Bapre

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE BAPRE (BAPRE)

Composizione:

Principio attivo: pregabalin;

1 capsula contiene 75 mg, 150 mg o 300 mg di pregabalin;

Eccipienti: mannite (E 421), amido di mais, talco;

involucro della capsula: gelatina, acqua, biossido di titanio (E 171), laurilsolfato di sodio, ossido di ferro rosso (E 172) (per le capsule da 75 mg e 300 mg), inchiostro nero.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche:

• Capsule da 75 mg: capsule rigide in gelatina di dimensione 4, con cappuccio di colore rosso-brunastro / corpo di colore bianco, con la scritta «140» sul cappuccio e «J» sul corpo in inchiostro nero, contenenti una polvere di colore bianco o quasi bianco.
• Capsule da 150 mg: capsule rigide in gelatina di dimensione 2, con cappuccio di colore bianco / corpo di colore bianco, con la scritta «142» sul cappuccio e «J» sul corpo in inchiostro nero, contenenti una polvere di colore bianco o quasi bianco.
• Capsule da 300 mg: capsule rigide in gelatina di dimensione 0, con cappuccio di colore rosso-brunastro / corpo di colore bianco, con la scritta «145» sul cappuccio e «J» sul corpo in inchiostro nero, contenenti una polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiepilettici. Altri antiepilettici.

Codice ATC N03A X16.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il principio attivo è il pregabalin, un analogo dell'acido gamma-amminobutirrico [(S)-3-(aminometil)-5-metilesanoico].

Meccanismo d'azione

Il pregabalin si lega alla subunità accessoria (proteina α2–δ) dei canali del calcio dipendenti dal potenziale nel sistema nervoso centrale (SNC).

Efficacia clinica e sicurezza

Dolore neuropatico

Negli studi è stata dimostrata l'efficacia del medicinale nel trattamento della neuropatia diabetica, della nevralgia post-erpetica e delle lesioni del midollo spinale. L'efficacia del medicinale in altri tipi di dolore neuropatico non è stata studiata.

Il pregabalin è stato studiato in 10 studi clinici controllati della durata fino a 13 settimane con un regime di somministrazione due volte al giorno e in studi della durata fino a 8 settimane con un regime di somministrazione tre volte al giorno. Nel complesso, i profili di sicurezza ed efficacia per i regimi di somministrazione due e tre volte al giorno sono risultati simili.

Negli studi clinici controllati della durata fino a 12 settimane, in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento del dolore neuropatico, la riduzione del dolore di origine periferica e centrale è stata osservata già dalla prima settimana e si è mantenuta per tutta la durata del trattamento.

Negli studi clinici controllati sul dolore neuropatico periferico, un miglioramento del 50% sulla scala di valutazione del dolore è stato osservato nel 35% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 18% dei pazienti trattati con placebo. Tra i pazienti che non hanno manifestato sonnolenza, tale miglioramento è stato osservato nel 33% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 18% dei pazienti del gruppo placebo. Tra i pazienti che hanno manifestato sonnolenza, la percentuale di pazienti in risposta alla terapia è stata del 48% nel gruppo pregabalin e del 16% nel gruppo placebo.

Negli studi clinici controllati sul dolore neuropatico di origine centrale, un miglioramento del 50% sulla scala di valutazione del dolore è stato osservato nel 22% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 7% dei pazienti trattati con placebo.

Epilessia

Terapia aggiuntiva. Il pregabalin è stato studiato in tre studi clinici controllati della durata di 12 settimane con un regime di somministrazione due o tre volte al giorno. Nel complesso, i profili di sicurezza ed efficacia per i regimi di somministrazione due e tre volte al giorno sono risultati simili.

La riduzione della frequenza delle crisi è stata osservata già dalla prima settimana.

Popolazione pediatrica. L'efficacia e la sicurezza del pregabalin come terapia aggiuntiva nell'epilessia nei bambini di età inferiore ai 12 anni e negli adolescenti non sono state stabilite. Le reazioni avverse osservate nello studio di farmacocinetica e tollerabilità, a cui hanno partecipato pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni (n=65) con crisi parziali, sono state simili a quelle osservate negli adulti. I risultati di uno studio controllato con placebo della durata di 12 settimane su 295 bambini di età compresa tra 4 e 16 anni, finalizzato a valutare l'efficacia e la sicurezza del pregabalin come terapia aggiuntiva per crisi parziali, e di uno studio aperto sulla sicurezza della durata di 1 anno su 54 bambini di età compresa tra 3 mesi e 16 anni con epilessia indicano che reazioni avverse come febbre e infezioni delle vie respiratorie superiori si verificano più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti con epilessia (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Modalità di somministrazione e dosi» e «Reazioni avverse»).

