Beriate®

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Beriate®

Composizione:

principio attivo: fattore della coagulazione del sangue umano VIII;

1 flaconcino di polvere contiene:

principio attivo: fattore della coagulazione del sangue umano VIII – 250 UI, 500 UI o 1000 UI;

eccipienti: glicina, cloruro di calcio, saccarosio D(+), cloruro di sodio.

Solvente (acqua per preparazioni iniettabili) – 2,5 ml, 5 ml o 10 ml.

Il medicinale ricostituito aggiungendo rispettivamente 2,5 ml, 5 ml o 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili contiene 100 UI/ml di fattore della coagulazione del sangue umano VIII.

L'attività (UI) è determinata mediante saggio cromogenico secondo la Farmacopea Europea. L'attività specifica media di Beriate® è di circa 400 UI/mg di proteine.

Il medicinale è prodotto a partire da plasma umano proveniente da donatori.

Forma farmaceutica. Polvere e solvente per soluzione per iniezione o infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere bianca o quasi bianca;

soluzione ricostituita: liquido incolore, trasparente o leggermente opalescente.

Dopo la ricostituzione secondo le istruzioni, nella soluzione possono essere visibili alcuni piccoli particolati lamellari caratteristici. Dopo filtrazione mediante il dispositivo per la ricostituzione dotato di filtro integrato fornito in dotazione, tali particelle vengono eliminate e la soluzione ottenuta deve essere da trasparente a leggermente opalescente.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti emostatici. Fattori della coagulazione. Fattore della coagulazione del sangue VIII.

Codice ATC B02B D02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il complesso fattore della coagulazione del sangue VIII/fattore di von Willebrand è costituito da due molecole con diverse funzioni fisiologiche.

Quando viene infuso in un paziente emofilico, il fattore della coagulazione del sangue VIII si lega al fattore di von Willebrand nel circolo sanguigno del paziente.

Il fattore della coagulazione del sangue VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X in fattore X attivato. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. La trombina a sua volta converte il fibrinogeno in fibrina, permettendo così la formazione di un coagulo ematico.

L'emofilia A è un disturbo ereditario legato al sesso nel sistema di coagulazione del sangue causato da una riduzione dei livelli di fattore VIII:C, che determina emorragie abbondanti nelle articolazioni, nei muscoli o negli organi interni, spontanee o conseguenti a traumi accidentali o chirurgici. La terapia sostitutiva aumenta i livelli plasmatici del fattore della coagulazione del sangue VIII, consentendo così una correzione temporanea della carenza e della tendenza all'emorragia.

Oltre al suo ruolo di proteina protettiva del fattore VIII, il fattore di von Willebrand media l'adesione delle piastrine alle sedi di danno vascolare e svolge un ruolo nell'aggregazione piastrinica.

I risultati di efficacia clinica e sicurezza ottenuti dai dati disponibili sul trattamento di 16 bambini di età inferiore ai 6 anni sono coerenti con l'esperienza d'uso del medicinale nei pazienti adulti.

Va sottolineato che la frequenza annua di emorragie (ABR) non è comparabile tra diversi concentrati di fattori né tra diversi studi clinici.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione endovenosa, l'attività del fattore VIII diminuisce in modo mono- o bifasico. Il tempo di emivita terminale varia tra 5 e 22 ore, mediamente circa 12 ore. L'aumento dell'attività del fattore VIII dopo somministrazione di fattore VIII alla dose di 1 UI/kg di peso corporeo (recupero incrementale) è stato di circa il 2%, con variabilità tra i singoli pazienti (da 1,5 a 3%). Il tempo medio di permanenza (MRT) è di 17 ore (deviazione standard – 5,5 ore); l'area sotto la curva concentrazione-tempo media stimata per estrapolazione (AUC) è risultata pari a 0,4 ore × kg/ml (deviazione standard – 0,2); la clearance media è di 3 ml/ora/kg (deviazione standard – 1,5 ml/ora/kg).

