Cabomectics

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE CABOMECTICS (CABOMETYX®)

Composizione:

principio attivo: cabozantinib (S)-malato

1 compressa rivestita con film contiene cabozantinib (S)-malato corrispondente a 20 mg, 40 mg o 60 mg di cabozantinib;

eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio anidro, idrossipropilcellulosa, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale (anidro), stearato di magnesio;

rivestimento filmogeno: Opadry Yellow (03K92254): ipromellosa (HPMC) 2910 (E 464), diossido di titanio (E 171), triacetina, ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica.

Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche.

CABOMECTICS, compresse rivestite con film, da 20 mg

Compresse rotonde rivestite con film, di colore giallo, con impresso «XL» su un lato e «20» sull'altro lato della compressa.

CABOMECTICS, compresse rivestite con film, da 40 mg

Compresse triangolari rivestite con film, di colore giallo, con impresso «XL» su un lato e «40» sull'altro lato della compressa.

CABOMECTICS, compresse rivestite con film, da 60 mg

Compresse ovali rivestite con film, di colore giallo, con impresso «XL» su un lato e «60» sull'altro lato della compressa.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antineoplastici. Inibitori delle tirosin chinasi. Cabozantinib.

Codice ATC L01E X07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Cabozantinib è un inibitore tirosin chinasi a basso peso molecolare che inibisce diverse tirosin chinasi recettoriali (RTK) coinvolte nella crescita tumorale e nell'angiogenesi, nell'alterazione patologica del tessuto osseo, nella resistenza ai farmaci e nella progressione metastatica del tumore. Sulla base della valutazione dell'attività inibitoria nei confronti di diverse chinasi, cabozantinib è stato identificato come inibitore dei recettori MET (recettore del fattore di crescita degli epatociti) e dei recettori VEGF (fattore di crescita dell'endotelio vascolare). Inoltre, cabozantinib inibisce altre tirosin chinasi, tra cui il recettore GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, il recettore del fattore delle cellule staminali (KIT), TRKB, la tirosin chinasi simile a Fms-3 (FLT3) e TIE-2.

Effetti farmacodinamici

Cabozantinib ha dimostrato un'inibizione della crescita tumorale dose-dipendente, regressione del tumore e/o inibizione della metastatizzazione in un'ampia gamma di modelli preclinici di tumore.

Elektrofisiologia cardiaca

In uno studio clinico controllato su pazienti affetti da carcinoma midollare della tiroide, è stato osservato un aumento dal valore basale dell'intervallo QT corretto con la formula di Fridericia (QTcF) di 10–15 msec al giorno 29 (ma non al giorno 1) dopo l'inizio del trattamento con cabozantinib (alla dose di 140 mg al giorno). Questo effetto non era associato a modifiche morfologiche dell'onda atriale né all'insorgenza di nuovi ritmi cardiaci. In questo studio, nessun paziente trattato con cabozantinib ha presentato un QTcF confermato > 500 msec, diversamente da quanto osservato con il trattamento con NCC o GCK (alla dose di 60 mg).

Efficacia e sicurezza clinica

Dati clinici relativi al carcinoma a cellule renali (CCR) dopo un precedente trattamento con agenti che agiscono sul fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF)

La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale CABOMECTICS nel trattamento del carcinoma a cellule renali dopo un precedente trattamento con agenti che agiscono sul VEGF sono state valutate in uno studio randomizzato, aperto, multicentrico di Fase III (METEOR). Pazienti con carcinoma a cellule renali chiaro metastatico (CCR) precedentemente trattati con almeno un ciclo di inibitori tirosin chinasi del recettore VEGF (VEGFR TKI) sono stati randomizzati (1:1) al trattamento con CABOMECTICS (N = 330) o everolimus (N = 328). I pazienti potevano aver ricevuto altri trattamenti precedenti, inclusi citochine o anticorpi diretti contro VEGF, contro il recettore della morte cellulare programmata-1 (PD-1) o suoi ligandi. Erano ammessi pazienti precedentemente trattati con metastasi cerebrali. La sopravvivenza libera da progressione della malattia è stata valutata da un comitato di revisione radiologica indipendente in cieco, e l'analisi primaria è stata condotta sui primi 375 pazienti randomizzati. Gli endpoint secondari comprendevano la percentuale di pazienti con risposta oggettiva e la sopravvivenza globale (SG). La valutazione tumorale è stata effettuata ogni 8 settimane per i primi 12 mesi, poi ogni 12 settimane.

Le caratteristiche demografiche di base e quelle della malattia erano simili nei gruppi trattati con CABOMECTICS ed everolimus. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (75%), età media 62 anni. Il 71% dei pazienti aveva ricevuto un solo ciclo precedente di VEGFR TKI; il 41% dei pazienti aveva ricevuto sunitinib come unico ciclo precedente di VEGFR TKI. Secondo i criteri di categoria prognostica di rischio del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), il 46% aveva prognosi favorevole (0 fattori di rischio), il 42% intermedia (1 fattore di rischio), il 13% sfavorevole (2 o 3 fattori di rischio). Il 54% dei pazienti aveva metastasi in 3 o più organi, inclusi polmoni (63%), linfonodi (62%), fegato (29%) e ossa (22%). La durata media del trattamento è stata di 7,6 mesi (range 0,3–20,5) nei pazienti trattati con CABOMECTICS e di 4,4 mesi (range 0,21–18,9) in quelli trattati con everolimus.

Un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione della malattia è stato osservato con CABOMECTICS rispetto a everolimus (Figura 1 e Tabella 1). L'analisi intermedia pianificata sulla sopravvivenza globale, condotta contemporaneamente all'analisi sulla sopravvivenza libera da progressione, non aveva raggiunto la soglia di significatività statistica (202 eventi, HR = 0,68 [0,51; 0,90], p = 0,006). In un successivo analisi intermedia non pianificata sulla sopravvivenza globale, è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nei pazienti trattati con CABOMECTICS rispetto al gruppo everolimus (320 eventi, mediana 21,4 mesi vs 16,5 mesi, HR = 0,66 [0,53; 0,83], p = 0,0003, Figura 2). Risultati comparabili per la SG sono stati osservati in un ulteriore analisi (descrittiva) basata su 430 eventi.

Un'analisi esplorativa della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale nel gruppo "tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio" ha mostrato risultati coerenti a favore di CABOMECTICS rispetto a everolimus in diverse sottogruppi, in base a età (< 65 anni vs > 65 anni), sesso, categoria di rischio del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (favorevole, intermedia, sfavorevole), stato ECOG (0 o 1), tempo tra diagnosi e randomizzazione (< 1 anno vs > 1 anno), stato MET del tumore (alto vs basso o sconosciuto), metastasi ossee (assenti vs presenti), metastasi viscerali (assenti vs presenti), metastasi ossee e viscerali (assenti vs presenti), numero di precedenti cicli di VEGFR-TKI (1 vs > 2), durata del primo trattamento VEGF (< 6 mesi vs > 6 mesi). I risultati relativi alla percentuale di pazienti con risposta oggettiva sono riportati in Tabella 2.

