Biseptol®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO BISEPTOL® (BISEPTOL®)

Composizione:

Principi attivi: sulfametoxazolo, trimetoprim (co-trimoxazolo);

1 compressa da 100 mg/20 mg contiene sulfametoxazolo 100 mg, trimetoprim 20 mg;

1 compressa da 400 mg/80 mg contiene sulfametoxazolo 400 mg, trimetoprim 80 mg;

Eccipienti: amido di patate, talco, magnesio stearato, alcool polivinilico.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 100 mg/20 mg – compresse di colore bianco con sfumatura giallastra, di forma rotonda, piatte su entrambi i lati, con una linea di frattura, incise su un lato con le lettere «Bs»;

compresse da 400 mg/80 mg – compresse di colore bianco con sfumatura giallastra, di forma rotonda, piatte su entrambi i lati, con una linea di frattura, incise su un lato con una riga «-», al di sopra della quale sono riportate le lettere «Bs».

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico.

Codice ATC J01E E01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Farmaco antibatterico combinato a base di sulfametossazolo – un sulfanilamide ad azione di durata media che inibisce la sintesi dell'acido folico attraverso antagonismo competitivo con l'acido para-amminobenzoico – e trimetoprim – un inibitore della diidrofolato reduttasi batterica responsabile della sintesi dell'acido tetraidrofolico biologicamente attivo. La miscela di queste due sostanze nel rapporto 5 a 1 è conosciuta come co-trimossazolo.

La combinazione dei due componenti che agiscono sulla stessa catena di trasformazioni biochimiche favorisce un effetto sinergico antibatterico e un più lento sviluppo di resistenza batterica.

Il co-trimossazolo è attivo in vitro contro E. coli (inclusi ceppi enteropatogeni), ceppi indolo-positivi di Proteus spp. (inclusi P. vulgaris), Morganella morganii, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Enterobacter sp., Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Neisseria gonorrhoeae, Pneumocystis jirovecii.

Farmacocinetica

Entrambi i componenti del farmaco vengono rapidamente assorbiti dal tratto gastrointestinale nel sangue. La concentrazione massima di entrambi i componenti nel plasma si raggiunge entro 1-4 ore dopo l'assunzione orale. Il trimetoprim si lega alle proteine plasmatiche per circa il 70%, il sulfametossazolo per il 44-62%.

La distribuzione dei due componenti differisce: il sulfametossazolo si distribuisce esclusivamente nell'ambiente extracellulare, mentre il trimetoprim in tutti i liquidi corporei.

Elevate concentrazioni di trimetoprim si riscontrano nel secreto delle ghiandole bronchiali, nella ghiandola prostatica e nella bile. La concentrazione di sulfametossazolo nei liquidi corporei è leggermente inferiore. Entrambe le sostanze raggiungono alte concentrazioni nel catarro, nelle secrezioni vaginali e nel liquido dell'orecchio medio.

Il volume di distribuzione del sulfametossazolo è di 0,36 l/kg, quello del trimetoprim di 2,0 l/kg.

Entrambi i componenti sono metabolizzati nel fegato: il sulfametossazolo attraverso acetilazione e coniugazione con acido glucuronico, il trimetoprim attraverso ossidazione e idrossilazione.

L'eliminazione avviene principalmente attraverso i reni mediante filtrazione e secrezione tubulare attiva.

La concentrazione delle sostanze attive nell'urina è significativamente più elevata rispetto a quella nel sangue. Entro 72 ore, attraverso l'urina vengono eliminate l'84,5% della dose assunta di sulfametossazolo e il 66,8% di trimetoprim.

L'emivita di eliminazione è di 10 ore per il sulfametossazolo e di 8-10 ore per il trimetoprim. In caso di insufficienza renale, l'emivita di entrambi i componenti si prolunga.

Il sulfametossazolo e il trimetoprim attraversano il latte materno e raggiungono la circolazione fetale.

Neonati, bambini e adolescenti

La farmacocinetica di entrambi i componenti del medicinale Biseptol® (trimetoprim e sulfametossazolo) nei bambini e negli adolescenti con funzionalità renale normale dipende dall'età. È stato osservato un ridotto tasso di eliminazione di trimetoprim e sulfametossazolo nei neonati nei primi due mesi di vita; successivamente, la velocità di eliminazione e il clearance totale sia del trimetoprim che del sulfametossazolo aumentano, mentre l'emivita si riduce. Queste modifiche farmacocinetiche sono più marcate nei bambini di età compresa tra 1,7 e 24 mesi e tendono a diminuire con l'età; ciò è stato osservato confrontando bambini più piccoli (da 1 a 3,6 anni), bambini di età compresa tra 7,5 e 10 anni e adulti (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Utilizzare per il trattamento delle infezioni causate da microrganismi patogeni sensibili al farmaco, quando il beneficio del trattamento supera il possibile rischio; occorre valutare la possibilità di utilizzare un singolo agente antibatterico. Nell’assumere la decisione di prescrivere il medicinale Biseptol®, è necessario tenere conto delle raccomandazioni ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Infezioni dell’apparato ORL e delle vie respiratorie: bronchite acuta e cronica, bronchiectasie, polmonite (inclusa quella causata da Pneumocystis jirovecii), faringite, tonsillite (nelle infezioni causate da streptococchi β-emolitici di gruppo A, il tasso di eradicazione non è completamente soddisfacente), sinusite, otite media.

