervallo temporale 12-24 ore è rispettivamente di 26,5 e 28,8 µg/ml. Dopo 24 ore, la concentrazione di cefepime nel plasma è inferiore al limite di determinazione quantitativa.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale di diverso grado, l'emivita del cefepime aumenta significativamente. Si osserva una correlazione lineare tra la clearance totale e la clearance della creatinina nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedere la sezione «Modalità e dosi di somministrazione»). L'emivita del cefepime nei pazienti in dialisi è di 13-17 ore.

Pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, dopo somministrazione singola di 1 g di cefepime, la farmacocinetica non risulta modificata. Pertanto non è necessario modificare il regime posologico.

Pazienti anziani

Per i pazienti anziani (> 65 anni) con normale funzionalità renale, non è necessaria alcuna correzione della dose. Nei pazienti con insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 50 ml/min) la dose deve essere adattata per compensare la ridotta velocità di eliminazione renale (vedere le sezioni «Modalità e dosi di somministrazione» e «Precauzioni per l’uso»). Sono stati riportati casi di encefalopatia reversibile, soprattutto in pazienti con insufficienza renale che ricevevano dosi superiori a quelle raccomandate, specialmente nei pazienti anziani (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»).

Bambini da 2 mesi di età con peso corporeo < 40 kg

La farmacocinetica del cefepime nei bambini da 2 mesi di età con peso corporeo < 40 kg non differisce da quella negli adulti.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Infezioni causate da microrganismi sensibili alla cefepima:

Adulti e bambini con peso corporeo > 40 kg

Utilizzare per il trattamento di pazienti affetti da batteriemia, associata o potenzialmente associata a una delle seguenti infezioni:

• infezioni delle vie respiratorie inferiori, compresa la polmonite grave;
• infezioni complicate e non complicate delle vie urinarie;
• episodi febbrili in pazienti con neutropenia.

La monoterapia con cefepima è indicata nel trattamento empirico dei pazienti con febbre neutropenica. Nei pazienti ad alto rischio di infezioni gravi (ad esempio, pazienti dopo trapianto di midollo osseo recente, nonché pazienti con ipotensione arteriosa, con neoplasia ematologica sottostante o con neutropenia grave o prolungata), la monoterapia antibiotica può essere inadeguata. I dati sull'efficacia della monoterapia con cefepima in questi pazienti sono insufficienti (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»);

• infezioni delle vie biliari.

Bambini di età pari o superiore a 2 mesi con peso corporeo ≤ 40 kg

• Episodi febbrili in pazienti con neutropenia, quando la neutropenia prevista è di breve durata.

I dati clinici disponibili nei bambini non consentono di raccomandare l'uso della cefepima come monoterapia.

Si devono considerare le raccomandazioni ufficiali riguardo all'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni. Ipersensibilità alla cefepima o all'L-arginina, nonché agli antibiotici della classe delle cefalosporine, penicilline e ad altri antibiotici β-lattamici.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Antibiotici batteriostatici

Il trattamento concomitante con antibiotici batteriostatici può influenzare l'effetto degli antibiotici β-lattamici.

Problemi specifici legati al disequilibrio del rapporto normalizzato internazionale

Sono stati riportati aumenti dell'attività degli anticoagulanti orali in pazienti trattati con antibiotici. I fattori di rischio includono la gravità dell'infezione o del processo infiammatorio, l'età avanzata e lo stato clinico gravemente compromesso del paziente. In queste circostanze è difficile distinguere l'effetto della malattia infettiva stessa dall'effetto del suo trattamento sul rapporto normalizzato internazionale (INR). Gli effetti sono più frequentemente associati alle seguenti classi di antibiotici: fluorochinoloni, macrolidi, tetracicline, alcune cefalosporine e farmaci contenenti cotrimossazolo.

Caratteristiche particolari di impiego

Ipersensibilità

Sono state osservate reazioni di ipersensibilità gravi, talvolta letali, con l'impiego di antibiotici beta-lattamici, compreso il cefepime. In caso di reazioni di ipersensibilità gravi, il trattamento con cefepime deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza.