Bambini

I dati farmacocinetici nei bambini sono limitati.

Dati preclinici sulla sicurezza del medicinale

Tossicità generale

Non sono stati condotti studi tossicologici con dosi ripetute a causa della formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII.

Anche dosi molteplici volte superiori alla dose raccomandata per l'uomo per chilogrammo di peso corporeo non hanno evidenziato alcun effetto tossico negli animali da laboratorio.

I test del fattore VIII trattato termicamente con anticorpi precipitanti policlonali nell'analisi di Oudin e nell'analisi di anafilassi passiva cutanea nei criceti non hanno mostrato alterazioni nelle reazioni immunologiche rispetto alla proteina non trattata.

Mutagenicità

Poiché nell'esperienza clinica non esistono dati su possibili effetti tumorigeni e mutageni del fattore della coagulazione del sangue umano VIII, non si ritiene opportuno effettuare studi sperimentali, specialmente su specie eterologhe.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento e profilassi delle emorragie nei pazienti affetti da emofilia A (carente ereditaria del fattore della coagulazione del sangue VIII). Il medicinale può essere utilizzato per il trattamento della carenza acquisita del fattore VIII.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non ci sono segnalazioni di interazioni tra i fattori della coagulazione del sangue umano VIII e altri medicinali.

Caratteristiche d'uso.

Tracciabilità. Al fine di migliorare il tracciamento dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato.

Ipersensibilità. Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. In caso di comparsa di tali reazioni, si raccomanda ai pazienti di rivolgersi immediatamente al medico e di interrompere l'uso del medicinale. I pazienti devono essere informati sui sintomi iniziali di reazioni di ipersensibilità, come eruzioni cutanee, orticaria generalizzata, senso di costrizione toracica, difficoltà respiratorie, ipotensione e anafilassi. In caso di sviluppo di shock, devono essere applicate le normali procedure terapeutiche per lo shock.

Inibitori. La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII è una complicanza nota nel trattamento dei pazienti con emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline di classe IgG dirette contro l'attività procoagulante del fattore VIII, la cui concentrazione viene determinata in unità Bethesda (BU) per 1 ml di plasma mediante analisi modificato. Il rischio di formazione di inibitori è correlato al grado di esposizione al fattore VIII; tale rischio è massimo nei primi 50 giorni di esposizione, ma permane per tutta la vita, sebbene sia raro.

La rilevanza clinica dello sviluppo di un inibitore dipenderà dal suo titolo, con un titolo basso che comporta un rischio inferiore di risposta clinica inadeguata rispetto a un titolo elevato.

In tutti i pazienti che ricevono medicinali contenenti fattore di coagulazione del sangue VIII, è necessario monitorare attentamente lo sviluppo di inibitori mediante osservazioni cliniche adeguate e test di laboratorio. Se non si raggiunge il livello atteso di attività del fattore VIII nel plasma o se il sanguinamento non è controllato con la dose appropriata, si deve determinare la presenza di inibitore del fattore VIII. Il trattamento con Beriate® può risultare inefficace nei pazienti con livelli elevati di inibitore del fattore VIII; pertanto, si devono considerare altre opzioni terapeutiche. Il trattamento di tali pazienti deve essere effettuato da un medico esperto nella gestione di pazienti con emofilia A e con inibitori del fattore VIII (vedere anche la sezione «Effetti indesiderati»).

Malattie cardiovascolari. Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolari preesistenti, la terapia sostitutiva con FVIII può aumentare il rischio cardiovascolare.

Complicanze legate all'uso del catetere.

Se è necessario un dispositivo di accesso venoso centrale (CVC), si devono considerare i rischi associati al CVC, inclusi infezioni locali, batteriemia e trombosi a livello del catetere.

