Carbalex 300 mg a rilascio prolungato: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Carbalex 300 mg a rilascio prolungato (Carbalex 300 mg retard) Carbalex 600 mg a rilascio prolungato (Carbalex 600 mg retard)

Composizione:

Principio attivo: carbamazepina;

1 compressa di Carbalex 300 mg a rilascio prolungato contiene 300 mg di carbamazepina;

1 compressa di Carbalex 600 mg a rilascio prolungato contiene 600 mg di carbamazepina;

Eccipienti: copolimero ammonio metacrilato (tipo A), dispersione di copolimero metacrilato, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, talco, sodio carbossimetilamido (tipo A), cellulosa microcristallina.

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.

Principali proprietà fisico-chimiche: Carbalex 300 mg a rilascio prolungato – compresse rotonde di colore bianco o quasi bianco con due linee di divisione su un lato della compressa;

Carbalex 600 mg a rilascio prolungato – compresse oblunghe di colore bianco o quasi bianco con una linea su entrambi i lati.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antiepilettici. Carbamazepina. Codice ATC N03A F01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Come farmaco anticonvulsivante, il carbamazepina è efficace nei crisi convulsivi focali (parziali) (semplici e complessi), con o senza generalizzazione secondaria, nei crisi convulsivi tonico-clonici generalizzati e anche nella combinazione di questi tipi di crisi.

Negli studi clinici, quando il carbamazepina è stato utilizzato come terapia monointervento in pazienti con epilessia (in particolare nei bambini e negli adolescenti), è stata osservata un'azione psicotropa del farmaco, che si manifestava parzialmente con un effetto positivo sui sintomi di ansia e depressione, nonché con una riduzione dell'irritabilità e dell'aggressività. Secondo alcuni studi, l'effetto del carbamazepina sulla funzione cognitiva e sugli indicatori psicomotori dipendeva dalla dose ed era o dubbio o negativo. In altri studi è stato osservato un effetto positivo del farmaco sugli indicatori relativi all'attenzione, alla capacità di apprendimento e di memorizzazione.

Come agente neurotroppo, il carbamazepina è efficace in alcune malattie neurologiche: ad esempio, previene gli attacchi dolorosi nella nevralgia del trigemino idiopatica e secondaria. Inoltre, il carbamazepina è utilizzato per alleviare il dolore neurogeno in diverse condizioni, tra cui la mielite, le parestesie post-traumatiche e la nevralgia post-erpetica. Nel sindrome da astinenza da alcol, il carbamazepina aumenta la soglia convulsiva (che in questo stato è ridotta) e riduce l'intensità delle manifestazioni cliniche del sindrome, come l'eccitabilità, il tremore e i disturbi della deambulazione. Nei pazienti con diabete insipido di origine centrale, il carbamazepina riduce la diuresi e la sensazione di sete.

È stato confermato che, come agente psicotropo, il carbamazepina è efficace nel: trattamento degli stati maniacali acuti; terapia di mantenimento dei disturbi affettivi bipolari (maniaco-depressivi) (sia come monoterapia che in combinazione con farmaci neurolettici, antidepressivi o preparati al litio); psicosi schizoaffective; psicosi maniacali, in cui viene utilizzato in combinazione con neurolettici; e anche nella schizofrenia polimorfa acuta (episodi rapid cycling). Il meccanismo d'azione del carbamazepina – principio attivo dei farmaci Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato – è solo parzialmente noto. Il carbamazepina stabilizza le membrane delle fibre nervose ipereccitate, inibisce l'insorgenza di scariche neuronali ripetitive e riduce la trasmissione sinaptica degli impulsi eccitatori. È stato stabilito che il meccanismo principale d'azione del farmaco è la prevenzione della ripetuta formazione di potenziali d'azione dipendenti dal sodio nei neuroni depolarizzati, attraverso il blocco dei canali del sodio. L'effetto anticonvulsivante del farmaco è principalmente dovuto alla riduzione del rilascio di glutammato e alla stabilizzazione delle membrane neuronali, mentre l'effetto antimaniacale potrebbe essere dovuto all'inibizione del metabolismo della dopamina e della noradrenalina.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, il carbamazepina viene quasi completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. La Cmax viene raggiunta entro 12 ore dopo una singola dose. Il legame con le proteine plasmatiche è del 70−80%. Nel liquido cerebrospinale e nella saliva si forma una concentrazione proporzionale alla frazione della sostanza attiva non legata alle proteine (20−30%). Il farmaco attraversa la barriera placentare e passa nel latte materno (25−60% del livello plasmatico). Il volume apparente di distribuzione è di 0,8−1,9 l/kg. Dopo una singola dose, l'emivita (T1/2) è di 25−65 ore; con l'uso prolungato, è di 8−29 ore (a causa dell'induzione degli enzimi del metabolismo). Nei pazienti che assumono induttori del sistema monoossigenasi (fenitoina, fenobarbital), l'emivita è di 8−10 ore. Il carbamazepina viene metabolizzato nel fegato ed eliminato principalmente attraverso i reni. L'azione prolungata delle compresse non dipende dall'assunzione di cibo. Se desiderato, le compresse possono essere disciolte in un liquido (acqua, tè, succo d'arancia, latte) senza rischio di perdita dell'effetto del farmaco. Il succo di pompelmo, inibendo l'attività degli enzimi CYP-450-IIIA4 nello stomaco e nel fegato, aumenta notevolmente la biodisponibilità del carbamazepina.

L'inizio dell'effetto anticonvulsivante varia da alcune ore a diversi giorni (a volte fino a 1 mese).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Epilessia e crisi convulsive parziali complesse o semplici (con o senza perdita di coscienza), con o senza generalizzazione secondaria; crisi convulsive tonico-cloniche generalizzate. Forme miste di crisi convulsive.

Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato possono essere utilizzati sia in monoterapia che in terapia combinata.

Stati maniacali acuti e terapia di mantenimento dei disturbi affettivi bipolari, per la prevenzione delle ricadute o l’attenuazione delle manifestazioni cliniche delle ricadute.
Sindrome da astinenza da alcol.
Nevralgia idiopatica del trigemino e nevralgia del trigemino in sclerosi multipla (tipica e atipica). Nevralgia idiopatica del nervo glossofaringeo.
Neuropatia diabetica con sindrome dolorosa.
Diabete insipido di origine centrale. Poliuria e polidipsia di natura neuroormonale.

Controindicazioni.

Ipersensibilità accertata al carbamazepine o a farmaci chimicamente simili (ad esempio antidepressivi triciclici) o a qualsiasi altro componente del medicinale;
blocco atrioventricolare;
depressione del midollo osseo in anamnesi;
porfiria epatica (ad esempio porfiria intermittente acuta, porfiria mista, porfiria tardiva della cute) in anamnesi;
insufficienza epatica acuta;
somministrazione in combinazione con inibitori della monoaminoossidasi (MAO).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L’efficacia di farmaci come anticoagulanti orali (derivati delle cumarine), chinidina, contraccettivi ormonali, alcuni antibiotici (doxiciclina), legati all’induzione degli enzimi epatici, può essere ridotta.

È necessario evitare l’assunzione di succo di pompelmo, che aumenta significativamente l’assorbimento della carbamazepina. L’assunzione di carbamazepina influenza i parametri di laboratorio della funzionalità tiroidea (livelli degli ormoni tiroidei).