Nello studio controllato con placebo della durata di 12 settimane, ai bambini è stato somministrato pregabalin a 2,5 mg/kg/giorno (massimo 150 mg al giorno), pregabalin a 10 mg/kg/giorno (massimo 600 mg al giorno) o placebo. Una riduzione delle crisi parziali di almeno il 50% rispetto al valore basale è stata osservata nel 40,6% dei pazienti trattati con pregabalin alla dose di 10 mg/kg al giorno (p=0,0068 rispetto al placebo), nel 29,1% dei pazienti trattati con pregabalin alla dose di 2,5 mg/kg/giorno (p=0,2600 rispetto al placebo) e nel 22,6% di quelli trattati con placebo.

Monoterapia (in pazienti con diagnosi recente). Il pregabalin è stato studiato in uno studio clinico controllato della durata di 56 settimane con un regime di somministrazione due volte al giorno. L'uso del pregabalin non ha raggiunto un livello di efficacia paragonabile a quello della lamotrigina, secondo la valutazione a 6 mesi con l'endpoint assenza di crisi. Il pregabalin e la lamotrigina si sono dimostrati ugualmente sicuri e ben tollerati.

Disturbo d'ansia generalizzato

Il pregabalin è stato studiato in sei studi controllati della durata di 4–6 settimane, in uno studio della durata di 8 settimane su pazienti anziani e in uno studio a lungo termine sulla prevenzione delle ricadute con una fase di prevenzione delle ricadute in doppio cieco della durata di 6 mesi.

Una riduzione dei sintomi del disturbo d'ansia generalizzato secondo la scala di valutazione dell'ansia di Hamilton (HAM-A) è stata osservata già alla settimana 1.

Negli studi clinici controllati (della durata di 4–8 settimane), un miglioramento di almeno il 50% rispetto al valore basale nel punteggio totale della scala HAM-A all'endpoint è stato osservato nel 52% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 38% dei pazienti del gruppo placebo.

Negli studi controllati, la vista offuscata si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi, questo fenomeno è scomparso continuando la terapia. L'esame oculistico (inclusi controllo dell'acuità visiva, esame formale del campo visivo e esame del fondo oculare con pupilla dilatata) è stato effettuato in oltre 3600 pazienti nell'ambito degli studi clinici controllati. Tra questi pazienti, l'acuità visiva è peggiorata nel 6,5% dei pazienti nel gruppo pregabalin e nel 4,8% dei pazienti nel gruppo placebo. Alterazioni del campo visivo sono state riscontrate nel 12,4% dei pazienti trattati con pregabalin e nell'11,7% dei pazienti del gruppo placebo. Alterazioni del fondo oculare sono state riscontrate nell'1,7% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 2,1% dei pazienti del gruppo placebo.

Fibromialgia

L'efficacia del pregabalin è stata dimostrata in uno studio multicentrico in doppio cieco controllato con placebo della durata di 14 settimane (F1) e in uno studio randomizzato di sospensione della durata di 6 settimane (F2). I pazienti arruolati in questi studi avevano una diagnosi di fibromialgia basata sui criteri dell'American College of Rheumatology (dolore diffuso per almeno 3 mesi e dolore presente in 11 o più dei 18 punti dolorosi specifici). Gli studi hanno dimostrato una riduzione del dolore secondo la scala analogica visiva. Un miglioramento è stato inoltre dimostrato secondo la valutazione generale del paziente e il questionario sull'impatto della fibromialgia.

Popolazione pediatrica. È stato condotto uno studio controllato con placebo della durata di 15 settimane su 107 bambini di età compresa tra 12 e 17 anni con fibromialgia, che assumevano pregabalin in dosi da 75 a 450 mg al giorno. Secondo la valutazione del punto finale primario di efficacia (cambiamento nell'intensità totale del dolore dal valore basale alla settimana 15, calcolato mediante una scala di valutazione a 11 punti), è stato osservato un miglioramento numericamente maggiore nei pazienti trattati con pregabalin rispetto ai pazienti trattati con placebo, ma questo miglioramento non ha raggiunto la significatività statistica. Le reazioni avverse più comuni osservate negli studi clinici sono state vertigini, nausea, cefalea, aumento di peso e affaticamento. Il profilo generale di sicurezza negli adolescenti è stato simile a quello negli adulti con fibromialgia.

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici del pregabalin allo stato stazionario sono risultati simili in volontari sani, pazienti con epilessia che assumevano farmaci antiepilettici e pazienti con dolore cronico.

Assorbimento

Il pregabalin viene rapidamente assorbito per via orale a digiuno e raggiunge la concentrazione massima nel plasma (Cmax) entro 1 ora dopo una singola o ripetuta somministrazione. La biodisponibilità calcolata del pregabalin dopo somministrazione orale è ≥ 90% e non dipende dalla dose. Con somministrazione ripetuta, lo stato stazionario viene raggiunto entro 24–48 ore. La velocità di assorbimento del pregabalin è ridotta quando assunto contemporaneamente al cibo, determinando una riduzione della concentrazione massima di circa il 25–30% e un prolungamento del tmax a circa 2,5 ore. Tuttavia, l'assunzione di pregabalin con il cibo non ha avuto un impatto clinicamente significativo sul grado di assorbimento.