Fig. 1. Curva di sopravvivenza libera da progressione della malattia, determinata da un comitato indipendente di esperti radiologi, in pazienti con carcinoma renale a seguito di trattamento precedente con agenti che agiscono sul fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) (primi 375 pazienti randomizzati) (metodo di Kaplan-Meier, studio METEOR)

Tabella 1

Sintesi dei risultati della sopravvivenza libera da progressione della malattia (PFS), determinata da un comitato indipendente di esperti radiologi, in pazienti con carcinoma renale a seguito di trattamento precedente con agenti che agiscono sul fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) (studio METEOR)

1 Test del log-rank stratificato.

Fig. 2. Curva della sopravvivenza globale dei pazienti con carcinoma a cellule renali (CCR) dopo un trattamento precedente con agenti che agiscono sul fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) (metodo di Kaplan-Meier, studio METEOR)

Tabella 2

Sintesi dei dati relativi al numero di pazienti con risposta obiettiva secondo la valutazione radiologica del comitato indipendente (IRC) e secondo la valutazione degli sperimentatori nei pazienti con carcinoma a cellule renali (CCR) dopo un trattamento precedente con agenti che agiscono sul fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF)

1 Criterio chi-quadrato.

Dati clinici relativi al trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali non precedentemente trattati

La sicurezza e l'efficacia del medicinale CABOMECTICS in pazienti con carcinoma a cellule renali non precedentemente trattati sono state valutate in uno studio multicentrico randomizzato in aperto (CABOSUN). Pazienti (N = 157) con carcinoma a cellule chiare RCC localmente avanzato o metastatico non precedentemente trattato sono stati randomizzati (1:1) per ricevere il medicinale CABOMECTICS (N = 79) o sunitinib (N = 78). I pazienti dovevano presentare un rischio intermedio o alto secondo le definizioni dei gruppi di rischio del Metastatic Renal Cell Carcinoma International Database Consortium (IMDC). I pazienti sono stati stratificati in base al gruppo di rischio IMDC e alla presenza di metastasi ossee (sì/no). Circa il 75% dei pazienti aveva subito una nefrectomia prima dell'inizio del trattamento.

Un paziente doveva presentare uno o due dei seguenti fattori di rischio nel caso di rischio intermedio e tre o più fattori nel caso di rischio elevato: tempo dalla diagnosi di RCC al trattamento sistemico < 1 anno, emoglobina < LNN (limite inferiore della norma), calcio corretto > LSN (limite superiore della norma), indice KPS < 80%, neutrofili > LSN, piastrine > LSN.

Il punto finale primario era la sopravvivenza libera da progressione della malattia. I punti finali secondari di efficacia includevano il tasso di risposta obiettiva e la sopravvivenza globale. La valutazione tumorale è stata effettuata ogni 12 settimane.

Le caratteristiche demografiche e cliniche iniziali erano simili nei gruppi trattati con CABOMECTICS e sunitinib. La maggior parte dei pazienti erano uomini (78%); l'età media era di 62 anni. La distribuzione dei pazienti nei gruppi di rischio IMDC era la seguente: 81% dei pazienti nel gruppo a rischio intermedio (1–2 fattori di rischio), e il 19% nel gruppo a rischio elevato (≥ 3 fattori di rischio). La maggior parte dei pazienti (87%) aveva un punteggio ECOG 0 o 1; il 13% aveva un punteggio 2. Metastasi ossee erano presenti nel 36% dei pazienti.

Un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione, valutato retrospettivamente da un comitato indipendente per la revisione radiologica in cieco (IRC), ha dimostrato un vantaggio a favore del medicinale CABOMECTICS rispetto al sunitinib (Figura 3, Tabella 3). I risultati dell'analisi della sopravvivenza libera da progressione effettuata dagli investigatori e dall'IRC erano coerenti tra loro.

I pazienti con stato MET positivo e negativo hanno mostrato un effetto favorevole del medicinale CABOMECTICS rispetto al sunitinib; in particolare, un'attività maggiore è stata osservata nei pazienti con stato MET positivo rispetto a quelli con stato MET negativo (HR = 0,32 (0,16; 0,63) rispetto a 0,67 (0,37; 1,23), rispettivamente).

La terapia con il medicinale CABOMECTICS è stata associata a una tendenza verso una sopravvivenza più lunga rispetto al sunitinib (Tabella 3). Questo studio non aveva potenza sufficiente per analizzare la sopravvivenza globale e i dati ottenuti erano immaturi.

I dati relativi al tasso di risposta obiettiva sono riportati nella Tabella 3.

Fig. 3. Curva di sopravvivenza libera da progressione della malattia in pazienti con RCC precedentemente non trattati (dati IRC, metodo Kaplan-Meier)

Tabella 3

Risultati di efficacia in pazienti con RCC precedentemente non trattati (popolazione ITT, studio CABOSUN)

a In base ai criteri di analisi adottati nell'UE.

b I fattori di stratificazione secondo IxRS includevano le categorie di rischio IMDC (rischio intermedio, rischio elevato e presenza di metastasi ossee (sì/no)).

c Calcolato in base al modello di Cox per i rischi proporzionali, aggiustato per i fattori di stratificazione secondo IxRS. Un rapporto tra i rischi < 1 indica un vantaggio in termini di sopravvivenza libera da progressione a favore di cabozantinib.

Dati clinici nel carcinoma epatocellulare (CEC)

La sicurezza e l'efficacia del medicinale CABOMECTICS sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase III (CELESTIAL). I pazienti (N = 707) con CEC non suscettibile di trattamento radicale, precedentemente trattati con sorafenib per malattia metastatica, sono stati randomizzati (2:1) per ricevere il medicinale CABOMECTICS (N = 470) o placebo (N = 237). I pazienti potevano aver ricevuto un’ulteriore terapia sistemica precedente per la malattia metastatica oltre al sorafenib. La randomizzazione è stata stratificata in base all'eziologia della malattia (virus dell'epatite B [con o senza virus dell'epatite C], virus dell'epatite C [senza virus dell'epatite B] o altra categoria di pazienti), alla regione geografica (Asia, altre regioni) e alla presenza di diffusione extrapatica della malattia e/o invasione macrovascolare (sì/no).

Il criterio primario di efficacia è stato definito come sopravvivenza globale. I criteri secondari di efficacia sono stati la sopravvivenza libera da progressione della malattia e il tasso di risposta obiettiva, valutati dall'investigatore secondo i Criteria for Response Evaluation in Solid Tumors (RECIST) 1.1. Le lesioni tumorali sono state valutate ogni 8 settimane. I soggetti hanno continuato il trattamento in cieco dopo la conferma radiologica della progressione della malattia, finché ne traevano beneficio clinico o finché non si rendeva necessaria una terapia sistemica successiva o una terapia locale epatodiretta. Il passaggio da placebo a cabozantinib non era consentito durante la fase in cieco del trattamento.

Le caratteristiche demografiche di base e quelle della malattia erano simili nei gruppi trattati con CABOMECTICS e con placebo e sono riportate di seguito per tutti i 707 pazienti randomizzati:

• uomini – 82 %;

• età media dei pazienti – 64 anni;

• pazienti di razza caucasica – 56 %, asiatici – 34 %;

• stato funzionale ECOG 0 – 53 % o 1 – 47 %;

• insufficienza epatica grado A secondo la classificazione di Child-Pugh – 99 %, grado B – 1 %;

• eziologia del CEC: 38 % dei pazienti con virus dell'epatite B (VHB), 21 % con virus dell'epatite C (VHC), 40 % altri (né VHB né VHC);

• presenza di invasione vascolare macroscopica e/o malattia extrapatica – 78 %;

• livelli di alfa-fetoproteina (AFP) ≥ 400 µg/l – 41 %;

• embolizzazione transarteriosa regionale locale o procedure di chemoinfusione – 44 %;

• radioterapia prima del trattamento con cabozantinib – 37 %;

• mediana della durata del trattamento con sorafenib – 5,32 mesi;

• il 72 % dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia sistemica, il 28 % due precedenti terapie sistemiche per il trattamento della malattia metastatica.