Il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) è l’enzima principale responsabile della catalisi della formazione del metabolita attivo della carbamazepina, il 10,11-epossido della carbamazepina. La somministrazione contemporanea di inibitori del CYP3A4 può causare un aumento della concentrazione plasmatica della carbamazepina, con conseguente rischio di reazioni avverse. La somministrazione contemporanea di induttori del CYP3A4 può aumentare il metabolismo della carbamazepina, determinando una potenziale riduzione della concentrazione plasmatica e una diminuzione dell’effetto terapeutico. Al contrario, l’interruzione dell’assunzione di un induttore del CYP3A4 può ridurre la velocità del metabolismo della carbamazepina, con conseguente aumento della concentrazione plasmatica.

La carbamazepina è un potente induttore del CYP3A4 e di altri enzimi di fase I e II nel fegato, pertanto può ridurre la concentrazione plasmatica di altri farmaci principalmente metabolizzati dal CYP3A4, attraverso l’induzione del loro metabolismo.

L’epossididrolasi microsomiale umana è l’enzima responsabile della formazione dei derivati 10,11-transdiolo dal 10,11-epossido della carbamazepina. La somministrazione contemporanea di inibitori dell’epossididrolasi microsomiale umana può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche del 10,11-epossido della carbamazepina.

Combinazioni controindicate.

Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato sono controindicati in associazione con inibitori della monoaminoossidasi (MAO); prima di iniziare il trattamento con il medicinale, è necessario interrompere l’assunzione dell’inibitore della MAO (almeno due settimane prima, o prima se consentito dalle condizioni cliniche).

La carbamazepina è controindicata in combinazione con voriconazolo, poiché è possibile una perdita di efficacia del voriconazolo a causa dell’induzione degli enzimi epatici.

Farmaci che possono aumentare il livello di carbamazepina nel plasma.
Poiché un aumento della concentrazione di carbamazepina nel plasma può causare reazioni indesiderate (come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), è necessario adeguare la dose di Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato e/o monitorare il livello plasmatico del farmaco quando somministrato contemporaneamente ai seguenti medicinali.

Analgesici, farmaci antinfiammatori: destrorpropoxifene, ibuprofene.

Androgeni: danazolo.

Antibiotici: antibiotici macrolidi (ad esempio eritromicina, troleandomicina, ioxamicina, claritromicina, ciprofloxacina).

Antidepressivi: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodone, paroxetina, trazodone, vortioxetina.

Antiepilettici: stiripentolo, vigabatrina.

Antifungini: azoli (ad esempio itraconazolo, chetoconazolo, fluconazolo, voriconazolo) — la somministrazione concomitante è controindicata! Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo si possono raccomandare alternative antiepilettiche.

Antistaminici: loratadina, terfenadina.

Antipsicotici: olanzapina, loxapina, quetiapina.

Antitubercolari: isoniazide.

Antiemetici e farmaci contro la nausea: aprepitant.

Antivirali: inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio ritonavir).

Inibitori della carbonicanidrasi: acetazolamide.

Farmaci cardiovascolari: diltiazem, verapamil.

Farmaci per le malattie del tratto gastrointestinale: cimetidina, omeprazolo.

Miorilassanti: ossibutinina, dantrolene.

Antiaggreganti: ticlopidina.

Altre sostanze: niacina, succo di pompelmo, nicotinamide (quando somministrata ad adulti in dosi elevate).

Farmaci che possono aumentare il livello del metabolita attivo carbamazepina-10,11-epossido nel plasma.

Poiché un aumento del livello plasmatico del metabolita attivo carbamazepina-10,11-epossido può causare reazioni avverse (ad esempio vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), è necessario adeguare la dose di Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato e/o monitorare il livello del farmaco nel plasma quando somministrati contemporaneamente ai seguenti medicinali: loxapina, quetiapina, primidone, progabide, acido valproico, valnoctamide, valpromide, brivaracetam.

Farmaci che possono ridurre il livello di carbamazepina nel plasma.

Potrebbe essere necessaria una correzione della dose di Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato quando somministrati contemporaneamente ai seguenti medicinali.

Antiepilettici: felbamato, metossisuccinimide, ossicarbazepina, fenobarbitone, fenossisuccinimide, fenitoina (per evitare intossicazione da fenitoina e concentrazioni subterapeutiche di carbamazepina, si raccomanda di aggiustare la concentrazione plasmatica di fenitoina a 13 µg/ml prima di iniziare il trattamento con carbamazepina) e fosfenitoina, primidone e clonazepam (sebbene i dati su quest’ultimo siano contrastanti).

Antineoplastici: cisplatino o doxorubicina.

Antitubercolari: rifampicina.

Broncodilatatori o farmaci anti-asma: teofillina, aminofillina.

Farmaci dermatologici: isotretinoina.

Fitoterapici: preparati contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Interazioni con altre sostanze: la meflochina può manifestare proprietà antagoniste rispetto all’effetto antiepilettico di Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato. Di conseguenza, è necessario adeguare la dose di questi farmaci.

È stato riportato che l’isotretinoina altera la biodisponibilità e/o il clearance della carbamazepina e del carbamazepina-10,11-epossido; è necessario monitorare la concentrazione plasmatica della carbamazepina.

Effetto dei farmaci Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato sul livello plasmatico di farmaci somministrati contemporaneamente.

La carbamazepina può ridurre il livello plasmatico di alcuni farmaci e diminuire o annullare i loro effetti. La carbamazepina è un potente induttore epatico del CYP3A4 ed è noto anche come induttore del CYP1A2, 2B6, 2C9/19; pertanto, può ridurre la concentrazione plasmatica di farmaci concomitanti principalmente metabolizzati dal CYP1A2, 2B6, 2C9/19 e 3A4, attraverso l’induzione del loro metabolismo. Potrebbe essere necessario adeguare la dose dei seguenti farmaci in base alle esigenze cliniche.

Analgesici, farmaci antinfiammatori: buprenorfina, metadone, paracetamolo (l’uso prolungato di carbamazepina con paracetamolo (acetaminofene) può essere associato allo sviluppo di epatotossicità), fenazone (antipirina), tramadolo.

Antibiotici: doxiciclina, rifabutina.

Anticoagulanti: anticoagulanti orali (ad esempio warfarin, fenprocoumone, rivarossaban, dabigatran, apixaban, edoxaban, dicumarolo e acenocumarolo).

Antidepressivi: mianserina, sertralina, bupropione, citalopram, nefazodone, trazodone, antidepressivi triciclici (ad esempio imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina). Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato sono controindicati in associazione con inibitori della monoaminoossidasi (MAO); prima di iniziare il trattamento con il medicinale, è necessario interrompere l’assunzione dell’inibitore della MAO (almeno due settimane prima, o prima se consentito dalle condizioni cliniche).

Antiepilettici: metossisuccinimide, fenossisuccinimide, clobazam, clonazepam, etossuccimide, felbamato, lamotrigina, eslicarbazepina, ossicarbazepina, primidone, tiagabina, topiramato, acido valproico, zonisamide. Sono stati riportati sia aumenti che diminuzioni del livello plasmatico di fenitoina a causa della carbamazepina, nonché singoli casi di aumento del livello plasmatico di mafenitoina.

Antifungini: itraconazolo, voriconazolo, chetonazolo. Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo si possono raccomandare alternative antiepilettiche.

Antielmintici: praziquantel, albendazolo.

Antineoplastici: imatinib, temsirolimus, lapatinib, sirolimus, ciclofosfamide.

Neurolettici: clozapina, aloperidolo e bromoperidolo, olanzapina, quetiapina, risperidone, ziprasidone, aripiprazolo, paliperidone.

Antivirali: inibitori della proteasi per il trattamento dell’HIV (ad esempio indinavir, ritonavir, saquinavir).

Antiemetici e farmaci contro la nausea: aprepitant.