Distribuzione

Negli studi preclinici è stato dimostrato che il pregabalin attraversa la barriera ematoencefalica nei topi, nei ratti e nelle scimmie. È stato stabilito che il pregabalin attraversa la placenta nei ratti ed è escreto nel latte dei ratti durante l'allattamento. Nell'uomo, il volume di distribuzione del pregabalin dopo somministrazione orale è di circa 0,56 l/kg. Il pregabalin non si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Nell'uomo, il pregabalin subisce un metabolismo trascurabile. Dopo somministrazione di una dose di pregabalin marcata radioattivamente, circa il 98% della radioattività è stata escreta nelle urine come pregabalin inalterato. La quota del metabolita principale, la derivata N-metilata del pregabalin, riscontrata nelle urine, è stata dello 0,9% della dose somministrata. Negli studi preclinici non si è verificata racemizzazione dell'isomero S del pregabalin nell'isomero R.

Eliminazione

Il pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica in forma inalterata, principalmente attraverso i reni. Il tempo medio di emieliminazione del pregabalin è di 6,3 ore. La clearance plasmatica e renale del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedi sezione «Farmacocinetica», «Insufficienza renale»).

I pazienti con alterazioni della funzionalità renale o in emodialisi richiedono un'adeguata correzione della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi», tabella).

Linearità/non linearità

La farmacocinetica del pregabalin è lineare nell'intero intervallo di dosi raccomandato. La variabilità della farmacocinetica del pregabalin tra i pazienti è bassa (<20%). La farmacocinetica dopo somministrazione ripetuta è prevedibile sulla base dei dati ottenuti dopo una singola dose. Pertanto, non è necessario un monitoraggio programmato della concentrazione plasmatica di pregabalin.

Sesso

I risultati degli studi clinici indicano l'assenza di un impatto clinicamente significativo del sesso sulla concentrazione plasmatica di pregabalin.

Insufficienza renale

La clearance del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. Inoltre, il pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma mediante emodialisi (dopo 4 ore di emodialisi, la concentrazione plasmatica di pregabalin diminuisce di circa il 50%). Poiché il medicinale viene eliminato principalmente attraverso i reni, nei pazienti con insufficienza renale è necessaria una riduzione della dose, e dopo emodialisi deve essere somministrata una dose supplementare (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi», tabella).

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici nei pazienti con insufficienza epatica. Poiché il pregabalin non subisce un significativo metabolismo e viene escreto nelle urine prevalentemente in forma inalterata, è improbabile che un'alterazione della funzionalità epatica abbia un impatto clinicamente significativo sulla concentrazione plasmatica di pregabalin.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica del pregabalin è stata valutata in bambini con epilessia (gruppi di età: da 1 a 23 mesi, da 2 a 6 anni, da 7 a 11 anni e da 12 a 16 anni) con dosi di 2,5 mg/kg/giorno, 5 mg/kg/giorno, 10 mg/kg/giorno e 15 mg/kg/giorno nello studio di farmacocinetica e tollerabilità.

Dopo somministrazione orale di pregabalin a digiuno ai bambini, il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (tmax) è stato in generale simile in tutti i gruppi di età, variando da 0,5 a 2 ore dopo l'assunzione.

I valori di Cmax e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del pregabalin sono aumentati linearmente con l'aumentare della dose in ciascun gruppo di età. Nei bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg, i valori di AUC sono risultati inferiori del 30%, a causa di un aumento del 43% della clearance corretta per il peso corporeo in questi pazienti rispetto ai pazienti con peso corporeo ≥ 30 kg.

Il tempo finale di emieliminazione del pregabalin è stato mediamente di circa 3–4 ore nei bambini di età inferiore a 6 anni e di 4–6 ore nei bambini di età compresa tra 7 e 16 anni.

Nell'analisi farmacocinetica di popolazione è stato dimostrato che la clearance della creatinina è una covariata significativa per la clearance orale del pregabalin e il peso corporeo è una covariata significativa per il volume apparente di distribuzione orale del pregabalin, e questa relazione è risultata simile nei bambini e negli adulti.

La farmacocinetica del pregabalin nei pazienti di età inferiore a 3 mesi non è stata studiata (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Modalità di somministrazione e dosi» e «Reazioni avverse»).

Pazienti anziani

La clearance del pregabalin tende a diminuire con l'età. Tale riduzione della clearance del pregabalin dopo somministrazione orale è coerente con la riduzione della clearance della creatinina associata all'aumentare dell'età. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale legate all'età potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi», tabella).