Infezioni renali e delle vie urinarie: cistite acuta e cronica, pielonefrite, uretrite, prostatite, cancro molle.

Infezioni del tratto gastrointestinale: tifo e paratifo, shigellosi (causate da ceppi sensibili di Shigella flexneri e Shigella sonnei, se indicata la terapia antibiotica), diarrea del viaggiatore causata da ceppi enterotossigeni di Escherichia coli, colera (in aggiunta alla reidratazione e al ripristino degli elettroliti).

Altre infezioni batteriche: osteomielite acuta e cronica, brucellosi, nocardiosi, actinomicosi, toxoplasmosi, blastomicosi sudamericana.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al trimetoprim e al sulfametossazolo (inclusi derivati sulfanilammidici, farmaci antidiabetici della classe delle sulfoniluree e diuretici tiazidici) e agli eccipienti del medicinale.
• Epatite acuta, alterazioni della funzionalità epatica, insufficienza epatica grave, inclusi danni epatici parenchimali diagnosticati, porfiria.
• Malattie del sangue, alterazioni dell’emopoiesi, gravi disturbi ematologici, anemia megaloblastica causata da carenza di acido folico, deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (rischio di emolisi).
• Insufficienza renale grave, caratterizzata da una clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min, in assenza della possibilità di determinare la concentrazione del farmaco nel plasma (salvo nei casi di emodialisi).
• Il medicinale è controindicato nei pazienti sottoposti a chemioterapia.
• Il medicinale non deve essere somministrato in combinazione con dofetilide.

̶ Età pediatrica inferiore ai 6 anni (per questa forma farmaceutica).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Test di laboratorio: il trimetoprim può influenzare i risultati della determinazione della creatinina nel siero/plasma mediante la reazione del picrato alcalino. Ciò può portare a un aumento della concentrazione di creatinina nel siero/plasma fino al 10%. La clearance della creatinina diminuisce: la secrezione tubulare renale della creatinina si riduce dal 23% al 9%, mentre la filtrazione glomerulare rimane invariata.

Farmaci antinfiammatori non steroidei, derivati delle sulfoniluree, fenitoina, anticoagulanti indiretti, barbiturici aumentano il rischio di effetti collaterali.

L’acido ascorbico aumenta la cristalluria.

Nei pazienti che assumono Biseptol® e ciclosporina dopo trapianto renale, può verificarsi un peggioramento reversibile della funzionalità renale, manifestato da un aumento dei livelli di creatinina, probabilmente dovuto all’azione del trimetoprim.

Il trimetoprim ha una debole affinità per la diidrofolato reduttasi umana, ma può aumentare la tossicità del metotrexato, specialmente in presenza di altri fattori di rischio: età avanzata, ipoalbuminemia, alterazione della funzionalità renale, soppressione del midollo osseo. Questo effetto collaterale del farmaco può manifestarsi particolarmente quando il metotrexato viene somministrato in dosi elevate. Si raccomanda di trattare tali pazienti con acido folico o folinato di calcio per prevenire effetti sull’emopoiesi.

Sono stati descritti casi di pancitopenia in pazienti che assumevano trimetoprim e metotrexato.

La co-trimossazolo aumenta la concentrazione della frazione libera di metotrexato nel siero, a causa del suo spostamento dai legami proteici.

Biseptol**®** può potenziare l’effetto di farmaci metabolizzati dal CYP2C8 (ad esempio pioglitazone, repaglinide, rosiglitazone, paclitaxel, amiodarone, dapsona, repaglinidina, rosiglitazone e pioglitazone) o dal CYP2C9 (ad esempio glipizide e gliburide), oppure eliminati dai reni tramite OCT2 (ad esempio metformina), aumentando il rischio di ipoglicemia. Potrebbe essere necessario un ulteriore monitoraggio della glicemia.

Il paclitaxel e l’amiodarone hanno un indice terapeutico ristretto. Se il paziente assume paclitaxel o amiodarone, si deve considerare la prescrizione di un antibiotico alternativo.

Sia la dapsona che Biseptol**®** possono causare metemoglobinuria. I pazienti che assumono dapsona in combinazione con Biseptol**®** devono essere monitorati per la comparsa di metemoglobinuria. Se possibile, si devono considerare terapie alternative.

Zidovudina: in alcuni casi, la somministrazione concomitante di co-trimossazolo e zidovudina aumenta il rischio di alterazioni ematologiche indotte dalla co-trimossazolo. In caso di necessità di somministrazione concomitante di co-trimossazolo e zidovudina, si raccomanda il monitoraggio degli esami ematici.

Warfarin: si è osservato che la co-trimossazolo potenzia l’attività anticoagulante del warfarin, inibendo stereoselettivamente il suo metabolismo. Il sulfametossazolo può spostare il warfarin dal legame con l’albumina in vitro. Pertanto, durante il trattamento con co-trimossazolo, è opportuno un controllo accurato della terapia anticoagulante.