È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale con il medicinale CABOMECTICS rispetto al placebo (tabella 4, figura 4).

I dati relativi alla sopravvivenza libera da progressione e al tasso di risposta obiettiva sono riportati nella tabella 4.

Tabella 4

Risultati dell'efficacia nei pazienti con CEC (popolazione ITT, studio CELESTIAL)

1 Test log-rank stratificato, bidirezionale, in cui i fattori di stratificazione sono l'etiologia della malattia (virus dell'epatite B [con o senza virus dell'epatite C], virus dell'epatite C [senza virus dell'epatite B] o altra categoria di pazienti), regione geografica (Asia, altre regioni) e presenza di diffusione extrapatica della malattia e/o invasione macrovascolare (sì/no) (secondo i dati IVRS).

2 Calcolato in base al modello di rischio proporzionale di Cox.

3 Valutazione del ricercatore secondo i criteri RECIST 1.1.

4 Test stratificato di Cochran – Mantel – Haenszel (CMH).

Fig. 4. Curva della sopravvivenza globale (metodo Kaplan-Meier, studio CELESTIAL)

Fig. 5. Curva di sopravvivenza libera da progressione della malattia (metodo di Kaplan-Meier, studio CELESTIAL)

La quota di terapia antitumorale sistemica non radiologica e terapia locale sistemica mirata al fegato non prevista dal protocollo (NPACT) era del 26% nel gruppo che assumeva cabozantinib e del 33% nel gruppo placebo. Ai pazienti che ricevevano questi trattamenti è stato richiesto di interrompere il trattamento con il regime in studio. Un’analisi esplorativa della sopravvivenza globale con censura dei dati relativi all’utilizzo di NPACT ha fornito dati a sostegno dei risultati dell’analisi primaria: il rapporto di rischio (HR), aggiustato per i fattori di stratificazione (su IxRS), era pari a 0,66 (IC 95%: 0,52, 0,84; valore p stratificato del log-rank test 0,0005). La sopravvivenza globale mediana stimata con il metodo di Kaplan-Meier era di 11,1 mesi nel gruppo cabozantinib rispetto a 6,9 mesi nel gruppo placebo, con una differenza stimata tra le mediane di 4,2 mesi.

La qualità della vita (QoL) è stata valutata indipendentemente dalla patologia specifica mediante il questionario EuroQoL EQ-5D-5L. Un impatto negativo del medicinale CABOMECTICS rispetto al placebo sull’indice di utilità EQ-5D è stato osservato durante le prime settimane di trattamento. Dopo questo periodo, i dati sulla QoL disponibili sono limitati.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha sospeso l’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale CABOMECTICS in tutte le sottopopolazioni pediatriche per il trattamento del carcinoma epatocellulare e dei tumori del rene e della pelvi renale (ad eccezione di nefroblastoma, nefroblastomatosi, sarcoma a cellule chiare, nefroma mesoblastico, carcinoma medullare renale e tumore renale rabdoide) (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi» per informazioni sull’uso del medicinale nei bambini).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la concentrazione plasmatica massima di cabozantinib viene raggiunta entro 3-4 ore. I profili di concentrazione plasmatica in funzione del tempo mostrano un secondo picco di assorbimento circa 24 ore dopo la somministrazione, suggerendo che il cabozantinib possa subire un ricircolo entericopatico.

La somministrazione orale ripetuta di cabozantinib alla dose di 140 mg per 19 giorni ha portato a un accumulo medio di cabozantinib di circa 4-5 volte (in base all’area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo) rispetto alla dose singola; lo stato stazionario è stato raggiunto entro circa il giorno 15.

Il cibo ricco di grassi ha aumentato moderatamente la concentrazione massima del principio attivo nel plasma e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (rispettivamente del 41% e del 57%) rispetto al digiuno in volontari sani che assumevano una dose orale singola di cabozantinib da 140 mg. Non sono disponibili dati sull’effetto del cibo assunto un’ora dopo la somministrazione di cabozantinib.

L’equivalenza biologica non è stata dimostrata tra cabozantinib in capsule e in compresse dopo somministrazione di una dose singola da 140 mg a volontari sani. È stato osservato un aumento del 19% della concentrazione massima del principio attivo nel plasma dopo somministrazione della compressa (CABOMECTICS) rispetto alla capsula (COMETRIQ). La differenza nei valori dell’area sotto la curva concentrazione-tempo dopo assunzione di compresse di cabozantinib (CABOMECTICS) e capsule (COMETRIQ) era inferiore al 10%.

Distribuzione

Il cabozantinib presenta un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche umane (≥ 99,7%). Sulla base delle misurazioni farmacocinetiche, il volume di distribuzione (Vz) è di circa 212 l. Il legame alle proteine plasmatiche non è risultato modificato nei pazienti con compromissione renale o epatica lieve o moderata.

Biotrasformazione

Il cabozantinib viene metabolizzato in vivo. Quattro metaboliti erano presenti nel plasma a livelli di esposizione (area sotto la curva concentrazione-tempo) superiori al 10% rispetto al composto originale: XL184-N-ossido, prodotto di scissione dell’amido XL184, monoidrossisolfato XL184 e solfato del prodotto di scissione dell’amido 6-desmetil. Due metaboliti non coniugati (XL184-N-ossido e prodotto di scissione dell’amido XL184) presentano una potenza inibitoria delle chinasi inferiore all’1% rispetto al cabozantinib originale, e ciascuno contribuisce a meno del 10% all’esposizione totale plasmatica attribuibile al medicinale.

Il cabozantinib è un substrato del metabolismo CYP3A4 in vitro, poiché un anticorpo neutralizzante contro CYP3A4 inibisce la formazione del metabolita XL184-N-ossido di oltre l’80% in un’incubazione con microsomi epatici umani catalizzata da NADPH; per confronto, gli anticorpi neutralizzanti contro CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1 non hanno influenzato la formazione dei metaboliti di cabozantinib. L’anticorpo neutralizzante contro CYP2C9 ha mostrato un effetto minimo sulla formazione del metabolita di cabozantinib (cioè una riduzione < 20%).

