Azitromicina

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE AZITROMICINA (AZITHROMYCIN)

Composizione:

Principio attivo: azitromicina diidrato;

una compressa contiene 500,0 mg di azitromicina (in forma di azitromicina diidrato);

Eccipienti: fosfato di calcio anidro, amido pregelatinizzato, croscarmellosa sodica, laurilsolfato sodico, stearato di magnesio;

Film coating: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole 400.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film, da 500 mg.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche, allungate, biconvesse, rivestite con film, con la scritta «500» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antimicrobici per uso sistemico. Macrolidi. Azitromicina. Codice ATC J01FA10.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica.

L'azitromicina è un antibiotico macrolidico appartenente al gruppo degli azalidi. La molecola è ottenuta mediante l'inserimento di un atomo di azoto nel ciclo lattonico dell'eritromicina A. Il meccanismo d'azione dell'azitromicina consiste nell'inibizione della sintesi proteica batterica, legandosi alla subunità ribosomiale 50S e inibendo la traslocazione dei peptidi.

Meccanismo di resistenza.

Esiste una completa resistenza crociata tra Streptococcus pneumoniae, streptococco beta-emolitico di gruppo A, Enterococcus faecalis e Staphylococcus aureus, compreso il Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA), verso eritromicina, azitromicina, altri macrolidi e lincosamidi.

La prevalenza della resistenza acquisita può variare in base alla località geografica e al tempo; pertanto, è necessario disporre di informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si raccomanda di consultare un esperto qualificato, qualora l'entità locale della resistenza fosse tale da rendere discutibile l'efficacia del farmaco nel trattamento di almeno alcuni tipi di infezioni.

Spettro di attività antimicrobica dell'azitromicina

*Stafilococco aureo resistente alla meticillina -MRSA ha mostrato un'elevata prevalenza di resistenza acquisita ai macrolidi ed è stato citato qui a causa della rara sensibilità all'azitromicina.

Farmacocinetica.

La biodisponibilità dopo somministrazione orale è di circa il 37%. La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta 2-3 ore dopo l'assunzione del farmaco.

Dopo somministrazione orale, l'azitromicina si distribuisce in tutto l'organismo. Studi farmacocinetici hanno dimostrato che la concentrazione di azitromicina nei tessuti è significativamente più alta (fino a 50 volte) rispetto a quella nel plasma, indicando un forte legame del farmaco con i tessuti.

Il legame con le proteine plasmatiche varia in base alle concentrazioni plasmatiche ed è compreso tra il 12% a 0,5 µg/ml e il 52% a 0,05 µg/ml nel plasma. Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario (VVss) è di 31,1 l/kg.

Il tempo di emivita plasmatico finale riflette pienamente il tempo di eliminazione dai tessuti, che dura da 2 a 4 giorni.

Circa il 12% della dose endovenosa di azitromicina viene escreto inalterato nelle urine entro i successivi 3 giorni. Concentrazioni particolarmente elevate di azitromicina inalterata sono state riscontrate nella bile umana. Nella bile sono stati inoltre identificati 10 metaboliti, formati attraverso processi di N- e O-demetilazione, idrossilazione degli anelli desosamina e aglicone, e scissione del coniugato cladinosa. Il confronto tra i risultati dell'analisi cromatografica e quelli dei saggi microbiologici ha dimostrato che i metaboliti dell'azitromicina non sono microbiologicamente attivi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni causate da microrganismi sensibili all'azitromicina:

• infezioni dell'orecchio, del naso e della gola (faringite/tonsillite batterica, sinusite, otite media);
• infezioni delle vie respiratorie (bronchite batterica, polmonite non ospedaliera);
• infezioni della pelle e dei tessuti molli: eritema migrans (stadio iniziale della malattia di Lyme), scabbia, impetigine, piodesi secondarie, acne vulgaris (acne comune) di grado di gravità medio;
• infezioni sessualmente trasmesse: infezioni genitali non complicate causate da Chlamydia trachomatis.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'azitromicina, all'eritromicina, a qualsiasi antibiotico macrolidico o chetolidico, o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Antiacidi. Negli studi sull'effetto dell'assunzione concomitante di antiacidi sulla farmacocinetica dell'azitromicina, nel complesso non sono state osservate variazioni nella biodisponibilità, anche se la concentrazione plasmatica massima di azitromicina è diminuita di circa il 25%. Non si devono assumere contemporaneamente azitromicina e antiacidi.