Ansiolitici: alprazolam, midazolam.

Broncodilatatori o farmaci anti-asma: teofillina.

Contraccettivi: contraccettivi ormonali (ad esempio orali e impianto sottocutaneo di levonorgestrel). Sono stati riportati casi di sanguinamento da rottura e gravidanze indesiderate. Si dovrebbe considerare l’uso di metodi contraccettivi alternativi.

Farmaci cardiovascolari: bloccanti dei canali del calcio (gruppo delle diidropiridine), ad esempio felodipina, digossina, isradipina, digossina, chinidina, propranololo, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.

Corticosteroidi: corticosteroidi (ad esempio prednisolone, desametasone).

Immunosoppressori: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.

Farmaci tiroidei: levotiroxina.

Oppioidi: buprenorfina.

Farmaci per il trattamento della disfunzione erettile: tadalafil.

Altri farmaci: preparati contenenti estrogeni e/o progestinici (si dovrebbero considerare metodi contraccettivi alternativi); buprenorfina, gestrinone, tibolone, toremifene, mianserina, sertralina.

Combinazioni di farmaci che richiedono una valutazione specifica.

La somministrazione concomitante di carbamazepina e levetiracetam può portare a un aumento della tossicità della carbamazepina.

La somministrazione concomitante di carbamazepina e isoniazide può portare a un aumento della epatotossicità dell’isoniazide.

La somministrazione concomitante di carbamazepina e litio o metoclopramide, nonché di carbamazepina e neurolettici (alooperidolo, tiotridazina), può portare a un aumento degli effetti avversi neurologici (nel caso dell’ultima combinazione, anche a livelli terapeutici nel plasma).

La terapia combinata con Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato e alcuni diuretici (idroclorotiazide, furosemide) può portare allo sviluppo di iponatriemia sintomatica.

La carbamazepina può antagonizzare gli effetti dei rilassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio pancuronio, vecuronio, rocuronio, cisatracurio). Potrebbe rendersi necessario aumentare la dose di questi farmaci, e i pazienti richiedono un monitoraggio attento a causa della possibile risoluzione più rapida del blocco neuromuscolare rispetto a quanto previsto.

La carbamazepina, come altri farmaci psicotropi, può ridurre la tolleranza all’alcol; pertanto, si raccomanda ai pazienti di astenersi dall’assunzione di alcol.

La somministrazione concomitante di carbamazepina con anticoagulanti orali diretti (rivaroxaban, dabigatran, apixaban ed edoxaban) può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica degli anticoagulanti orali diretti, aumentando il rischio di trombosi. Pertanto, se la somministrazione concomitante è necessaria, si raccomanda un monitoraggio più accurato di segni e sintomi di trombosi.

Effetto sui test sierologici.

La carbamazepina può dare un risultato falso positivo nell’analisi HPLC (cromatografia liquida ad alta efficienza) per la determinazione della concentrazione di perfenazina.

La carbamazepina e il carbamazepina-10,11-epossido possono dare un risultato falso positivo nell’analisi immunologica con metodo di fluorescenza polarizzata per la determinazione della concentrazione di antidepressivi triciclici.

Caratteristiche d'uso.

Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato devono essere prescritti esclusivamente sotto stretto controllo medico, dopo una valutazione del rapporto rischio/beneficio e con un monitoraggio attento dello stato dei pazienti con alterazioni cardiache, epatiche o renali, con anamnesi di reazioni ematologiche avverse ad altri farmaci, nonché dei pazienti ai quali è stato precedentemente interrotto il trattamento con Carbalex 300 mg a rilascio prolungato o Carbalex 600 mg a rilascio prolungato.

Si raccomanda di eseguire un esame generale delle urine e la determinazione dell'azotemia all'inizio e periodicamente durante la terapia.

Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato mostrano una leggera attività anticolinergica; pertanto, i pazienti con pressione intraoculare elevata devono essere informati e consigliati sui possibili fattori di rischio.

È necessario considerare la possibile attivazione di psicosi latenti e, nei pazienti anziani, la possibile insorgenza di confusione mentale e agitazione ansiosa.

Il farmaco generalmente non è efficace nei piccoli attacchi (petit mal, assenza) e negli attacchi mioclonici. Alcuni casi segnalano che un peggioramento degli attacchi può verificarsi nei pazienti con assenze atipiche.

Prima dell'inizio della terapia, devono essere effettuati esami ematici e della funzionalità epatica.

Durante il trattamento, devono essere monitorati i seguenti parametri:

Emocromo: settimanalmente per il primo mese, poi mensilmente;
Funzionalità epatica: ogni 3-4 mesi se i valori sono nella norma, oppure a intervalli più brevi in caso di valori patologici.

Se compaiono segni di alterazione dell'ematopoiesi, leucopenia progressiva o sintomatica, reazioni cutanee allergiche o se la funzionalità epatica peggiora significativamente, il trattamento con Carbalex a rilascio prolungato deve essere interrotto.

Un monitoraggio regolare e un dosaggio cauto sono necessari nei pazienti con malattie cardiovascolari, alterazioni della funzione epatica e/o renale, epatopatie e nei pazienti con glaucoma.

Donne in età fertile. Il carbamazepina può causare danni al feto se assunta durante la gravidanza. L'esposizione prenatale al carbamazepina aumenta il rischio di gravi malformazioni congenite e di altri effetti avversi (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Se, dopo un'attenta valutazione delle alternative terapeutiche, non si ritiene che il beneficio superi i rischi, il carbamazepina non deve essere somministrato alle donne in età fertile.

Le donne devono essere completamente informate sui potenziali rischi per il feto se assumono carbamazepina durante la gravidanza.

Prima di iniziare il trattamento con carbamazepina, nelle donne in età fertile deve essere considerata la possibilità di effettuare un test di gravidanza.

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per due settimane dopo l'interruzione della terapia. Poiché il carbamazepina induce enzimi epatici, può ridurre l'efficacia terapeutica dei contraccettivi ormonali; pertanto, le donne in età fertile devono consultare il medico per valutare l'uso di altri metodi contraccettivi efficaci (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Le donne che pianificano una gravidanza devono discutere con il medico la possibilità di passare a un trattamento alternativo prima del concepimento e dell'interruzione della contraccezione (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Alle donne deve essere raccomandato di consultare immediatamente il medico se sospettano di essere incinte o se rimangono effettivamente incinte durante l'assunzione di carbamazepina.

Effetti ematologici. L'uso del farmaco è stato associato allo sviluppo di agranulocitosi e anemia aplastica; tuttavia, a causa della rarità estrema di questi eventi, è difficile valutare il rischio effettivo con Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato. Il rischio generale nella popolazione non trattata è di 4,7 casi/1.000.000 di persone all'anno per agranulocitosi e di 2 casi/1.000.000 di persone all'anno per anemia aplastica.

Si osserva occasionalmente o frequentemente una riduzione temporanea o persistente del numero di piastrine o dei globuli bianchi in seguito all'uso di Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, tale riduzione è temporanea e non indica lo sviluppo di anemia aplastica o agranulocitosi. Prima dell'inizio della terapia e periodicamente durante il trattamento, deve essere effettuato un esame ematico completo, compresa la conta delle piastrine (conta dei reticolociti e livello di emoglobina).

Se durante il trattamento si verifica una riduzione significativa del numero di leucociti o piastrine, è necessario un controllo attento dello stato del paziente e un monitoraggio continuo dell'emocromo. Il trattamento con Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato deve essere interrotto se il paziente sviluppa leucopenia grave, progressiva o sintomatica, ad esempio con febbre o mal di gola. L'uso di Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato deve essere interrotto in caso di segni di soppressione della funzione del midollo osseo.

