Brescek

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO BRESCEK (BRESEC®)

Composizione:

principio attivo: ceftriaxone;

1 flacone contiene: ceftriaxone sodico equivalente a ceftriaxone 1 g o 2 g.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere cristallina quasi bianca o di colore giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici β-lattamici. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone. Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare dei batteri legandosi alle proteine leganti la penicillina. Di conseguenza, viene interrotta la biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), il che porta alla lisi e alla morte della cellula batterica. Resistenza.

La resistenza batterica alla ceftriaxone può svilupparsi a seguito dell'azione di uno o più meccanismi:

• Idrolisi da parte delle beta-lattamasi, comprese le beta-lattamasi ad ampio spettro, le carbapenemasi e gli enzimi Amp C, che possono essere indotti o costituzionalmente soppressi in alcuni batteri aerobi Gram-negativi.
• Ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per la ceftriaxone.
• Impermeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi.
• Pompa di efflusso batterica.

Valori limite per la determinazione della sensibilità

I valori limite per la concentrazione inibitoria minima sono stati stabiliti dal Comitato europeo per i test di sensibilità antimicrobica (EUCAST):

Patogeno	Metodo delle diluizioni (concentrazione inibitoria minima, mg/l)
	Sensibile	Resistente
Enterobacteriaceae	≤ 1	> 2
Staphylococcus spp.	a	a
Streptococcus spp. (gruppi A, B, C e G)	b	b
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,5c	> 2
Streptococchi del gruppo Viridans	≤ 0,5	>0,5
Haemophilus influenzae	≤ 0,12c	> 0,12
Moraxella catarrhalis	≤ 1	> 2
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,12	> 0,12
Neisseria meningitidis	≤ 0,12 c	> 0,12
Non legato alla specie	≤ 1d	> 2

a la conclusione sulla sensibilità è stata tratta sulla base della sensibilità al cefoxitina;

b la conclusione sulla sensibilità è stata tratta sulla base della sensibilità alla penicillina;

c raramente si riscontrano isolati con concentrazione inibitoria minima superiore ai valori soglia di sensibilità; in tal caso, si raccomanda un test di conferma e, in caso di conferma, l’invio del ceppo al laboratorio di riferimento;

d i valori soglia si riferiscono a una dose endovenosa giornaliera di 1 g × 1 e a una dose elevata di almeno 2 g × 1.

Efficacia clinica contro singoli patogeni

La diffusione della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per singole specie; pertanto, è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, soprattutto nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si raccomanda di consultare un esperto, qualora la diffusione locale della resistenza renda discutibile l’utilità del ceftriaxone almeno per alcuni tipi di infezione.

Specie generalmente sensibili.

Aerobi Gram-positivi.

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)£, stafilococchi coagulasi-negativi (meticillino-sensibili)£, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococchi del gruppo Viridans.

Aerobi Gram-negativi.

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Specie per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema.

Aerobi Gram-positivi.

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+. Aerobi Gram-negativi.

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens. Anaerobi.

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens. Microorganismi naturalmente resistenti.

Aerobi Gram-positivi.

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Aerobi Gram-negativi.

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Anaerobi.

Clostridium difficile.

Altri:

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti al ceftriaxone.

• Frequenza di resistenza >50% in almeno una regione.

% I ceppi produttori di β-lattamasi ad ampio spettro sono sempre resistenti.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Somministrazione intramuscolare.

Dopo iniezione intramuscolare, la concentrazione plasmatica massima media del ceftriaxone è circa la metà di quella osservata dopo somministrazione endovenosa della stessa dose. La concentrazione massima plasmatica dopo somministrazione intramuscolare singola di 1 g di farmaco è di 81 mg/l e viene raggiunta 2–3 ore dopo l’iniezione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella osservata dopo somministrazione endovenosa della stessa dose.

Somministrazione endovenosa.

Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftriaxone a dosi di 500 mg e 1 g, la concentrazione plasmatica massima media è rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusioni endovenose di ceftriaxone a dosi di 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione del ceftriaxone è di 7–12 l. Concentrazioni superiori alle concentrazioni inibitorie minime per la maggior parte dei patogeni rilevanti sono riscontrabili nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché liquido cerebrospinaziale, pleurico e sinoviale, e secreto prostatico. Dopo somministrazioni ripetute, si osserva un aumento dell’8–15% della concentrazione plasmatica massima media (Cmax); lo stato stazionario viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48–72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione in tessuti specifici.

