Beloretin

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Beloretin (Beloretin)

Composizione:

principio attivo: isotretinoina;

1 capsula contiene 10 mg o 20 mg di isotretinoina;

eccipienti:

contenuto della capsula: olio di soia raffinato, all-rac-α-tocoferolo (E 307), edetato disodico (diidrato), butilidrossianisolo (E 320), olio di soia parzialmente idrogenato, olio vegetale idrogenato, cera gialla (E 901);

involucro della capsula da 10 mg: gelatina; glicerolo (E 422); soluzione di sorbitolo non cristallizzante (E 420); acqua purificata; biossido di titanio (E 171); Ponsio 4 R (E 124); ossido di ferro nero (E 172);

involucro della capsula da 20 mg: gelatina; glicerolo (E 422); soluzione di sorbitolo non cristallizzante (E 420); acqua purificata; biossido di titanio (E 171); Ponsio 4 R (E 124); indigocarminio (E 132).

Forma farmaceutica. Capsule molli.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

capsule da 10 mg: capsule molli gelatinose ovali di colore viola chiaro contenenti un liquido giallo-arancio, opaco e viscoso;

capsule da 20 mg: capsule molli gelatinose ovali di colore bordeaux contenenti un liquido giallo-arancio, opaco e viscoso.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti per il trattamento sistemico dell'acne.

Codice ATC D10B A01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

L'isotretinoina è un isomero stereochimico dell'acido trans-retinoico (tretinoina). Il meccanismo esatto d'azione dell'isotretinoina non è ancora completamente chiarito, ma si è osservato che il miglioramento clinico delle forme gravi di acne è correlato alla riduzione dell'attività delle ghiandole sebacee e alla riduzione istologica delle loro dimensioni. Inoltre, è stata dimostrata un'azione antiinfiammatoria dell'isotretinoina sulla cute.

Efficacia

L'ipercheratosi delle cellule epiteliali del follicolo pilifero e della ghiandola sebacea provoca desquamazione dei corneociti nel dotto ghiandolare e l'occlusione di quest'ultimo da parte della cheratina e del sebo in eccesso. Di conseguenza si forma un comedone e, in alcuni casi, si instaura un processo infiammatorio. Beloretin inibisce la proliferazione dei sebociti e agisce sull'acne ripristinando il normale processo di differenziazione cellulare. Il sebo cutaneo rappresenta il principale substrato per la crescita di Propionibacterium acnes; la riduzione della produzione di sebo cutaneo inibisce la colonizzazione batterica del dotto.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'assorbimento dell'isotretinoina a livello del tratto gastrointestinale è variabile e dipende linearmente dalla dose del farmaco nell'intervallo terapeutico di dosaggio. La biodisponibilità assoluta dell'isotretinoina non è stata determinata, poiché non esiste una formulazione farmaceutica per somministrazione endovenosa, ma l'estrapolazione dei risultati ottenuti in studi condotti sui cani permette di ipotizzare una biodisponibilità sistemica molto bassa e variabile. L'assunzione di isotretinoina con il cibo aumenta la sua biodisponibilità di circa due volte rispetto all'assunzione a digiuno.

Distribuzione

L'isotretinoina è quasi completamente legata alle proteine plasmatiche (99,9%), principalmente all'albumina. Il volume di distribuzione dell'isotretinoina nell'uomo non è noto, poiché non esiste una formulazione per somministrazione endovenosa. Le concentrazioni di isotretinoina nell'epidermide corrispondono a circa la metà di quelle nel siero. Le concentrazioni plasmatiche di isotretinoina sono approssimativamente 1,7 volte superiori rispetto a quelle nel sangue intero, a causa del limitato passaggio dell'isotretinoina nei globuli rossi.

Metabolismo

Dopo somministrazione orale, nel plasma si osservano tre metaboliti principali: 4-ossi-isotretinoina, tretinoina (acido trans-retinoico) e 4-ossi-retinoico. Questi metaboliti hanno mostrato attività biologica in diversi test in vitro. La 4-ossi-isotretinoina, come dimostrato in diversi studi clinici, contribuisce in modo significativo all'attività terapeutica dell'isotretinoina (inibizione dell'escrezione del sebo cutaneo), indipendentemente dai livelli plasmatici di isotretinoina e tretinoina. Il metabolita principale è la 4-ossi-isotretinoina, le cui concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono 2,5 volte superiori rispetto a quelle del farmaco originale. Altri metaboliti, inclusi i coniugati glucuronici, sono secondari.

