Azax®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO AZAX® (AZAX®)

Composición:

Principio activo: azitromicina;

1 tableta contiene azitromicina 500 mg en forma de dihidrato de azitromicina;

Excipientes: almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, laurilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa sódica cruzada (croscarmelosa sódica), fosfato de calcio dibásico dihidrato, dióxido de silicio coloidal anhidro, lactosa anhidra, estearato de magnesio;

Recubrimiento: Sepifilm 752 White: hipromelosa, celulosa microcristalina, estearato de polietilenglicol, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas de forma ovalada, recubiertas con una película de color blanco, con una línea de división en un lado.

Grupo farmacoterapéutico.
Agentes antibacterianos para uso sistémico. Macrólidos, lincosamidas y estreptograminas. Azitromicina. Código ATC J01FA10.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La azitromicina es un antibiótico macrólido que pertenece al grupo de las azálidas. La molécula se forma mediante la introducción de un átomo de nitrógeno en el anillo lactónico de la eritromicina A. El mecanismo de acción de la azitromicina consiste en la inhibición de la síntesis de proteínas bacterianas mediante la unión a la subunidad 50 S de los ribosomas y la supresión de la translocación de péptidos.

Mecanismo de resistencia.

Existe resistencia cruzada completa entre Streptococcus pneumoniae, el estreptococo beta-hemolítico del grupo A, Enterococcus faecalis y Staphylococcus aureus, incluyendo el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), frente a la eritromicina, la azitromicina, otros macrólidos y lincosamidas.

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar según la región geográfica y el momento para las especies aisladas; por ello, es necesaria la información local sobre resistencia, especialmente en el tratamiento de infecciones graves. Si es necesario, se debe consultar asesoramiento especializado cuando la prevalencia local de resistencia sea tal que la eficacia del medicamento en el tratamiento de al menos algunos tipos de infecciones sea dudosa.

Espectro de actividad antimicrobiana de la azitromicina

*El Staphylococcus aureus meticilino-resistente presenta una muy alta prevalencia de resistencia adquirida frente a los macrólidos y se menciona aquí debido a la rara sensibilidad al azitromicina.

Farmacocinética.

La biodisponibilidad tras la administración oral es aproximadamente del 37 %. La concentración máxima en suero (Cmax) se alcanza entre 2 y 3 horas después de la ingestión del fármaco.

Tras la administración oral, la azitromicina se distribuye ampliamente por todo el organismo. En estudios farmacocinéticos se ha demostrado que la concentración de azitromicina en los tejidos es significativamente más alta (hasta 50 veces) que en el plasma sanguíneo, lo que indica una fuerte unión del fármaco a los tejidos.

La unión a las proteínas del suero varía según las concentraciones plasmáticas y oscila entre el 12 % a una concentración de 0,5 µg/ml y el 52 % a 0,05 µg/ml en suero. El volumen aparente de distribución en estado de equilibrio fue de 31,1 l/kg.

El período final de semivida plasmática refleja completamente el período de semivida de eliminación desde los tejidos, que dura entre 2 y 4 días.

Aproximadamente el 12 % de la dosis intravenosa de azitromicina se excreta sin cambios en la orina durante los siguientes 3 días. Se han encontrado concentraciones especialmente altas de azitromicina inalterada en la bilis humana. También se han detectado en la bilis 10 metabolitos, formados mediante desmetilación N- y O-, hidroxilación de los anillos desosamina y aglicona, y escisión del conjugado de cladinosa. La comparación de los resultados obtenidos mediante cromatografía líquida y análisis microbiológicos mostró que los metabolitos de la azitromicina no son microbiológicamente activos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Infecciones causadas por microorganismos sensibles a la azitromicina:

• Vías respiratorias superiores (faringitis bacteriana, amigdalitis, sinusitis, otitis media);
• Vías respiratorias inferiores (bronquitis bacteriana, neumonía adquirida en la comunidad);
• Piel y tejidos blandos (eritema migrans (fase I de la enfermedad de Lyme), escarapela, impétigo y piodermitis secundaria);
• Infecciones genitales (uretritis/cervicitis no complicadas, causadas por Chlamydia trachomatis).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la azitromicina, eritromicina o a cualquier antibiótico macrólido o cetólido, o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Antiácidos. En estudios sobre el efecto de la administración concomitante de antiácidos sobre la farmacocinética de la azitromicina, no se observaron cambios generales en la biodisponibilidad, aunque las concentraciones plasmáticas máximas de azitromicina disminuyeron aproximadamente un 25 %. No se debe administrar azitromicina simultáneamente con antiácidos.