Allattamento

La farmacocinetica del pregabalin dopo somministrazione alla dose di 150 mg ogni 12 ore (dose giornaliera di 300 mg) è stata valutata in 10 donne che allattavano, almeno 12 settimane dopo il parto. L'allattamento non ha avuto effetto o ha avuto un effetto trascurabile sulla farmacocinetica del pregabalin. Il pregabalin è passato nel latte materno, con concentrazioni medie allo stato stazionario pari a circa il 76% delle concentrazioni nel plasma materno. La dose calcolata assunta dal neonato attraverso il latte materno (con un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno) da una donna che assume pregabalin alla dose giornaliera di 300 mg o alla dose massima di 600 mg/giorno è di 0,31 o 0,62 mg/kg/giorno, rispettivamente. Queste dosi calcolate corrispondono a circa il 7% della dose giornaliera totale materna, espressa in mg/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Neuropatia dolorosa

Il medicinale Bapre è indicato per il trattamento del dolore neuropatico di origine periferica o centrale negli adulti.

Epilessia

Il medicinale Bapre è indicato negli adulti come terapia aggiuntiva alle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria.

Disturbo d'ansia generalizzato

Il medicinale Bapre è indicato per il trattamento del disturbo d'ansia generalizzato negli adulti.

Fibromialgia

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Poiché il pregabalin viene escreto principalmente in forma invariata nelle urine, subisce un metabolismo trascurabile nell’organismo umano (≤ 2 % della dose viene escreta nelle urine come metaboliti), non inibisce il metabolismo di altri farmaci in vitro e non si lega alle proteine plasmatiche, è poco probabile che il pregabalin possa causare interazioni farmacocinetiche o essere oggetto di tali interazioni.

Studi in vivo e analisi farmacocinetica di popolazione

Di conseguenza, negli studi in vivo non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra il pregabalin e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentin, lorazepam, ossicodone o etanolo. L’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che gli ipoglicemizzanti orali, i diuretici, l’insulina, il fenobarbital, la tiagabina e la topiramato non hanno un effetto clinicamente significativo sul clearance del pregabalin.

Contraccettivi orali, noretisterone e (o) etinilestradiolo

L’assunzione contemporanea di pregabalin con contraccettivi orali, noretisterone e (o) etinilestradiolo non influenza la farmacocinetica allo stato stazionario di nessuno di questi medicinali.

Medicinali che influenzano il SNC

Il pregabalin può potenziare gli effetti dell’etanolo e del lorazepam. Durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi di insufficienza respiratoria, coma e decesso in pazienti che assumevano pregabalin insieme ad oppioidi e/o ad altri medicinali che deprimono la funzione del SNC. Il pregabalin probabilmente potenzia il deterioramento delle funzioni cognitive e motorie di base indotto dall’ossicodone.

Interazioni nei pazienti anziani

Non sono stati condotti studi specifici sull’interazione farmacodinamica con partecipanti anziani. Gli studi sull’interazione tra farmaci sono stati condotti esclusivamente su pazienti adulti.

Caratteristiche di impiego.

Pazienti con diabete mellito

Secondo la pratica clinica corrente, alcuni pazienti con diabete mellito il cui peso corporeo aumenta durante la terapia con pregabalin potrebbero richiedere un aggiustamento della dose di farmaci ipoglicemizzanti.

Reazioni di ipersensibilità

Dopo l'immissione in commercio del medicinale sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità, inclusa angioedema. In caso di comparsa di sintomi di angioedema, come gonfiore del viso, gonfiore periorale o gonfiore delle vie aeree superiori, l'uso di pregabalin deve essere interrotto immediatamente.

Raramente, durante il trattamento con pregabalin, sono state riportate gravi reazioni cutanee avverse (GRAA), compreso il sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la necrolisi epidermica tossica (NET), che possono essere potenzialmente letali o avere esito fatale. Durante la prescrizione del medicinale ai pazienti devono essere comunicati i segni e i sintomi da osservare attentamente. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'uso di pregabalin deve essere immediatamente sospeso e deve essere presa in considerazione un'alternativa terapeutica (se necessario).

Vertigini, sonnolenza, perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici

L'uso di pregabalin è stato associato a vertigini e sonnolenza, che possono aumentare il rischio di eventi traumatici (cadute) nei pazienti anziani. Inoltre, dopo l'immissione in commercio sono stati segnalati casi di perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici. Per questo motivo, ai pazienti si raccomanda di prestare cautela finché non si conoscono gli effetti possibili di questo medicinale.

Disturbi visivi

Durante studi controllati, la vista offuscata si è verificata più frequentemente nei pazienti che assumevano pregabalin rispetto a quelli che assumevano placebo. Nella maggior parte dei casi, questo fenomeno scompariva proseguendo la terapia. Negli studi clinici in cui è stata effettuata una valutazione oftalmologica, la frequenza di casi di riduzione dell'acuità visiva e di alterazioni del campo visivo è risultata maggiore nei pazienti che assumevano pregabalin rispetto ai pazienti del gruppo placebo; la frequenza di alterazioni del fondo oculare è risultata invece maggiore nel gruppo placebo (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Dopo l'immissione in commercio sono state segnalate anche reazioni avverse a carico dell'organo visivo, compresa perdita della vista, vista offuscata o altre alterazioni dell'acuità visiva, molte delle quali transitorie. Dopo l'interruzione del pregabalin questi sintomi a carico dell'organo visivo possono risolversi o attenuarsi.