I pazienti devono essere informati sui segni precoci di tossicità e sui sintomi di possibili alterazioni ematologiche, nonché sui sintomi di reazioni cutanee ed epatiche. I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di comparsa di reazioni come febbre, angina, eruzioni cutanee, ulcere orali, ematomi facilmente insorgenti, petecchie o porpora emorragica, devono consultare immediatamente il medico.

L'iponatriemia può verificarsi durante il trattamento con carbamazepina. In molti casi, l'iponatriemia è probabilmente dovuta al sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). Il rischio di SIADH è correlato alla dose del farmaco. I pazienti anziani e quelli in trattamento con diuretici hanno un rischio maggiore di sviluppare iponatriemia.

I segni e i sintomi dell'iponatriemia includono cefalea, comparsa di nuovi attacchi o aumento della frequenza degli attacchi, ridotta concentrazione, peggioramento della memoria, confusione mentale, debolezza e instabilità nel cammino, che possono portare a cadute.

Reazioni dermatologiche gravi. Reazioni dermatologiche gravi, tra cui la necrolisi epidermica tossica (NET, o sindrome di Lyell) e il sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), si verificano molto raramente con l'uso di Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato. I pazienti con reazioni dermatologiche gravi possono richiedere ospedalizzazione poiché queste condizioni possono essere potenzialmente letali. La maggior parte dei casi di SSJ/NET si verifica nei primi mesi di trattamento con Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato. In caso di comparsa di sintomi di reazioni dermatologiche gravi (come SSJ, sindrome di Lyell/NET), l'uso del farmaco Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato deve essere immediatamente interrotto e deve essere avviata una terapia alternativa. Se un paziente sviluppa SSJ/NET durante il trattamento con carbamazepina, il carbamazepina non deve mai più essere riutilizzato. Queste reazioni si sono verificate con una frequenza da 1 a 6 casi ogni 10.000 persone che iniziavano il carbamazepina per la prima volta in paesi con popolazione prevalentemente europea, ma si stima che il rischio in alcuni paesi asiatici sia circa 10 volte più alto.

Ci sono sempre più evidenze del ruolo di diversi alleli HLA nella predisposizione dei pazienti a reazioni avverse immunomediate.

Allele HLA-B*1502 nei cinesi, tailandesi e altre popolazioni asiatiche. È stato dimostrato che HLA-B*1502 nei soggetti di origine cinese e tailandese è fortemente associato al rischio di sviluppare gravi reazioni cutanee note come sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) durante il trattamento con carbamazepina. La prevalenza di HLA-B*1502 è di circa il 10% nella popolazione cinese e tailandese. Ove possibile, prima di iniziare il trattamento con carbamazepina, queste persone dovrebbero essere sottoposte a screening per l'allele HLA-B*1502 (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Se il risultato è positivo, l'assunzione di carbamazepina non deve essere iniziata. I pazienti con risultato negativo al test HLA-B*1502 hanno un rischio basso di sviluppare SSJ. Alcuni dati indicano un rischio aumentato di NET/SSJ associato al carbamazepina in altre popolazioni asiatiche. A causa della prevalenza di questo allele in altre popolazioni asiatiche (ad esempio, oltre il 15% nelle Filippine e in Malesia), potrebbe essere opportuno effettuare un test genetico per HLA-B*1502 nei pazienti a rischio. La prevalenza dell'allele HLA-B*1502 è trascurabile (<1%) nei soggetti di origine europea, africana, latinoamericana, nonché giapponesi e coreani.

Allele HLA-A*3101 nei caucasici e giapponesi.

Esistono alcune evidenze che HLA-A*3101 sia associato a un rischio aumentato di reazioni cutanee avverse indotte dal carbamazepina, inclusi SSJ, NET, rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) o forme meno gravi come l'esantema pustoloso generalizzato acuto (GEP) e l'eruzione maculopapulare (vedi sezione «Effetti indesiderati»), nei soggetti di origine europea e giapponese.

La prevalenza dell'allele HLA-A*3101 varia notevolmente tra i gruppi etnici: dal 2 al 5% nelle popolazioni europee e circa il 10% nei giapponesi.

Inoltre, si stima che popolazioni indigene americane (nativi), arabe, cinesi (etnia Han) e coreane abbiano una prevalenza simile dell'allele HLA-A*3101, meno comune negli afroamericani, nei tailandesi e nei taiwanesi.

La presenza dell'allele HLA-A*3101 aumenta il rischio di reazioni cutanee indotte dal carbamazepina (principalmente meno gravi) dal 5,0% nella popolazione generale al 26,0% nei soggetti di origine europea, mentre la sua assenza riduce il rischio dal 5,0% al 3,8%.

Non ci sono dati sufficienti per raccomandare lo screening per HLA-A*3101 prima dell'inizio del trattamento con carbamazepina.

Se si sa che pazienti di origine europea o giapponese sono portatori dell'allele HLA-A*3101, prima di somministrare carbamazepina si deve verificare che il beneficio superi i rischi.

Altre reazioni dermatologiche. È possibile lo sviluppo di reazioni dermatologiche rapide e non pericolose per la salute, come esantema maculare o maculopapulare isolato. Di solito queste reazioni regrediscono entro pochi giorni o settimane, sia continuando la terapia sia riducendo la dose. Tuttavia, poiché i segni iniziali di reazioni dermatologiche più gravi possono essere difficili da distinguere da reazioni lievi e transitorie, il paziente deve essere attentamente monitorato per interrompere immediatamente il farmaco se la reazione peggiora.

La presenza dell'allele HLA-A*3101 è associata a reazioni cutanee meno gravi al carbamazepina, come la sindrome di ipersensibilità ai farmaci antiepilettici o eruzioni lievi (eruzioni maculopapulari).

Tuttavia, non è stato dimostrato che la presenza dell'allele HLA-B*1502 indichi un rischio di sviluppare le suddette reazioni cutanee.

Ipersensibilità. I farmaci Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato possono indurre reazioni di ipersensibilità, inclusi rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), reazioni di ipersensibilità multiple di tipo ritardato con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia, pseudolinfoma, artralgie, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia, alterazioni della funzionalità epatica e sindrome di scomparsa dei dotti biliari (compresa la distruzione e la scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che possono manifestarsi in diverse combinazioni. È possibile anche l'interessamento di altri organi (polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso).

Il carbamazepina può causare eosinofilia e sintomi sistemici, noti anche come ipersensibilità multiorganica. Alcuni di questi eventi sono stati fatali o potenzialmente letali. Il DRESS, generalmente ma non esclusivamente, si presenta con febbre, eruzione cutanea e/o linfadenopatia, associati a coinvolgimento di altri sistemi organici come epatite, nefrite, anomalie ematologiche, miocardite o miosite, che a volte simula un'infezione virale acuta. L'eosinofilia è spesso presente. Questo disturbo può manifestarsi in modi diversi e altri sistemi non menzionati qui possono essere coinvolti. È importante notare che i segni iniziali di ipersensibilità (ad esempio febbre, linfadenopatia) possono essere presenti anche in assenza di eruzione cutanea. Se tali segni e sintomi sono presenti, lo stato del paziente deve essere immediatamente valutato. L'uso del farmaco Carbalex a rilascio prolungato deve essere interrotto se non è possibile identificare un'eziologia alternativa di questi segni e sintomi.

I pazienti con reazioni di ipersensibilità al carbamazepina devono essere informati che circa il 25-30% di loro può sviluppare reazioni di ipersensibilità anche all'ossicarbazepina.