Il ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione meningea. La concentrazione plasmatica massima media del ceftriaxone nel liquido cerebrospinaziale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella plasmatica, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione meningea. Le concentrazioni massime nel liquido cerebrospinaziale vengono raggiunte circa 4–6 ore dopo iniezione endovenosa. Il ceftriaxone attraversa la barriera placentare ed è presente in concentrazioni ridotte nel latte materno (vedere paragrafo «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Legame alle proteine plasmatiche.

Il ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85% a concentrazioni plasmatiche di 300 mg/l).

Metabolismo.

Il ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformato in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione.

Il clearance plasmatico totale del ceftriaxone (legato e non legato) è di

10–22 ml/min. Il clearance renale è di 5–12 ml/min. Il 50–60% del ceftriaxone viene eliminato immodificato dai reni, principalmente tramite filtrazione glomerulare, e il 40–50% immodificato attraverso la bile. L’emivita del ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica.

Nei pazienti con compromissione della funzione renale o epatica, la farmacocinetica del ceftriaxone è modificata in modo trascurabile, con un lieve aumento dell’emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave compromissione renale. L’aumento moderato dell’emivita in caso di compromissione renale è spiegato dall’aumento compensatorio del clearance extrarenale, dovuto alla riduzione del legame alle proteine plasmatiche e al conseguente aumento del clearance extrarenale totale del ceftriaxone.

Nei pazienti con compromissione epatica, l’emivita del ceftriaxone non aumenta grazie all’aumento compensatorio del clearance renale. Ciò avviene anche in seguito all’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che favorisce l’aumento paradossale del clearance totale del farmaco, con un aumento parallelo del volume di distribuzione rispetto al clearance totale.

Pazienti anziani.

Nei pazienti di età superiore a 75 anni, l’emivita media è generalmente 2–3 volte maggiore rispetto a quella degli adulti giovani.

Bambini.

L’emivita del ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di età. La concentrazione libera di ceftriaxone può ulteriormente aumentare a causa di fattori come riduzione della filtrazione glomerulare e alterazione del legame alle proteine plasmatiche. Nei bambini, l’emivita è inferiore rispetto a quella nei neonati o negli adulti.

Il clearance plasmatico e il volume di distribuzione del ceftriaxone totale sono più elevati nei neonati, nei lattanti e nei bambini rispetto agli adulti.

Linearità / non linearità.

La farmacocinetica del ceftriaxone è non lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, eccetto l’emivita, dipendono dalla dose, basandosi sulla concentrazione totale del farmaco, con un aumento inferiore alla proporzione della dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame alle proteine plasmatiche; pertanto, si osserva per il ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica.

Come per altri β-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di somministrazione durante la quale la concentrazione libera rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima del ceftriaxone per specifici microrganismi bersaglio (cioè, %T > concentrazione inibitoria minima).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (alla nascita):

• meningite batterica;
• polmonite acquisita in comunità;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni complicate del tratto urinario (inclusa la pielonefrite);
• infezioni ossee e articolari;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

Brescek può essere utilizzato per:

• trattamento dell’esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
• trattamento del borrelia disseminata di Lyme (fase precoce (II fase) e tardiva (III fase)) negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a partire dai 15 giorni di vita;
• profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico;
• gestione dei pazienti con neutropenia in cui si sviluppa febbre sospetta da infezione batterica;
• trattamento dei pazienti con batteriemia associata a una delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una di queste infezioni.

Brescek deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici qualora lo spettro di batteri potenzialmente coinvolti non sia coperto dal suo spettro d’azione (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Si devono prendere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ceftazidime o a qualsiasi altro farmaco della classe delle cefalosporine. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotico β-lattamico (penicilline, monobactam e carbapenemi).