Insufficienza renale

Sono stati riportati casi di insufficienza renale, talvolta reversibile dopo l'interruzione del pregabalin.

Sospensione di farmaci antiepilettici concomitanti

Attualmente non sono disponibili dati sufficienti per stabilire se sia possibile sospendere i farmaci antiepilettici concomitanti dopo aver ottenuto il controllo delle crisi aggiungendo pregabalin alla terapia, al fine di passare a una monoterapia con pregabalin.

Sintomi da sospensione

In alcuni pazienti, dopo l'interruzione di una terapia a breve o lungo termine con pregabalin, sono stati osservati sintomi da sospensione. Sono stati riportati fenomeni come insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, irrequietezza, depressione, dolore, convulsioni, iperidrosi e vertigini, indicativi di dipendenza fisica. Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima dell'inizio della terapia.

Convulsioni, in particolare stato epilettico e crisi tonico-cloniche generalizzate, possono verificarsi durante la terapia con pregabalin o poco dopo la sua sospensione.

I dati sulla sospensione di pregabalin dopo un uso prolungato indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi da sospensione possono dipendere dalla dose.

Scompenso cardiaco congestizio

Dopo l'immissione in commercio sono stati riportati casi di scompenso cardiaco congestizio in alcuni pazienti che assumevano pregabalin. Tale reazione si è verificata soprattutto durante il trattamento del dolore neuropatico con pregabalin in pazienti anziani con disturbi cardiovascolari preesistenti. In questi pazienti pregabalin deve essere usato con cautela. Tale fenomeno può risolversi dopo l'interruzione del farmaco.

Trattamento del dolore neuropatico di origine centrale conseguente a lesione del midollo spinale

Nel trattamento del dolore neuropatico di origine centrale causato da lesione del midollo spinale, si è osservato un aumento della frequenza delle reazioni avverse in generale e di quelle a carico del sistema nervoso centrale (SNC), in particolare sonnolenza. Ciò potrebbe essere correlato all'effetto additivo di farmaci concomitanti (ad esempio farmaci antispastici) necessari per il trattamento di questa condizione. Tale aspetto deve essere preso in considerazione quando si prescrive pregabalin per questa patologia.

Depressione respiratoria

Sono stati riportati casi di grave depressione respiratoria in relazione all'uso di pregabalin. I pazienti con alterazioni della funzione respiratoria, malattie respiratorie o neurologiche, insufficienza renale, uso concomitante di depressori del SNC e i pazienti anziani possono avere un rischio maggiore di sviluppare questa grave reazione avversa. In questi pazienti potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose.

Pensieri e comportamenti suicidi

Sono stati riportati casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un'analisi metanalitica dei dati provenienti da studi randomizzati controllati con placebo ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un rischio aumentato con l'uso di pregabalin.

Per questo motivo, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di pensieri e comportamenti suicidi e si deve valutare l'opportunità di un trattamento appropriato. In caso di comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidi, i pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono rivolgersi immediatamente a un medico.

Disturbi della funzione del tratto gastrointestinale inferiore

Dopo l'immissione in commercio sono state segnalate reazioni correlate a disturbi della funzione del tratto gastrointestinale inferiore (ostruzione intestinale, ileo paralitico, stitichezza) con l'uso di pregabalin in associazione a farmaci che possono causare stitichezza, come gli analgesici oppioidi. Quando si somministra pregabalin contemporaneamente a oppioidi, si raccomanda di adottare misure per prevenire la stitichezza (in particolare nelle donne e nei pazienti anziani).

Uso concomitante con oppioidi

Si raccomanda cautela nella prescrizione di pregabalin in concomitanza con oppioidi a causa del rischio di depressione del SNC (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In uno studio caso-controllo su soggetti che usano oppioidi, un rischio aumentato di mortalità associata agli oppioidi è stato osservato nei pazienti che assumevano contemporaneamente pregabalin rispetto a quelli che assumevano solo oppioidi (rapporto di odds aggiustato [aOR], 1,68 [IC 95%, 1,19–2,36]). Tale rischio aumentato è stato osservato anche con basse dosi di pregabalin (≤ 300 mg, aOR 1,52 [IC 95%, 1,04–2,22]), con una tendenza all'aumento del rischio a dosi più elevate di pregabalin (> 300 mg, aOR 2,55 [IC 95%, 1,24–5,06]).

Uso improprio, abuso o dipendenza

Sono stati riportati casi di uso improprio, abuso e dipendenza. Il medicinale deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di abuso di sostanze; è necessario monitorare il paziente per rilevare sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza da pregabalin (sono stati riportati casi di sviluppo di dipendenza, superamento della dose prescritta, comportamenti finalizzati all'ottenimento del farmaco).