L'uso di carbamazepina e fenitoina può portare a ipersensibilità crociata.

In generale, in caso di comparsa di sintomi di ipersensibilità, l'uso di Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato deve essere immediatamente interrotto.

Attacchi. Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato devono essere usati con cautela nei pazienti con attacchi misti che includono assenze (tipiche o atipiche). In queste condizioni, il farmaco può indurre attacchi. In caso di induzione di attacchi, l'uso di Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato deve essere immediatamente interrotto.

Un aumento della frequenza degli attacchi può verificarsi durante il passaggio da forme orali del farmaco a supposte.

Funzionalità epatica. È necessario valutare la funzionalità epatica all'inizio e periodicamente durante la terapia, specialmente nei pazienti con anamnesi di malattie epatiche e nei pazienti anziani. In caso di peggioramento delle alterazioni della funzionalità epatica o durante la fase attiva della malattia epatica, l'assunzione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

È necessario evitare l'uso di carbamazepina nei pazienti con porfiria epatica in anamnesi (ad esempio porfiria intermittente acuta, porfiria mista, emocromatosi).

Attacchi acuti sono stati riportati in pazienti che assumevano carbamazepina.

Alcuni parametri di laboratorio utilizzati per valutare la funzionalità epatica possono risultare alterati nei pazienti che assumono carbamazepina, in particolare la gamma-glutamil transferasi (GGT). Ciò è probabilmente dovuto all'induzione degli enzimi epatici. L'induzione enzimatica può anche causare un lieve aumento della fosfatasi alcalina. Tale aumento della funzionalità metabolica epatica non è motivo per interrompere il carbamazepina.

Reazioni epatiche gravi in seguito all'uso di carbamazepina si verificano molto raramente. In caso di comparsa di sintomi di disfunzione epatica o malattia epatica attiva, il paziente deve essere immediatamente esaminato e il trattamento con Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato deve essere sospeso fino all'esito degli esami.

Funzionalità renale. Si raccomanda di valutare la funzionalità renale e determinare il livello di azotemia all'inizio e periodicamente durante il trattamento.

Ipogonatriemia. Sono stati riportati casi di iponatriemia con l'uso di carbamazepina. Nei pazienti con alterazioni renali preesistenti associate a ridotto livello di sodio o in pazienti in trattamento concomitante con farmaci che riducono il livello di sodio (come diuretici o farmaci associati a inappropriata secrezione di ormone antidiuretico), il livello di sodio nel sangue deve essere misurato prima del trattamento. Successivamente deve essere misurato ogni due settimane, poi mensilmente per i primi tre mesi di trattamento o secondo necessità clinica. Questo è particolarmente importante nei pazienti anziani. In questi casi, si deve limitare l'assunzione di acqua.

Ipotiroidismo. Il carbamazepina può ridurre la concentrazione degli ormoni tiroidei; pertanto, nei pazienti con ipotiroidismo potrebbe essere necessario aumentare la dose della terapia sostitutiva con ormoni tiroidei.

Effetti anticolinergici. Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato mostrano una moderata attività anticolinergica. Pertanto, i pazienti con pressione intraoculare elevata devono essere attentamente monitorati durante la terapia.

Effetti psichici. Si deve considerare la possibile attivazione di una psicosi latente e, nei pazienti anziani, confusione mentale o agitazione.

Pensieri e comportamenti suicidi. Sono stati riportati casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici. Un'analisi metanalitica di studi controllati con placebo ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono un aumento del rischio con l'uso di carbamazepina. Pertanto, i pazienti devono essere valutati per la presenza di pensieri e comportamenti suicidi e, se necessario, deve essere avviato un trattamento appropriato. Ai pazienti (e ai caregiver) deve essere raccomandato di consultare il medico in caso di comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidi.

Effetti endocrini. A causa dell'induzione enzimatica epatica, il carbamazepina può ridurre l'efficacia terapeutica di farmaci contenenti estrogeni e/o progesterone. Ciò può portare a una riduzione dell'efficacia contraccettiva, recidiva di sintomi o sanguinamenti di rottura o spotting. Le pazienti che assumono carbamazepina e per le quali è necessaria una contraccezione ormonale dovrebbero ricevere un farmaco contenente almeno 50 µg di estrogeni oppure si dovrebbe considerare l'uso di metodi contraccettivi non ormonali alternativi.

Monitoraggio del livello plasmatico del farmaco. Nonostante la correlazione tra dose, livello plasmatico di carbamazepina e risposta clinica e tollerabilità non sia affidabile, il monitoraggio del livello plasmatico del farmaco può essere utile nei seguenti casi: aumento improvviso della frequenza degli attacchi, verifica dell'aderenza alla terapia, durante la gravidanza, nel trattamento di bambini e adolescenti, sospetta alterazione dell'assorbimento, sospetta tossicità e uso di più farmaci contemporaneamente.

Riduzione della dose e sospensione del farmaco. L'interruzione improvvisa di Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato può indurre attacchi. Se necessario, la sospensione del farmaco in pazienti con epilessia deve avvenire con la contemporanea introduzione di un altro farmaco antiepilettico (ad esempio diazepam per via endovenosa o rettale o fenitoina per via endovenosa).

Riduzione della dose e sindrome da sospensione. L'interruzione improvvisa del farmaco può indurre attacchi; pertanto, il carbamazepina deve essere sospeso gradualmente, nell'arco di 6 mesi. In caso di necessità di sospensione immediata, il passaggio a un altro farmaco antiepilettico deve avvenire con la terapia di copertura con farmaci appropriati.

Passaggio dal trattamento con compresse a compresse a rilascio prolungato. L'esperienza clinica mostra che in alcuni pazienti l'uso di compresse a rilascio prolungato può richiedere un aumento della dose del farmaco.

A causa delle interazioni farmacologiche e della diversa farmacocinetica dei farmaci antiepilettici, le dosi di Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato devono essere scelte con cautela nei pazienti anziani.

Cadute. Il trattamento con carbamazepina è stato associato ad atassia, capogiri, sonnolenza, ipotensione, confusione mentale e sedazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»), che possono portare a cadute e conseguenti fratture o altre lesioni. In caso di malattie, condizioni o assunzione di farmaci che possono potenziare questi effetti, si deve valutare periodicamente il rischio di cadute nei pazienti in trattamento prolungato con carbamazepina.

Sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Gravidanza.

Rischio generale associato all'uso di farmaci antiepilettici (FAE).

Tutte le donne in età fertile che assumono terapia antiepilettica, in particolare quelle che pianificano una gravidanza e le donne incinte, devono essere informate del potenziale rischio per il feto derivante sia dalle crisi epilettiche sia dal trattamento antiepilettico.

È necessario evitare l'interruzione improvvisa del trattamento con FAE, poiché ciò potrebbe indurre crisi con gravi conseguenze per la donna e per il futuro bambino.

Se possibile, durante la gravidanza è preferibile la monoterapia per il trattamento dell'epilessia, poiché la terapia con più FAE è associata a un rischio maggiore di malformazioni congenite.

<Rischi associati al carbamazepina.

Il carbamazepina attraversa la barriera placentare. L'esposizione prenatale al carbamazepina aumenta il rischio di malformazioni congenite e di altri effetti avversi. L'esposizione al carbamazepina durante la gravidanza provoca malformazioni gravi da 2 a 3 volte più frequentemente rispetto alla popolazione generale, dove l'incidenza è del 2-3%. Sono state riportate malformazioni come difetti del tubo neurale fetale, difetti craniofacciali (ad esempio labio leporino/palatoschisi), malformazioni cardiocircolatorie, ipospadia, ipoplasia delle dita e altre anomalie che coinvolgono diversi sistemi fetali. Si raccomanda un monitoraggio antenatale specializzato per queste malformazioni. Sono stati riportati disturbi dello sviluppo neurologico in bambini nati da donne con epilessia trattate con carbamazepina, da sola o in combinazione con altri FAE, durante la gravidanza. I risultati degli studi sul rischio di disturbi del sistema nervoso nei bambini esposti in utero al carbamazepina sono contrastanti e il rischio non può essere escluso.