Poiché isotretinoina e tretinoina (acido trans-retinoico) si trasformano reversibilmente l'una nell'altra, il metabolismo della tretinoina è collegato a quello dell'isotretinoina. Si è stabilito che il 20-30% della dose di isotretinoina viene metabolizzato attraverso isomerizzazione.

Nella farmacocinetica dell'isotretinoina nell'uomo potrebbe svolgere un ruolo importante la circolazione enteropatica.

Studi in vitro sul metabolismo hanno mostrato che diversi enzimi CYP partecipano alla trasformazione dell'isotretinoina in 4-ossi-isotretinoina e tretinoina. Apparentemente, nessuna isoenzima svolge un ruolo predominante. Beloretin e i suoi metaboliti non esercitano un'influenza clinicamente significativa sull'attività degli enzimi del sistema CYP.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di isotretinoina marcati radioattivamente, quantità simili del farmaco vengono ritrovate nell'urina e nelle feci. Il tempo di dimezzamento terminale del farmaco invariato dopo somministrazione orale in pazienti con acne è mediamente di 19 ore. Il tempo di dimezzamento terminale della 4-ossi-isotretinoina è maggiore e mediamente pari a 29 ore.

L'isotretinoina appartiene ai retinoidi naturali (fisiologici). Le concentrazioni endogene di retinoidi si ripristinano approssimativamente entro 2 settimane dal termine del trattamento con Beloretin.

Farmacocinetica in particolari condizioni cliniche

Poiché l'isotretinoina è controindicata in caso di compromissione della funzionalità epatica, i dati sulla farmacocinetica del farmaco in questa categoria di pazienti sono limitati.

L'insufficienza renale non riduce in modo significativo il clearance plasmatico dell'isotretinoina e della 4-ossi-isotretinoina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Forme gravi di acne (in particolare acne nodulare e conglobata, acne con tendenza alla cicatrizzazione persistente) che non rispondono ai trattamenti standard (terapia sistemica antibiotica, trattamento locale).

Controindicazioni.

Gravidanza o allattamento, mancato rispetto di tutte le condizioni del «Programma di prevenzione della gravidanza» da parte delle donne in età fertile, ipersensibilità all’isotretinoina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale, insufficienza epatica, iperlipidemia grave, ipervitaminosi A, terapia concomitante con tetracicline.

Poiché Beloretin contiene olio di soia raffinato, olio di soia parzialmente idrogenato e olio di soia idrogenato, il medicinale è controindicato nei pazienti con allergia all’arachide o alla soia.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

A causa del possibile potenziamento dei sintomi di ipervitaminosi A, si deve evitare la somministrazione contemporanea del medicinale Beloretin e della vitamina A.

Sono stati riportati casi di aumento benigno della pressione intracranica (pseudotumore cerebrale) in seguito a somministrazione concomitante di isotretinoina e tetracicline. Pertanto, l’uso concomitante con tetracicline è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali»).

Si deve evitare l’uso combinato con farmaci cheratolitici o esfolianti topici per il trattamento dell’acne, a causa della possibile intensificazione dell’irritazione locale (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Caratteristiche d'uso.

Effetti teratogeni

Il medicinale Beloretin è un potente teratogeno per l'uomo e induce un'alta frequenza di malformazioni congenite gravi e potenzialmente letali.

Beloretin è assolutamente controindicato:

• alle donne in stato di gravidanza,
• alle donne in età fertile che non rispettano tutte le condizioni del «Programma di prevenzione della gravidanza».

«Programma di prevenzione della gravidanza»

Questo medicinale è TERATOGENO.