Encefalopatia

Sono stati riportati casi di encefalopatia, che si sono verificati principalmente in pazienti con patologie concomitanti che possono indurre encefalopatia.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile/metodi contraccettivi per donne e uomini

Poiché il rischio potenziale per l’essere umano non è noto, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

Gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati sull'uso di pregabalin in donne in gravidanza.

Negli studi sugli animali è stata dimostrata tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per l’essere umano non è noto.

Il medicinale Bapre non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di effettiva necessità (quando il beneficio per la madre supera chiaramente il possibile rischio per il feto).

Allattamento

Piccole quantità di pregabalin sono state riscontrate nel latte materno. Le donne in allattamento devono essere informate che l’allattamento al seno non è raccomandato durante l’uso di pregabalin.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sull'effetto di pregabalin sulla fertilità femminile.

In uno studio clinico sull'effetto di pregabalin sulla motilità degli spermatozoi, volontari maschi sani hanno assunto pregabalin alla dose di 600 mg al giorno. Dopo 3 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla motilità degli spermatozoi.

Negli studi sulla fertilità nei ratti femmine è stato osservato un effetto indesiderato sulla funzione riproduttiva. Negli studi sulla fertilità nei ratti maschi è stato osservato un effetto indesiderato sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo. L'importanza clinica di questi risultati non è nota.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Pregabalin può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Pregabalin può causare vertigini e sonnolenza, influendo pertanto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Per questo motivo, ai pazienti si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli, dal lavoro con macchinari complessi e da altre attività potenzialmente pericolose finché non si conosce l'effetto di questo medicinale sulla loro capacità di svolgere tali attività.

Modalità e posologia

Modalità di somministrazione

Il medicinale Bapre viene assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Questo medicinale è destinato esclusivamente all'uso orale.

Posologia

La posologia del medicinale può variare nell'intervallo 150–600 mg al giorno. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 2 o 3 somministrazioni.

Dolore neuropatico

La terapia con pregabalina può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo 3–7 giorni e, se necessario, fino alla dose massima di 600 mg al giorno dopo ulteriori 7 giorni.

Epilessia

La terapia con pregabalina può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino al massimo di 600 mg al giorno.

Disturbo d’ansia generalizzato

La dose, da suddividere in 2 o 3 somministrazioni, può variare nell’intervallo 150–600 mg al giorno. La necessità di continuare la terapia deve essere periodicamente rivalutata.

La terapia con pregabalina può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’ulteriore settimana di assunzione, la dose può essere aumentata fino a 450 mg al giorno. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino al massimo di 600 mg al giorno.

Fibromialgia

La dose raccomandata del medicinale per il trattamento della fibromialgia è compresa tra 300 e 450 mg al giorno. Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 75 mg due volte al giorno (150 mg al giorno). In base all’efficacia e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata fino a 150 mg due volte al giorno (300 mg al giorno) entro una settimana. Per i pazienti nei quali la dose di 300 mg al giorno non risulti sufficientemente efficace, la dose può essere aumentata fino a 225 mg due volte al giorno (450 mg al giorno). Sebbene esista uno studio sull’uso della dose di 600 mg al giorno, non vi sono evidenze che tale dose offra un vantaggio aggiuntivo; inoltre, tale dose ha mostrato una peggiore tollerabilità. Considerando le reazioni avverse dipendenti dalla dose, l’uso di dosi superiori a 450 mg al giorno non è raccomandato. Poiché la pregabalina viene eliminata principalmente attraverso i reni, la dose del medicinale deve essere adeguata nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Sospensione della pregabalina

Secondo la pratica clinica corrente, si raccomanda di interrompere la terapia con pregabalina gradualmente, per un periodo di almeno una settimana, indipendentemente dall’indicazione (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Compromissione della funzionalità renale

La pregabalina viene eliminata dal circolo sistemico in forma invariata principalmente attraverso i reni. Poiché la clearance della pregabalina è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedere la sezione «Farmacocinetica»), la dose deve essere ridotta individualmente nei pazienti con compromissione renale, come indicato nella tabella seguente, in base alla clearance della creatinina (CLcr), calcolata con la formula:

La pregabalina viene efficacemente rimossa dal plasma mediante emodialisi (50 % del farmaco entro 4 ore). Nei pazienti sottoposti a emodialisi, la dose giornaliera di pregabalina deve essere adeguata in base alla funzionalità renale. Oltre alla dose giornaliera, deve essere somministrata una dose aggiuntiva immediatamente dopo ogni procedura di emodialisi della durata di 4 ore (vedere tabella).

Adeguamento della dose di pregabalina in base alla funzionalità renale

* La dose giornaliera totale (mg/giorno) deve essere suddivisa in diverse somministrazioni in base allo schema posologico, al fine di ottenere la dose per assunzione singola (mg/dose).