Se, dopo un'attenta valutazione delle alternative terapeutiche, non si ritiene che il beneficio superi i rischi, il carbamazepina non deve essere usato durante la gravidanza. La donna deve essere completamente informata e comprendere i rischi dell'assunzione di carbamazepina durante la gravidanza.

Esistono evidenze che il rischio di malformazioni con l'uso di carbamazepina sia dose-dipendente. Se, dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e la considerazione di alternative terapeutiche, si decide comunque di trattare con carbamazepina, si deve usare la monoterapia e la dose efficace più bassa; inoltre, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di carbamazepina. La concentrazione plasmatica può essere mantenuta nella parte inferiore del range terapeutico (4-12 µg/ml), purché il controllo delle crisi sia mantenuto.

È stato riportato che alcuni FAE, come il carbamazepina, riducono i livelli ematici di folati. La carenza di folati nella madre con epilessia aumenta il rischio di malformazioni congenite nel feto. Prima e durante la gravidanza si raccomanda l'assunzione di acido folico. Per prevenire disturbi della coagulazione nel neonato, si raccomanda anche di somministrare vitamina K1 alla madre negli ultimi settimane di gravidanza e ai neonati.

Se una donna pianifica una gravidanza, si devono fare tutti gli sforzi possibili per passare a un trattamento alternativo appropriato prima del concepimento e dell'interruzione della contraccezione. Se una donna rimane incinta durante l'assunzione di carbamazepina, deve essere indirizzata a uno specialista per rivalutare il trattamento e considerare alternative.

Donne in età fertile. Il carbamazepina non deve essere usato in donne in età fertile, salvo nei casi in cui il rapporto rischio/beneficio del carbamazepina supera le alternative terapeutiche. La donna deve essere completamente informata e comprendere il potenziale rischio per il feto se assume carbamazepina durante la gravidanza; pertanto, è importante pianificare la gravidanza in anticipo. Prima di iniziare il trattamento con carbamazepina, si deve considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza nelle donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante e per due settimane dopo l'interruzione del trattamento. Poiché il carbamazepina induce enzimi, può ridurre l'efficacia terapeutica dei contraccettivi ormonali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»); pertanto, le donne in età fertile devono consultare il medico sull'uso di altri metodi contraccettivi efficaci. Si deve usare almeno un metodo contraccettivo efficace (ad esempio, dispositivo intrauterino) o due metodi aggiuntivi, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo, si devono valutare le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione.

Neonati. Per prevenire disturbi della coagulazione nei neonati, si raccomanda di somministrare vitamina K1 alla madre negli ultimi settimane di gravidanza e al neonato.

Sono stati riportati alcuni casi di crisi e/o depressione respiratoria nei neonati, attribuiti all'uso di Carbalex 300 mg a rilascio prolungato, Carbalex 600 mg a rilascio prolungato e altri farmaci anticonvulsivanti da parte della madre. Sono stati osservati alcuni casi di vomito, diarrea e/o riduzione dell'appetito nei neonati, attribuiti all'uso del farmaco Carbalex a rilascio prolungato da parte della madre.

Allattamento. Il carbamazepina passa nel latte materno (25-60% della concentrazione plasmatica). I vantaggi dell'allattamento al seno rispetto alla remota probabilità di effetti avversi nel neonato devono essere attentamente valutati. Le donne che assumono Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato possono allattare, a condizione che il neonato sia monitorato per possibili reazioni avverse (ad esempio sonnolenza eccessiva, reazioni cutanee allergiche).

Sono stati riportati casi di epatite colestatica nei neonati di madri che assumevano carbamazepina prima del parto e/o durante l'allattamento. Pertanto, i neonati allattati al seno da madri che assumono carbamazepina devono essere attentamente monitorati per effetti avversi a carico del sistema epatobiliare.

Fertilità. Sono stati riportati molto raramente casi di alterazione della fertilità negli uomini e/o anomalie degli indici di spermatogenesi.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

La capacità di reazione del paziente può essere compromessa dallo stato medico che causa le crisi e dagli effetti indesiderati del carbamazepina, inclusi capogiri, sonnolenza, atassia, diplopia, alterazioni dell'accomodazione e visione offuscata, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento, durante l'aggiustamento della dose, con dosi più elevate o con l'assunzione concomitante di alcol. Pertanto, i pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli o operano macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale può essere assunto durante, dopo i pasti o tra un pasto e l'altro, insieme ad una piccola quantità di liquido. Le compresse possono essere divise senza perdere l'effetto a rilascio prolungato; possono inoltre essere disciolte in diverse bevande (in 1 bicchiere d'acqua, tè, succo d'arancia o latte), escluse quelle contenenti succo di pompelmo.

Prima di iniziare la terapia, ai pazienti di origine cinese o tailandese si raccomanda di sottoporsi a screening per HLA-B*1502, poiché questo allele predice chiaramente il rischio di sviluppare la grave sindrome di Stevens-Johnson associata al carbamazepina (per informazioni sui test genetici e sulle reazioni cutanee, vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Epilessia

Se possibile, i medicinali Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato devono essere prescritti come monoterapia.

Il trattamento deve essere avviato con una bassa dose giornaliera, che successivamente va aumentata gradualmente fino al raggiungimento dell'effetto ottimale.

Per determinare la dose ottimale, può risultare utile misurare la concentrazione della sostanza attiva nel plasma. Le concentrazioni terapeutiche di carbamazepina nel plasma sono generalmente comprese tra 4–12 µg/ml (17–50 µmol/l).

Quando si prescrivono Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato in aggiunta ad altri farmaci antiepilettici già in uso, la dose del medicinale deve essere aumentata gradualmente, senza modificare la dose del farmaco antiepilettico già in uso, oppure aggiustandola se necessario.

Bambini da 5 a 10 anni – 150 − 300 mg due volte al giorno (15-20 mg/kg/giorno).

Adulti e bambini dai 10 anni in poi. Il trattamento deve essere avviato con una dose di 150 mg due volte al giorno, aumentando gradualmente la dose fino al raggiungimento dell'effetto ottimale. Generalmente, la dose terapeutica media è di 600 mg/giorno, da assumere solitamente alla sera, se il medico ha prescritto una somministrazione singola giornaliera.

Ad alcuni pazienti può essere necessaria una dose di carbamazepina fino a 1600 mg o persino 2000 mg al giorno.

Stati maniacali acuti e terapia di mantenimento nei disturbi affettivi bipolari

Le dosi possono variare da 300 a 1500 mg/giorno. Generalmente, la terapia deve essere condotta con una dose di 400–600 mg/giorno, suddivisa in 2−3 somministrazioni.

Nel trattamento degli stati maniacali acuti, la dose deve essere aumentata rapidamente, mentre un aumento graduale con dosi ridotte ha un effetto ottimale ed è raccomandato per la prevenzione dei disturbi bipolari.

Sindrome da astinenza da alcol

La dose giornaliera media è di 600 mg. In alcuni casi, si deve applicare una dose di 1200 mg/giorno durante i primi giorni di trattamento.