Beloretin è controindicato nelle donne in età fertile, salvo nei casi in cui siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

• la paziente ha una forma grave di acne (acne nodulare e conglobata, acne con tendenza alla cicatrizzazione permanente) resistente ai trattamenti standard (terapia antibiotica sistemica, trattamento topico) (vedi sezione «Indicazioni terapeutiche»);
• il potenziale di gravidanza deve essere valutato in tutte le donne;
• la paziente comprende il rischio teratogeno del medicinale;
• la paziente comprende la necessità di visitare il medico ogni mese;
• la paziente comprende e accetta la necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace in modo continuativo per 1 mese prima dell'inizio del trattamento, durante tutto il periodo di trattamento e per 1 mese dopo la fine del trattamento. Deve essere utilizzato almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (cioè indipendente dall'utente) oppure due metodi contraccettivi complementari dipendenti dall'utente;
• nella scelta del metodo contraccettivo, in ogni singolo caso, devono essere valutate le condizioni individuali. La paziente deve essere coinvolta nella scelta del metodo contraccettivo al fine di garantire la sua adesione e il rispetto delle regole d'uso;
• anche in caso di amenorrea, la paziente deve utilizzare metodi contraccettivi affidabili;
• la paziente è informata del rischio di gravidanza durante il trattamento con Beloretin e comprende la necessità di consultare immediatamente il medico in caso di sospetta gravidanza o di gravidanza accertata;
• la paziente comprende la necessità e accetta di effettuare regolarmente test di gravidanza prima del trattamento, idealmente ogni mese durante il trattamento e 1 mese dopo la fine del trattamento;
• la paziente conferma di essere a conoscenza del rischio legato all'uso di isotretinoine e della necessità di adottare misure preventive;

Queste condizioni si applicano anche alle donne sessualmente inattive, salvo nei casi in cui il medico sia certo dell'assenza di rischio di gravidanza.

Il medico deve essere certo che:

• la paziente sia in grado di comprendere e rispettare tutte le condizioni sopra indicate per la prevenzione della gravidanza e che abbia un livello di comprensione adeguato;
• la paziente confermi di essere informata sulle condizioni sopra indicate;
• la paziente comprenda la necessità e accetti di utilizzare continuativamente e correttamente un metodo contraccettivo altamente efficace (cioè indipendente dall'utente) oppure due metodi contraccettivi complementari dipendenti dall'utente, almeno per 1 mese prima dell'inizio del trattamento, durante tutto il periodo di trattamento e almeno per 1 mese dopo l'interruzione del trattamento;
• sia stato ottenuto un risultato negativo di un test di gravidanza attendibile prima dell'inizio del trattamento, durante il trattamento e 1 mese dopo la fine della terapia. La data e il risultato del test di gravidanza devono essere documentati.

In caso di gravidanza durante il trattamento con isotretinoine, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve essere indirizzata a un medico specializzato o con esperienza in teratologia per valutazione e consulenza.

Se la gravidanza si verifica dopo la fine del trattamento, permane il rischio di gravi malformazioni congenite. Tale rischio permane fino al completo eliminazione del farmaco dall'organismo, che richiede circa 1 mese dopo la fine del trattamento.

Prevenzione della gravidanza.

Alle pazienti deve essere fornita informazione sui metodi contraccettivi. Se non utilizzano metodi contraccettivi, il medico deve fornire le raccomandazioni necessarie. Se il medico curante non è in grado di fornire tale informazione, la paziente deve essere indirizzata a un medico specializzato.

Come minimo obbligatorio, le donne in età fertile devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (cioè indipendente dall'utente) oppure due metodi contraccettivi complementari dipendenti dall'utente. I metodi contraccettivi devono essere utilizzati almeno per 1 mese prima dell'inizio del trattamento, durante tutto il periodo di trattamento e almeno per 1 mese dopo l'interruzione del trattamento con Beloretin, anche in caso di amenorrea.

Nella scelta del metodo contraccettivo, in ogni singolo caso, devono essere valutate le condizioni individuali e la paziente deve essere coinvolta nella scelta del metodo contraccettivo, al fine di garantire la sua adesione e il rispetto delle regole d'uso.

Test di gravidanza.

Secondo la prassi corrente, si raccomanda di effettuare un test di gravidanza sotto supervisione medica, con sensibilità minima di 25 mUI/ml, come indicato di seguito.

Prima dell'inizio del trattamento

Almeno 1 mese dopo l'inizio dell'uso contraccettivo e poco prima (preferibilmente alcuni giorni prima) della prima somministrazione del medicinale, la paziente deve effettuare un test di gravidanza sotto supervisione medica per assicurarsi che non sia incinta al momento dell'inizio del trattamento con isotretinoine.