Nei pazienti che assumono indometacina, può aumentare la concentrazione ematica di sulfametossazolo. È stato descritto un caso di delirio tossico dopo assunzione concomitante di Biseptol® e amantadina.

Quando la co-trimossazolo viene somministrata contemporaneamente a farmaci che formano cationi a pH fisiologico e sono parzialmente eliminati dai reni tramite secrezione attiva (ad esempio procainamide, amantadina), può verificarsi un’inibizione competitiva di questo processo, con possibile aumento della concentrazione plasmatica di uno o di entrambi i farmaci.

Rifampicina: si è osservato che la somministrazione concomitante di co-trimossazolo e rifampicina per una settimana riduce il tempo di dimezzamento del trimetoprim. Tuttavia, ciò non ha rilevanza clinica significativa.

Il trimetoprim non deve essere utilizzato insieme al dofetilide. La somministrazione di trimetoprim 260 mg e sulfametossazolo 800 mg due volte al giorno in combinazione con dofetilide 500 mg due volte al giorno per 4 giorni determina un aumento della concentrazione massima di dofetilide, con conseguente rischio di aritmie ventricolari gravi.

Nei pazienti anziani, l’associazione di co-trimossazolo con alcuni diuretici, in particolare tiazidici, aumenta il rischio di trombocitopenia con o senza porpora.

La co-trimossazolo può aumentare la concentrazione sierica di digossina, specialmente nei pazienti anziani.

La somministrazione contemporanea del farmaco con antidepressivi triciclici riduce l’attività di questi ultimi.

Il farmaco riduce l’efficacia della contraccezione orale; pertanto, si deve consigliare alle pazienti di adottare misure contraccettive aggiuntive durante il trattamento con Biseptol**®**.

Il farmaco inibisce il metabolismo della fenitoina: in soggetti che assumono entrambi i farmaci, il tempo di dimezzamento della fenitoina aumenta di circa il 39% e la clearance della fenitoina diminuisce di circa il 27%.

Quando il farmaco viene somministrato contemporaneamente al pirimetamino, utilizzato per la profilassi della malaria a dosi superiori a 25 mg/settimana, nei pazienti può svilupparsi anemia megaloblastica.

Lamivudina: l’assunzione di trimetoprim e sulfametossazolo in dose 800 mg + 160 mg (co-trimossazolo) aumenta l’esposizione alla lamivudina del 40%, a causa del trimetoprim. La lamivudina non influenza la farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametossazolo.

Iperkaliemia: si deve prestare cautela nei pazienti che assumono altri farmaci che possono causare iperkaliemia, come inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, bloccanti dei recettori dell’angiotensina e diuretici risparmiatori di potassio come lo spironolattone. La somministrazione concomitante di trimetoprim-sulfametossazolo (co-trimossazolo) può portare a iperkaliemia clinicamente significativa.

Acido folinico: è stato dimostrato che l’assunzione aggiuntiva di acido folinico influisce sull’efficacia antimicrobica del trimetoprim-sulfametossazolo. Ciò è stato osservato nella profilassi e nel trattamento della polmonite causata da Pneumocystis jirovecii.

Azatioprina: sono stati riportati dati clinici contrastanti riguardo all’interazione tra azatioprina e trimetoprim-sulfametossazolo, che ha portato a gravi alterazioni ematologiche.

Caratteristiche d'uso.

Sono stati descritti casi rari di complicanze potenzialmente letali legate all'uso di sulfonamidi, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, la necrosi epatica fulminante, l'anemia aplastica, l'agranulocitosi, altre alterazioni della composizione ematica e l'ipersensibilità delle vie respiratorie.

Sono stati riportati casi di reazioni cutanee potenzialmente letali: sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica – in relazione all'uso di sulfametoxazolo.

I pazienti devono essere informati sui sintomi soggettivi e oggettivi delle reazioni cutanee e sulla necessità di un'attenta sorveglianza. Il rischio maggiore di sviluppare gravi reazioni cutanee (sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica) si verifica nelle prime settimane di trattamento.

Il trattamento con Biseptol**®** deve essere interrotto in caso di comparsa di sintomi soggettivi o oggettivi di sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica (come ad esempio l'insorgenza improvvisa di eruzioni cutanee, spesso associate a vesciche o lesioni delle mucose) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

I migliori risultati nel trattamento della sindrome di Stevens-Johnson o della necrolisi epidermica tossica si ottengono quando la diagnosi è precoce e il farmaco responsabile della reazione viene immediatamente sospeso. L'interruzione immediata del farmaco migliora la prognosi.

Se durante il trattamento con Biseptol**®** un paziente sviluppa la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica, il farmaco non deve essere riutilizzato in futuro.

In caso di comparsa di eruzioni cutanee o di qualsiasi altra reazione avversa (inclusi dolore alla gola, febbre, dolore articolare, pallore, porpora, ittero, che non possono essere spiegati da altre cause), il farmaco deve essere sospeso. Tosse, dispnea e sviluppo di infiltrati polmonari possono essere anch'essi segni di reazione di ipersensibilità. È necessario prestare cautela nell'uso del farmaco nei pazienti con anamnesi di gravi reazioni allergiche o asma bronchiale.