Cetirizina. En voluntarios sanos, la administración concomitante de azitromicina durante 5 días con cetirizina 20 mg en estado de equilibrio no mostró evidencia de interacción farmacocinética ni cambios significativos en el intervalo QT.

Didanosina. Al administrar conjuntamente dosis diarias de 1200 mg de azitromicina con didanosina, no se observó ningún efecto sobre la farmacocinética de la didanosina en comparación con placebo.

Digoxina y colchicina. Se ha informado que la administración concomitante de antibióticos macrólidos, incluida la azitromicina, con sustratos de la glucoproteína P, como la digoxina, puede provocar un aumento de la concentración del sustrato de la glucoproteína P en suero. Por lo tanto, al administrar conjuntamente azitromicina y digoxina, debe considerarse la posibilidad de un aumento de la concentración sérica de digoxina.

Zidovudina. Dosis únicas de 1000 mg y 1200 mg, o dosis múltiples de 600 mg de azitromicina, no afectaron la farmacocinética plasmática ni la excreción urinaria de zidovudina ni de sus metabolitos glucurónicos. Sin embargo, la administración de azitromicina aumentó las concentraciones de zidovudina fosforilada, el metabolito clínicamente activo, en los mononucleares de la circulación periférica. La relevancia clínica de estos datos no está clara, pero podría ser beneficiosa para los pacientes. La azitromicina no tiene interacciones significativas con el sistema hepático del citocromo P450. Se considera que el medicamento no presenta interacciones farmacocinéticas medicamentosas características de la eritromicina y otros macrólidos. La azitromicina no induce ni inactiva el citocromo P450 hepático mediante complejos metabolito-citocromo.

Derivados del ergotamino. Debido a la posibilidad teórica de ergotismo, no se recomienda la administración concomitante de azitromicina con derivados del ergotamino.

Se han realizado estudios farmacocinéticos sobre la administración de azitromicina y los siguientes medicamentos, cuyo metabolismo depende en gran medida del citocromo P450.

Atorvastatina. La administración concomitante de atorvastatina (10 mg/día) y azitromicina (500 mg/día) no provocó cambios en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (basado en el análisis de inhibición de la HMG-CoA reductasa). Sin embargo, en el período poscomercialización se han registrado casos de rabdomiólisis en pacientes que recibieron azitromicina junto con estatinas.

Carbamazepina. En un estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos, la azitromicina no mostró un efecto significativo sobre los niveles plasmáticos de carbamazepina ni sobre sus metabolitos activos.

Cimetidina. En un estudio farmacocinético sobre el efecto de una dosis única de cimetidina administrada 2 horas antes de la azitromicina, no se observaron cambios en la farmacocinética de la azitromicina.

Anticoagulantes orales tipo cumarina. En un estudio de interacción farmacocinética, la azitromicina no modificó el efecto anticoagulante de una dosis única de 15 mg de warfarina administrada a voluntarios sanos. Se han notificado casos de potenciación del efecto anticoagulante tras la administración concomitante de azitromicina y anticoagulantes orales tipo cumarina. Aunque no se ha establecido un vínculo causal, debe considerarse la necesidad de realizar un monitoreo frecuente del tiempo de protrombina cuando se administre azitromicina a pacientes que reciben anticoagulantes orales tipo cumarina.

Ciclosporina. En un estudio farmacocinético con voluntarios sanos que recibieron una dosis oral de azitromicina de 500 mg/día durante 3 días, seguida de una dosis oral única de ciclosporina de 10 mg/kg, se demostró un aumento significativo de la Cmáx y del AUC0-5 de ciclosporina. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar conjuntamente estos medicamentos. Si la administración concomitante de estos fármacos es necesaria, se deben controlar los niveles de ciclosporina y ajustar la dosis en consecuencia.