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di cabozantinib alle dosi da 20 mg a 140 mg, il tempo medio di emivita plasmatica, calcolato in base ai dati di 1883 pazienti e 140 volontari sani, è di circa 110 ore. Il chiarimento plasmatico medio (chiarimento apparente) è di circa 2,48 l/ora dopo esposizione stazionaria. Circa l’81% della dose marcata con isotopi è stato recuperato entro 48 giorni dopo la somministrazione di una dose singola di cabozantinib marcato con 14C in volontari sani, di cui circa il 54% è stato eliminato con le feci e circa il 27% con le urine.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti

Insufficienza renale

I risultati di uno studio condotto su pazienti con insufficienza renale che hanno ricevuto una dose singola di cabozantinib da 60 mg indicano che il rapporto tra le medie geometriche, calcolato con il metodo dei minimi quadrati, per l’esposizione plasmatica di cabozantinib, la concentrazione massima nel plasma e l’area sotto la curva concentrazione-tempo da 0 a infinito, era del 19% e del 30% più elevato nei pazienti con insufficienza renale lieve (IC 90% per la concentrazione massima nel plasma dal 91,60% al 155,51%; per l’area sotto la curva concentrazione-tempo da 0 a infinito dal 98,79% al 171,26%) e del 2% e del 6-7% più elevato (IC 90% per la concentrazione massima nel plasma dal 78,64% al 133,52%; per l’area sotto la curva concentrazione-tempo da 0 a infinito dal 79,61% al 140,11%) nei pazienti con insufficienza renale moderata, rispetto ai pazienti con funzione renale normale. I pazienti con insufficienza renale grave non sono stati studiati.

Insufficienza epatica

Sulla base di un’analisi integrata della farmacocinetica popolazionale di cabozantinib in volontari sani e pazienti con cancro (incluso carcinoma epatocellulare), non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nei livelli medi di esposizione plasmatica di cabozantinib tra pazienti con funzione epatica normale (n = 1425) e pazienti con insufficienza epatica lieve (n = 558). I dati relativi ai pazienti con insufficienza epatica moderata (n = 15) secondo i criteri NCI-ODWG (Organ Dysfunction Working Group del National Cancer Institute, USA) sono limitati. La farmacocinetica di cabozantinib non è stata valutata nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Razza

Un’analisi farmacocinetica popolazionale non ha evidenziato differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di cabozantinib in base alla razza del paziente.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Carcinoma a cellule renali (CCR)

Cabomectics è indicato per il trattamento del carcinoma a cellule renali (CCR) avanzato:

• negli adulti precedentemente non trattati e con rischio intermedio o alto (vedere paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»);
• negli adulti dopo un precedente trattamento con agenti che agiscono sul fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF).

Carcinoma epatocellulare (CEC)

Cabomectics è indicato come monoterapia nel carcinoma epatocellulare (CEC) negli adulti precedentemente trattati con sorafenib.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sul cabozantinib

Inibitori e induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, alla dose di 400 mg una volta al giorno per 27 giorni prima di una dose singola di cabozantinib ha aumentato la concentrazione plasmatica di cabozantinib del 38% (AUC) e ridotto il suo clearancio del 29% in volontari sani. Gli inibitori potenti del CYP3A4 devono essere usati con cautela (inclusi ritonavir, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, succo di pompelmo).

La somministrazione concomitante di rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, alla dose di 600 mg una volta al giorno per 31 giorni prima di una dose singola di cabozantinib ha ridotto la concentrazione plasmatica di cabozantinib del 77% (AUC) e aumentato il suo clearancio di 4,3 volte in volontari sani. Si deve evitare la somministrazione concomitante cronica di potenti induttori del CYP3A4 (inclusi rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital o medicinali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)).

Modulatori del pH gastrointestinale

La somministrazione concomitante di esomeprazolo, un inibitore della pompa protonica (IPP), alla dose di 40 mg una volta al giorno per 6 giorni prima di una dose singola di 100 mg di cabozantinib indica che ciò non ha un effetto clinicamente rilevante sulla concentrazione plasmatica di cabozantinib (AUC) in volontari sani. Non è raccomandata alcuna modifica della dose quando cabozantinib viene somministrato contemporaneamente ad agenti che modificano il pH gastrico (inclusi IPP, antagonisti dei recettori H2 e antiacidi).

Inibitori del MRP2

Dati da studi in vitro indicano che il cabozantinib è un substrato del MRP2. Pertanto, la somministrazione concomitante di inibitori del MRP2 potrebbe portare a un aumento della concentrazione plasmatica di cabozantinib.

Sequestranti degli acidi biliari

Sequestranti come colestiramina e colestegel possono interagire con il cabozantinib e influenzare l'assorbimento (o la riassorbimento), riducendo la dose disponibile, con effetti sfavorevoli (vedere paragrafo «Farmacodinamica»). L'importanza clinica di questi potenziali effetti è sconosciuta.

Effetto del cabozantinib su altri medicinali

L'effetto del cabozantinib sulla farmacocinetica degli steroidi contraccettivi non è stato studiato. Poiché l'effetto contraccettivo non può essere garantito, si raccomanda l'uso di un ulteriore metodo contraccettivo, in particolare di tipo barriera.

A causa dell'elevato legame del cabozantinib alle proteine plasmatiche (vedere paragrafo «Farmacocinetica»), è possibile un'interazione con la warfarina – spiazzamento proteico. In tal caso, si raccomanda il monitoraggio dell'indice normalizzato internazionale (INR).

Inibitori della glicoproteina P

Il cabozantinib è un inibitore (IC50 = 7,0 μM), ma non un substrato dell'attività di trasporto della glicoproteina P (P-gp) in un sistema bidirezionale utilizzando cellule modificate per esprimere la glicoproteina P (MDCK-MDR1). La somministrazione concomitante di inibitori della P-gp può aumentare la concentrazione plasmatica di cabozantinib. I pazienti devono essere informati riguardo all'assunzione di medicinali che influenzano la P-gp (come fexofenadina, aliskiren, ambrisentan, dabigatrano etexilato, digossina, colchicina, maraviroc, posaconazolo, ranolazina, saxagliptin, sitagliptin, talinolo, tolvaptan) durante il trattamento con cabozantinib.

Caratteristiche d'uso.

Poiché la maggior parte degli effetti indesiderati può manifestarsi all'inizio del trattamento, è necessario un attento monitoraggio durante le prime otto settimane di terapia al fine di rilevare effetti indesiderati e una maggiore sensibilità individuale al medicinale, con conseguente possibile modifica della dose. Gli eventi che solitamente si manifestano precocemente includono ipocalcemia, ipokaliemia, trombocitopenia, ipertensione arteriosa, sindrome da eritrodisestesia palmare-plantare (SEPP), proteinuria e disturbi del tratto gastrointestinale (dolore addominale, mucosite, stitichezza, diarrea, vomito).

Per il trattamento di sospetti effetti indesiderati potrebbe essere necessaria una sospensione temporanea del medicinale o una riduzione della dose di cabozantinib (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nello studio clinico principale (studio METEOR), il 59,8% e il 70% dei pazienti con carcinoma a cellule renali dopo un precedente trattamento con agenti che agiscono sul fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) hanno richiesto rispettivamente una riduzione della dose e una sospensione della terapia a causa di effetti indesiderati. Il 19,3% dei pazienti ha richiesto due riduzioni della dose. Il tempo medio per la prima riduzione della dose è stato di 55 giorni e per la prima sospensione della dose di 38 giorni.

Nei pazienti con carcinoma a cellule renali che non avevano ricevuto trattamento precedente, riduzione della dose e sospensione della terapia sono state effettuate rispettivamente nel 46% e nel 73% dei pazienti trattati con cabozantinib nello studio clinico (studio CABOSUN).

Nel trattamento del carcinoma epatocellulare dopo una precedente terapia sistemica, riduzione della dose e interruzione della terapia si sono verificate rispettivamente nel 62% e nell'84% dei pazienti trattati con cabozantinib nello studio clinico (studio CELESTIAL). Il 33% dei pazienti ha richiesto due riduzioni della dose. Il tempo medio per la prima riduzione della dose è stato di 38 giorni e per la prima sospensione della dose di 28 giorni. Ai pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata si raccomanda un monitoraggio più attento.