Nei casi di astinenza alcolica grave, il trattamento deve essere avviato con una combinazione di carbamazepina e farmaci sedativi-ipnotici (ad esempio clometiazolo, clordiazepossido), seguendo le indicazioni sopra riportate per il dosaggio. Al termine della fase acuta della malattia, l'uso di Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato può proseguire come monoterapia.

Neuralgia del trigemino

La dose iniziale è di 300 mg/giorno. Deve essere aumentata gradualmente fino alla scomparsa dei sintomi dolorosi. La dose media giornaliera è di 600 mg.

Neuropatia diabetica con sindrome dolorosa

La dose media giornaliera è di 600 mg, che può essere assunta una volta al giorno oppure suddivisa in due somministrazioni da 300 mg – al mattino e alla sera.

Diabete insipido di origine centrale. Poliuria e polidipsia di natura neuroormonale.

La dose media per adulti è di 300 mg da 2 a 3 volte al giorno. Per i bambini, la dose deve essere ridotta in base all'età e al peso corporeo.

Bambini

A causa di un'eliminazione più rapida della carbamazepina, i bambini possono richiedere dosi più elevate rispetto agli adulti, calcolate per chilogrammo di peso corporeo. Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato possono essere assunti da bambini a partire dai 5 anni, su prescrizione e sotto controllo medico. Tali medicinali devono essere prescritti ai bambini con particolare cautela, solo dopo un'accurata valutazione da parte del medico del rapporto tra benefici e rischi di complicanze, e preferibilmente come monoterapia.

Sovradosaggio

Tossicità acuta

Dose letale minima: adulti – 3,2 g (una donna di 24 anni è deceduta per arresto cardiaco e un uomo di 24 anni è deceduto per polmonite e encefalopatia ipossica); bambini – 4 g (una ragazza di 14 anni è deceduta per arresto cardiaco), 1,6 g (una bambina di 3 anni è deceduta per polmonite da aspirazione).

LD50 orale negli animali (mg/kg): topi – da 1100 a 3750; ratti – da 3850 a 4025; conigli – da 1500 a 2680; criceti – 920.

Sintomi I primi segni e sintomi compaiono dopo 1−3 ore. I sintomi e i disturbi che si manifestano in caso di sovradosaggio riflettono generalmente un danno al sistema nervoso centrale, al sistema cardiovascolare e al sistema respiratorio.

Sistema nervoso centrale: depressione del SNC; disorientamento, sonnolenza, agitazione, allucinazioni, coma; annebbiamento visivo, linguaggio impastato, disartria, nistagmo, atassia, discinesia, iperreflessia (inizialmente), iporeflexia (in seguito); convulsioni, disturbi psicomotori, mioclono, ipotermia, midriasi.

Sistema respiratorio: depressione respiratoria, edema polmonare.

Sistema cardiovascolare: tachicardia, ipotensione arteriosa, talvolta ipertensione arteriosa, disturbi di conduzione con allargamento del complesso QRS; arresto cardiaco accompagnato da perdita di coscienza.

Apparato gastrointestinale: nausea, vomito, ritardo del transito gastrico, riduzione della motilità del colon.

Apparato urinario: ritenzione urinaria, oliguria o anuria; ritenzione idrica; iponatriemia da diluizione, causata dall'effetto della carbamazepina simile a quello dell'ormone antidiuretico.

Modifiche degli esami di laboratorio: iponatriemia, possibile acidosi metabolica, iperglicemia, aumento della frazione muscolare della creatinfosfocinasi. Talvolta, in caso di sovradosaggio, si osservano leucocitosi, riduzione del numero di leucociti, glucosuria e acetoniuria. L'elettroencefalogramma può mostrare aritmia.

Avvelenamento combinato L'uso contemporaneo di alcol, antidepressivi triciclici o barbiturici può aggravare o modificare i sintomi di avvelenamento acuto da carbamazepina.

Trattamento Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento iniziale deve basarsi sullo stato clinico del paziente; è indicato il ricovero in ospedale. Si deve determinare la concentrazione di carbamazepina nel plasma per confermare l'avvelenamento e valutare il grado di sovradosaggio.

Si procede all'evacuazione del contenuto gastrico, lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo e lassativi. Un'evacuazione tardiva del contenuto gastrico può causare un assorbimento ritardato e la ricomparsa dei sintomi di intossicazione durante la fase di recupero. Anche quando sono trascorse più di 4 ore dall'assunzione del medicinale, lo stomaco deve essere lavato ripetutamente, specialmente se il paziente ha anche assunto alcol.

In caso di depressione respiratoria, mantenere le vie aeree libere; se necessario, è indicata intubazione endotracheale, ventilazione artificiale e somministrazione di ossigeno.

In caso di ipotensione o stato di shock, si somministrano sostituti del plasma. Se la pressione arteriosa non aumenta nonostante le misure per aumentare il volume plasmatico, si deve considerare l'uso di sostanze vasocostrittrici.

Si applica un trattamento sintomatico e di supporto in unità di terapia intensiva, con monitoraggio delle funzioni cardiache e accurato aggiustamento degli squilibri elettrolitici.

Avvertenze particolari In caso di ipotensione arteriosa, si raccomanda la somministrazione endovenosa di dopamina o dobutamina; in caso di aritmie cardiache, il trattamento deve essere personalizzato; in caso di convulsioni, si somministrano benzodiazepine (ad esempio diazepam) o altri farmaci anticonvulsivanti, come fenobarbital (con cautela a causa del rischio aumentato di depressione respiratoria) o paraldeide; in caso di iponatriemia (intossicazione da acqua), si raccomanda la limitazione dell'assunzione di liquidi e una lenta e cauta infusione endovenosa di soluzione di sodio cloruro 0,9%. Queste misure possono essere utili per prevenire l'edema cerebrale.

Avvertenza: il diazepam o i barbiturici possono aggravare la depressione delle vie respiratorie (soprattutto nei bambini), l'ipotensione e indurre coma. I barbiturici non devono essere somministrati se il paziente assume anche inibitori della monoamminoossidasi, sia in caso di sovradosaggio che in terapia recente (entro 1 settimana).

Si raccomanda l'emossorzione su sorbenti al carbone. Si sono riportati casi di inefficacia del diuresi forzata, emodialisi e dialisi peritoneale. La dialisi è indicata solo in caso di grave avvelenamento associato a insufficienza renale. La trasfusione di sangue è indicata in caso di grave avvelenamento nei bambini piccoli.

Si deve prevedere la possibilità di un ripetersi dell'intensificazione dei sintomi di sovradosaggio al secondo e terzo giorno dall'inizio, dovuta a un assorbimento ritardato del farmaco.

Effetti indesiderati

Alcuni tipi di reazioni avverse, ad esempio a carico del sistema nervoso centrale (capogiri, cefalea, atassia, sonnolenza, debolezza generale, diplopia), dell'apparato gastrointestinale (nausea, vomito) o reazioni allergiche cutanee, possono manifestarsi all'inizio del trattamento con Carbalex 300 mg a rilascio prolungato e Carbalex 600 mg a rilascio prolungato, in caso di dose iniziale eccessiva o nel trattamento di pazienti anziani.

Le reazioni avverse dipendenti dalla dose di solito regrediscono spontaneamente entro pochi giorni oppure dopo una temporanea riduzione della dose del medicinale. L'insorgenza di effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale può essere causata da un relativo sovradosaggio del farmaco o da notevoli fluttuazioni della concentrazione della sostanza attiva nel plasma. In tali casi si raccomanda il monitoraggio del livello della sostanza attiva nel plasma.