Cetirizina. In volontari sani, l'assunzione concomitante di azitromicina per 5 giorni con cetirizina 20 mg a regime di equilibrio non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica né variazioni significative dell'intervallo QT.

Didanosina. L'assunzione concomitante di dosi giornaliere di 1200 mg di azitromicina con 400 mg di didanosina al giorno in sei volontari HIV-positivi non ha evidenziato alcun effetto sulla farmacocinetica della didanosina a regime di equilibrio rispetto al placebo.

Digossina e colchicina. È stato riportato che l'uso concomitante di antibiotici macrolidici, inclusa l'azitromicina, e substrati della glicoproteina-P, come digossina e colchicina, può portare ad un aumento dei livelli sierici dei substrati della glicoproteina-P. Pertanto, quando si somministra concomitantemente azitromicina e un substrato della glicoproteina-P come la digossina, si deve considerare la possibilità di un aumento della concentrazione del substrato nel siero.

Zidovudina. Dosi singole di 1000 mg e dosi multiple di 1200 mg o 600 mg di azitromicina hanno avuto un effetto trascurabile sulla farmacocinetica plasmatica o sull'escrezione urinaria della zidovudina o dei suoi metaboliti glucuronidi. Tuttavia, l'assunzione di azitromicina ha aumentato la concentrazione di zidovudina fosforilata, il metabolita clinicamente attivo, nei monociti del circolo periferico. L'importanza clinica di questi dati non è stata chiarita, ma potrebbe essere vantaggiosa per i pazienti.

L'azitromicina non ha interazioni significative con il sistema epatico del citocromo P450. Si ritiene che il farmaco non presenti interazioni farmacocinetiche tipiche dell'eritromicina e di altri macrolidi. L'azitromicina non induce né inattiva il citocromo epatico P450 attraverso complessi metaboliti-citocromo.

Ergot. A causa della possibilità teorica di ergotismo, l'uso concomitante di azitromicina con derivati dell'ergot non è raccomandato.

Sono stati condotti studi farmacocinetici sull'uso concomitante di azitromicina e dei seguenti farmaci, il cui metabolismo avviene in larga misura tramite il citocromo P450.

Atorvastatina. L'assunzione concomitante di atorvastatina (10 mg al giorno) e azitromicina (500 mg al giorno) non ha causato variazioni nelle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (basate sull'analisi dell'inibizione della HMG-CoA reduttasi). Tuttavia, nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumevano azitromicina insieme a statine.

Carbamazepina. In uno studio di interazione farmacocinetica in volontari sani, l'azitromicina non ha mostrato un effetto significativo sui livelli plasmatici di carbamazepina o dei suoi metaboliti attivi.

Cimetidina. In uno studio farmacocinetico sull'effetto di una dose singola di cimetidina assunta 2 ore prima dell'azitromicina, non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica dell'azitromicina.

Anticoagulanti orali di tipo cumarinico. In uno studio di interazione farmacocinetica, l'azitromicina non ha modificato l'effetto anticoagulante di una dose singola di 15 mg di warfarin somministrata a volontari sani. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di potenziamento dell'effetto anticoagulante dopo l'assunzione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarinico. Sebbene un rapporto causale non sia stato stabilito, si deve considerare la necessità di un monitoraggio frequente del tempo di protrombina nei pazienti ai quali viene prescritta azitromicina mentre stanno assumendo anticoagulanti orali di tipo cumarinico.

Ciclosporina. In uno studio farmacocinetico in volontari sani ai quali è stata somministrata una dose orale di azitromicina di 500 mg/giorno per 3 giorni, seguita da una dose orale singola di ciclosporina di 10 mg/kg, è stato dimostrato un aumento significativo della Cmax e dell'AUC0-5 della ciclosporina. Pertanto, si deve prestare cautela nell'uso concomitante di questi farmaci. Se l'uso concomitante è necessario, si devono monitorare i livelli di ciclosporina e la dose deve essere adeguatamente aggiustata.

Efavirenz. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina 600 mg e 400 mg di efavirenz al giorno per 7 giorni non ha causato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.

Fluconazolo. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non provoca variazioni nella farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo 800 mg. L'esposizione totale e il periodo di emivita dell'azitromicina non sono variati con l'assunzione concomitante di fluconazolo, ma è stata osservata una riduzione clinicamente non significativa della Cmax (18%) dell'azitromicina.

Indinavir. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non provoca un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell'indinavir somministrato alla dose di 800 mg tre volte al giorno per 5 giorni.

Metilprednisolone. In uno studio di interazione farmacocinetica in volontari sani, l'azitromicina non ha influenzato in modo significativo la farmacocinetica del metilprednisolone.