Durante il trattamento

La paziente deve visitare il medico regolarmente, idealmente ogni mese. La necessità di effettuare un test di gravidanza mensile sotto supervisione medica è determinata in base alla prassi locale, considerando l'attività sessuale, la storia dei cicli mestruali recenti (mestruazioni anomale, assenza di regolarità o amenorrea) della paziente e il metodo contraccettivo utilizzato. Se indicato, il test di gravidanza deve essere effettuato nel giorno della visita programmata o entro 3 giorni prima della visita.

Fine del trattamento

Un test di gravidanza finale viene effettuato 1 mese dopo la fine del trattamento.

La durata della prescrizione di Beloretin per le donne in età fertile dovrebbe idealmente essere limitata a 30 giorni per garantire un monitoraggio regolare, compresi i test di gravidanza. Si raccomanda che il test di gravidanza, la prescrizione e la consegna di Beloretin avvengano nello stesso giorno. La dispensazione di Beloretin in farmacia deve avvenire entro massimo 7 giorni dalla data della prescrizione.

Questo monitoraggio mensile consente di effettuare test di gravidanza regolari e di assicurarsi, prima della somministrazione del ciclo successivo, che la paziente non sia incinta.

Pazienti di sesso maschile.

I dati disponibili indicano che l'esposizione del farmaco trasmesso attraverso il liquido seminale e il liquido prostatico di uomini che assumono Beloretin non è sufficiente a causare effetti teratogeni.

Ai pazienti di sesso maschile deve essere ricordato di non dare mai il medicinale ad altre persone, in particolare alle donne.

Avvertenze aggiuntive

Le microdosi di progestinici possono non essere un metodo contraccettivo adeguato durante il trattamento con Beloretin.

I pazienti non devono mai dare questo medicinale ad altre persone e devono restituire le capsule non utilizzate al medico dopo la fine del trattamento.

I pazienti non devono donare sangue durante il trattamento e per 1 mese dopo la sua interruzione, poiché esiste il rischio di trasmissione trasfusionale al feto di una donna incinta.

Materiali informativi

Per aiutare medici, farmacisti e pazienti a evitare l'esposizione del feto al medicinale Beloretin, il produttore fornisce materiale informativo volto a prevenire gli effetti teratogeni, con raccomandazioni sull'uso della contraccezione prima dell'inizio della terapia e sulla necessità di test di gravidanza.

Informazioni complete sul rischio teratogeno e sulle misure di prevenzione della gravidanza, incluse nel «Programma di prevenzione della gravidanza», devono essere fornite a tutti i pazienti, sia maschi che femmine.

Disturbi psichici

In pazienti trattati con Beloretin sono stati riportati depressione, depressione aggravata, ansia, tendenza all'aggressività, alterazioni dell'umore, sintomi psicotici e molto raramente ideazione suicida, tentativi di suicidio e suicidio (vedi sezione «Effetti indesiderati»). È necessario prestare attenzione nei pazienti con anamnesi di depressione e monitorare i pazienti per la comparsa di sintomi depressivi durante il trattamento, indirizzandoli a specialisti se necessario. Tuttavia, l'interruzione di Beloretin potrebbe non eliminare i sintomi dei disturbi psichici, e in tal caso il paziente necessita di ulteriore monitoraggio specialistico.

Il coinvolgimento della famiglia o degli amici può essere utile per rilevare disturbi psichici.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

In singoli casi, all'inizio della terapia si può osservare un peggioramento dell'acne, che di solito si risolve entro 7–10 giorni senza modificare la dose del medicinale.

È necessario evitare un'eccessiva esposizione ai raggi solari o UV. Se necessario, per la protezione solare si devono utilizzare prodotti con fattore di protezione almeno 15.

Non è consentita la dermoabrasione chimica profonda né il trattamento con laser durante il trattamento con Beloretin e nei 5–6 mesi successivi, poiché esiste un alto rischio di cicatrici ipertrofiche in zone atipiche e, più raramente, di iper- e ipopigmentazione nelle aree trattate. Durante il trattamento con Beloretin e nei 6 mesi successivi non è consentita l'epilazione con strisce di cera a causa del rischio di distacco dell'epidermide.