Efavirenz. La administración concomitante de una dosis única de azitromicina de 600 mg con efavirenz 400 mg diarios durante 7 días no provocó ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa.

Fluconazol. La administración concomitante de una dosis única de azitromicina de 1200 mg no provoca cambios en la farmacocinética de una dosis única de fluconazol de 800 mg. La exposición total y el período de semivida de la azitromicina no se modificaron con la administración concomitante de fluconazol, aunque se observó una disminución clínicamente no significativa de la Cmáx (18 %) de azitromicina.

Indinavir. La administración concomitante de una dosis única de azitromicina de 1200 mg no provoca un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética del indinavir administrado a una dosis de 800 mg tres veces al día durante 5 días.

Metilprednisolona. En un estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos, la azitromicina no afectó significativamente la farmacocinética de la metilprednisolona.

Midazolam. En voluntarios sanos, la administración concomitante de azitromicina 500 mg/día durante 3 días no provocó cambios clínicamente significativos en la farmacocinética y farmacodinámica del midazolam, administrado como dosis única de 15 mg.

Nelfinavir. La administración concomitante de azitromicina (1200 mg) y nelfinavir en concentraciones de equilibrio (750 mg tres veces al día) provoca un aumento de la concentración de azitromicina. No se observaron efectos adversos clínicamente significativos; por lo tanto, no hay necesidad de ajustar la dosis.

Rifabutina. La administración concomitante de azitromicina y rifabutina no afectó las concentraciones séricas de estos medicamentos. Se observó neutropenia en sujetos que recibieron azitromicina y rifabutina simultáneamente. Aunque la neutropenia estuvo asociada con el uso de rifabutina, no se ha establecido un vínculo causal con la administración concomitante de azitromicina.

Sildenafil. En hombres sanos voluntarios, no se obtuvieron pruebas del efecto de la azitromicina (500 mg/día durante 3 días) sobre los valores de AUC y Cmáx del sildenafil ni de su metabolito circulante principal en hombres sanos voluntarios.

Terfenadina. En estudios farmacocinéticos no se informó sobre interacción entre azitromicina y terfenadina. En algunos casos no puede descartarse completamente la posibilidad de dicha interacción; sin embargo, no hay datos específicos sobre la existencia de tal interacción.

Teofilina. No hay datos sobre interacción farmacocinética clínicamente significativa con la administración concomitante de azitromicina y teofilina en voluntarios sanos.

Triazolam. La administración concomitante de azitromicina (500 mg el primer día y 250 mg el segundo día) con 0,125 mg de triazolam no afectó significativamente ninguno de los parámetros farmacocinéticos del triazolam en comparación con triazolam y placebo.

Trimetoprim/sulfametoxazol. La administración concomitante de trimetoprim/sulfametoxazol en doble concentración (160 mg/800 mg) durante 7 días con azitromicina 1200 mg en el séptimo día no mostró un efecto significativo sobre las concentraciones máximas, la exposición total ni la excreción urinaria de trimetoprim o sulfametoxazol. Los valores de concentración de azitromicina en suero fueron similares a los observados en otros estudios.

Hidroxicloroquina. La azitromicina debe administrarse con precaución a pacientes que reciben medicamentos que prolongan el intervalo QT y pueden provocar arritmias cardíacas, como la hidroxicloroquina.

Características de uso.

Hipersensibilidad. Al igual que con la eritromicina y otros antibióticos macrólidos, se han notificado reacciones alérgicas graves y raras, incluyendo angioedema y anafilaxia (en casos aislados con resultado fatal), reacciones dermatológicas, incluyendo pustulosis exantemática generalizada aguda, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (en casos aislados con resultado fatal), reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos. Algunas de estas reacciones provocadas por azitromicina han provocado síntomas recidivantes.

Si ocurre una reacción alérgica, debe interrumpirse la administración del medicamento y aplicarse un tratamiento adecuado. Los médicos deben saber que los síntomas alérgicos pueden reaparecer tras la interrupción del tratamiento sintomático.