La ceftazidime è controindicata:

− nei neonati prematuri con età gestazionale corretta ≤ 41 settimane (età gestazionale + età postnatale)*;

− nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):

• con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame della bilirubina è probabilmente alterato*;
• che richiedono (o per i quali si prevede che richiederanno) somministrazione endovenosa di calcio o infusioni di soluzioni contenenti calcio, poiché esiste il rischio di formazione di precipitati di sale calcico della ceftazidime (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che la ceftazidime può dislocare la bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, aumentando il rischio di encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.

Prima della somministrazione intramuscolare di ceftazidime, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina qualora questa venga utilizzata come solvente (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Vedere il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni.

Le soluzioni di ceftazidime contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

In nessun caso il ceftazidime deve essere somministrato insieme a soluzioni contenenti calcio (soluzione di Ringer)! Le soluzioni contenenti calcio non devono essere somministrate entro 48 ore dall’ultima somministrazione di ceftazidime.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire Brescek nei flaconcini né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. Possono inoltre formarsi precipitati del sale calcico della ceftazidime mescolando ceftazidime con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione. La ceftazidime non deve essere somministrata contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese soluzioni per infusione prolungata contenenti calcio, come quelle per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y. Tuttavia, nei pazienti diversi dai neonati, ceftazidime e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l’altro, purché il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato che nei neonati il rischio di formazione di precipitati del sale calcico della ceftazidime è aumentato (vedi sezioni «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Modalità e posologia di somministrazione», «Effetti indesiderati», «Incompatibilità»). L’uso concomitante del medicinale con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto dell’antagonista della vitamina K e aumentare il rischio di emorragia. Si raccomanda di controllare frequentemente il rapporto normalizzato internazionale (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell’antagonista della vitamina K sia durante che dopo la terapia con ceftazidime (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In questi casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni cliniche per il monitoraggio dei livelli di aminoglicosidi (e della funzionalità renale).

Uno studio in vitro ha mostrato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato somministrato in combinazione con ceftazidime. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftazidime e preparati orali contenenti calcio, né interazioni tra ceftazidime somministrata per via intramuscolare e preparati contenenti calcio (per via endovenosa o orale).

Nei pazienti che assumono ceftazidime, possono verificarsi risultati falsamente positivi del test di Coombs. La ceftazidime, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, nei test per la ricerca del glucosio nelle urine eseguiti con metodi non enzimatici, i risultati possono risultare falsamente positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftazidime, il livello di glucosio nelle urine deve essere determinato utilizzando metodi enzimatici.

Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale dopo somministrazione concomitante di alte dosi di ceftazidime e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’escrezione della ceftazidime.

Caratteristiche d'uso.

Reazioni di ipersensibilità.

Come con tutti gli antibiotici β-lattamici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Le reazioni di ipersensibilità possono anche progredire verso il sindrome di Coombs, una grave reazione allergica che può portare all'infarto miocardico (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, l'uso di ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, occorre verificare se il paziente ha anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altre cefalosporine o ad altri agenti β-lattamici. Ceftriaxone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri farmaci β-lattamici.

Durante l'uso di ceftriaxone sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse cutanee (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell / necrolisi epidermica tossica) e reazioni con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o fatali; tuttavia, la frequenza di tali eventi è sconosciuta (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Reazione di Jarisch-Herxheimer (JHR).

In alcuni pazienti con spirochetosi, all'inizio del trattamento con ceftriaxone può manifestarsi la reazione di Jarisch-Herxheimer (JHR). La JHR è generalmente un evento autolimitante, oppure può essere trattata sintomaticamente. In caso di comparsa di tale reazione, il trattamento antibiotico non deve essere interrotto.

Interazione con farmaci contenenti calcio.