Ad eccezione di casi eccezionali, Biseptol**®** non deve essere somministrato a pazienti con gravi alterazioni persistenti della formula ematica. Il farmaco è stato occasionalmente utilizzato in pazienti in trattamento con agenti citotossici per la leucemia, senza osservare effetti collaterali sul midollo osseo o sul sangue periferico.

A causa della possibile emolisi, Biseptol**®** non deve essere somministrato a pazienti con alcune emoglobinopatie (Hb-Zurigo, Hb-Colonia), tranne in caso di assoluta necessità e solo alle dosi minime.

Il trattamento prolungato con il farmaco non è raccomandato. Il trattamento di pazienti anziani non deve essere prolungato. Nei pazienti anziani, il trattamento con Biseptol**®** aumenta il rischio di danni renali o epatici, gravi reazioni cutanee, soppressione della funzione del midollo osseo (inclusa la formazione delle cellule ematiche) e trombocitopenia con o senza porpora. L'uso concomitante di diuretici aumenta il rischio di emorragie.

L'uso di co-trimoxazolo nel trattamento della faringite streptococcica spesso non dà risultati soddisfacenti, poiché non si riesce ad eliminare il batterio. Il co-trimoxazolo non è indicato per il trattamento della faringite e della tonsillite di origine streptococcica.

La trimetoprim altera il metabolismo della fenilalanina, ma con un'adeguata dieta non influenza lo stato di pazienti con fenilchetonuria.

Come per qualsiasi altro sulfonamide, è necessario prestare cautela nei pazienti con porfiria e alterazioni della funzione tiroidea. I pazienti con metabolismo lento per acetilazione sono più soggetti a sviluppare idiosincrasia nei confronti delle sulfonamidi. Prestare cautela a causa del possibile impatto sull'efficacia dell'azione antimicrobica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Biseptol**®** deve essere usato con cautela nel trattamento di pazienti con funzionalità epatica o renale compromessa, carenza di acido folico (ad esempio pazienti anziani, pazienti con alcolismo, pazienti in trattamento con farmaci anticonvulsivanti, pazienti con sindrome da malassorbimento o pazienti malnutriti) e alterazioni dell'ematopoiesi. Ai pazienti anziani e a quelli con probabile carenza di acido folico durante il trattamento con il farmaco si deve considerare la somministrazione aggiuntiva di acido folico.

Per prevenire la cristalluria e l'occlusione dei tubuli renali, i pazienti devono assumere una quantità adeguata di liquidi (almeno 1,5 l al giorno). Il rischio di cristalluria aumenta in caso di alimentazione inadeguata.

In caso di trattamento prolungato, è necessario monitorare attentamente l'ematogramma, la funzionalità epatica e renale. Per attenuare gli effetti ematologici durante il trattamento, si può aggiungere acido folico (5–10 mg/giorno) senza rischio di ridurre gli effetti antibatterici del farmaco.

È necessario prestare cautela nella prescrizione di Biseptol**®** a pazienti con ritardo mentale legato al cromosoma X, poiché la carenza di acido folico può aggravare i disturbi psicomotori associati alla malattia.

Nei pazienti con AIDS che assumono Biseptol**®** per infezione da Pneumocystis, si verificano più frequentemente sintomi come eruzioni cutanee, febbre, leucopenia, aumento dei livelli di aminotransferasi, iperkaliemia e iponatriemia.

L'uso concomitante di farmaci che causano iperkaliemia, tra cui il co-trimoxazolo, in combinazione con spironolattone, può portare a gravi casi di iperkaliemia.

Durante il trattamento, è necessario evitare l'esposizione diretta al sole o utilizzare abbigliamento protettivo e/o prodotti fotoprotettivi a causa della fotosensibilità.

Durante l'assunzione di co-trimoxazolo (così come con altri agenti antibatterici), può svilupparsi colite pseudomembranosa.

L'andamento della malattia può variare da lieve a potenzialmente letale. Pertanto, una diagnosi corretta è fondamentale nei pazienti che sviluppano diarrea durante l'uso di un agente antibatterico. Il trattamento con antibiotici altera la flora fisiologica del colon e può causare una proliferazione eccessiva di bacilli anaerobi. Le tossine prodotte da Clostridium difficile sono una delle principali cause dello sviluppo della colite.

Nel caso di colite pseudomembranosa lieve, di solito è sufficiente sospendere il farmaco. Nei casi di gravità media o grave, ai pazienti devono essere somministrati liquidi, elettroliti, proteine e agenti antibatterici attivi contro Clostridium difficile (metronidazolo o vancomicina). Non devono essere somministrati farmaci che inibiscono la peristalsi né altri agenti antidiarroici.

Il trattamento prolungato può portare a una crescita eccessiva di microrganismi e funghi non sensibili. In caso di superinfezione, deve essere avviato immediatamente un trattamento appropriato.

In assenza di altre possibili cause, l'uso del farmaco è stato associato ad acidosi metabolica. In caso di sospetta acidosi metabolica, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente.

La combinazione di antibiotici con co-trimoxazolo deve essere utilizzata solo nei casi in cui, secondo il parere del medico, il beneficio del trattamento supera il rischio potenziale. Si deve considerare la possibilità di utilizzare un singolo agente antibatterico efficace.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio. La trimetoprim può influenzare i risultati della determinazione della concentrazione di metotrexato nel siero mediante metodo enzimatico, ma non influisce con il metodo radioimmunologico.