L'uso contemporaneo di Beloretin con prodotti topici cheratolitici o esfolianti per il trattamento dell'acne deve essere evitato a causa del possibile aumento dell'irritazione locale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ai pazienti in trattamento con Beloretin si raccomanda l'uso di creme o unguenti idratanti per il corpo e balsami per le labbra per ridurre la secchezza della pelle e delle labbra all'inizio del trattamento.

Durante il periodo post-marketing sono stati riportati casi di reazioni cutanee gravi (eritema multiforme essudativo, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica). Poiché questi casi sono difficili da distinguere da altre possibili reazioni cutanee (vedi sezione «Effetti indesiderati»), i pazienti devono essere avvertiti sui sintomi di queste malattie e deve essere effettuato un attento monitoraggio per reazioni cutanee gravi. In caso di sospetta reazione cutanea grave, il trattamento con isotretinoine deve essere interrotto.

Reazioni allergiche

Sono state riportate raramente reazioni anafilattiche, talvolta dopo l'uso topico di retinoidi. Reazioni allergiche cutanee sono state riportate occasionalmente. Sono stati segnalati casi gravi di vasculite allergica agli arti, spesso con porpora (ecchimosi e macchie rosse), nonché manifestazioni non cutanee. Le reazioni allergiche gravi richiedono l'interruzione della terapia e un attento monitoraggio del paziente.

Disturbi dell'organo della vista

Secchezza oculare, opacizzazione della cornea, peggioramento della visione notturna e cheratite di solito regrediscono dopo l'interruzione del farmaco. Sono stati riportati casi di secchezza oculare che non si sono risolti dopo l'interruzione della terapia. In caso di secchezza della mucosa oculare, possono essere utilizzati unguenti idratanti oculari o lacrime artificiali. In caso di intolleranza alle lenti a contatto, durante il trattamento si devono utilizzare occhiali.

In alcuni pazienti può verificarsi una riduzione dell'acutezza visiva crepuscolare, che talvolta insorge improvvisamente (vedi sezione «Effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari»). I pazienti con disturbi visivi devono essere indirizzati a un oculista e si deve considerare l'interruzione del farmaco.

Disturbi del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo

In pazienti trattati con isotretinoine sono stati riportati dolore muscolare e articolare e aumento della creatinfosfochinasi sierica, specialmente con sforzo fisico intenso (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In alcuni casi ciò può progredire a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente letale.

Diversi anni dopo il trattamento con Beloretin per cheratosi a dosi molto elevate, si sono sviluppate alterazioni ossee, inclusa la chiusura prematura delle zone di accrescimento epifisario, iperostosi, calcificazione di legamenti e tendini. Le dosi, la durata del trattamento e la dose cumulativa totale in questi pazienti erano generalmente superiori a quelle raccomandate per il trattamento dell'acne.

Sono stati riportati casi di sacroileite in pazienti trattati con isotretinoine. Per differenziare la sacroileite da altre cause di dolore alla schiena, i pazienti con manifestazioni cliniche di sacroileite potrebbero necessitare di ulteriori esami, inclusi metodi di imaging come la risonanza magnetica (RM). Nei casi riportati nel periodo post-marketing, la sacroileite è regredita dopo l'interruzione di Beloretin e un trattamento adeguato.

Iperpressione intracranica benigna

Sono stati descritti casi di iperpressione intracranica benigna, alcuni dei quali associati all'uso concomitante di tetracicline (vedi sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I sintomi dell'iperpressione intracranica benigna includono cefalea, nausea e vomito, disturbi visivi e edema della papilla ottica. Nei pazienti che sviluppano iperpressione intracranica benigna, il farmaco deve essere immediatamente interrotto.

Disturbi epatobiliari

Si raccomanda di controllare gli enzimi epatici prima del trattamento, 1 mese dopo l'inizio e successivamente ogni 3 mesi, a meno che non vi siano indicazioni cliniche per un monitoraggio più frequente. Sono stati osservati aumenti temporanei e reversibili dei livelli delle transaminasi epatiche, nella maggior parte dei casi entro i limiti normali, che sono tornati ai valori iniziali durante il trattamento. Se i livelli delle transaminasi superano i limiti normali, è necessario ridurre la dose o interrompere il farmaco.