Prima di iniziare il trattamento, è necessario accertare se il paziente ha avuto in anamnesi reazioni di ipersensibilità gravi al cefepime, ad altri cefalosporini o ad altri farmaci beta-lattamici. Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anamnesi di reazioni di ipersensibilità non gravi ad altri antibiotici beta-lattamici.

La somministrazione di cefalosporine ai pazienti sensibili alla penicillina deve essere effettuata con estrema cautela; un rigoroso controllo medico è necessario fin dal primo somministrazione del farmaco.

Il cefepime deve essere usato con cautela nei pazienti con asma o diatesi allergica. All'inizio del trattamento il paziente deve essere attentamente sorvegliato. In caso di reazione allergica, l'uso del farmaco deve essere immediatamente interrotto. Le reazioni gravi di ipersensibilità possono richiedere l'impiego di adrenalina e di altre forme di terapia.

Gli antibiotici devono essere somministrati con cautela ai pazienti con qualsiasi forma di allergia, in particolare a farmaci. In caso di reazione allergica, l'uso del farmaco deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento adeguato.

Nei pazienti ad alto rischio di infezioni gravi (ad esempio dopo trapianto di midollo osseo con ridotta attività midollare in seguito a patologia emolitica maligna con grave neutropenia progressiva), la monoterapia può essere insufficiente e pertanto è indicata una terapia antimicrobica combinata.

Encefalopatia

Con l'impiego di antibiotici beta-lattamici esiste il rischio di sviluppare encefalopatia, inclusa confusione mentale e alterazioni della coscienza, epilessia o movimenti anomali, specialmente in caso di sovradosaggio e/o insufficienza renale, nei pazienti di età avanzata.

Diaria causata da Clostridium difficile

Sono stati riportati casi di diarrea causata da Clostridium difficile con quasi tutti gli antibiotici a spettro ampio. Una forma grave di diarrea può portare a colite pseudomembranosa potenzialmente letale. Pertanto, si deve considerare la possibilità di sviluppare questa patologia in caso di comparsa di diarrea durante o dopo l'uso del farmaco, considerando che casi di questa malattia sono stati riportati fino a 2 mesi dopo l'interruzione del trattamento.

Se sorge il sospetto di diarrea causata da Clostridium difficile, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia specifica adeguata. Si deve evitare l'assunzione di alimenti che favoriscono la stitichezza.

Insufficienza renale

In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min) o in presenza di altre condizioni che possono alterare la funzionalità renale, la dose di cefepime deve essere aggiustata (vedi sezione «Modalità e posologia») per compensare il ridotto clearance del farmaco e l'aumentata concentrazione plasmatica.

La posologia deve essere aggiustata in base allo stadio di insufficienza renale, alla gravità dell'infezione e alla sensibilità del microrganismo responsabile (vedi sezioni «Modalità e posologia» e «Farmacocinetica»).

Superinfezione

Come per altri antibiotici, l'uso di cefepime può portare alla colonizzazione da parte di microflora non sensibile. In caso di sviluppo di superinfezione durante il trattamento, devono essere adottate le opportune misure.

Pazienti di età avanzata

La distribuzione del cefepime è stata studiata in soggetti anziani (> 65 anni). Tra i 6400 adulti inclusi negli studi clinici, il 35% aveva un'età pari o superiore a 65 anni e il 16% aveva un'età pari o superiore a 75 anni. Nei pazienti con funzionalità renale normale non è necessario aggiustare la dose. Tuttavia, poiché la funzionalità renale diminuisce con l'età, la dose deve essere aggiustata in base allo stato della funzionalità renale del paziente (vedi sezioni «Modalità e posologia» e «Farmacocinetica»).

Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale quando il cefepime viene somministrato contemporaneamente ad antibiotici potenzialmente nefrotossici (in particolare gli aminoglicosidi) e a diuretici potenti.

Effetto sui risultati dei test biologici

In pazienti che assumevano cefepime due volte al giorno sono stati descritti casi di test di Coombs positivo senza segni clinici di emolisi.

È possibile un risultato falso-positivo nell'analisi delle urine per glucosuria. Per questo motivo, durante il trattamento con cefepime, per determinare la glucosio nell'urina si devono utilizzare metodi basati sulla glucosio-ossidasi.