• Dose aggiuntiva: è una dose singola supplementare.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è necessaria alcuna correzione posologica (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin a causa di un'eventuale compromissione della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia del pregabalin nei bambini (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Le informazioni disponibili finora sono riportate nel paragrafo «Effetti indesiderati», nonché nei paragrafi «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica», ma sulla base di queste informazioni non è possibile fornire raccomandazioni posologiche per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Dopo l'immissione in commercio del medicinale, le reazioni avverse più frequentemente riportate in caso di sovradosaggio di pregabalin sono state sonnolenza, confusione mentale, agitazione e irrequietezza. Sono stati inoltre segnalati episodi di convulsioni.

Raramente sono stati riportati casi di coma.

Il trattamento del sovradosaggio di pregabalin consiste in misure di supporto generali e, se necessario, può includere emodialisi (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia», tabella).

Effetti indesiderati.

Nel programma clinico di studio della pregabalina, oltre 8900 pazienti hanno ricevuto il farmaco, di cui 5600 partecipanti a studi in doppio cieco controllati con placebo. Gli effetti indesiderati più comuni osservati sono stati vertigini e sonnolenza. Gli effetti indesiderati erano generalmente di grado lieve o moderato. In tutti gli studi controllati, la percentuale di interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati è stata del 12% nei pazienti che assumevano pregabalina e del 5% nei pazienti che assumevano placebo. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento nello studio nel gruppo pregabalina sono stati vertigini e sonnolenza.

Di seguito sono riportati tutti gli effetti indesiderati che si sono verificati più frequentemente rispetto al placebo e in più di un paziente; tali effetti indesiderati sono elencati per apparati e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza sconosciuta (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Gli effetti indesiderati indicati possono essere anche correlati all’evoluzione della malattia di base e/o all’uso concomitante di altri farmaci.

Durante il trattamento del dolore neuropatico di origine centrale causato da lesione del midollo spinale, si è osservato un aumento della frequenza complessiva degli effetti indesiderati e della frequenza degli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale (SNC), in particolare sonnolenza (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Ulteriori effetti indesiderati riportati dopo l’immissione in commercio del farmaco sono riportati di seguito e indicati in corsivo.

Infezioni e infestazioni

Comune: nasofaringite.

Patologie del sangue e del sistema linfatico

Non comune: neutropenia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Raro: angioedema, reazioni allergiche, reazioni anafilattoidi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento dell’appetito.

Non comune: perdita di appetito, ipoglicemia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: stato d’animo euforico, confusione mentale, irritabilità, disorientamento, insonnia, riduzione del libido.

Non comune: allucinazioni, attacchi di panico, irrequietezza, eccitazione, depressione, umore abbattuto, umore elevato, aggressività, alterazioni dell’umore, depersonalizzazione, difficoltà di scelta delle parole, sogni patologici, aumento del libido, anorgasmia, apatia.

Raro: disinibizione.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: vertigini, sonnolenza, cefalea.

Comune: atassia, disturbi della coordinazione, tremore, disartria, amnesia, peggioramento della memoria, disturbi dell’attenzione, parestesia, ipoestesia, effetto sedativo, alterazioni dell’equilibrio, letargia.

Non comune: sincope, stordimento, mioclono, perdita di coscienza, iperattività psicomotoria, discinesia, vertigini posturali, tremore intenzionale, nistagmo, disturbi delle funzioni cognitive, disturbi psichici, disturbi del linguaggio, iporeattività, iperestesia, sensazione di bruciore, ageusia, malessere generale, apatia, parestesia periorale, mioclono.

Raro: convulsioni, parosmia, ipocinesia, disfagia, ipalgesia, dipendenza, sindrome cerebellare, sindrome del “ruota dentata”, coma, delirio, encefalopatia, sindrome extrapiramidale, sindrome di Guillain-Barré, ipertensione intracranica, reazioni maniacali, reazioni paranoiche, disturbi del sonno, parkinsonismo.

Patologie dell’occhio

Comune: visione offuscata, diplopia, congiuntivite.

Non comune: perdita della visione periferica, disturbi visivi, gonfiore degli occhi, deficit del campo visivo, riduzione dell’acuità visiva, dolore oculare, astenopia, fotopsie, secchezza oculare, lacrimazione eccessiva, irritazione oculare, blefarite, disturbi dell’accomodazione, emorragia oculare, fotofobia, edema della retina.

Raro: perdita della vista, cheratite, oscillopsia, alterazione della percezione della profondità visiva, midriasi, strabismo, luminosità visiva, anisocoria, ulcere corneali, esoftalmo, paralisi del muscolo oculare, irite, cheratocongiuntivite, miosi, emeralopia, oftalmoplegia, atrofia del nervo ottico, edema della papilla ottica, ptosi, uveite.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Comune: vertigini.

Non comune: iperacusia.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia, blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia sinusale, insufficienza cardiaca congestizia.

Raro: prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia sinusale, aritmia sinusale.

