Azax®

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale AZAX® (AZAX®)

Composizione:

principio attivo: azitromicina;

1 compressa contiene azitromicina 500 mg sotto forma di azitromicina diidrato;

eccipienti: amido pregelatinizzato, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, laurilsolfato di sodio, croscarmellosa sodica, fosfato bicalcico diidrato, biossido di silicio colloidale anidro, lattosio anidro, stearato di magnesio;

rivestimento: Sepifilm 752 White: ipromellosa, cellulosa microcristallina, stearato di polietilenglicole, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma ovale, rivestite, di colore bianco, con un solco su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Macrolidi, lincosamidi e streptogrammine. Azitromicina. Codice ATC J01F A10.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Azitromicina è un antibiotico macrolidico appartenente al gruppo degli azalidi. La molecola è ottenuta mediante l’introduzione di un atomo di azoto nel ciclo lattonico dell’eritromicina A. Il meccanismo d’azione dell’azitromicina consiste nell’inibizione della sintesi proteica batterica attraverso il legame alla sottounità 50 S del ribosoma e l’inibizione della traslocazione peptidica.

Meccanismo di resistenza.

Esiste una completa resistenza crociata tra Streptococcus pneumoniae, Streptococcus beta-emolitico di gruppo A, Enterococcus faecalis e Staphylococcus aureus, inclusi i ceppi di Staphylococcus aureus meticillino-resistenti (MRSA), verso eritromicina, azitromicina, altri macrolidi e lincosamidi.

L’entità della resistenza acquisita può variare in base alla località geografica e al tempo per i diversi microrganismi isolati; pertanto, è necessario disporre di informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. In caso di necessità, si raccomanda di consultare un esperto qualificato, soprattutto quando l’incidenza locale della resistenza è tale da rendere incerta l’efficacia del farmaco almeno per alcuni tipi di infezioni.

Spettro di attività antimicrobica dell’azitromicina

*Stafilococco aureo meticillino-resistente ha un'elevata prevalenza di resistenza acquisita ai macrolidi ed è stato incluso qui a causa della rara sensibilità all'azitromicina.

Farmacocinetica.

La biodisponibilità dopo somministrazione orale è di circa il 37%. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) si raggiunge entro 2-3 ore dall'assunzione del farmaco.

Dopo somministrazione orale, l'azitromicina si distribuisce in tutto l'organismo. Gli studi farmacocinetici hanno dimostrato che la concentrazione di azitromicina nei tessuti è significativamente più alta (fino a 50 volte) rispetto a quella nel plasma, indicando un forte legame del farmaco con i tessuti.

Il legame con le proteine plasmatiche varia in base alle concentrazioni plasmatiche ed è compreso tra il 12% a 0,5 µg/ml e il 52% a 0,05 µg/ml nel siero. Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario è di 31,1 l/kg.

L'eliminazione terminale della emivita plasmatica riflette pienamente l'emivita di eliminazione dai tessuti, che si protrae da 2 a 4 giorni.

Circa il 12% della dose somministrata per via endovenosa di azitromicina viene escreta immodificata nelle urine nei successivi 3 giorni. Concentrazioni particolarmente elevate di azitromicina immodificata sono state riscontrate nella bile umana. Nella bile sono stati inoltre identificati 10 metaboliti, formati attraverso processi di N- e O-demetilazione, idrossilazione degli anelli desosamina e aglicone e scissione del coniugato cladinosa. Il confronto tra i risultati dell'analisi cromatografica liquida e quelli dei saggi microbiologici ha dimostrato che i metaboliti dell'azitromicina non sono microbiologicamente attivi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni causate da microrganismi sensibili all'azitromicina:

• delle vie respiratorie superiori (faringite batterica, tonsillite, sinusite, otite media);
• delle vie respiratorie inferiori (bronchite batterica, polmonite non ospedaliera);
• della cute e dei tessuti molli (eritema migrans (stadio I della malattia di Lyme), pertosse, impetigine e piodermiti secondarie);
• infezioni genitali (uretrite/cervicite non complicata causata da Chlamydia trachomatis).