Il co-trimoxazolo può aumentare di circa il 10% i risultati del test di Jaffe con picrato alcalino per la creatinina.

Tossicità respiratoria

Durante il trattamento con sulfametoxazolo/trimetoprim sono stati riportati casi molto rari di grave tossicità respiratoria, talvolta evoluta in sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L'insorgenza di manifestazioni polmonari, come tosse, febbre e dispnea, in combinazione con segni radiologici di infiltrati polmonari e peggioramento della funzionalità polmonare, possono essere segni premonitori di ARDS. In tali circostanze, l'uso di sulfametoxazolo/trimetoprim deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento adeguato.

Linfogistiocitosi emofagocitica (HLH)

Sono stati riportati molto raramente casi di linfogistiocitosi emofagocitica (HLH) in pazienti in trattamento con sulfametoxazolo/trimetoprim. L'HLH è una sindrome potenzialmente letale caratterizzata da un'attivazione immunitaria patologica, con segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica eccessiva (ad esempio febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, elevati livelli sierici di ferritina, citopenia ed emofagocitosi). I pazienti che sviluppano segni precoci di attivazione immunitaria patologica devono essere immediatamente sottoposti a valutazione. Se la diagnosi di linfogistiocitosi emofagocitica viene confermata, il trattamento con sulfametoxazolo/trimetoprim deve essere interrotto.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Biseptol**®** non deve essere utilizzato durante la gravidanza e l'allattamento.

Uso durante la gravidanza

Non esistono dati affidabili sull'uso di trimetoprim e sulfametoxazolo in donne in gravidanza. Studi caso-controllo hanno mostrato un possibile legame tra l'azione di agenti antagonisti dell'acido folico e la comparsa di malformazioni fetali.

La trimetoprim è un antagonista dell'acido folico e studi su animali hanno dimostrato che entrambe le sostanze attive possono causare anomalie nello sviluppo fetale.

Il co-trimoxazolo non deve essere utilizzato durante la gravidanza, specialmente nel I trimestre, tranne in caso di assoluta necessità. Se necessario, durante la gravidanza, si deve considerare la possibilità di somministrare acido folico in aggiunta.

Il sulfametoxazolo compete con la bilirubina per il legame all'albumina plasmatica. L'uso del farmaco nella madre prima del parto determina concentrazioni significative del farmaco nel neonato che persistono per alcuni giorni, con il rischio di deposito di bilirubina o di peggioramento dell'iperbilirubinemia, con conseguente rischio teorico di sviluppare kernittero. Ciò riguarda in particolare i neonati a rischio elevato di iperbilirubinemia, come i nati pretermine e i neonati con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

Uso durante l'allattamento

I componenti del co-trimoxazolo (trimetoprim e sulfametoxazolo) passano nel latte materno. Si deve evitare l'uso di co-trimoxazolo negli stadi avanzati della gravidanza e durante l'allattamento, nonché in madri o neonati con iperbilirubinemia o a rischio di svilupparla. Inoltre, si deve evitare l'uso di co-trimoxazolo nei neonati di età inferiore a otto settimane a causa del rischio di sviluppare iperbilirubinemia neonatale.

Il co-trimoxazolo non deve essere utilizzato nei neonati durante le prime 6 settimane di vita.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

Il farmaco non determina riduzione dell'attività psicofisica né della capacità di guidare veicoli o manovrare macchinari.

Se durante il trattamento si manifestano effetti indesiderati a carico del sistema nervoso (vertigini, cefalea, convulsioni, nervosismo, sensazione di affaticamento), che possono ridurre la velocità delle reazioni psicomotorie, si deve evitare la guida di automezzi e il lavoro con macchinari complessi.

Modalità e posologia.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni. La dose iniziale abituale è di 2 compresse di Biseptol® 400 mg / 80 mg oppure 8 compresse di Biseptol® 100 mg / 20 mg, 2 volte al giorno (mattina e sera). Assumere dopo i pasti, con abbondante liquido. In caso di infezioni gravi, possono essere prescritte dosi giornaliere più elevate, fino a 3 compresse di Biseptol® 400 mg / 80 mg oppure 12 compresse di Biseptol® 100 mg / 20 mg, 2 volte al giorno. Per la terapia di mantenimento di durata superiore a 14 giorni, si raccomanda l’assunzione di 1 compressa di Biseptol® 400 mg / 80 mg oppure 4 compresse di Biseptol® 100 mg / 20 mg, 2 volte al giorno.

Bambini di età compresa tra 6 e 12 anni. La dose giornaliera raccomandata per i bambini è di 6 mg di trimetoprim e 30 mg di sulfametoxazolo per kg di peso corporeo. Tale dose deve essere suddivisa in due somministrazioni.

La dose giornaliera raccomandata per i bambini di età compresa tra 6 e 12 anni è di 1 compressa di Biseptol® 400 mg / 80 mg oppure 4 compresse di Biseptol® 100 mg / 20 mg, 2 volte al giorno.