Effetti sul sistema epatobiliare

Anomalie nei test di funzionalità epatica (aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e bilirubina) sono spesso osservate nei pazienti in trattamento con cabozantinib. Prima di iniziare il trattamento con cabozantinib si raccomanda di effettuare test di funzionalità epatica (ALT, AST, bilirubina) e di monitorare attentamente questi parametri durante il trattamento. In caso di peggioramento dei test di funzionalità epatica in relazione al trattamento con cabozantinib (cioè in assenza di una causa alternativa), si devono seguire le raccomandazioni per la modifica della dose riportate nella tabella 5 (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Il cabozantinib viene principalmente eliminato attraverso il fegato. Ai pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata si raccomanda un monitoraggio più attento della sicurezza generale (vedere anche le sezioni «Caratteristiche d'uso» e «Farmacocinetica»). L'encefalopatia epatica si è manifestata in una percentuale relativamente maggiore di pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh). CABOMECTICS non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh), poiché il cabozantinib non è stato studiato in questa popolazione e l'esposizione potrebbe aumentare in questi pazienti.

Encefalopatia epatica

Nello studio sul carcinoma epatocellulare (studio CELESTIAL), sono stati riportati casi di encefalopatia epatica più frequentemente nel gruppo trattato con cabozantinib rispetto al gruppo placebo. Durante il trattamento con cabozantinib si sono verificati diarrea, vomito, riduzione dell'appetito e squilibrio elettrolitico. Nei pazienti con carcinoma epatocellulare e compromissione della funzionalità epatica, queste reazioni in altri sistemi e organi possono essere precursori dello sviluppo di encefalopatia epatica. Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti per la comparsa di segni e sintomi di encefalopatia epatica.

Perforazioni e fistole

Durante il trattamento con cabozantinib sono state osservate perforazioni gravi del tratto gastrointestinale (TGI) e fistole, anche con esito fatale. Lo stato dei pazienti con malattie infiammatorie intestinali (ad esempio morbo di Crohn, colite ulcerosa, peritonite, diverticolite o appendicite), infiltrazione tumorale nel TGI o complicanze da precedenti interventi chirurgici sul TGI (soprattutto quando associati a un ritardo o un'insufficiente guarigione della ferita) deve essere attentamente valutato prima di iniziare il trattamento con cabozantinib e monitorato durante il trattamento per la comparsa di sintomi di perforazione e fistole, inclusi ascessi e sepsi. La diarrea persistente o ricorrente durante il trattamento può rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo di fistole rettali. Il trattamento con cabozantinib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti in cui si verifica una perforazione del TGI o una fistola non adeguatamente risolvibile.

Disturbi del tratto gastrointestinale (TGI)

La diarrea, la nausea/vomito, la riduzione dell'appetito e la stomatite/dolore orale sono le reazioni avverse più comuni segnalate a carico del TGI (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Per prevenire disidratazione, squilibrio elettrolitico e perdita di peso, si deve istituire un trattamento farmacologico immediato, compresa una terapia di supporto con antiemetici, farmaci antidiarroici e antiacidi. In caso di reazioni avverse persistenti o ricorrenti a carico del TGI, si deve considerare l'opportunità di sospendere temporaneamente il trattamento, ridurre la dose o interrompere definitivamente il cabozantinib (vedere tabella 5).

Eventi tromboembolici

Durante il trattamento con cabozantinib sono stati osservati episodi di tromboembolia venosa, inclusa embolia polmonare, e tromboembolia arteriosa, talvolta con esito fatale. Il cabozantinib deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alto rischio di episodi tromboembolici o con anamnesi di tali episodi. Nello studio sul carcinoma epatocellulare (CELESTIAL), durante il trattamento con cabozantinib si sono verificati casi di trombosi della vena porta, incluso un caso con esito fatale. I pazienti con invasione della vena porta in anamnesi sono probabilmente a maggior rischio di sviluppare trombosi della vena porta. Il trattamento con cabozantinib deve essere interrotto nei pazienti con infarto miocardico acuto o qualsiasi altra complicanza tromboembolica clinicamente significativa.

Emorragie

Sono stati riportati casi di emorragie gravi durante l'assunzione di cabozantinib, talvolta con esito fatale. Prima di iniziare il trattamento con cabozantinib, lo stato dei pazienti con anamnesi di emorragia grave deve essere attentamente valutato.

Il cabozantinib non deve essere somministrato ai pazienti con emorragia grave o con rischio di sviluppare emorragia.

Nello studio sul carcinoma epatocellulare (CELESTIAL), i casi di emorragia con esito fatale si sono verificati con maggiore frequenza con cabozantinib rispetto al placebo. I fattori di rischio per emorragie gravi nei pazienti con carcinoma epatocellulare diffuso possono includere infiltrazione tumorale nei grossi vasi sanguigni e la presenza di cirrosi epatica, che porta a varici esofagee, ipertensione portale e trombocitopenia. Nello studio CELESTIAL non sono stati arruolati pazienti in trattamento concomitante con anticoagulanti o agenti antiaggreganti piastrinici.

Inoltre, questo studio non ha incluso pazienti con varici non trattate o non completamente risolte con emorragia o con alto rischio di emorragia.

Aneurismi e dissecazioni arteriose

L'uso di inibitori della via VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissecazioni arteriose. Prima di iniziare il trattamento, questo rischio deve essere attentamente valutato nei pazienti con fattori di rischio come ipertensione o aneurisma in anamnesi.

Trombocitopenia

Nello studio sul carcinoma epatocellulare (CELESTIAL) sono stati riportati casi di trombocitopenia e riduzione dei livelli di piastrine. Durante il trattamento con cabozantinib si deve monitorare il livello delle piastrine e modificare la dose in base al grado di gravità della trombocitopenia (vedere tabella 5).

Complicazioni nella guarigione delle ferite

Sono stati riportati casi di complicazioni nel processo di guarigione delle ferite durante l'assunzione di cabozantinib. Si raccomanda di interrompere il trattamento con cabozantinib 28 giorni prima di un intervento chirurgico programmato, inclusa chirurgia odontoiatrica o procedure odontoiatriche invasive, se possibile. La decisione di riprendere il trattamento con cabozantinib dopo un intervento chirurgico deve essere presa sulla base di una valutazione clinica del processo di guarigione della ferita. Il trattamento con cabozantinib deve essere interrotto nei pazienti con complicazioni nel processo di guarigione delle ferite che richiedono un intervento medico.

Ipertensione arteriosa

L'uso di cabozantinib è stato associato a un aumento della pressione arteriosa con sviluppo di crisi ipertensiva. Prima di iniziare il trattamento con cabozantinib, la pressione arteriosa deve essere stabilizzata attentamente. Dopo l'inizio del trattamento con cabozantinib, tutti i pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio regolare della pressione arteriosa e, se necessario, devono ricevere un trattamento con terapia antipertensiva standard. In caso di ipertensione arteriosa grave o persistente nonostante l'uso di farmaci antipertensivi, il medico deve decidere di interrompere il trattamento con cabozantinib finché la pressione arteriosa non sia sotto controllo, dopodiché il cabozantinib può essere ripreso a dose ridotta.