Sicurezza virale. Le misure standard per prevenire la trasmissione di infezioni derivanti dall'uso di medicinali prodotti da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, lo screening del materiale donato e dei pool di plasma per la presenza di specifici marcatori infettivi, nonché procedure di inattivazione/rimozione virale integrate nei processi produttivi. Tuttavia, nonostante tali misure, l'uso di medicinali ottenuti da sangue o plasma umano non può escludere completamente il rischio di trasmissione di agenti infettivi. Ciò include anche virus sconosciuti o nuovi e altri agenti patogeni.

Tali misure sono considerate efficaci nei confronti di virus dotati di envelope, come HIV, virus dell'epatite B e C, nonché nei confronti di virus privi di envelope, come il virus dell'epatite A e il parvovirus B19.

Come misura preventiva generale per i pazienti che utilizzano regolarmente o ripetutamente fattori VIII ottenuti da plasma umano, si dovrebbe prendere in considerazione la vaccinazione appropriata (contro l'epatite A e l'epatite B).

Bambini. Le caratteristiche d'uso sopra indicate si applicano anche ai bambini.

Contenuto di sodio

Beriate® 250 UI e 500 UI contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, pertanto il medicinale può essere considerato praticamente privo di sodio.

Beriate® 1000 UI contiene 27,55 mg di sodio per flaconcino, pari all'1,4% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS per il sodio – 2 g per l'adulto.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non sono stati condotti studi sulla funzione riproduttiva negli animali con il fattore VIII.

Gravidanza o allattamento.

A causa della scarsa frequenza di emofilia A nelle donne, non sono disponibili dati sull'uso del fattore VIII durante la gravidanza e l'allattamento. Pertanto, il medicinale può essere somministrato solo in caso di indicazioni inequivocabili e se il beneficio supera il rischio.

Fertilità.

Non sono disponibili dati sull'effetto sulle capacità riproduttive.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il medicinale non altera la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Il medicinale viene somministrato per via endovenosa.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, si veda più avanti.

La terapia deve essere effettuata sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da emofilia.

Monitoraggio della terapia:

Durante il trattamento, il calcolo della dose e la frequenza delle infusioni ripetute devono essere effettuati in base alla corretta determinazione dei livelli del fattore VIII. Nei casi di interventi chirurgici maggiori, è obbligatorio un attento monitoraggio della terapia sostitutiva mediante analisi della coagulazione (attività del fattore VIII). Nei pazienti può verificarsi una risposta individuale al trattamento con fattore VIII, che in vivo mostra diversi valori di recupero e di emivita.

È necessario effettuare un controllo per la formazione di inibitori del fattore VIII nei pazienti (vedere anche la sezione «Precauzioni di impiego»).

Dosi: La determinazione della dose e della durata della terapia sostitutiva dipende dal grado di carenza del fattore della coagulazione VIII, dalla sede e dall'intensità dell'emorragia, nonché dallo stato clinico del paziente.

La quantità di unità del fattore VIII è espressa in unità internazionali (UI), secondo lo standard corrente dell'Organizzazione Mondiale della Sanità per i preparati contenenti fattore della coagulazione VIII concentrato. L'attività del fattore VIII nel plasma è espressa in percentuale (rispetto al plasma normale) oppure in unità internazionali (rispetto allo standard internazionale per il contenuto di fattore VIII nel plasma).

1 UI di attività del fattore VIII corrisponde alla quantità di fattore VIII presente in 1 ml di plasma normale umano.

Trattamento su richiesta: La dose necessaria di fattore VIII viene calcolata in base all'esperienza empirica secondo cui 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività del fattore VIII nel plasma di circa il 2% (2 UI/dl) rispetto all'attività normale. La dose richiesta viene calcolata con la seguente formula:

Quantità necessaria di unità = peso corporeo (kg) × incremento desiderato del fattore VIII (% oppure UI/dl) × 0,5.

La dose e la frequenza delle somministrazioni devono sempre essere calcolate tenendo conto dell'efficacia clinica in ogni singolo caso.