Ai bambini di età inferiore a 6 anni si raccomanda di somministrare altre forme farmaceutiche di co-trimoxazolo (sospensione).

Durata del trattamento: nelle infezioni acute, ad eccezione della gonorrea, la durata del trattamento deve essere di almeno 5 giorni o per altri 2 giorni dopo la scomparsa dei sintomi della malattia. Un trattamento di tre giorni può essere sufficiente nelle donne con cistite acuta non complicata. Tuttavia, nei bambini affetti da questa patologia, si raccomanda l’uso del medicinale per 5-7 giorni. Nel caso di brucellosi acuta, la durata del trattamento deve essere di almeno 4 settimane, mentre nella nocardiosi deve essere ancora più lunga (6-8 compresse di Biseptol® 400 mg / 80 mg al giorno per 3 mesi).

Trattamento della polmonite causata da Pneumocystis jirovecii negli adulti e nei bambini:

la dose raccomandata di co-trimoxazolo per i pazienti con diagnosi confermata è di 90–120 mg/kg di peso corporeo al giorno, da assumere ogni 6 ore per un periodo di 21 giorni.

Tabella 1. Dosi massime del medicinale Biseptol® in funzione del peso corporeo dei pazienti affetti da polmonite causata da Pneumocystis jirovecii.

Per la profilassi e il trattamento della toxoplasmosi può essere utilizzato lo schema posologico previsto per il trattamento della pneumocistosi da Pneumocystis jirovecii (vedi sopra).

Nella gonorrea non complicata è possibile un trattamento monodose – 5 compresse di Biseptol® 400 mg / 80 mg 2 volte al giorno (mattina e sera) oppure un trattamento bimodose – 4 compresse di Biseptol® 400 mg / 80 mg 2 volte al giorno.

Profilassi delle infezioni da Pneumocystis jirovecii

Adulti e bambini a partire dai 12 anni: 960 mg di co-trimossazolo (8 compresse di Biseptol® 120 oppure 2 compresse di Biseptol® 480) 1 volta al giorno per 7 giorni. In caso di scarsa tollerabilità, può essere presa in considerazione una riduzione della dose giornaliera a 480 mg.

Bambini 6-12 anni: 900 mg di co-trimossazolo/m2 di superficie corporea al giorno, somministrati in due dosi uguali ogni 12 ore, per 3 giorni consecutivi.

Tabella 2. Dosi di Biseptol® raccomandate nei bambini per la profilassi della pneumonite da Pneumocystis jirovecii

Gruppi particolari di pazienti

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, la dose può essere adattata secondo la seguente tabella (adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni):

La misurazione della concentrazione plasmatica di sulfametossazolo è raccomandata dopo 2-3 giorni di trattamento (12 ore dopo l’assunzione del medicinale). Se la concentrazione plasmatica di sulfametossazolo raggiunge i 150 µg/ml, il trattamento deve essere sospeso fino a quando la concentrazione di sulfametossazolo non si riduce a 120 µg/ml.

I pazienti sottoposti regolarmente a emodialisi devono ricevere il 50% della dose abituale del medicinale prima dell’emodialisi e metà della dose somministrata dopo il termine della procedura. L’emodialisi dura 4 ore, durante le quali viene eliminato il 44% di trimetoprim e il 57% di sulfametossazolo. Il medicinale non è raccomandato nei giorni in cui non viene effettuata l’emodialisi.

Biseptol® deve essere utilizzato con particolare cautela nei pazienti di età avanzata, poiché in questa categoria di pazienti le reazioni avverse si manifestano più frequentemente, specialmente in soggetti con insufficienza renale o epatica o quando vengono assunti contemporaneamente altri medicinali.

Bambini.

Il medicinale in forma di compresse è utilizzato per il trattamento di bambini a partire dai 6 anni di età. Ai bambini al di sotto dei 6 anni, se necessario, devono essere somministrate altre forme farmaceutiche del medicinale (sospensione).

Sovradosaggio.

Non è noto a quale dose di Biseptol® possa risultare pericolosa per la vita. In caso di sovradosaggio di sulfanilamidi si osservano mancanza di appetito, dolore addominale simile a colica, nausea, vomito, diarrea, vertigini, cefalea, sonnolenza, perdita di coscienza. Possono manifestarsi febbre, ematuria e cristalluria; in caso di sovradosaggio cronico può svilupparsi depressione del midollo osseo e epatite.

In caso di sovradosaggio acuto di trimetoprim possono manifestarsi nausea, vomito, vertigini, cefalea, depressione psichica, confusione mentale e depressione del midollo osseo.

In presenza di sintomi da sovradosaggio è necessario interrompere l’assunzione del medicinale, provocare il vomito e assumere una grande quantità di liquidi, qualora la diuresi sia insufficiente e la funzionalità renale sia normale. L’acidificazione delle urine accelera l’eliminazione del trimetoprim, ma può aumentare il rischio di cristallizzazione della sulfanilamide nei reni. È necessario monitorare l’emocromo, gli elettroliti sierici e altri parametri biochimici del paziente. In caso di lesione del midollo osseo o di sintomi da epatite, deve essere adottata la terapia specifica indicata per tali condizioni. L’emodialisi è scarsamente efficace. Il dialisi peritoneale è inefficace.