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'azitromicina, all'eritromicina o a qualsiasi antibiotico macrolidico o chetolidico, o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Antiacidi. Negli studi sull'effetto dell'assunzione concomitante di antiacidi sulla farmacocinetica dell'azitromicina, in generale non sono state osservate variazioni nella biodisponibilità, anche se le concentrazioni plasmatiche massime di azitromicina sono diminuite di circa il 25%. Non si deve assumere azitromicina contemporaneamente agli antiacidi.

Cetirizina. In volontari sani, l'assunzione concomitante di azitromicina per 5 giorni con cetirizina 20 mg a regime di equilibrio non ha mostrato fenomeni di interazione farmacocinetica né significative variazioni dell'intervallo QT.

Didanosina. L'assunzione concomitante di dosi giornaliere di azitromicina da 1200 mg con didanosina non ha evidenziato alcun effetto sulla farmacocinetica della didanosina rispetto al placebo.

Digossina e colchicina. È stato riportato che l'uso concomitante di antibiotici macrolidici, inclusa l'azitromicina, e substrati della glicoproteina-P, come la digossina, può portare ad un aumento dei livelli ematici di tali substrati. Pertanto, quando si somministrano concomitantemente azitromicina e digossina, si deve considerare la possibilità di un aumento della concentrazione di digossina nel siero.

Zidovudina. Dosi singole di 1000 mg e 1200 mg o dosi multiple di 600 mg di azitromicina non hanno influenzato la farmacocinetica plasmatica o l'escrezione urinaria della zidovudina o dei suoi metaboliti glucuronidi. Tuttavia, l'assunzione di azitromicina ha aumentato la concentrazione di zidovudina fosforilata, il metabolita clinicamente attivo, nei monociti del circolo periferico. L'importanza clinica di questi dati non è chiara, ma potrebbe essere vantaggiosa per i pazienti. L'azitromicina non ha interazioni significative con il sistema epatico del citocromo P450. Si ritiene che il medicinale non presenti interazioni farmacocinetiche tipiche dell'eritromicina e di altri macrolidi. L'azitromicina non induce né inattiva il citocromo epatico P450 attraverso complessi metaboliti-citocromo.

Derivati dell'ergotamina. A causa della possibilità teorica di ergotismo, l'assunzione concomitante di azitromicina con derivati dell'ergotamina non è raccomandata.

Sono stati condotti studi farmacocinetici sull'assunzione concomitante di azitromicina e dei seguenti medicinali, il cui metabolismo avviene in larga misura tramite il citocromo P450.

Atorvastatina. L'assunzione concomitante di atorvastatina (10 mg al giorno) e azitromicina (500 mg al giorno) non ha causato variazioni delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (basate sull'analisi dell'inibizione della HMG-CoA reduttasi). Tuttavia, nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumevano azitromicina con statine.

Carbamazepina. In uno studio di interazione farmacocinetica in volontari sani, l'azitromicina non ha mostrato un effetto significativo sui livelli plasmatici di carbamazepina o sui suoi metaboliti attivi.

Cimetidina. In uno studio farmacocinetico sull'effetto di una dose singola di cimetidina assunta 2 ore prima dell'azitromicina, non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica dell'azitromicina.

Anticoagulanti orali tipo cumarina. In uno studio di interazione farmacocinetica, l'azitromicina non ha modificato l'effetto anticoagulante di una dose singola di 15 mg di warfarin somministrata a volontari sani. Sono stati tuttavia riportati casi di potenziamento dell'effetto anticoagulante dopo l'assunzione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali tipo cumarina. Sebbene un legame causale non sia stato stabilito, si deve considerare la necessità di un monitoraggio frequente del tempo di protrombina nei pazienti che assumono anticoagulanti orali tipo cumarina e ai quali viene prescritta azitromicina.

Ciclosporina. In uno studio farmacocinetico su volontari sani che assumevano una dose orale di azitromicina da 500 mg/die per 3 giorni, seguita da una dose orale singola di ciclosporina da 10 mg/kg, è stato dimostrato un significativo aumento della Cmax e dell'AUC0-5 della ciclosporina. Pertanto, si deve prestare cautela nell'assunzione concomitante di questi farmaci. Se l'assunzione concomitante è necessaria, si devono monitorare i livelli di ciclosporina e adeguatamente regolare la dose.

Efavirenz. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina da 600 mg e efavirenz da 400 mg al giorno per 7 giorni non ha causato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.