Midazolam. In volontari sani, l'assunzione concomitante di azitromicina 500 mg al giorno per 3 giorni non ha causato variazioni clinicamente significative nella farmacocinetica e nella farmacodinamica del midazolam somministrato come dose singola di 15 mg.

Nelfinavir. L'assunzione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir a concentrazioni di regime (750 mg tre volte al giorno) causa un aumento della concentrazione di azitromicina. Non sono stati osservati effetti avversi clinicamente significativi; pertanto, non è necessario aggiustare la dose.

Rifabutina. L'assunzione concomitante di azitromicina e rifabutina non ha influenzato le concentrazioni di questi farmaci nel siero. È stata osservata neutropenia in soggetti che assumevano contemporaneamente azitromicina e rifabutina. Sebbene la neutropenia fosse associata all'uso di rifabutina, un rapporto causale con l'assunzione concomitante di azitromicina non è stato stabilito.

Sildenafil. In volontari sani di sesso maschile, non sono state osservate evidenze di un effetto dell'azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) sui valori di AUC e Cmax dello sildenafil o del suo metabolita circolante principale.

Terfenadina. Negli studi farmacocinetici non sono state riportate interazioni tra azitromicina e terfenadina. In alcuni casi, non si può escludere completamente la possibilità di tale interazione; tuttavia, non ci sono dati specifici sulla sua esistenza.

Teofillina. Non sono disponibili dati su un'interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra azitromicina e teofillina in volontari sani.

Triazolam. L'assunzione concomitante in volontari sani di azitromicina 500 mg il primo giorno e 250 mg il secondo giorno con 0,125 mg di triazolam non ha influenzato in modo significativo tutti i parametri farmacocinetici del triazolam rispetto all'assunzione di triazolam e placebo.

Trimetoprim/sulfametossazolo. L'assunzione concomitante di trimetoprim/sulfametossazolo a doppia concentrazione (160 mg/800 mg) per 7 giorni con azitromicina 1200 mg al settimo giorno non ha evidenziato un effetto significativo sulle concentrazioni massime, sull'esposizione totale o sull'escrezione urinaria di trimetoprim o sulfametossazolo. I valori delle concentrazioni di azitromicina nel siero corrispondevano a quelli osservati in altri studi.

Idrossiclorochina. L'azitromicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che assumono medicinali che allungano l'intervallo QT e possono causare aritmie cardiache, come l'idrossiclorochina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Come nel caso dell'eritromicina e di altri antibiotici macrolidi, sono stati segnalati rari casi di reazioni allergiche gravi, inclusi angioedema e anafilassi (in singoli casi con esito fatale), reazioni dermatologiche, tra cui l'esantema pustoloso acuto generalizzato. Alcune di queste reazioni indotte da azitromicina hanno provocato sintomi ricorrenti e hanno richiesto un monitoraggio e un trattamento prolungati.

Poiché il fegato rappresenta la principale via di eliminazione dell'azitromicina, è necessario prestare cautela nella somministrazione di azitromicina a pazienti con gravi malattie epatiche. Sono stati riportati casi di epatite fulminante, con conseguente insufficienza epatica potenzialmente letale, durante l'assunzione di azitromicina. Probabilmente alcuni pazienti avevano in anamnesi patologie epatiche o avevano assunto altri farmaci epatotossici.

È necessario effettuare esami/analisi della funzionalità epatica in caso di comparsa di segni e sintomi di disfunzione epatica, come astenia rapida, accompagnata da ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica. In caso di rilevazione di alterazioni della funzionalità epatica, l'uso di azitromicina deve essere interrotto.

Nei pazienti che assumono derivati dell'ergotamina, la somministrazione concomitante di alcuni antibiotici macrolidi può favorire lo sviluppo rapido dell'ergotismo. Non esistono dati riguardo alla possibile interazione tra ergotamina e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, l'azitromicina non deve essere somministrata contemporaneamente ai derivati dell'ergotamina.

Come per l'uso di altri antibiotici, si raccomanda di monitorare la comparsa di segni di superinfezione causata da microrganismi non sensibili, inclusi funghi.

Durante l'assunzione di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa l'azitromicina, è stata segnalata diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità varia da diarrea lieve a colite con esito fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la flora normale del colon, portando a una proliferazione eccessiva di C. difficile.