In caso di manifestazioni emorragiche elencate di seguito, l'attività del fattore VIII durante il periodo appropriato non deve essere inferiore al livello di attività plasmatica indicato (in % del livello normale oppure in UI/dl).

Per il calcolo delle dosi del medicinale in caso di emorragia e nell'ambito chirurgico, si può fare riferimento alla Tabella 1.

Tabella 1

Prevenzione. Per la profilassi a lungo termine delle emorragie in pazienti con emofilia A grave, le dosi abituali sono di 20-40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo, con un intervallo di somministrazione di 2-3 giorni. In alcuni casi, specialmente nel trattamento di pazienti giovani, potrebbe essere necessario ridurre gli intervalli o aumentare il dosaggio.

Bambini. Le dosi del medicinale per i bambini sono calcolate in base al peso corporeo, seguendo quindi gli stessi principi utilizzati negli adulti. Nella determinazione della frequenza di somministrazione, occorre tenere in considerazione l'efficacia clinica nel singolo caso. Esiste una certa esperienza nel trattamento di bambini di età inferiore ai 6 anni (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Ricostituire il medicinale secondo le istruzioni riportate nella sezione «Istruzioni per la ricostituzione del medicinale prima dell'uso», riportata più avanti.

Prima dell'uso, il medicinale deve essere portato alla temperatura ambiente o alla temperatura corporea. Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa mediante iniezione o infusione lenta, con una velocità tollerata dal paziente. La velocità di iniezione o infusione non deve superare i 2 ml al minuto.

È necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali reazioni allergiche di tipo anafilattico. In caso di comparsa di qualsiasi reazione che possa essere correlata all'uso di Beriate®, si deve ridurre la velocità di infusione o interrompere completamente l'infusione, a seconda delle condizioni cliniche del paziente (vedere anche la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Istruzioni per la ricostituzione del medicinale prima dell'uso

Istruzioni generali:

La soluzione ricostituita deve essere limpida o leggermente opalescente. Dopo la ricostituzione, nella soluzione possono essere visibili alcuni piccoli frammenti lamellari caratteristici. Questi frammenti vengono rimossi filtrando la soluzione attraverso il dispositivo per l’aggiunta del solvente dotato di filtro integrato (Mix2Vial), fornito in dotazione. La filtrazione non influenza il calcolo della dose. Dopo la filtrazione e prima della somministrazione, si raccomanda di ispezionare visivamente il medicinale ricostituito per verificare la presenza di particelle o variazioni di colore. Non utilizzare soluzioni torbide o contenenti sedimenti (particelle).

Una volta trasferito il prodotto nella siringa, deve essere utilizzato immediatamente. Non conservare il prodotto nella siringa.

La ricostituzione e il prelievo della soluzione devono essere effettuati in condizioni asettiche.

Ricostituzione della soluzione

Portare il solvente alla temperatura ambiente. Rimuovere i tappi dai flaconcini contenenti il medicinale e il solvente. Disinfettare i tappi con una soluzione antisettica e lasciarli asciugare prima di aprire il dispositivo per l’aggiunta del solvente con filtro integrato (Mix2Vial).

Prélievement et élimination du médicament

Per le iniezioni si raccomandano siringhe di plastica monouso, poiché la soluzione del medicinale di questo tipo può aderire alle pareti delle siringhe in vetro integrale.

Iniettare lentamente per via endovenosa (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»), facendo attenzione che il sangue non entri nella siringa contenente il medicinale. Utilizzando l'ago per venipuntura fornito con il prodotto, inserire l'ago in una vena. Lasciare che il sangue risalga fino all'estremità del tubo. Collegare quindi la siringa all'estremità filettata dell'ago per venipuntura.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti derivati devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Bambini.

Il medicinale può essere somministrato ai bambini secondo le istruzioni riportate nel paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia».

Sovradosaggio.

Ad oggi non sono stati riportati casi di sovradosaggio con il fattore della coagulazione del sangue umano VIII.

Effetti indesiderati.