In neonati pretermine e a termine di età inferiore a 1 mese sono stati descritti casi di precipitazione di sali di calcio di ceftriaxone nei polmoni e nei reni, con esito fatale. In almeno un caso, ceftriaxone e calcio erano stati somministrati in momenti diversi e tramite sistemi di infusione endovenosa differenti. Non sono stati riportati casi confermati di precipitazione intravascolare, eccetto nei neonati ai quali erano stati somministrati contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o altri farmaci a base di calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio maggiore di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a qualsiasi soluzione per infusione endovenosa contenente calcio, in pazienti di qualsiasi età, anche se somministrato attraverso sistemi di infusione diversi o in siti diversi. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l'altro, a condizione che siano somministrati attraverso sistemi di infusione separati in siti diversi del corpo oppure che il sistema di infusione sia sostituito o accuratamente lavato con soluzione fisiologica tra le somministrazioni, per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), gli operatori sanitari possono considerare l'uso di agenti antibatterici alternativi che non comportino un simile rischio di precipitazione. Se l'uso di ceftriaxone è ritenuto necessario in pazienti che richiedono nutrizione continua, le soluzioni per NPT e ceftriaxone possono essere somministrate contemporaneamente, purché attraverso sistemi di infusione diversi e in siti diversi del corpo. In alternativa, l'infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l'infusione di ceftriaxone e i sistemi di infusione devono essere lavati tra le somministrazioni (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni», «Effetti indesiderati», «Incompatibilità»).

Neonati e bambini.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale Brescek nei neonati, nei lattanti e nei bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi». Studi hanno dimostrato che ceftriaxone, come altre cefalosporine, può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica. Brescek è controindicato nei neonati pretermine e a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica immunomediata.

Sono stati osservati casi di anemia emolitica immunomediata in pazienti trattati con agenti antibatterici della classe delle cefalosporine, inclusa Brescek (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito fatale, durante il trattamento con Brescek sia in adulti che in bambini.

Se un paziente sviluppa anemia durante il trattamento con ceftriaxone, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporine e si deve interrompere l'uso di ceftriaxone fino a quando non ne sia stabilita l'etiologia.

Trattamento a lungo termine.

Durante un trattamento prolungato, è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo.

Dopo somministrazione di ceftriaxone, generalmente a dosi superiori a quelle raccomandate, durante l'ecografia della colecisti possono apparire ombre interpretate erroneamente come calcoli. Tali ombre corrispondono a precipitati di sale di calcio di ceftriaxone, che scompaiono al termine o dopo l'interruzione della terapia con ceftriaxone. Tali alterazioni sono raramente associate a sintomi. In questi casi, si raccomanda unicamente un trattamento conservativo. Tuttavia, se tali fenomeni sono accompagnati da sintomi clinici, la decisione di sospendere il farmaco spetta al medico.

In pazienti trattati con ceftriaxone sono stati descritti casi isolati di pancreatite, probabilmente dovuta all'ostacolo dei dotti biliari. La maggior parte di questi pazienti presentava fattori di rischio per stasi biliare, come terapie precedenti, malattie gravi e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere un ruolo dei precipitati indotti da ceftriaxone nella formazione di pancreatite, formatisi nei dotti biliari.

Ceftriaxone può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica, con conseguente rischio di encefalopatia. Per tale motivo, l'uso di ceftriaxone è controindicato nei neonati con iperbilirubinemia (vedere la sezione «Controindicazioni»). Si deve prestare cautela nell'uso di ceftriaxone in pazienti con insufficienza renale che ricevono contemporaneamente aminoglicosidi e diuretici.

Ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, anche se somministrato attraverso sistemi di infusione diversi. In neonati e neonati pretermine sono stati descritti casi di formazione di precipitati nei polmoni e nei reni, con esito fatale, in seguito alla somministrazione contemporanea di ceftriaxone e calcio. Sono stati segnalati anche casi di precipitati intravascolari dopo somministrazione contemporanea di ceftriaxone e soluzioni endovenose contenenti calcio in pazienti di altre fasce d'età. Per tale motivo, soluzioni contenenti calcio per somministrazione endovenosa non devono essere somministrate a neonati e a pazienti di altre fasce d'età almeno entro 48 ore dalla somministrazione dell'ultima dose di ceftriaxone (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Colite / crescita eccessiva di microrganismi resistenti.

Sono stati riportati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all'uso di agenti antibatterici, durante o dopo la somministrazione di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa ceftriaxone. La gravità di tali malattie può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare la possibilità di tale diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare l'interruzione della terapia con ceftriaxone e l'uso di agenti specifici contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con altri agenti antibatterici, possono verificarsi superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale e epatica grave.

In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Effetto sui risultati dei test sierologici.