In caso di intossicazione cronica si osserva depressione del midollo osseo, con manifestazioni di trombocitopenia, leucopenia o anemia megaloblastica. In tale situazione è necessario somministrare leucovorina (5-15 mg al giorno).

Effetti indesiderati.

In generale, i dati disponibili non consentivano una valutazione precisa della frequenza degli effetti indesiderati. Inoltre, la frequenza degli effetti indesiderati dipende dalla patologia per cui il medicinale viene prescritto.

I dati sugli effetti indesiderati con frequenza da "molto comune" a "raro" provengono da ampi studi clinici pubblicati. Gli effetti indesiderati molto rari sono stati osservati principalmente durante le osservazioni post-marketing.

Per la classificazione degli effetti indesiderati in base alla frequenza si utilizza la seguente scala: molto comune ≥ 1/10, comune ≥ 1/100 e < 1/10, non comune ≥ 1/1000 e < 1/100, raro ≥ 1/10 000 e < 1/1000, molto raro < 1/10 000, frequenza non nota – impossibile stabilire la frequenza sulla base dei dati disponibili.

Gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento con Biseptol® sono quelli a carico del tratto gastrointestinale (nausea, vomito, perdita di appetito) e reazioni allergiche cutanee (eruzioni cutanee, orticaria).

Raramente possono manifestarsi effetti potenzialmente letali: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), necrosi epatica acuta.

Durante il trattamento con il medicinale possono svilupparsi infezioni micotiche, come la candidosi.

Tra gli altri effetti indesiderati si segnalano:

Infezioni e infestazioni parassitarie: comune: infezioni micotiche; molto raro: colite pseudomembranosa.

Sistema emolinfopoietico: molto raro: anemia emolitica o aplastica, anemia megaloblastica, eosinofilia, metemoglobinemia, leucopenia, neutropenia e trombocitopenia, agranulocitosi, pancitopenia o porpora; emolisi in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi; ipoprotrombinemia.

Sistema immunitario: molto raro: miocardite allergica, brividi, fotofobia, reazioni anafilattiche (inclusi episodi gravi e potenzialmente letali), vasculite allergica simile alla porpora di Henoch-Schönlein, angioedema, reazione cutanea allergica, reazioni cutanee generalizzate, dermatite con desquamazione, eruzioni cutanee, malattia da siero, periarterite nodosa, lupus eritematoso sistemico.

Sintomi di ipersensibilità a carico dell'apparato respiratorio, iperemia della congiuntiva e della sclera oculare. Reazioni di ipersensibilità gravi durante il trattamento della polmonite da Pneumocystis, eruzioni cutanee, piressia, neutropenia, trombocitopenia, aumento degli enzimi epatici, iperkaliemia, iponatriemia, rabdomiolisi.

Apparato gastrointestinale: comune: diarrea, nausea (con o senza vomito); non comune: vomito; molto raro: glossite, stomatite, pancreatite; frequenza non nota: dolore addominale, perdita di appetito, casi isolati di enterocolite pseudomembranosa, infiammazione intestinale pseudodifterica, aumento della concentrazione di bilirubina, livelli elevati di enzimi epatici nel siero.

Sistema epatobiliare: molto raro: aumento delle transaminasi e della bilirubina nel sangue, ittero colestatico, necrosi epatica; frequenza non nota: epatite, sindrome da scomparsa dei dotti biliari, epatite fulminante.

Ren i e apparato urinario: aumento della diuresi, cristalluria, insufficienza renale, nefrite interstiziale, sindrome nefrotossica con oliguria o anuria, aumento dell'azoto non proteico e della creatinina nel siero.

Metabolismo e disturbi nutrizionali: molto comune: iperkaliemia; molto raro: iponatriemia, riduzione dell'appetito, ipoglicemia, acidosi metabolica.

Disturbi psichici: molto raro: depressione, allucinazioni, psicosi acuta, delirio e psicosi in pazienti anziani; frequenza non nota: disturbo psicotico.

Sistema nervoso: comune: cefalea; molto raro: meningite asettica*, convulsioni, neuropatia periferica, atassia, apatia, vertigini; frequenza non nota: irrequietezza, acufene, infiammazione dei nervi periferici, parestesie, uveite.

Organi dell'udito e dell'equilibrio: molto raro: vertigini, acufene.

Organi della vista: molto raro: uveite.

Sistema endocrino: i sulfamidici presentano affinità chimica con alcuni farmaci antitiroidei, diuretici (acetazolamide e tiazidici) e antidiabetici orali, il che può causare reazioni allergiche crociate.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune: eruzioni cutanee; molto raro: fotosensibilizzazione, angioedema, dermatite esfoliativa, eruzione farmacologica persistente, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson*, necrolisi epidermica tossica*; frequenza non nota: orticaria, prurito cutaneo, dermatite desquamativa.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: molto raro: artralgia, mialgia; frequenza non nota: casi isolati di rabdomiolisi.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: molto raro: dispnea*, tosse*, infiltrati polmonari*.

Ren i e apparato urinario: molto raro: alterazione della funzionalità renale (talvolta insufficienza renale), nefrite tubulointerstiziale, uveite, acidosi tubulare renale.