Azione antibatterica

Data la limitata gamma di azione antibatterica, il cefepime non è indicato per il trattamento di certi tipi di infezioni, salvo nei casi in cui il microrganismo responsabile è già stato identificato come sensibile al cefepime o esistono forti motivi per ritenere che il microrganismo probabile sia sensibile (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Studi sugli animali hanno dimostrato l'assenza di effetti sulla funzione riproduttiva e l'assenza di effetti dannosi sul feto. Tuttavia, non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza; pertanto, il cefepime può essere somministrato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la donna supera il potenziale rischio per il feto.

Il cefepime passa in piccola quantità nel latte materno; pertanto, durante il trattamento con questo farmaco, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto negativo sulla fertilità. Non esistono dati sull'effetto del cefepime sulla fertilità nell'uomo.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di veicoli a motore o nell'uso di macchinari. Il medicinale può influire in modo significativo sulla velocità di reazione nella guida di veicoli a motore e nell'uso di macchinari, in particolare a causa della possibile comparsa di encefalopatia (vedi sezioni «Caratteristiche particolari di impiego», «Effetti indesiderati», «Sovradosaggio»).

Modalità e dosi di somministrazione

Dosaggio

Pazienti con funzionalità renale normale

Adulti e bambini con peso corporeo > 40 kg

Dosaggi raccomandati in monoterapia o trattamento combinato:

Tipi di infezioni	Dose singola, via di somministrazione	Frequenza di somministrazione
Infezioni respiratorie non ospedaliere Pielonefrite non complicata	1 g e.v. o i.m.	2 volte al giorno
Infezioni gravi: sepsi/batteriemia, polmonite, infezioni urinarie complicate, infezioni delle vie biliari	2 g e.v.	2 volte al giorno
Episodio febbrile in pazienti con neutropenia*	2 g e.v.	2–3 volte al giorno
Infezioni gravi da Pseudomonas	2 g e.v.	3 volte al giorno

* La dose di 2 g tre volte al giorno è stata utilizzata solo come monoterapia.

Bambini da 2 mesi di età con peso corporeo < 40 kg

50 mg/kg endovena tre volte al giorno. I dati clinici disponibili nei neonati e nei bambini non consentono di raccomandare l'uso di cefepime come monoterapia.

La durata del trattamento è generalmente di 7–10 giorni; le infezioni più gravi possono richiedere un trattamento più prolungato. Per il trattamento di un episodio febbrile in pazienti con neutropenia, la durata abituale del trattamento non dovrebbe essere inferiore a 7 giorni o fino alla scomparsa della neutropenia.

Pazienti con insufficienza renale

La cefepime viene eliminata principalmente attraverso i reni per filtrazione glomerulare. Pertanto, nei pazienti con insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 50 ml/min) la dose deve essere aggiustata per compensare la ridotta velocità di eliminazione. Per determinare la dose di mantenimento, è necessario valutare il livello della velocità di filtrazione glomerulare.

L’aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale è descritto nella tabella seguente.

	Clearance della creatinina, ml/min
Dosaggio abituale	50–30	29–11	≤ 10	Emodialisi
1 g 2 volte al giorno	1 g 1 volta al giorno	500 mg 1 volta al giorno	250 mg 1 volta al giorno	dose di carico — 1 g, poi — 500 mg 1 volta al giorno*
2 g 2 volte al giorno	2 g 1 volta al giorno	1 g 1 volta al giorno	500 mg 1 volta al giorno	dose di carico — 1 g, poi — 500 mg 1 volta al giorno*
2 g 3 volte al giorno	1 g 3 volte al giorno	1 g 2 volte al giorno	1 g 1 volta al giorno	dose di carico — 1 g, poi — 500 mg 1 volta al giorno*
50 mg/kg 3 volte al giorno	25 mg/kg 3 volte al giorno	25 mg/kg 2 volte al giorno	25 mg/kg 1 volta al giorno

* Nei giorni della dialisi, la dose deve essere somministrata dopo la sessione di dialisi.

Se è nota soltanto la concentrazione di creatinina nel siero, per la stima della clearance della creatinina può essere utilizzata la formula di Cockroft. La concentrazione di creatinina nel siero deve riflettere uno stato stabile della funzionalità renale.

Per i maschi:

clearance della creatinina (ml/min) =	massa corporea (kg) × (140 – età)
	7,2 × creatinina sierica (mg/dl)

Per le donne: moltiplicare il valore ottenuto per 0,85.