Fluconazolo. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina da 1200 mg non provoca variazioni della farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo da 800 mg. L'esposizione totale e il tempo di emivita dell'azitromicina non sono modificati dall'assunzione concomitante di fluconazolo, anche se è stata osservata una riduzione clinicamente non significativa della Cmax (18%) dell'azitromicina.

Indinavir. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina da 1200 mg non ha avuto un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell'indinavir, assunto alla dose di 800 mg tre volte al giorno per 5 giorni.

Metilprednisolone. In uno studio di interazione farmacocinetica su volontari sani, l'azitromicina non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone.

Midazolam. In volontari sani, l'assunzione concomitante di azitromicina da 500 mg al giorno per 3 giorni non ha causato variazioni clinicamente significative della farmacocinetica e della farmacodinamica del midazolam, somministrato come dose singola da 15 mg.

Nelfinavir. L'assunzione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir a concentrazioni di regime (750 mg tre volte al giorno) provoca un aumento della concentrazione di azitromicina. Non sono stati osservati effetti collaterali clinicamente significativi, pertanto non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Rifabutina. L'assunzione concomitante di azitromicina e rifabutina non ha influenzato le concentrazioni ematiche di questi farmaci. Neutropenia è stata osservata in soggetti che assumevano contemporaneamente azitromicina e rifabutina. Sebbene la neutropenia fosse associata all'assunzione di rifabutina, un legame causale con l'assunzione concomitante di azitromicina non è stato stabilito.

Sildenafil. In comuni volontari sani di sesso maschile, non sono state osservate evidenze di un effetto dell'azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) sui valori di AUC e Cmax dello sildenafil o del suo principale metabolita circolante.

Terfenadina. Negli studi farmacocinetici non sono stati riportati casi di interazione tra azitromicina e terfenadina. In alcuni casi, non si può escludere completamente la possibilità di tale interazione; tuttavia, non esistono dati specifici sulla sua esistenza.

Teofillina. Non sono disponibili dati su interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra azitromicina e teofillina in volontari sani.

Triazolam. L'assunzione concomitante di azitromicina (500 mg il primo giorno e 250 mg il secondo giorno) con 0,125 mg di triazolam non ha avuto un effetto significativo su tutti i parametri farmacocinetici del triazolam rispetto al triazolam e placebo.

Trimetoprim/sulfametossazolo. L'assunzione concomitante per 7 giorni di trimetoprim/sulfametossazolo a doppia concentrazione (160 mg/800 mg) con azitromicina 1200 mg al settimo giorno non ha mostrato un effetto significativo sulle concentrazioni massime, sull'esposizione totale o sull'escrezione urinaria di trimetoprim o sulfametossazolo. I livelli ematici di azitromicina erano paragonabili a quelli osservati in altri studi.

Idrossiclorochina. L'azitromicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che assumono medicinali che prolungano l'intervallo QT e possono causare aritmie cardiache, come l'idrossiclorochina.

Caratteristiche di impiego.

Ipersensibilità. Come nel caso dell’eritromicina e di altri antibiotici macrolidi, sono stati riportati rari casi di reazioni allergiche gravi, inclusi angioedema e anafilassi (in singoli casi con esito fatale), reazioni dermatologiche, compresi esantema pustoloso acuto generalizzato, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (in singoli casi con esito fatale), reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici. Alcune di queste reazioni indotte da azitromicina hanno causato sintomi ricorrenti.

In caso di reazione allergica, è necessario interrompere l’assunzione del medicinale e iniziare un’appropriata terapia. I medici devono essere consapevoli che i sintomi di allergia possono ripresentarsi dopo l’interruzione della terapia sintomatica.

Epatotossicità. Poiché il fegato rappresenta la via principale di eliminazione dell’azitromicina, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con gravi malattie epatiche. Sono stati riportati casi di epatite fulminante che determina un’alterazione della funzionalità epatica potenzialmente letale durante il trattamento con azitromicina. Probabilmente alcuni pazienti avevano in anamnesi patologie epatiche o avevano assunto altri farmaci epatotossici.