In caso di crisi ipertensiva, il trattamento con cabozantinib deve essere interrotto.

Osteonecrosi

Sono stati osservati casi di osteonecrosi della mascella (ONM) durante l'uso di cabozantinib. Prima di iniziare il trattamento con cabozantinib e periodicamente durante la terapia, si deve effettuare un esame orale. I pazienti devono essere informati sull'igiene orale. Il trattamento con cabozantinib deve essere interrotto almeno 28 giorni prima di un intervento odontoiatrico programmato o di procedure odontoiatriche invasive, se possibile. Si deve prestare cautela nei pazienti che ricevono farmaci associati all'ONM, come i bifosfonati. Il cabozantinib deve essere interrotto nei pazienti in cui si verifica ONM.

Sindrome da eritrodisestesia palmare-plantare (SEPP)

Sono stati riportati casi di sindrome da eritrodisestesia palmare-plantare (SEPP) in pazienti trattati con cabozantinib. In caso di SEPP grave, si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con cabozantinib. In caso di comparsa della sindrome palmare-plantare, l'assunzione di cabozantinib deve essere sospesa fino alla scomparsa dei sintomi o al loro miglioramento al grado 1.

Proteinuria

Durante il trattamento con cabozantinib sono stati riportati casi di proteinuria. Durante il trattamento con cabozantinib si deve monitorare regolarmente la presenza di proteine nelle urine. Il cabozantinib deve essere sospeso se il paziente sviluppa sindrome nefrosica.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (SER)

La sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (SER) è stata osservata in pazienti in trattamento con cabozantinib. La SER può essere accompagnata da convulsioni, disturbi visivi, cefalea, confusione mentale e alterazioni neurologiche. Nei pazienti con SER si raccomanda di interrompere il trattamento con cabozantinib.

Allungamento dell'intervallo QT

Il cabozantinib deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di allungamento dell'intervallo QT, nei pazienti che assumono farmaci che favoriscono l'allungamento dell'intervallo QT e nei pazienti con patologie cardiache pregresse, bradicardia o squilibrio elettrolitico. Durante il trattamento con cabozantinib è necessario un monitoraggio periodico mediante ECG e la determinazione delle concentrazioni sieriche di potassio, calcio e magnesio.

Alterazioni della funzione tiroidea

A tutti i pazienti si raccomanda un monitoraggio di laboratorio della funzione tiroidea prima dell'inizio del trattamento. I pazienti con ipotiroidismo o ipertiroidismo preesistente devono ricevere un trattamento appropriato secondo le pratiche mediche standard prima di iniziare la terapia con cabozantinib. Durante il trattamento con cabozantinib, tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di segni e sintomi di disfunzione tiroidea e la funzione tiroidea deve essere periodicamente controllata. I pazienti che sviluppano disfunzione tiroidea devono essere trattati secondo le pratiche mediche standard in base al tipo di disfunzione riscontrata.

Risultati atipici degli esami ematici biochimici

L'uso di cabozantinib è associato a un aumento della frequenza di squilibrio elettrolitico (inclusi ipo- e iperkaliemia, ipomagnesemia, ipocalcemia, iponatriemia). Si raccomanda di monitorare i parametri degli esami ematici biochimici durante il trattamento con cabozantinib e, se necessario, di istituire un'adeguata terapia sostitutiva secondo le pratiche cliniche standard. I casi di encefalopatia epatica nei pazienti con carcinoma epatocellulare possono essere spiegati dallo squilibrio elettrolitico che si verifica durante il trattamento. Se deviazioni gravi dei parametri di laboratorio persistono o si ripresentano periodicamente, si deve considerare l'opportunità di sospendere temporaneamente il trattamento, ridurre la dose o interrompere definitivamente il cabozantinib (vedere tabella 5).

Inibitori e induttori del CYP3A4

Il cabozantinib è un substrato del CYP3A4. La somministrazione concomitante di cabozantinib e di un inibitore del CYP3A4 come il chetoconazolo può portare a un marcato aumento dell'esposizione al cabozantinib. È necessaria particolare cautela nell'uso concomitante di agenti fortemente inibitori del CYP3A4 con cabozantinib. La somministrazione concomitante di cabozantinib con potenti induttori del CYP3A4, come la rifampicina, può ridurre l'esposizione e la distribuzione del cabozantinib. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di agenti fortemente induttori del CYP3A4 con cabozantinib (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Substrato della glicoproteina P

Il cabozantinib è un inibitore (IC50 = 7,0 μM), ma non un substrato dell'attività di trasporto della glicoproteina P (P-gp) in un sistema bidirezionale utilizzando cellule ingegnerizzate per esprimere la glicoproteina P (MDCK–MDR1). L'uso concomitante di inibitori della P-gp può aumentare la concentrazione plasmatica di cabozantinib. I pazienti devono essere avvertiti riguardo all'assunzione di medicinali che influenzano la P-gp (come fexofenadina, aliskiren, ambrisentan, dabigatrano etexilato, digossina, colchicina, maraviroc, posaconazolo, ranolazina, saxagliptina, sitagliptina, talinololo, tolvaptan) durante il trattamento con cabozantinib (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Inibitori del MRP2

L'assunzione di inibitori del MRP2 può aumentare la concentrazione plasmatica di cabozantinib. Gli inibitori del MRP2 devono essere usati con cautela (inclusi ciclosporina, efavirenz, emtricitabina) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Avvertenze relative agli eccipienti

I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, carenza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

1 compressa rivestita con film da 20 mg contiene 15,54 mg di lattosio.

1 compressa rivestita con film da 40 mg contiene 31,07 mg di lattosio.

1 compressa rivestita con film da 60 mg contiene 46,61 mg di lattosio.

Composti di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Eventuali residui di medicinale non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con gli standard di pratica ospedaliera.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile/metodi contraccettivi per uomini e donne

Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con cabozantinib. Le donne i cui partner assumono cabozantinib devono evitare la gravidanza. Donne e uomini in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 4 mesi dopo la fine del trattamento. Poiché i contraccettivi orali potrebbero non essere considerati metodi contraccettivi efficaci, in caso di loro utilizzo si devono adottare ulteriori misure precauzionali (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Gravidanza

Non ci sono dati sull'uso di cabozantinib in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato effetti embrio-fetali e teratogeni. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto. Il cabozantinib non deve essere usato durante la gravidanza, eccetto in caso di assoluta necessità clinica.

Allattamento

Non è noto se cabozantinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Non si può escludere un rischio per il neonato allattato, pertanto durante il trattamento con cabozantinib e per almeno 4 mesi dopo la fine del trattamento si deve interrompere l'allattamento.

Fertilità

Non ci sono dati sull'effetto di cabozantinib sulla fertilità umana. I risultati degli studi indicano che il cabozantinib può avere effetti negativi sulla fertilità negli uomini e nelle donne. Uomini e donne devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o utilizzare macchinari.

Il cabozantinib ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore o utilizzare macchinari. Durante il trattamento con cabozantinib alcuni pazienti hanno riportato effetti indesiderati come affaticamento e debolezza. Durante il trattamento si deve prestare cautela nella guida di veicoli a motore o nell'uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il trattamento con il medicinale CABOMECTICS deve essere prescritto e gestito da un medico esperto nella somministrazione di medicinali antineoplastici.