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, vampate, iperemia, sensazione di freddo agli arti.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dolore faringolaringeo.

Non comune: dispnea, epistassi, tosse, congestione nasale, rinite, russamento, secchezza della mucosa nasale.

Raro: edema polmonare, sensazione di costrizione alla gola, laringospasmo, apnea, atelettasia, bronchiolite, singhiozzo, fibrosi polmonare, starnuti.

Frequenza sconosciuta: depressione respiratoria.

Patologie gastrointestinali

Comune: vomito, nausea, costipazione, diarrea, meteorismo, distensione addominale, secchezza della bocca, gastroenterite.

Non comune: malattia da reflusso gastroesofageo, ipersalivazione, ipoestesia della cavità orale, colecistite, calcolosi biliare, colite, emorragia gastrointestinale, melena, gonfiore della lingua, emorragia rettale.

Raro: ascite, pancreatite, edema della lingua, disfagia, stomatite aftosa, ulcera esofagea, ascesso parodontale.

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento degli enzimi epatici*.

Raro: ittero.

Molto raro: insufficienza epatica, epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: piaghe da decubito.

Non comune: eruzione papulosa, orticaria, iperidrosi, prurito, alopecia, secchezza della pelle, eczema, irsutismo, ulcere cutanee, eruzioni vescicolobollose.

Raro: sindrome di Stevens-Johnson, sudorazione fredda, dermatite esfoliativa, dermatite lichenoide, melanosi, alterazioni ungueali, eruzioni petecchiali, porpora, eruzioni pustolose, atrofia cutanea, necrosi cutanea, noduli cutanei e sottocutanei, necrolisi epidermica tossica (TEN).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari, artralgia, dolore alla schiena, dolore agli arti, spasmi muscolari del collo.

Non comune: gonfiore delle articolazioni, mialgia, scosse muscolari, dolore al collo, rigidità muscolare.

Raro: rabdomiolisi.

Patologie renali e urinarie

Non comune: incontinenza urinaria, disuria, albuminuria, ematuria, formazione di calcoli renali, nefrite.

Raro: insufficienza renale, oliguria, ritenzione urinaria, insufficienza renale acuta, glomerulonefrite, pielonefrite.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Comune: disfunzione erettile, impotenza.

Non comune: disfunzione sessuale, ritardo nell’eiaculazione, dismenorrea, dolore alle ghiandole mammarie, leucorrea, menorragia, metrorragia.

Raro: amenorrea, secrezione dalle ghiandole mammarie, aumento delle ghiandole mammarie, ginecomastia, cervicite, balanite, epididimite.

Patologie generali e condizioni in relazione al sito di somministrazione

Comune: edema periferico, edema, alterazione della deambulazione, cadute, sensazione di ebbrezza, sensazioni insolite, affaticamento eccessivo.

Non comune: edema generalizzato, edema del viso, rigidità toracica, dolore, calore, sete, brividi, debolezza generale, malessere, ascesso, infiammazione del tessuto adiposo, reazioni di fotosensibilità.

Raro: granuloma, autolesionismo, fibrosi retroperitoneale, shock.

Esami di laboratorio.

Comune: aumento di peso.

Non comune: aumento della creatinfosfocinasi nel sangue, aumento del glucosio nel sangue, riduzione del numero di piastrine, aumento della creatinina nel sangue, riduzione del potassio nel sangue, riduzione del peso corporeo.

Raro: riduzione del numero di leucociti nel sangue.

* Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST).

In alcuni pazienti, dopo l’interruzione di una terapia a breve o lungo termine con pregabalina, sono stati osservati sintomi di astinenza. Sono state riportate reazioni quali insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, convulsioni, irrequietezza, depressione, dolore, iperidrosi e vertigini, che indicano una dipendenza fisica. Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima dell’inizio della terapia.

I dati relativi all’interruzione della pregabalina dopo un uso prolungato indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi di astinenza possono essere dose-dipendenti.

Pediatria. Il profilo di sicurezza della pregabalina, stabilito durante tre studi condotti su pazienti pediatrici con crisi epilettiche parziali con o senza generalizzazione secondaria (studio di efficacia e sicurezza della durata di 12 settimane su pazienti con crisi parziali, n=295; studio di farmacocinetica e tollerabilità del farmaco, n=65; e studio aperto sulla sicurezza di un anno, n=54), è risultato simile a quello osservato negli studi su adulti con epilessia. Gli effetti indesiderati più comuni osservati nello studio di 12 settimane con la terapia a base di pregabalina sono stati sonnolenza, piressia, infezioni delle vie respiratorie superiori, aumento dell’appetito, aumento di peso e nasofaringite (vedere i paragrafi «Farmacodinamica», «Farmacocinetica» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati. La segnalazione di sospetti effetti indesiderati dopo la registrazione del farmaco è importante. Permette una vigilanza continua sul rapporto beneficio/rischio del farmaco.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 capsule in blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore. Hetero Labs Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.