Durante l'uso di Brescek, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, Brescek può causare risultati falsamente positivi nel test per la galattosemia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Nei test per la glucosuria effettuati con metodi non enzimatici possono verificarsi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con Brescek, i livelli di glucosio nelle urine devono essere determinati con metodi enzimatici (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

L'uso di ceftriaxone può causare una falsa riduzione dei valori di glucosio nel sangue ottenuti con alcuni sistemi di monitoraggio del glucosio. Si raccomanda di consultare le istruzioni d'uso di ciascun sistema specifico. Se necessario, si devono utilizzare metodi alternativi di test.

Sodio.

Ogni grammo di Brescek contiene 3,6 mmol di sodio. Tale quantità deve essere tenuta in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta controllata in sodio.

Spettro di attività antibatterica.

Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e potrebbe non essere adatto come monoterapia per il trattamento di alcuni tipi di infezione, salvo nei casi in cui il patogeno sia già stato identificato (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). In caso di infezioni polimicrobiche, in cui tra i patogeni sospetti vi siano microrganismi resistenti a ceftriaxone, si deve considerare l'uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso di lidocaina.

Se come solvente si utilizza soluzione di lidocaina, ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, si devono considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedere la sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Litiasi biliare.

In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone. Ombre ecografiche, interpretate erroneamente come calcoli biliari, sono state osservate nella colecisti, con frequenza maggiore con dosi di ceftriaxone pari o superiori a 1 g al giorno. Particolare cautela deve essere esercitata nell'uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione della terapia con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone è stata associata a sintomi. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico, e il medico deve decidere se interrompere il farmaco sulla base della valutazione del rapporto rischio-beneficio nel singolo caso (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare.

Sono stati riportati casi di pancreatite, probabilmente dovuta all'ostruzione dei dotti biliari, in pazienti trattati con Brescek (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti aveva fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie precedenti prolungate, malattie gravi e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nei dotti biliari indotta da Brescek possa essere un fattore scatenante o aggiuntivo nello sviluppo di tale disturbo.

Litiasi renale.

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali, che scompaiono dopo l'interruzione di ceftriaxone (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione di utilizzare il farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalcituria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto rischio-beneficio nel singolo caso.

Encefalopatia.

Sono stati segnalati casi di encefalopatia durante il trattamento con ceftriaxone (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), specialmente in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi») o con patologie del sistema nervoso centrale. In caso di sospetto di encefalopatia associata a ceftriaxone (ad esempio, riduzione del livello di coscienza, alterazioni dello stato mentale, mioclonus, convulsioni), si deve considerare la possibilità di interrompere ceftriaxone.

Smaltimento del medicinale non utilizzato o scaduto.
È necessario ridurre al minimo l'immissione del medicinale nell'ambiente. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque reflue né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, si deve utilizzare il cosiddetto «sistema di raccolta dei rifiuti», se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso di ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull'embrione/feto o sullo sviluppo peri- e postnatale. Durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, ceftriaxone può essere usato solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento.

Ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni e, quando somministrato a dosi terapeutiche, non si prevede alcun effetto sui neonati allattati. Tuttavia, non può essere escluso il rischio di diarrea o infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. Si deve prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione/astensione dall'uso di ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità.

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono emerse evidenze di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Durante il trattamento con ceftriaxone possono verificarsi effetti indesiderati come vertigini, che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli o lavorano con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio.

Il dosaggio del medicinale dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Le dosi riportate di seguito sono quelle generalmente raccomandate per queste indicazioni. Nei casi particolarmente gravi, deve essere utilizzata la dose più alta all'interno del range raccomandato.

Tabella 1

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg).

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
1–2 g	Una volta al giorno	Pneumonia acquisita in comunità. Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Infezioni intra-addominali. Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite)
2 g	Una volta al giorno	Pneumonia nosocomiale. Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli. Infezioni ossee e articolari
2–4 g	Una volta al giorno	Gestione dei pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e sospetta infezione batterica. Endocardite batterica. Meningite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del medicinale due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥50 kg) che richiedono schemi posologici particolari:

Otitide media acuta.

È possibile utilizzare una singola dose intramuscolare di 1–2 g di Brescek.

Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del paziente siano gravi o la terapia precedente sia stata inefficace, Brescek può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 1–2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico.