Disturbi generali: debolezza, sensazione di affaticamento, insonnia.

* Vedi descrizione degli effetti indesiderati specifici.

Descrizione degli effetti indesiderati specifici riportati di seguito.

Meningite asettica

I sintomi di meningite asettica erano reversibili dopo l’interruzione del medicinale, ma ricomparivano alla ripetuta somministrazione di trimetoprim o di solfametossazolo da solo.

Reazioni di ipersensibilità a carico dei polmoni

Tosse, dispnea e infiltrati polmonari possono essere sintomi precoci di ipersensibilità respiratoria, che molto raramente possono avere esito letale.

Patologie del sistema epatobiliare

L’ittero colestatico e la necrosi epatica possono avere esito letale.

Reazioni cutanee gravi (RCG)

Sono stati segnalati casi di sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e necrolisi epidermica tossica (NET) (vedi sezione "Avvertenze particolari").

Effetti indesiderati durante il trattamento della polmonite da Pneumocystis (PCP)

Molto raro: gravi reazioni di ipersensibilità, eruzioni cutanee, piressia, neutropenia, trombocitopenia, aumento degli enzimi epatici, iperkaliemia, iponatriemia, rabdomiolisi.

Durante l’uso di dosi elevate nel trattamento della PCP sono state osservate gravi reazioni di ipersensibilità, che hanno richiesto l’interruzione del farmaco. Tali reazioni si sono verificate in pazienti con PCP a cui era stato ripreso il trattamento con co-trimossazolo, talvolta dopo una pausa di alcuni giorni. In caso di segni di soppressione del midollo osseo, si raccomanda la supplementazione con folato di calcio (5-10 mg/giorno).

La rabdomiolisi è stata osservata in pazienti HIV-positivi che assumevano co-trimossazolo a scopo profilattico o terapeutico per la PCP.

Effetti indesiderati nei pazienti con AIDS: la frequenza degli effetti indesiderati, in particolare eruzioni cutanee, febbre, leucopenia e aumento dell’attività delle aminotransferasi nel siero, è significativamente più elevata nei pazienti con AIDS rispetto ad altri pazienti.

I pazienti HIV-infetti con frequenti patologie concomitanti ricevono solitamente una profilassi o un trattamento prolungato della polmonite causata da Pneumocystis carinii (Pneumocystis jirovecii), con dosi elevate di Biseptol®. Oltre a un numero limitato di effetti indesiderati aggiuntivi, il profilo di tali effetti in questi pazienti è simile a quello osservato nella popolazione non HIV-infetta. Tuttavia, alcuni effetti indesiderati si verificano più frequentemente (in circa il 65% dei pazienti) e spesso sono più gravi, tanto da richiedere l’interruzione del trattamento con Biseptol® nel 20-25% dei casi. In particolare, si sono osservati con maggiore frequenza o in modo aggiuntivo i seguenti effetti indesiderati.

Sistema emolinfopoietico: prevalentemente neutropenia, ma anche anemia, leucopenia, granulocitopenia e trombocitopenia, agranulocitosi.

Sistema immunitario: febbre, di solito associata a eruzioni cutanee, reazioni allergiche come angioedema, reazioni anafilattoidi e malattia da siero, reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperkaliemia. Nei pazienti HIV-infetti è necessario un attento monitoraggio del livello di potassio nel siero; iponatriemia, ipoglicemia.

Disturbi psichici: psicosi acuta.

Sistema nervoso: neuropatia (incluso neurite periferica e parestesie), allucinazioni, uveite. Meningite asettica o sintomi simili a meningite, atassia, convulsioni, tremore a riposo di tipo parkinsoniano, talvolta associato ad apatia, contrazioni dei piedi e andatura ampiamente oscillante, vertigini, acufene.

Apparato respiratorio: polmonite con infiltrazione eosinofila.

Apparato gastrointestinale: anoressia, nausea con o senza vomito, diarrea, stomatite, glossite, pancreatite.

Sistema epatobiliare: aumento degli enzimi epatici/transaminasi, ittero colestatico, epatite grave.

Pelle e tessuto sottocutaneo: eruzioni maculopapulari, che regrediscono rapidamente dopo l’interruzione del farmaco, di solito accompagnate da prurito, fotosensibilità, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), porpora di Schönlein-Henoch.

Apparato muscoloscheletrico: artralgia, mialgia, rabdomiolisi.

Ren i e apparato urinario: alterazione della funzionalità renale, azotemia, aumento della creatinina nel siero, cristalluria. I sulfamidici, incluso Biseptol®, possono aumentare la diuresi, in particolare nei pazienti con edemi dovuti a patologie cardiovascolari.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 ºC. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Compresse 100 mg/20 mg.

20 compresse in blister, 1 blister in confezione di cartone; 1000 compresse in contenitore.

Compresse 400 mg/80 mg.

20 compresse in blister, 1 blister in confezione di cartone; 14 compresse in blister, 1 blister in confezione di cartone; 1000 compresse in contenitore.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

AT "Adamed Pharma", Polonia.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

ul. Marsz. J. Piłsudskiego 5, 95-200 Pabianice, Polonia.