È necessario eseguire esami/prove di funzionalità epatica in caso di comparsa di sintomi di disfunzione epatica, come astenia che si sviluppa rapidamente e si accompagna a ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica. In caso di alterazione della funzionalità epatica, il trattamento con azitromicina deve essere interrotto. Derivati dell’ergotamina. Nei pazienti che assumono derivati dell’ergotamina, la somministrazione concomitante di alcuni antibiotici macrolidi favorisce lo sviluppo rapido dell’ergotismo. Non sono disponibili dati riguardo alla possibile interazione tra ergotamina e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, l’azitromicina non deve essere somministrata contemporaneamente ai derivati dell’ergotamina.

Superinfezioni. Come per altri antibiotici, si raccomanda di monitorare la comparsa di segni di superinfezioni causate da organismi non sensibili, inclusi funghi.

Diaria associata a Clostridium difficile. Durante l’assunzione di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa l’azitromicina, sono stati riportati casi di diarrea causata da Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità varia da diarrea lieve a colite con esito fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la flora normale del colon, portando alla proliferazione eccessiva di C. difficile.

C. difficile produce le tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo della CDAD. I ceppi di C. difficile iperproduttori di tossine sono responsabili di un aumento dell’incidenza e della mortalità, poiché queste infezioni possono risultare resistenti alla terapia antimicrobica e richiedere una colectomia. È necessario considerare la possibilità di sviluppo di CDAD in tutti i pazienti con diarrea indotta da antibiotici. È richiesta un’accurata anamnesi, poiché è stato riportato che la CDAD può manifestarsi fino a 2 mesi dopo l’assunzione di agenti antibatterici.

Disfunzione renale. Nei pazienti con grave disfunzione renale (velocità di filtrazione glomerulare < 10 ml/min) è stato osservato un aumento del 33% dell’esposizione sistemica all’azitromicina.

Prolungamento dell’intervallo QT. Allungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, con aumento del rischio di aritmie cardiache e tachicardia ventricolare tipo torsade de pointes, sono stati osservati con altri antibiotici macrolidi, inclusa l’azitromicina. Poiché condizioni associate a un aumento del rischio di aritmie ventricolari (inclusa la torsade de pointes) possono portare all’arresto cardiaco, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con condizioni proaritmiche esistenti (in particolare donne e pazienti anziani), specialmente nei seguenti casi:

• con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT;
• attualmente in trattamento con altre sostanze attive note per prolungare l’intervallo QT, ad esempio antiaritmici di classe IA (chinidina e procainamide) e III (dofetilide, amiodarone e sotalolo), cisapride e terfenadina, neurolettici come il pimozide; antidepressivi come il citalopram, e fluorochinoloni come moxifloxacina e levofloxacina;
• con alterazioni dell’equilibrio elettrolitico, in particolare ipokaliemia e ipomagnesiemia;
• con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o insufficienza cardiaca grave.

Miastenia grave. Sono stati riportati peggioramento dei sintomi di miastenia grave o insorgenza di un nuovo quadro miastenico in pazienti in trattamento con azitromicina.

Infezioni streptococciche. Nel trattamento della faringite/tonsillite causata da Streptococcus pyogenes, il farmaco di scelta è generalmente la penicillina, che viene anche utilizzata per la prevenzione della febbre reumatica acuta. L’azitromicina è generalmente efficace nel trattamento delle infezioni streptococciche della faringe, ma non ci sono dati che dimostrino l’efficacia dell’azitromicina nella prevenzione delle ricadute reumatiche.

Bambini.

Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia dell’uso endovenoso di azitromicina nel trattamento delle infezioni nei bambini.

Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia dell’azitromicina nella prevenzione o nel trattamento del complesso Mycobacterium avium nei bambini.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Non esistono dati adeguati sull’uso di azitromicina in donne in gravidanza. Negli studi di tossicità riproduttiva negli animali non è stato osservato alcun effetto teratogeno dannoso dell’azitromicina sul feto, tuttavia il farmaco attraversa la placenta. La sicurezza dell’uso di azitromicina durante la gravidanza non è stata confermata. Pertanto, l’azitromicina deve essere somministrata durante la gravidanza solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento.

È stato riportato che l’azitromicina passa nel latte materno, ma non sono stati condotti studi clinici adeguati e ben controllati che permettano di caratterizzare la farmacocinetica dell’escrezione dell’azitromicina nel latte umano. Fertilità.