2 g in dose singola prima dell'intervento.

Gonorrea.

Dose singola di 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide.

Le dosi raccomandate comunemente sono 500 mg – 1 g una volta al giorno, con aumento della dose fino a 2 g una volta al giorno in caso di sifilide neurologica, per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la sifilide neurologica, si basano su dati limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borrelia di Lyme disseminata (fase precoce (stadio II) e fase tardiva (stadio III)).

2 g una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini.

Neonati, lattanti e bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni (<50 kg).

Nei bambini con un peso corporeo di 50 kg o superiore, devono essere utilizzate le dosi abituali per adulti.

Tabella 2

Dose di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
50–80 mg/kg	Una volta al giorno	Infezioni intra-addominali. Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite). Polmonite acquisita in comunità. Polmonite ospedaliera
50–100 mg/kg (massimo – 4 g)	Una volta al giorno	Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli. Infezioni ossee e articolari. Trattamento di pazienti con neutropenia febbrile sospetta da infezione batterica
80–100 mg/kg (massimo 4 g)	Una volta al giorno	Meningite batterica
100 mg/kg (massimo 4 g)	Una volta al giorno	Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno della gamma raccomandata.

** Nel caso di dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del medicinale due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni nei neonati, lattanti e bambini da 15 giorni fino a 12 anni (<50 kg) che richiedono schemi posologici particolari:

Otitis media acuta.

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Brescek alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che nel caso in cui le condizioni del bambino siano gravi o il trattamento precedente sia stato inefficace, Brescek può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico.

50–80 mg/kg singolarmente prima dell'intervento.

Sifilide.

Le dosi generalmente raccomandate sono 75–100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre prendere in considerazione le raccomandazioni nazionali o locali.

Borrelia di Lyme disseminata (fase precoce (fase II) e fase tardiva (fase III)).

50–80 mg/kg una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre prendere in considerazione le raccomandazioni nazionali o locali.

Neonati da 0 a 14 giorni di età.

Brescek è controindicato nei neonati pretermine con età post-menstruale inferiore alle 41 settimane (età gestazionale + età cronologica).

Tabella 3

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione	Indicazioni
20–50 mg/kg	Una volta al giorno	Infezioni intra-addominali. Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli. Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite). Polmonite acquisita in comunità. Polmonite nosocomiale. Infezioni ossee e articolari. Gestione dei pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica
50 mg/kg	Una volta al giorno	Meningite batterica. Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve considerare l'uso della dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

Non si deve superare la dose giornaliera massima di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati di età compresa tra 0 e 14 giorni che richiedono schemi posologici particolari: Otitis media acuta.

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Brescek alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico.

20–50 mg/kg singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Sifilide.

La dose raccomandata è di 50 mg/kg una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Durata del trattamento.

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. In conformità con le raccomandazioni generali sulla terapia antibiotica, l'uso di ceftriaxone deve essere proseguito per 48–72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Pazienti anziani.

In presenza di funzionalità renale ed epatica soddisfacente, non è necessaria alcuna modifica posologica nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica.

I dati disponibili indicano che non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, a condizione che la funzionalità renale sia normale. Non sono disponibili dati sugli studi nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone se la funzionalità renale non è compromessa. Solo in caso di insufficienza renale in stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min), la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Nei pazienti sottoposti a dialisi non è necessaria alcuna somministrazione aggiuntiva del farmaco dopo la dialisi. Il ceftriaxone non viene eliminato dall'organismo mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica e renale.

In caso di grave compromissione contemporanea della funzionalità renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Modalità di somministrazione.

Somministrazione intramuscolare.

Brescek può essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata al centro di un muscolo relativamente grande. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un singolo sito.

Se lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedi sezione «Controindicazioni»). Per informazioni dettagliate, si raccomanda di consultare il foglio illustrativo della lidocaina.

Somministrazione endovenosa.