Nei pazienti sottoposti a emodialisi, la farmacocinetica della cefepima indica la necessità di ridurre la dose. Questi pazienti devono ricevere una dose di carico di 1 g il primo giorno, seguita da 500 mg nei giorni successivi. Circa il 68% della quantità totale di cefepima presente nell'organismo viene eliminato entro 3 ore di dialisi. Nel giorno della dialisi, la cefepima deve essere somministrata dopo la dialisi stessa. Se possibile, la cefepima dovrebbe essere somministrata ogni giorno alla stessa ora.

Ai pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), la cefepima può essere somministrata alle dosi raccomandate per pazienti con funzionalità renale normale, ma ogni 48 ore.

Modalità di somministrazione

Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa (0,5 g, 1 g, 2 g) come infusione endovenosa lenta della durata di 3-5 minuti o come infusione della durata di 30 minuti, oppure per via intramuscolare (0,5 g, 1 g) mediante iniezione intramuscolare profonda.

Somministrazione endovenosa

Il prodotto in polvere per soluzione iniettabile deve essere ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili o con qualsiasi altro solvente compatibile (vedere il paragrafo seguente «Compatibilità»).

Volume ricostituito prima della somministrazione

Flacone	Volume del solvente per la diluizione (ml)	Volume approssimativo della soluzione ottenuta (ml)	Concentrazione approssimativa di cefepime (mg/ml)
500 mg i.m.	1,5	2,2	240
500 mg i.v.	5,0	5,7	90
1 g i.m.	3,0	4,4	240
1 g i.v.	10,0	11,4	90

Le soluzioni diluite destinate alla somministrazione endovenosa possono essere utilizzate direttamente mediante infusione endovenosa lenta (3-5 minuti) oppure per somministrazione a goccia in combinazione con una soluzione infusiva compatibile entro 30 minuti.

Somministrazione intramuscolare

Per la somministrazione intramuscolare, 500 mg o 1 g di cefepime (in forma di polvere per soluzione iniettabile) devono essere ricostituiti con acqua per preparazioni iniettabili o con soluzione allo 0,5% o all'1% di cloridrato di lidocaina.

Compatibilità

La cefepime è compatibile con le seguenti soluzioni: soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio (con o senza glucosio al 5%), soluzione al 5% o al 10% di glucosio, soluzione di Ringer (con o senza glucosio al 5%), soluzione di lattato di sodio M/6.

La cefepime può essere somministrata contemporaneamente ad altri antibiotici, a condizione che venga utilizzata una siringa separata e che l'iniezione o l'infusione avvenga in un sito diverso.

Come per altri antibiotici cefalosporinici, la soluzione diluita può assumere un colore giallo-ambra, senza che ciò implichi una perdita di attività.

Stabilità e condizioni di conservazione

La soluzione ricostituita è chimicamente e fisicamente stabile per 24 ore a temperatura ambiente. Per prevenire contaminazioni microbiologiche, si raccomanda di utilizzare la soluzione immediatamente dopo la ricostituzione. Se non utilizzata subito, il medico è responsabile del periodo e delle condizioni di conservazione. Il tempo totale tra ricostituzione, diluizione, conservazione in frigorifero a 2-8 °C e utilizzo non deve superare i 7 giorni.

Esame visivo

Come per tutti gli altri farmaci parenterali, le soluzioni di cefepime preparate devono essere ispezionate visivamente prima dell'uso per verificare l'assenza di inclusioni meccaniche.

Identificazione del microrganismo patogeno

Per identificare il microrganismo patogeno (o i patogeni) e determinare la sensibilità alla cefepime, devono essere effettuati appropriati esami microbiologici. Tuttavia, la cefepime può essere utilizzata come terapia monoterapica anche prima dell'identificazione del microrganismo patogeno, poiché possiede un ampio spettro di attività antibatterica nei confronti di microrganismi Gram-positivi e Gram-negativi. Nei pazienti a rischio di infezioni miste aerobie/anaerobie (in particolare Bacteroides fragilis), il trattamento con cefepime può essere iniziato in combinazione con un agente attivo contro gli anaerobi, prima dell'identificazione del patogeno.