Elenco delle reazioni avverse

Per la valutazione della frequenza delle reazioni avverse vengono utilizzati i seguenti termini: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100, < 1/10), non comune (> 1/1000, < 1/100), raro (> 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Sistemi organi secondo MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni e infestazioni	Sconosciuta	Reattivazione dell'infezione da virus dell'herpes umano di tipo 6
Disturbi del sistema ematico e linfatico	Molto frequente	Leucopenia1)
	Frequente	Trombocitopenia, eosinofilia
	Raro	Leucocitosi, linfoadenopatia, carenza di acido folico
	Molto raro	Discrasie ematiche2), come agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia e altri tipi di anemia (emolitica, megaloblastica), anemia non rigenerativa, reticolocitosi
	Sconosciuta	Depressione del midollo osseo
Disturbi del sistema immunitario	Raro	Reazioni di ipersensibilità3)
	Molto raro	Reazione allergica/anafilattica acuta, angioedema
	Sconosciuta	Sindrome DRESS (eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici)
Disturbi endocrini	Frequente	Edema, ritenzione idrica, aumento di peso, iponatriemia4)
	Molto raro	Galattorrea, ginecomastia
	Sconosciuta	Diminuzione della concentrazione di acido folico e vitamina B12 nel plasma, aumento dei livelli plasmatici di omocisteina
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto raro	Porfiria intermittente acuta, porfiria variabile, porfiria cutanea tarda
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Sconosciuta	Iperammoniemia
Disturbi psichici	Raro	Allucinazioni (visive o uditive), depressione, aggressività, anoressia, agitazione, confusione mentale
Disturbi psichici	Molto raro	Attivazione di psicosi latenti
Disturbi del sistema nervoso	Molto frequente	Vertigini, atassia, sonnolenza
	Frequente	Cefalea
	Non frequente	Movimenti involontari, come tremore, distonia, scatti muscolari, tic, nistagmo
	Raro	Disturbi del movimento, come discinesia orofacciale, alterazioni del movimento oculare, disturbi del linguaggio (ad esempio disartria, linguaggio impastato), coreoatetosi, neuropatia, parestesia periferica e paralisi
	Molto raro	Disgeusia, sindrome neurolettica maligna, meningite asettica con mioclono ed eosinofilia periferica
	Sconosciuta	Sedazione, disturbi della memoria, peggioramento della sclerosi multipla
Disturbi della vista	Non frequente	Disturbi visivi transitori, come alterazioni dell'accomodazione, diplopia, visione offuscata
Disturbi della vista	Molto raro	Opacizzazione del cristallino, congiuntivite, retinopatia, aumento della pressione intraoculare
Disturbi dell'udito e del labirinto	Molto raro	Disturbi dell'udito, ad esempio acufeni, iperacusia, ipoacusia e alterata percezione del suono
Disturbi cardiaci	Raro	Disturbi della conduzione
Disturbi cardiaci	Molto raro	Bradicardia, aritmie, blocco atrioventricolare5), insufficienza cardiaca, peggioramento della malattia coronarica
Disturbi vascolari	Raro	Ipertensione, ipotensione
Disturbi vascolari	Molto raro	Collasso circolatorio, tromboembolia (ad esempio tromboembolia dell'arteria polmonare), tromboflebite
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici	Molto raro	Reazioni di ipersensibilità polmonare6)
Disturbi del sistema gastrointestinale	Molto frequente	Nausea e vomito
	Frequente	Perdita di appetito, secchezza della bocca
	Non frequente	Diarrhea, stitichezza
	Raro	Dolore addominale
	Molto raro	Stomatite, gengivite, glossite, pancreatite
	Sconosciuta	Colite
Disturbi epatobiliari	Molto frequente	Aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi 7)
	Frequente	Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina
	Non frequente	Aumento dei livelli di transaminasi
	Raro	Epatite8), ittero, sindrome delle vie biliari scomparse
	Molto raro	Epatite granulomatosa, insufficienza epatica
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto frequente	Dermatite allergica, orticaria9)
	Non frequente	Dermatite esfoliativa, eritrodermia
	Raro	Lupus eritematoso sistemico, prurito
	Molto raro	Reazioni cutanee avverse gravi: sindrome di Stevens-Johnson (SSJ)10), necrolisi epidermica tossica (TEN, sindrome di Lyell), reazione di fotosensibilità, eritema multiforme essudativo, eritema nodulare, alterazioni della pigmentazione, porpora, acne, iperidrosi generalizzata, pustolosi (GEP), alopecia, irsutismo
	Sconosciuta	Ceratosi lichenoide, onicoma decesso
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Raro	Debolezza muscolare
	Molto raro	Alterazioni del metabolismo osseo, riduzione dei livelli di calcio nel plasma e di 25-idrossicolecalciferolo nel sangue11), artralgia, mialgia, crampi muscolari
	Sconosciuta	Fratture
Disturbi renali e delle vie urinarie	Molto raro	Nefrite interstiziale, insufficienza renale (albuminuria, proteinuria, ematuria, oliguria e aumento dell'azoto ureico/sazotemia), disturbi della minzione (disuria, polachiuria, ritenzione urinaria)
Sistema riproduttivo e seni	Molto raro	Disfunzione sessuale, come impotenza, riduzione del desiderio sessuale, alterazioni della fertilità maschile, spermatogenesi anomala (con riduzione del numero e/o della mobilità degli spermatozoi)
Disturbi generali e condizioni relative al sito di somministrazione	Molto frequente	Stanchezza
Esami diagnostici	Molto frequente	Aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi 7)
	frequente	Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina
	Non frequente	Aumento dei livelli di transaminasi
	Molto raro	Ipo-gammaglobulinemia, aumento dei livelli sierici di prolattina, alterazioni dei livelli ematici di ormone tireotropo, riduzione dei livelli di calcio nel plasma e di 25-idrossicolecalciferolo nel sangue, aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi
	Sconosciuta	Diminuzione della densità ossea, riduzione dei livelli di acido folico e vitamina B12, aumento dei livelli di omocisteina
Lesioni	Sconosciuta	Cadute12)

Secondo dati pubblicati, la leucopenia benigna è temporanea in circa il 10 % dei casi e persistente nel 2 % dei casi.
Talvolta può essere a rischio di vita.
Le reazioni di ipersensibilità sono di tipo ritardato e interessano diversi sistemi organici, accompagnate da febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia, pseudolinfoma, dolore articolare (artralgia), leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia o alterazioni funzionali epatiche e sindrome da scomparsa dei dotti biliari (dotti biliari intraepatici), in varie combinazioni. Possono essere coinvolti anche altri organi, come polmoni, reni, pancreas, miocardio e intestino crasso.
L’iponatriemia è associata a una riduzione dell’osmolarità ematica dovuta a un’azione simile a quella dell’ormone antidiuretico (ADH) e, in singoli casi, può portare a intossicazione da acqua, accompagnata da letargia, vomito, cefalea, confusione mentale e disturbi neurologici.
In singoli casi con perdita di coscienza e ipotensione o ipertensione.
Si presenta con febbre, dispnea, pneumonite o polmonite (alveolite).
A causa dell’induzione di enzimi epatici – generalmente senza rilevanza clinica.
Di tipo colestasico, epatocellulare o misto.
Talvolta grave.
In alcuni paesi asiatici si osserva con frequenza «rara» (vedere sezione «Note per l’uso»).
Può portare a osteomalacia/osteoporosi.
Associato ad atassia, vertigini, sonnolenza, ipotensione, confusione mentale, sedazione (vedere sezione «Note per l’uso»).

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo asciutto, al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 compresse in blister, 10 blister in una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

G.L. Pharma GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Austria.

Carbalex 300 mg a rilascio prolungato