Brescek può essere somministrato mediante infusione endovenosa di durata non inferiore a 30 minuti (preferito) oppure mediante iniezione endovenosa lenta di durata superiore a 5 minuti. La somministrazione intermittente endovenosa deve essere effettuata in 5 minuti preferibilmente in vene di grandi dimensioni. Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione nei neonati e nei bambini fino a 12 anni di età. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate in un periodo di 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). La somministrazione intramuscolare deve essere considerata quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

Il ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) che richiedono (o per i quali si prevede che richiederanno) trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusi i fluidi per infusione contenenti calcio, come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali calcici di ceftriaxone (vedi sezione «Controindicazioni»). Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire il ceftriaxone nei flaconcini o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali calcici di ceftriaxone può verificarsi anche quando il ceftriaxone viene mescolato con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione endovenosa. Pertanto, il ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente con soluzioni contenenti calcio (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Incompatibilità»).

Per la profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico, il ceftriaxone deve essere somministrato 30–90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Norme per la preparazione della soluzione

Si raccomanda di utilizzare una soluzione appena preparata. La soluzione ricostituita è stabile per 6 ore a una temperatura di 15–25 °C o per 24 ore a una temperatura di 2–8 °C.

Non si deve mescolare la soluzione di ceftriaxone nello stesso siringa con altri farmaci, eccetto la soluzione di lidocaina al 1 % (solo per iniezioni intramuscolari).

È necessario sciacquare il sistema di infusione dopo ogni somministrazione.

Per iniezione intramuscolare, 1 g del medicinale Brescek deve essere ricostituito con 3,5 ml di soluzione di lidocaina al 1 %.

Per iniezione endovenosa, 1 g del medicinale Brescek deve essere ricostituito con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili.

Per infusione endovenosa, 2 g di Brescek devono essere ricostituiti con 40 ml di una delle seguenti soluzioni per infusione prive di ioni calcio: cloruro di sodio 0,9 %, cloruro di sodio 0,45 % + glucosio 2,5 %, glucosio 5 %, glucosio 10 %, destrosio 6 % in soluzione glucosata al 5 %, amido idrossietilato 6-10 %, acqua per preparazioni iniettabili. A causa della possibile incompatibilità, le soluzioni contenenti ceftriaxone non devono essere mescolate con soluzioni contenenti altri antibiotici, né durante la preparazione né durante la somministrazione.

Il volume di spostamento di 1 g di ceftriaxone è di 0,71 ml in acqua per preparazioni iniettabili e in soluzione di lidocaina al 1 %. Aggiungendo 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili, la concentrazione finale della soluzione ricostituita è di 93,37 mg/ml. Aggiungendo 3,5 ml di soluzione di lidocaina cloridrato al 1 %, la concentrazione finale della soluzione ricostituita è di 237,53 mg/ml.

Nei bambini.

Il medicinale deve essere somministrato ai bambini secondo la posologia indicata nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, emodialisi o dialisi peritoneale non riducono le concentrazioni eccessive del farmaco nel plasma. In caso di sovradosaggio possono verificarsi nausea, vomito e diarrea. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati con l'uso della ceftriaxone sono: eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento dei livelli degli enzimi epatici. La frequenza degli effetti indesiderati associati alla ceftriaxone è stata determinata in base ai dati degli studi clinici.

Gli eventi sono classificati per frequenza nel seguente modo: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 < 1/10); non comune (≥ 1/1000 < 1/100); raro (≥ 1/10000 < 1/1000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: non comune – infezioni fungine genitali; raro – colite pseudomembranosa^b; frequenza non nota^a – superinfezioni^b.

Sistema emolinfopoietico: comune – eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; non comune – granulocitopenia, anemia, disturbi della coagulazione; frequenza non nota^a – anemia emolitica^b, agranulocitosi.

Sistema immunitario: frequenza non nota^a – shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, reazioni di ipersensibilità^b, reazione di Jarisch-Herxheimer^b (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Sistema nervoso: non comune – cefalea, capogiri; raro – encefalopatia; frequenza non nota^a – convulsioni.

Organi dell’udito e dell’equilibrio: frequenza non nota^a – vertigini.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: raro – broncospasmo.

Apparato gastrointestinale: comune – diarrea^b, feci molli; non comune – nausea, vomito; frequenza non nota^a – pancreatite^b, stomatite, glossite.