Insufficienza renale

Alterazioni della funzione renale o insufficienza renale non influenzano la farmacocinetica dell'isotretinoine. Pertanto, l'isotretinoine può essere somministrata a pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, si raccomanda di iniziare con una dose bassa e titolarla alla massima dose tollerata (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Metabolismo dei lipidi

È opportuno determinare i livelli di lipidi nel siero a digiuno (prima del trattamento, 1 mese dopo l'inizio, poi ogni 3 mesi, a meno che non vi siano indicazioni cliniche per un monitoraggio più frequente). Generalmente, l'aumento dei livelli di lipidi sierici si normalizza dopo la riduzione della dose o l'interruzione del farmaco, nonché con una dieta adeguata. L'uso di isotretinoine è associato ad un aumento dei livelli di trigliceridi. Il trattamento con isotretinoine deve essere interrotto in caso di iperlipidemia non controllata o di sintomi di pancreatite. L'aumento dei trigliceridi oltre 800 mg/dl o 9 mmol/l può essere associato allo sviluppo di pancreatite acuta, potenzialmente letale.

Disturbi gastrointestinale

Durante il trattamento con isotretinoine è possibile lo sviluppo di malattia infiammatoria intestinale (incluso ileite regionale). Nei pazienti con diarrea grave (emorragica) il farmaco deve essere immediatamente interrotto.

Gruppi a rischio elevato

Pazienti con diabete mellito, obesità, alcolismo o alterazioni del metabolismo lipidico potrebbero necessitare di un controllo più frequente dei livelli di glucosio e/o lipidi sierici durante il trattamento con isotretinoine. Sono stati riportati aumenti della glicemia a digiuno e diagnosi di nuovi casi di diabete mellito durante il trattamento con isotretinoine.

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene 2–3,05 mg di sorbitolo (E 420) in ogni capsula da 10 mg.

Questo medicinale contiene 3,2–4,86 mg di sorbitolo (E 420) in ogni capsula da 20 mg.

È necessario considerare l'effetto additivo di medicinali concomitanti contenenti sorbitolo (o fruttosio), nonché l'assunzione di sorbitolo (o lattosio) con l'alimentazione.

Il contenuto di sorbitolo nei medicinali per uso orale può influenzare la biodisponibilità di altri medicinali per uso orale in caso di somministrazione concomitante.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

La gravidanza è una controindicazione assoluta all'uso del medicinale Beloretin (vedi sezione «Controindicazioni»). Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 1 mese dopo il trattamento. Se, nonostante le misure preventive, la gravidanza si verifica durante l'assunzione di Beloretin , o entro 1 mese dopo la fine della terapia, esiste un rischio molto elevato di gravi e serie malformazioni congenite.

Le malformazioni congenite associate all'isotretinoine includono alterazioni del sistema nervoso centrale (idrocefalia, anomalie dello sviluppo del cervelletto, microcefalia), malformazioni facciali, labio palatoschisi, anomalie dell'orecchio esterno (assenza dell'orecchio esterno, padiglione auricolare piccolo o assente), anomalie oculari (microftalmia), anomalie cardiache e vascolari (malformazioni del tronco cardiaco come tetralogia di Fallot, trasposizione dei grossi vasi, difetti settali), anomalie del timo e delle paratiroidi. Inoltre, aumenta il rischio di aborti spontanei.

In caso di gravidanza durante il trattamento con isotretinoine, la terapia deve essere interrotta e la paziente deve essere indirizzata a un medico specializzato in teratologia per valutazione e consulenza.

Allattamento.

A causa dell'elevata lipofilia dell'isotretinoine, è molto probabile che il farmaco passi nel latte materno. A causa dei possibili effetti indesiderati sul neonato legati all'esposizione al farmaco attraverso il latte materno, l'uso di Beloretin è controindicato nelle donne durante l'allattamento (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

L'isotretinoine alle dosi terapeutiche non influisce sul numero, sulla motilità e sulla morfologia degli spermatozoi e non mette a rischio lo sviluppo dell'embrione da parte degli uomini che assumono isotretinoine.

Effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il medicinale Beloretin può potenzialmente influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Durante il trattamento e raramente dopo di esso, in alcuni pazienti è stata osservata una riduzione dell'acutezza visiva crepuscolare (vedi sezioni «Effetti indesiderati», «Caratteristiche d'uso»). Poiché in alcuni soggetti questi effetti possono insorgere improvvisamente, i pazienti devono essere informati sulla possibile comparsa di questo problema e avvertiti di prestare attenzione quando guidano veicoli o lavorano con macchinari.

Molto raramente sono stati riportati casi di sonnolenza, capogiri e disturbi visivi. I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di comparsa di tali sintomi, non devono guidare veicoli, lavorare con macchinari o svolgere attività che possano mettere a rischio loro stessi o gli altri.

Modalità e posologia di somministrazione.

Regime posologico standard.

Il trattamento con isotretinoina deve essere prescritto e condotto esclusivamente da un medico esperto nell'uso di retinoidi sistemici per il trattamento dell'acne grave, pienamente informato sui rischi associati alla terapia con retinoidi e sui requisiti di monitoraggio del paziente.

Assumere le capsule durante i pasti, da 1 a 2 volte al giorno.

Adulti (inclusi adolescenti ed anziani). Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 0,5 mg/kg al giorno. La risposta terapeutica all'isotretinoina e alcuni effetti indesiderati sono dose-dipendenti e variano da paziente a paziente. Pertanto, è necessaria una correzione individuale della dose durante il trattamento. Nella maggior parte dei pazienti, la dose varia da 0,5 a 1 mg/kg di peso corporeo al giorno.

La remissione a lungo termine e la frequenza delle recidive sono più correlate alla dose totale cumulativa somministrata che alla durata del trattamento o alla dose giornaliera. È stato dimostrato che non si ottiene un ulteriore beneficio con una dose cumulativa superiore a 120–150 mg/kg. La durata della terapia dipende dalla dose giornaliera. Per raggiungere la remissione, un ciclo di trattamento di solito sufficiente è di 16–24 settimane.

Nella maggior parte dei pazienti, l'acne scompare completamente dopo un singolo ciclo di trattamento. In caso di recidiva evidente, è indicato un secondo ciclo di trattamento con Beloretin alla stessa dose giornaliera e cumulativa del primo ciclo. Poiché il miglioramento può continuare fino a 8 settimane dopo la fine del trattamento, un nuovo ciclo non deve essere iniziato prima dello scadere di questo periodo.

Posologia in situazioni particolari.

Pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con grave insufficienza renale, il trattamento deve essere iniziato con una dose inferiore (ad esempio 10 mg/giorno), aumentando successivamente fino a 1 mg/kg/giorno o alla massima dose tollerata (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Pazienti con scarsa tolleranza. Nei pazienti che sviluppano una scarsa tolleranza alla dose raccomandata, il trattamento può essere continuato a dose ridotta. In tal caso, la durata della terapia sarà maggiore e il rischio di recidiva più elevato. Per raggiungere l'efficacia massima possibile, si deve utilizzare la dose più alta tollerata.

Bambini.

Beloretin non deve essere utilizzato per il trattamento dell'acne nel periodo prepuberale. Il farmaco non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 12 anni a causa della mancanza di dati sull'efficacia e sulla sicurezza.

Sovradosaggio.

L'isotretinoina è un derivato della vitamina A. Sebbene la tossicità acuta dell'isotretinoina sia bassa, in caso di sovradosaggio accidentale possono manifestarsi segni di ipervitaminosi A. I sintomi di tossicità acuta da vitamina A includono forte mal di testa, nausea o vomito, sonnolenza, irritabilità, prurito. I sintomi di un sovradosaggio accidentale o volontario di isotretinoina sono probabilmente simili. Tali sintomi sono reversibili e si risolvono senza necessità di trattamento.

Effetti indesiderati.

Alcuni effetti indesiderati dell'isotretinoina sono dose-dipendenti. Generalmente le reazioni avverse sono reversibili dopo aggiustamento della dose o interruzione del farmaco, ma alcune possono persistere anche dopo la sospensione del trattamento. I sintomi più comunemente riportati con l'uso di isotretinoina sono secchezza della cute e delle mucose, inclusi le labbra (cheiliti), la cavità nasale (epistassi) e gli occhi (congiuntivite).