C. difficile produce le tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo della CDAD. I ceppi di C. difficile iperproduttori di tossine sono responsabili di un aumento dell'incidenza e della mortalità, poiché queste infezioni possono risultare resistenti alla terapia antimicrobica e richiedere una colectomia. È necessario considerare la possibile insorgenza di CDAD in tutti i pazienti con diarrea associata all'uso di antibiotici. È richiesta un'accurata anamnesi, poiché la CDAD può manifestarsi fino a 2 mesi dopo l'assunzione di agenti antibatterici.

In pazienti con grave disfunzione renale (velocità di filtrazione glomerulare < 10 ml/min) è stato osservato un aumento del 33% dell'esposizione sistemica all'azitromicina.

Allungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell'intervallo QT, con aumento del rischio di aritmie cardiache e di fibrillazione/torsione di punta (torsade de pointes), sono stati osservati con altri antibiotici macrolidi, inclusa l'azitromicina. Poiché le condizioni associate a un aumentato rischio di aritmie ventricolari (inclusa la torsade de pointes) possono portare all'arresto cardiaco, l'azitromicina deve essere somministrata con cautela a pazienti con condizioni proaritmiche preesistenti (in particolare donne e pazienti anziani), specialmente a pazienti:

• con prolungamento congenito o documentato dell'intervallo QT;
• attualmente in trattamento con altre sostanze attive note per prolungare l'intervallo QT, ad esempio antiaritmici di classe IA (chinidina e procainamide) e di classe III (dofetilide, amiodarone e sotalolo), cisapride e terfenadina, neurolettici come il pimozide; antidepressivi come il citalopram, nonché fluorochinoloni come moxifloxacina e levofloxacina;
• con squilibri elettrolitici, in particolare in caso di ipokaliemia e ipomagnesiemia;
• con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o insufficienza cardiaca grave.

Sono stati segnalati peggioramento dei sintomi di miastenia grave o insorgenza di nuovo quadro miastenico in pazienti in trattamento con azitromicina.

Infezioni streptococciche. Nel trattamento della faringite/tonsillite causata da Streptococcus pyogenes, il farmaco di scelta è generalmente la penicillina, che viene utilizzata anche per la profilassi della febbre reumatica acuta. L'azitromicina è generalmente efficace nel trattamento delle infezioni streptococciche della faringe, ma non esistono dati che dimostrino l'efficacia dell'azitromicina nella prevenzione degli attacchi reumatici. La sicurezza e l'efficacia della somministrazione endovenosa di azitromicina nel trattamento delle infezioni nei bambini non sono state stabilite.

La sicurezza e l'efficacia nell'uso per la profilassi o il trattamento del Mycobacterium avium complex nei bambini non sono state stabilite.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Non esistono dati adeguati sull'uso di azitromicina in donne in gravidanza. Negli studi di tossicità riproduttiva negli animali non è stato osservato alcun effetto teratogeno dannoso dell'azitromicina sul feto, tuttavia il farmaco attraversa la placenta. La sicurezza dell'uso di azitromicina durante la gravidanza non è stata confermata. Pertanto, l'azitromicina deve essere somministrata durante la gravidanza solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento.

È stato riportato che l'azitromicina passa nel latte materno umano, ma non sono stati condotti studi clinici adeguati e ben controllati che permettano di caratterizzare la farmacocinetica dell'escrezione dell'azitromicina nel latte materno umano.

Fertilità.

Studi sulla fertilità sono stati condotti su ratti; il tasso di gravidanza è risultato ridotto dopo la somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi dati nell'uomo è sconosciuta.

Capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Non esistono evidenze che l'azitromicina possa compromettere la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari; tuttavia, si deve considerare la possibilità di reazioni avverse come delirio, allucinazioni, capogiri, sonnolenza, perdita di coscienza e convulsioni, che potrebbero influenzare tale capacità.

Modalità e posologia.

Azitromicina, compresse da 500 mg, deve essere somministrata come dose unica giornaliera indipendentemente dall'assunzione di cibo. Le compresse devono essere ingerite intere, senza masticarle. In caso di dimenticanza di una dose, la dose dimenticata deve essere assunta il prima possibile, mentre le dosi successive devono essere assunte a intervalli di 24 ore.

Adulti e bambini con peso corporeo ≥45 kg.

Nelle infezioni dell'apparato ORL, delle vie respiratorie, della cute e dei tessuti molli (esclusa l'eritema migrante cronico), la dose totale di azitromicina è di 1500 mg (500 mg una volta al giorno). La durata del trattamento è di 3 giorni.