Conclusioni sul profilo di sicurezza

Reazioni allergiche o di ipersensibilità (che possono includere angioedema, sensazione di formicolio e bruciore nel sito di infusione, brividi, afflusso di sangue al viso, orticaria generalizzata, cefalea, eruzione cutanea, ipotensione, sonnolenza, nausea, eccitazione, tachicardia, difficoltà respiratorie, formicolio, vomito e respiro sibilante) sono state osservate molto raramente; in alcuni casi queste reazioni possono evolvere in una grave anafilassi (incluso shock).

Nei pazienti con emofilia A possono svilupparsi molto raramente anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII, incluso il medicinale Beriate®. Nel caso in cui si sviluppino tali inibitori, lo stato può manifestarsi con una risposta clinica inadeguata. In tali casi si raccomanda di consultare un centro specializzato per il trattamento dell'emofilia.

Gli effetti indesiderati sono riportati nella tabella 2.

Le informazioni sugli effetti indesiderati riportati di seguito si basano su dati di sorveglianza post-marketing e pubblicazioni scientifiche.

Vengono utilizzate le seguenti categorie standard di frequenza, classificate secondo MedDRA per sistemi e organi:

Molto comune ≥ 1/10

Comune ≥ 1/100 – < 1/10

Non comune ≥ 1/1000 – < 1/100

Raro ≥ 1/10000 – < 1/1000

Molto raro < 1/10000

Sconosciuto – non può essere stimato sulla base dei dati disponibili

* La frequenza si basa su studi con tutti i farmaci del fattore VIII che hanno incluso pazienti con emofilia A grave.

Informazioni sulla sicurezza virale sono riportate nella sezione «Proprietà farmacologiche».

Bambini

Si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano gli stessi di quelli negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

È stata dimostrata stabilità chimica e fisica del medicinale ricostituito per un periodo di 8 ore a una temperatura di 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, la durata di conservazione non deve superare le 8 ore a temperatura ambiente.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Non congelare. Conservare il flaconcino nella confezione esterna di cartone per proteggerlo dalla luce.

Durante il periodo di validità, Beriate® può essere conservato a una temperatura fino a 25 °C, ma il tempo totale di conservazione a tale temperatura non deve superare 1 mese. Ogni periodo di conservazione di Beriate® a temperatura ambiente deve essere documentato per non superare il periodo cumulativo di 1 mese.

Non esporre i flaconcini a riscaldamento diretto. I flaconcini non devono essere riscaldati a una temperatura superiore a quella corporea (37 °C). Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità

Non mescolare Beriate® con altri medicinali, sostanze per la diluizione o solventi, tranne l’acqua per preparazioni iniettabili fornita nel kit.

Confezionamento.

1 flaconcino di polvere in confezione con 1 flaconcino di solvente (acqua per preparazioni iniettabili) da 2,5 ml (per 250 UI), 5 ml (per 500 UI) e 10 ml (per 1000 UI) e 1 dispositivo per l’aggiunta del solvente con filtro integrato da 15 µm («Mix-2Vial™ 20/20») in una scatola di cartone.

Oppure

1 flaconcino di polvere in confezione con 1 flaconcino di solvente (acqua per preparazioni iniettabili) da 2,5 ml (per 250 UI), 5 ml (per 500 UI) e 10 ml (per 1000 UI), 1 dispositivo per l’aggiunta del solvente con filtro integrato da 15 µm («Mix-2Vial™ 20/20») e 1 scatola di cartone contenente un kit per somministrazione endovenosa del medicinale (1 siringa monouso, 1 ago farfalla, 2 salviette disinfettanti in confezioni sigillate singole e 1 cerotto non sterile) con controllo di prima apertura, il tutto contenuto in una scatola di cartone con controllo di prima apertura.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

CSL Behring GmbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Emil-von-Behring-Strasse 76, 35041 Marburg, Germania.

Emil-von-Behring-Strasse 76, Marburg, 35041, Germany.