Per descrivere la frequenza degli effetti indesiderati vengono utilizzate le seguenti categorie: molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100, < 1/10), rari (≥ 1/1000, < 1/100), molto rari (< 1/10000) e frequenza non nota (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni: molto rari – infezioni batteriche Gram-positive della cute e delle mucose.

Sistema emolinfopoietico: molto comuni – anemia, aumento della VES, trombocitopenia, trombocitosi; comuni – neutropenia; molto rari – linfadenopatia.

Sistema immunitario: rari – reazioni allergiche cutanee, reazioni anafilattiche, reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto rari – diabete mellito, iperuricemia.

Disturbi psichiatrici: rari – depressione, peggioramento della depressione, tendenza all'aggressività, ansia, alterazioni dell'umore; molto rari – alterazioni del comportamento, disturbi psicotici, ideazione suicidaria, tentativi di suicidio, suicidio.

Sistema nervoso: comuni – cefalea; molto rari – ipertensione endocraniale benigna, convulsioni, sonnolenza, capogiri.

Organi di senso: molto comuni – blefarite, congiuntivite, secchezza oculare, irritazione oculare; molto rari – visione offuscata, cataratta, alterazioni della percezione dei colori, intolleranza alle lenti a contatto, opacizzazione della cornea, riduzione dell'acutezza visiva crepuscolare, cheratite, edema della papilla ottica (come manifestazione di ipertensione endocraniale benigna), fotofobia, alterazioni della vista.

Apparato dell'udito e labirinto: molto rari – alterazioni dell'udito.

Disturbi vascolari: molto rari – vasculite (ad esempio granulomatosi di Wegener, vasculite allergica).

Apparato respiratorio, torace e mediastino: comuni – epistassi, secchezza nasale, nasofaringite; molto rari – broncospasmo (soprattutto in pazienti con asma), disfonia.

Apparato gastrointestinale: molto rari – colite, ileite, secchezza della gola, emorragie gastrointestinali, diarrea emorragica, malattie infiammatorie intestinali, nausea, pancreatite. Sono stati inoltre riportati casi di diarrea grave (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Disturbi epatobiliari: molto comuni – aumento delle transaminasi (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»); molto rari – epatite.

Cute e tessuto sottocutaneo: molto comuni – cheiliti, dermatite, secchezza della cute, desquamazione localizzata, prurito, eruzione eritematosa, fragilità della cute (rischio di lesioni da sfregamento); rari – alopecia; molto rari – forme fulminanti di acne, peggioramento dell'acne (iperemia dell'acne), eritema (facciale), esantema, alterazioni dei capelli, irsutismo, onicodistrofia, paronichia, fotosensibilizzazione, granuloma piogeno, iperpigmentazione della cute, sudorazione aumentata; frequenza non nota – eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

Apparato muscoloscheletrico e connettivo: molto comuni – artralgia, mialgia, dolore alla schiena (soprattutto nei bambini e negli adolescenti); molto rari – artrite, calcinosi (calcificazione di legamenti e tendini), chiusura precoce delle zone di accrescimento epifisarie, esostosi, iperostosi, riduzione della densità ossea, tendiniti; frequenza non nota – rabdomiolisi, sacroileite.

Apparato urinario e reni: molto rari – glomerulonefrite; frequenza non nota – uretrite.

Sistema riproduttivo e ghiandola mammaria: frequenza non nota – disturbi della funzione sessuale, inclusa disfunzione erettile e riduzione del desiderio sessuale, ginecomastia, secchezza vulvovaginale.

Disturbi generali: molto rari – granulazione tissutale (formazione eccessiva), affaticamento.

Esami di laboratorio: molto comuni – ipertrigliceridemia, riduzione dei livelli di lipoproteine ad alta densità; comuni – ipercolesterolemia, iperglicemia, ematuria, proteinuria; molto rari – aumento della CPK nel sangue.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 36 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 15 capsule in un blister, 2 o 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Belupo, farmaci e cosmetici, d.d. / Belupo, pharmaceuticals and cosmetics, Inc.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Via Danica 5, 48000 Koprivnica, Croazia / Ulica Danica 5, 48000 Koprivnica, Croatia.