Studi sulla fertilità sono stati condotti negli animali; l’indice di gravidanza è diminuito dopo la somministrazione di azitromicina. L’importanza di questi dati nell’uomo è sconosciuta.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non ci sono evidenze che l’azitromicina possa compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; tuttavia, si deve considerare la possibilità di sviluppo di effetti indesiderati come vertigini, sonnolenza e disturbi visivi.

Modalità e dosi di somministrazione.

Azax® compresse 500 mg devono essere assunte come dose unica giornaliera indipendentemente dai pasti. Le compresse devono essere deglutite intere, senza masticarle. In caso di dimenticanza di una dose, la dose omessa deve essere assunta il prima possibile, mentre le successive devono essere assunte a intervalli di 24 ore.

Adulti e bambini con peso corporeo ≥45 kg.

Nelle infezioni dell'apparato ORL, delle vie respiratorie, della cute e dei tessuti molli (esclusa l'eritema migrante cronico) la dose totale di azitromicina è di 1500 mg (500 mg una volta al giorno). La durata del trattamento è di 3 giorni.

Nell'eritema migrante la dose totale di azitromicina è di 3 g, da assumere secondo il seguente schema: 1 g (2 compresse da 500 mg in dose singola) nel primo giorno, seguito da 500 mg una volta al giorno per 5 giorni.

Nelle infezioni trasmesse sessualmente la dose raccomandata di azitromicina è di 1000 mg (2 compresse da 500 mg in dose singola).

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani non è necessario modificare il dosaggio.

Poiché i pazienti anziani possono appartenere a gruppi a rischio per alterazioni della conduzione elettrica cardiaca, si raccomanda cautela nell'uso di azitromicina a causa del rischio di sviluppare aritmie cardiache, inclusa l'aritmia torsade de pointes.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Nei pazienti con lieve compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare 10-80 ml/min) è possibile utilizzare lo stesso dosaggio previsto per pazienti con normale funzionalità renale. L'azitromicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con grave compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare < 10 ml/min).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Poiché l'azitromicina è metabolizzata nel fegato ed escreta con la bile, il farmaco non deve essere somministrato ai pazienti con grave compromissione epatica. Non sono stati condotti studi sul trattamento di tali pazienti con azitromicina.

Pediatria.

Azax®, compresse 500 mg, deve essere utilizzato nei bambini con peso corporeo ≥45 kg.

Sovradosaggio.

L'esperienza clinica con l'azitromicina indica che gli effetti indesiderati osservati in seguito all'assunzione di dosi superiori a quelle raccomandate sono simili a quelli osservati con le normali dosi terapeutiche, ovvero possono includere diarrea, nausea, vomito e perdita reversibile dell'udito. In caso di sovradosaggio, se necessario, si raccomanda l'assunzione di carbone attivo e la messa in atto di misure terapeutiche generali di tipo sintomatico e di supporto.

Effetti indesiderati

Nella tabella sottostante sono riportati gli effetti indesiderati osservati con tutte le formulazioni farmaceutiche di azitromicina, classificati per sistema/organo e frequenza, sulla base dei dati provenienti da studi clinici e dal periodo di sorveglianza post-marketing. Gli effetti indesiderati segnalati durante il periodo di sorveglianza post-marketing sono indicati in corsivo. Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente scala: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non noto (non può essere determinato dai dati disponibili). Entro ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Gli effetti indesiderati possono essere o sono probabilmente correlati all'azitromicina, in base ai dati ottenuti da studi clinici e dal periodo di sorveglianza post-marketing

Le informazioni sulle reazioni avverse che potrebbero essere correlate alla profilassi e al trattamento del MycobacteriumAviumComplex si basano su dati di studi clinici e osservazioni nel periodo post-marketing. Queste reazioni avverse differiscono per tipo o frequenza rispetto a quelle riportate con l'uso di forme farmaceutiche a rilascio immediato e a rilascio prolungato:

Termine di scadenza. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo asciutto, protetto dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

3 compresse in blister, 1 blister in confezione cartonata.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

NOBEL ILLAC SANAYI VE TICARET A.S.

Sede del produttore e relativo indirizzo dell'attività.

Quartiere Sankaklar, via Eski Akcakoca, n. 299, 81100 città di Duzce, Turchia.