Sistema epatobiliare: comune – aumento dei livelli degli enzimi epatici; frequenza non nota^a – precipitati nella colecisti^b, ittero nucleare, epatite¹, epatite colostatica^1,b.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: comune – eruzioni cutanee; non comune – prurito; raro – orticaria; frequenza non nota^a – sindrome di Stevens-Johnson^b, necrolisi epidermica tossica^b, eritema multiforme, pustolosi esantematica acuta generalizzata, reazioni con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)^b (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Renella e sistema urinario: raro – ematuria, glucosuria; frequenza non nota^a – oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: non comune – flebite, dolore nel sito di iniezione, brividi; raro – edema, brividi.

Sistema cardiaco: frequenza non nota – Sindrome di Coombs.

Esami di laboratorio: non comune – aumento della creatinina nel sangue; frequenza non nota^a – risultati falsamente positivi del test di Coombs^b, risultati falsamente positivi del test per la galattosemia^b, risultati falsamente positivi dei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio^b.

^a Basato su segnalazioni post-marketing. Poiché le informazioni su questi effetti sono segnalate spontaneamente da una popolazione di dimensioni indefinite, non è possibile stimare con precisione la loro frequenza, pertanto essa è classificata come non nota.

^b Vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»

¹ Generalmente di carattere reversibile alla sospensione della ceftriaxone

Infezioni e infestazioni.

Casi di diarrea dopo l’uso di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. Si deve provvedere all’assunzione adeguata di liquidi ed elettroliti (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Precipitati del sale di calcio della ceftriaxone.

Sono stati riportati casi rari di gravi reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati prematuri e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stata somministrata ceftriaxone per via endovenosa insieme a farmaci contenenti calcio. All’autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale di calcio della ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al periodo di emivita della ceftriaxone più lungo rispetto agli adulti (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Sono stati segnalati casi di formazione di precipitati nei reni, prevalentemente in bambini di età superiore ai 3 anni, trattati con alte dosi giornaliere del farmaco (ad es. ≥ 80 mg/kg/die) o dosi totali superiori a 10 g, e con ulteriori fattori di rischio (ad es. ridotto apporto idrico o immobilizzazione). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici, possono causare insufficienza renale e anuria, e scompaiono alla sospensione della ceftriaxone (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale di calcio della ceftriaxone nella colecisti, prevalentemente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici condotti nei bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa del farmaco è risultata variabile, in alcuni studi superiore al 30%. La frequenza di formazione di precipitati è inferiore quando il farmaco viene somministrato lentamente (in 20-30 minuti). La formazione di precipitati è generalmente asintomatica, ma in rari casi si possono manifestare sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. I precipitati di solito scompaiono alla sospensione della ceftriaxone (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’eventuale mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in luogo protetto dalla luce. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

La ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Le soluzioni contenenti ceftriaxone non devono essere miscelate con altri farmaci né aggiunte ad essi, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e via di somministrazione». La ceftriaxone non deve essere miscelata con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, poiché possono formarsi precipitati. La ceftriaxone non deve essere miscelata né somministrata contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, comprese quelle per nutrizione parenterale (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso», «Modalità e via di somministrazione» e «Effetti indesiderati»).

Per la combinazione con altri antibiotici, si devono utilizzare siringhe o soluzioni per infusione separate.

Confezione.

Polvere per soluzione iniettabile da 1 g; da 2 g; 1 o 10 flaconi con polvere in una confezione di cartone; 1 o 20 flaconi con polvere in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore (i).

ANFARM HELLAS S.A., Grecia / ANFARM HELLAS S.A., Greece

BROS LTD, Grecia / BROS LTD, Greece

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Schimatari Viotias, 32009, 61° km Strada Nazionale Atene-Lamia, Grecia / Schimatari Viotias, 32009, 61st km Nat. Rd. Athens-Lamia, Greece

Via Augis e Galinis 15, Nea Kifisia (Attica) 14564, Grecia

Augis & Galinis 15, Nea Kifisia (Attiki) 14564, Greece

Titolare dell’autorizzazione.

Società farmaceutica «VOCATE S.A.», Grecia / Pharmaceutical company «VOCATE S.A.», Greece

Indirizzo del titolare.

Grecia, Atene, 166 74 Ano Glyfada, via Gounari, 150 / Greece, Athens, 166 74 Ano Glifada, Gounari str., 150