Bambini. Il medicinale può essere utilizzato nei bambini a partire dai 2 mesi di età.

Sovradosaggio

Sintomi

Nell'uso di antibiotici beta-lattamici esiste il rischio di sviluppare encefalopatia, compresa confusione mentale e alterazioni della coscienza, epilessia o movimenti anomali, specialmente in caso di sovradosaggio e/o insufficienza renale.

Trattamento

Nei casi di grave sovradosaggio, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, i livelli sierici di cefepime possono essere ridotti mediante emodialisi. Il dialisi peritoneale non è efficace.

Effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati del medicinale segnalati durante il trattamento. La frequenza è definita secondo le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Non comune: candidosi orale.

Raro: candidosi.

Molto raro: infezioni vaginali.

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia, eosinofilia.

Non comune: trombocitopenia, leucopenia, neutropenia.

Frequenza non nota: anemia aplastica*, anemia emolitica*, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni anafilattiche, angioedema.

Molto raro: shock anafilattico.

Disturbi psichici

Frequenza non nota: allucinazioni**, confusione**.

Disturbi del sistema nervoso

Raro: cefalea, parestesia.

Molto raro: convulsioni, disgeusia, capogiri.

Frequenza non nota: encefalopatia**, convulsioni**, stato di ridotta attenzione e alterazione della coscienza**, epilessia**, mioclonus**, coma**.

Disturbi vascolari

Non comune: flebite nel sito di iniezione endovenosa, tromboflebite nel sito di iniezione endovenosa.

Molto raro: ipotensione arteriosa, vasodilatazione.

Frequenza non nota: emorragia*.

Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino

Raro: dispnea.

Disturbi gastrointestinali

Comune: diarrea.

Non comune: nausea, vomito.

Raro: stitichezza.

Molto raro: colite pseudomembranosa, colite, dolore addominale, ulcera orale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzioni cutanee.

Non comune: eritema, orticaria, prurito.

Frequenza non nota: epidermolisi tossica*, sindrome di Stevens-Johnson*, eritema multiforme*.

Disturbi renali e urinari

Raro: insufficienza renale.

Frequenza non nota: nefropatia tossica*.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Raro: prurito genitale.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione

Comune: reazione nel sito di infusione.

Non comune: infiammazione nel sito di infusio, dolore e infiammazione nel sito di iniezione endovenosa o intramuscolare, febbre.

Raro: brividi.

Alterazioni degli esami di laboratorio

Molto comune: test di Coombs positivo.

Comune: aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, bilirubinemia, aumento del tempo di protrombina e del tempo di tromboplastina parziale attivato.

Non comune: transitorio aumento dell'urea e della creatinina nel siero.

Molto raro: riduzione del fosforo nel siero.

Frequenza non nota: risultato falso-positivo del test delle urine per il glucosio*.

* Questi effetti indesiderati si osservano principalmente con l'uso di altri farmaci della stessa classe.

** L'uso di antibiotici beta-lattamici comporta il rischio di sviluppare encefalopatia, inclusi confusione e alterazioni della coscienza, epilessia o movimenti anomali, specialmente in caso di sovradosaggio e/o insufficienza renale, nei pazienti anziani (vedere sezione «Sovradosaggio»). In genere, i sintomi di neurotossicità migliorano dopo l'interruzione del trattamento e/o dopo emodialisi. Tuttavia, sono stati riportati alcuni casi letali.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni (dalla data di produzione della forma in bulk).

Condizioni di conservazione

Conservare nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C. Le soluzioni preparate del medicinale per somministrazione intramuscolare e endovenosa possono essere conservate per 24 ore a temperatura ambiente o per 7 giorni in frigorifero (2–8 °C).

Incompatibilità

Non mescolare in un unico contenitore con altri medicinali. Utilizzare esclusivamente i solventi indicati nelle sezioni «Modalità e posologia di impiego» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

Confezione

Flacone con polvere. 1 o 10 flaconi per confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. SRL «ASTRAFARM» (confezionamento della forma in bulk: NSPC Hebei Huamin Pharmaceutical Company Limited, Cina).

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività. Ucraina, 08132, regione di Kiev, distretto di Bucha, città di Vishneve, via Kiev, 6.