Modalità di somministrazione

CABOMECTICS è destinato alla somministrazione orale. Le compresse devono essere ingerite intere, senza essere frantumate. I pazienti non devono assumere cibo 2 ore prima e almeno 1 ora dopo l’assunzione del medicinale CABOMECTICS.

Posologia

Le compresse di CABOMECTICS e le capsule di cabozantinib non sono bioequivalenti e non devono essere utilizzate in modo intercambiabile (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Come monoterapia

La posologia raccomandata del medicinale CABOMECTICS per il trattamento del carcinoma renale a cellule chiare (CRCC) e del carcinoma epatocellulare (CEC) è di 60 mg una volta al giorno. Il trattamento con il medicinale deve proseguire fino alla cessazione del beneficio clinico per il paziente o fino all’insorgenza di tossicità inaccettabile.

Modifiche posologiche raccomandate

L’insorgenza di sospette reazioni avverse può richiedere l’interruzione temporanea del trattamento e/o la riduzione della dose di CABOMECTICS (vedere tabella 5). Se necessario, la dose deve essere ridotta a 40 mg al giorno e successivamente a 20 mg al giorno.

In caso di tossicità di grado 3 o superiore secondo la classificazione CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) o di tossicità di grado 2 non tollerata, è necessario sospendere temporaneamente il trattamento. In caso di comparsa di tossicità grave o non tollerata, si raccomanda una riduzione della dose.

Non deve essere assunta una dose se mancano meno di 12 ore all’assunzione della dose successiva.

Tabella 5

Modifiche posologiche raccomandate per il medicinale CABOMECTICS e misure da adottare in caso di insorgenza di reazioni avverse

Nota: Criteri di valutazione della gravità degli effetti indesiderati secondo NCI-CTCAE v4.

Farmaci concomitanti

È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di farmaci che sono forti inibitori del CYP3A4 e si deve evitare l'uso concomitante prolungato di farmaci che sono forti induttori del CYP3A4 (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»).

Si deve considerare la scelta di un farmaco concomitante alternativo che non abbia o abbia una minima attività inibitoria nei confronti dell'isoenzima CYP3A4.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

I pazienti anziani (≥ 65 anni) non richiedono alcuna modifica della dose di cabozantinib.

Appartenenza etnica

Non è necessaria alcuna modifica della dose in base all'appartenenza etnica del paziente (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale

Il cabozantinib deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata.

Il cabozantinib è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave, poiché la sicurezza e l'efficacia del cabozantinib in questa popolazione non sono state stabilite.

Pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve non è necessaria alcuna modifica della dose. Poiché i dati disponibili sull'uso del cabozantinib nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) sono limitati, non è possibile fornire raccomandazioni posologiche. In questi pazienti si raccomanda un monitoraggio della sicurezza generale (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»). A causa della mancanza di esperienza clinica con l'uso del cabozantinib nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh), il cabozantinib non è raccomandato per questa categoria di pazienti (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza cardiaca

I dati sull'uso nei pazienti con insufficienza cardiaca sono limitati. Non esistono raccomandazioni specifiche per la posologia in questa popolazione di pazienti.

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia del cabozantinib nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) non sono state stabilite. Non sono disponibili dati adeguati. Non utilizzare nei bambini.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di cabozantinib e i possibili sintomi da sovradosaggio non sono stati definiti. In caso di sospetto di sovradosaggio, il trattamento con cabozantinib deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia di supporto. È necessario monitorare i parametri biochimici di laboratorio e i parametri metabolici almeno settimanalmente o ogni volta che ci siano indicazioni cliniche. Gli effetti indesiderati correlati al sovradosaggio devono essere trattati sintomaticamente.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza sintetico

Le reazioni avverse gravi più comuni nei pazienti con cancro al rene (frequenza ≥ 1%) sono polmonite, dolore addominale, diarrea, nausea, ipertensione arteriosa, embolia, iponatriemia, embolia polmonare, vomito, disidratazione, affaticamento, astenia, riduzione dell'appetito, trombosi venosa profonda, capogiri, ipomagnesemia e sindrome mano-piede (SMF).

Le reazioni avverse più comuni di qualsiasi grado (osservate in almeno il 25% dei pazienti) nei pazienti con cancro al rene sono state diarrea, affaticamento, nausea, riduzione dell'appetito, SMF, ipertensione arteriosa, perdita di peso, vomito, disgeusia, costipazione e aumento delle AST. L'ipertensione arteriosa si è verificata più frequentemente nei pazienti con cancro al rene che non avevano ricevuto in precedenza trattamenti (67%), rispetto ai pazienti con cancro al rene precedentemente trattati con agenti che agiscono sul VEGF (37%).

Le reazioni avverse gravi più comuni nei pazienti con carcinoma epatocellulare (frequenza ≥ 1%) sono encefalopatia epatica, astenia, affaticamento, SMF, diarrea, iponatriemia, vomito, dolore addominale e trombocitopenia.

Le reazioni avverse più comuni di qualsiasi grado (osservate in almeno il 25% dei pazienti) nei pazienti con carcinoma epatocellulare sono state diarrea, riduzione dell'appetito, affaticamento, nausea, SMF, ipertensione arteriosa e vomito. L'elenco delle reazioni avverse è riportato nella Tabella 6.

Nella Tabella 6, le reazioni avverse osservate con l'uso di cabozantinib negli studi clinici o nel periodo post-marketing sono classificate per classi di sistemi e organi secondo la terminologia MedDRA e raggruppate per frequenza in base ai dati relativi a tutti i gradi di gravità, come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo per frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 6

Reazioni avverse al medicinale (RAM) registrate con l'uso di cabozantinib negli studi clinici o nel periodo post-marketing

* Descrizione delle reazioni avverse selezionate per ulteriore caratterizzazione.

I termini seguenti sono stati raggruppati per conformarsi alla classificazione per frequenza:

1 Parametri ematologici ridotti: linfopenia e riduzione del numero di linfociti; neutropenia e riduzione del numero di neutrofili; trombocitopenia e riduzione del numero di piastrine.

2 Parametri biochimici ridotti: riduzione dell'ipalbuminemia e dell'albumina nel sangue; ipocalcemia e riduzione del calcio nel sangue; ipoglicemia e riduzione del livello di glucosio nel sangue; ipokaliemia e riduzione del potassio nel sangue; ipomagnesemia e riduzione del magnesio nel sangue; iponatriemia e riduzione del sodio nel sangue; ipofosfatemia e riduzione del fosforo nel sangue.

3 Parametri biochimici aumentati: aumento del colesterolo nel sangue e ipercolesterolemia; iperbilirubinemia e aumento della bilirubina nel sangue; iperglicemia e aumento del glucosio nel sangue; aumento dell'ipotiroidismo e dell'ormone tireostimolante nel sangue; iperkaliemia e aumento del potassio nel sangue; aumento dei trigliceridi e ipertrigliceridemia.