Nell'acne vulgaris, la dose totale raccomandata di azitromicina è di 6 g, da assumere secondo il seguente schema: 1 compressa da 500 mg una volta al giorno per 3 giorni, seguita da 1 compressa da 500 mg una volta alla settimana per 9 settimane. La dose della seconda settimana deve essere assunta 7 giorni dopo l'assunzione della prima compressa, mentre le 8 dosi successive devono essere assunte a intervalli di 7 giorni.

Nell'eritema migrante, la dose totale di azitromicina è di 3 g, da assumere secondo il seguente schema: 1 g (2 compresse da 500 mg in un'unica assunzione) il primo giorno, seguito da 500 mg una volta al giorno dal secondo al quinto giorno.

Nelle infezioni a trasmissione sessuale, la dose raccomandata di azitromicina è di 1000 mg (2 compresse da 500 mg in un'unica assunzione).

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani non è necessario modificare il dosaggio.

Poiché i pazienti anziani possono appartenere a gruppi a rischio per alterazioni della conduzione elettrica cardiaca, si raccomanda cautela nell'uso di azitromicina a causa del rischio di sviluppare aritmie cardiache, inclusa l'aritmia torsade de pointes.

Pazienti con compromissione renale.

Nei pazienti con lieve compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare 10–80 ml/min) può essere utilizzato lo stesso dosaggio previsto per pazienti con funzionalità renale normale. L'azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con grave compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare <10 ml/min).

Pazienti con compromissione epatica.

Poiché l'azitromicina è metabolizzata nel fegato ed escreta con la bile, il farmaco non deve essere somministrato ai pazienti con grave compromissione epatica. Non sono stati condotti studi clinici sull'uso di azitromicina in questi pazienti.

Popolazione pediatrica.

Azitromicina, compresse da 500 mg, può essere somministrata ai bambini con peso corporeo ≥ 45 kg. In questo gruppo di bambini è raccomandata la dose adulta.

Sovradosaggio.

L'esperienza clinica con l'azitromicina indica che gli effetti indesiderati che si verificano con dosi superiori a quelle raccomandate sono simili a quelli osservati con le normali dosi terapeutiche. Tali effetti possono includere diarrea, nausea, vomito e perdita dell'udito reversibile. In caso di sovradosaggio, se necessario, si raccomanda l'assunzione di carbone attivo e la messa in atto di misure terapeutiche sintomatiche e di supporto generali.

Effetti indesiderati

Nella tabella sottostante, gli effetti indesiderati osservati con tutte le forme farmaceutiche di Azitromicina durante studi clinici e nel periodo di sorveglianza post-marketing sono riportati in base alla classe di sistemi e organi e alla frequenza di insorgenza. Gli effetti indesiderati osservati nel periodo di sorveglianza post-marketing sono riportati in corsivo. Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente scala: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100 fino a <1/10); non frequente (≥1/1000 fino a <1/100); raro (≥1/10000 fino a <1/1000); molto raro (<1/10000); non noto (non può essere determinato dai dati disponibili). Entro ciascuna categoria di frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità.

*Gli effetti indesiderati possono essere o probabilmente sono correlati all'azitromicina sulla base dei dati ottenuti durante studi clinici e nel periodo di sorveglianza post-marketing.

Le informazioni sulle reazioni avverse, possibilmente correlate alla profilassi e al trattamento di Mycobacterium Avium Complex, si basano su dati provenienti da studi clinici e osservazioni nel periodo post-marketing. Queste reazioni avverse differiscono per tipo o frequenza rispetto a quelle riportate con l'uso di forme farmaceutiche a rapido rilascio e forme farmaceutiche a rilascio prolungato.

Reazioni avverse, possibilmente correlate alla profilassi e al trattamento di Mycobacterium Avium Complex

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Confezionamento.

3 compresse in blister e confezione cartonata.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Blufarma – Industria Farmaceutica, S.A. / Bluepharma – Industria Farmaceutica, S.A.

Indirizzo del produttore e dell’indirizzo del luogo di esercizio dell’attività del produttore / indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e/o del suo rappresentante.

S. Martinho do Bispo, Coimbra, 3045-016, Portogallo / S. Martinho do Bispo, Coimbra, 3045-016, Portugal.

Dati di contatto del rappresentante del titolare dell’autorizzazione in Ucraina – LLC «CALLIPHARM» / CALLIPHARM LLC. Ucraina, 08205, regione di Kiev, città di Irpin, via Poesii 2, ufficio 35 / Ukraine, 08205, Kyiv region, Irpin, 2 Poesii street, 35 office.