4 Dolore addominale, disagio addominale, dolore nell'addome superiore e dolore nell'addome inferiore.

5 Ipertensione e aumento della pressione arteriosa.

6 Alterazioni della guarigione e complicazioni a livello della ferita chirurgica.

Descrizione delle singole reazioni avverse

I dati relativi alle reazioni riportate di seguito nei pazienti trattati con il medicinale Cabomectics alla dose di 60 mg una volta al giorno (per via orale) sono stati ottenuti dagli studi di base condotti su pazienti con carcinoma a cellule renali (CCR) dopo terapia con farmaci anti-VEGF, pazienti con CCR precedentemente non trattati e pazienti con carcinoma epatocellulare (CEC) dopo terapia sistemica precedente (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Perforazione del tratto gastrointestinale

Nello studio CCR dopo terapia anti-VEGF (METEOR), perforazioni GI di grado 2 o 3 sono state osservate nell'0,9% dei pazienti con carcinoma a cellule renali trattati con cabozantinib (3 su 331). La mediana del tempo all'insorgenza delle perforazioni è stata di 10 settimane.

Nello studio CCR su pazienti precedentemente non trattati (CABOSUN), perforazioni GI di grado 4 e 5 sono state osservate nel 2,6% (2 su 78) dei pazienti trattati con cabozantinib.

Nello studio CEC (CELESTIAL), perforazioni GI di grado 3 o 4 sono state osservate nell'0,9% dei pazienti trattati con cabozantinib (4 su 467). La mediana del tempo all'insorgenza delle perforazioni è stata di 5,9 settimane.

Nel programma clinico di sviluppo del cabozantinib sono stati riportati casi di perforazione con esito fatale.

Encefalopatia epatica

Nello studio CEC (CELESTIAL), l'encefalopatia epatica (encefalopatia epatica, encefalopatia, encefalopatia iperamonemica) è stata osservata nel 5,6% dei pazienti trattati con cabozantinib (26 su 467). Reazioni di grado 3-4 sono state osservate nel 2,8%; è stato inoltre riportato un caso di grado 5 (0,2%). La mediana del tempo all'insorgenza dell'encefalopatia è stata di 5,9 settimane. Negli studi CCR (METEOR e CABOSUN) non sono stati riportati casi di encefalopatia epatica.

Diarrhea

Nello studio CCR dopo terapia precedente con farmaci anti-VEGF (METEOR), la diarrea è stata osservata nel 74% dei pazienti trattati con cabozantinib (245 su 331). Le reazioni di grado 3-4 sono state pari all'11%. La mediana del tempo all'insorgenza della diarrea è stata di 4,9 settimane.

Nello studio CCR su pazienti precedentemente non trattati (CABOSUN), la diarrea è stata osservata nel 73% dei pazienti trattati con cabozantinib (57 su 78). Le reazioni di grado 3-4 sono state osservate nel 10% dei casi.

Nello studio CEC (CELESTIAL), la diarrea è stata osservata nel 54% dei pazienti trattati con cabozantinib (251 su 467); le reazioni di grado 3-4 sono state pari al 9,9%. La mediana del tempo all'insorgenza di questi eventi è stata di 4,1 settimane. A causa della diarrea, 84 su 467 (18%), 69 su 467 (15%) e 5 su 467 (1%) pazienti hanno rispettivamente richiesto un aggiustamento della dose, l'interruzione del trattamento e l'interruzione definitiva della terapia.

Fistole

Nello studio CCR dopo terapia precedente con farmaci anti-VEGF (METEOR), fistole sono state osservate nell'1,2% (4 su 331) dei pazienti trattati con cabozantinib, comprese fistole rettali nello 0,6% (2 su 331). Un caso è stato classificato come reazione avversa di grado 3 e i restanti come reazioni di grado 2. La mediana del tempo all'insorgenza della fistola è stata di 30,3 settimane.

Nello studio CCR su pazienti precedentemente non trattati (CABOSUN), non sono state osservate fistole.

Nello studio CEC (CELESTIAL), fistole sono state osservate nell'1,5% (7 su 467) dei pazienti con CEC. La mediana del tempo all'insorgenza della fistola è stata di 14 settimane.

Nel programma di sviluppo clinico del cabozantinib sono stati riportati casi di fistole con esito fatale.

Sanguinamento

Nello studio CCR dopo terapia precedente con farmaci anti-VEGF (METEOR), la frequenza di eventi emorragici gravi (grado ≥ 3) è stata del 2,1% nei pazienti con CCR trattati con cabozantinib (7 su 331). La mediana del tempo all'insorgenza del sanguinamento è stata di 20,9 settimane.

Nello studio CCR su pazienti precedentemente non trattati (CABOSUN), la frequenza di eventi emorragici gravi (grado ≥ 3) è stata del 5,1% (4/78) nei pazienti con CCR trattati con cabozantinib.

Nello studio CEC (CELESTIAL), la frequenza di eventi emorragici gravi (grado ≥ 3) è stata del 7,3% nei pazienti trattati con cabozantinib (34 su 467). La mediana del tempo all'insorgenza del sanguinamento è stata di 9,1 settimane.

Nel programma di sviluppo clinico del cabozantinib sono stati riportati casi di sanguinamento con esito fatale.

Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (RPLS)

Negli studi METEOR, CABOSUN e CELESTIAL non sono stati riportati casi di RPLS, ma in altri studi clinici sono stati raramente riportati casi di RPLS (2 su 4872 pazienti; 0,04%).

Ipotiroidismo

Nello studio CCR dopo terapia con farmaci anti-VEGF (METEOR), casi di ipotiroidismo sono stati osservati nel 21% dei pazienti (68 su 331).

Nello studio CCR su pazienti precedentemente non trattati (CABOSUN), casi di ipotiroidismo sono stati osservati nel 23% dei pazienti (18 su 78) trattati con cabozantinib.

Nello studio CEC (CELESTIAL), casi di ipotiroidismo sono stati osservati nell'8,1% dei pazienti (38 su 467) trattati con cabozantinib, e le reazioni di grado 3 sono state pari allo 0,4% (2 su 467).

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità.

4 anni.

Condizioni di conservazione.

Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

20 mg: 7 compresse rivestite con film in un blister; 4 blister in una scatola di cartone oppure 30 compresse rivestite con film in un flacone di polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo in polipropilene a prova di apertura da parte dei bambini, contenente tre contenitori di silice gel essiccante da 1 g e fibra di poliestere; 1 flacone in una scatola di cartone;

40 mg: 7 compresse rivestite con film in un blister; 4 blister in una scatola di cartone oppure 30 compresse rivestite con film in un flacone di polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo in polipropilene a prova di apertura da parte dei bambini, contenente tre contenitori di silice gel essiccante da 1 g e fibra di poliestere; 1 flacone in una scatola di cartone;

60 mg: 7 compresse rivestite con film in un blister; 4 blister in una scatola di cartone oppure 30 compresse rivestite con film in un flacone di polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo in polipropilene a prova di apertura da parte dei bambini, contenente tre contenitori di silice gel essiccante da 1 g e fibra di poliestere; 1 flacone in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttori.

Rottendorf Pharma GmbH, Germania.

Pfizer France.

Tjoapak Netherlands B.V.

Indirizzi dei produttori e sede legale.

Ostenfelder Strasse 51-61, Ennigerloh, Renania Settentrionale-Vestfalia, 59320, Germania.

40 boulevard Champlevert, Bourgoin-Jallieu, 38300, Francia.

Nieuwe Donk 9, Etten-Leur, 4879AS, Paesi Bassi.

Richiedente.

IPSEN PHARMA.

Indirizzo del richiedente.

70, boulevard Malesherbes, 75015 Parigi, Francia