Hepatotoxicidad. Dado que el hígado es la vía principal de eliminación de la azitromicina, debe tenerse precaución al administrar azitromicina a pacientes con enfermedades hepáticas graves. Se han notificado casos de hepatitis fulminante que provocan alteraciones peligrosas para la vida de la función hepática durante el tratamiento con azitromicina. Posiblemente, algunos pacientes tenían antecedentes de enfermedad hepática o estaban tomando otros medicamentos hepatotóxicos.

Debe realizarse análisis/pruebas de función hepática si aparecen síntomas de disfunción hepática, como astenia que progresa rápidamente acompañada de ictericia, orina oscura, tendencia al sangrado o encefalopatía hepática. Si se detecta alteración de la función hepática, debe interrumpirse el uso de azitromicina. Derivados del ergot. En pacientes que toman derivados del ergot, la administración concomitante de algunos antibióticos macrólidos puede provocar un rápido desarrollo de ergotismo. No existen datos sobre la posibilidad de interacción entre el ergot y la azitromicina. Sin embargo, debido a la posibilidad teórica de ergotismo, no se debe administrar azitromicina simultáneamente con derivados del ergot.

Superinfecciones. Como con otros antibióticos, se recomienda observar signos de superinfecciones provocadas por microorganismos no sensibles, incluyendo hongos.

Diárea asociada con Clostridium difficile. Durante el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo la azitromicina, se ha notificado la aparición de diarrea provocada por Clostridium difficile (CDAD), cuya gravedad varía desde diarrea leve hasta colitis con resultado fatal. El tratamiento antibacteriano altera la flora normal del intestino grueso, lo que conduce al crecimiento excesivo de C. difficile.

C. difficile produce las toxinas A y B, que contribuyen al desarrollo de CDAD. Las cepas de C. difficile que hiperproducen toxinas son responsables de un mayor nivel de morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser resistentes al tratamiento antimicrobiano y requerir colectomía. Debe considerarse la posibilidad de CDAD en todos los pacientes con diarrea asociada al uso de antibióticos. Se requiere una historia clínica cuidadosa, ya que se ha notificado que CDAD puede ocurrir hasta dos meses después de la administración de agentes antibacterianos.

Alteración de la función renal. En pacientes con disfunción renal grave (tasa de filtración glomerular < 10 ml/min), se observó un aumento del 33 % en la exposición sistémica a azitromicina.

Prolongación del intervalo QT. La prolongación de la repolarización cardíaca y del intervalo QT, que aumenta el riesgo de arritmias cardíacas y taquicardia ventricular tipo torsade de pointes, se ha observado con otros antibióticos macrólidos, incluyendo la azitromicina. Dado que las condiciones que conllevan un mayor riesgo de arritmias ventriculares (incluyendo torsade de pointes) pueden provocar paro cardíaco, la azitromicina debe administrarse con precaución en pacientes con condiciones proarrítmicas existentes (especialmente mujeres y pacientes de edad avanzada), particularmente en pacientes:

• con prolongación congénita o documentada del intervalo QT;
• que actualmente están siendo tratados con otras sustancias activas conocidas por prolongar el intervalo QT, por ejemplo, antiarrítmicos de clase IA (quinidina y procainamida) y clase III (dofetilida, amiodarona y sotalol), cisaprida y terfenadina, neurolépticos como pimozida; antidepresivos como citalopram, y también fluorquinolonas como moxifloxacino y levofloxacino;
• con alteraciones del equilibrio electrolítico, especialmente hipokalemia e hipomagnesemia;
• con bradicardia clínicamente relevante, arritmia cardíaca o insuficiencia cardíaca grave.

Miastenia gravis. Se han notificado empeoramiento de los síntomas de miastenia gravis o aparición de un nuevo síndrome miasténico en pacientes que reciben tratamiento con azitromicina.

Infecciones estreptocócicas. En el tratamiento de faringitis/tonsilitis provocadas por Streptococcus pyogenes, el penicilina es generalmente el fármaco de elección, y también se utiliza para la prevención de la fiebre reumática aguda. La azitromicina es generalmente eficaz en el tratamiento de infecciones estreptocócicas en la orofaringe, pero no existen datos que demuestren la eficacia de la azitromicina en la prevención de episodios reumáticos.

Niños.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la administración intravenosa de azitromicina para el tratamiento de infecciones en niños.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la azitromicina para la prevención o tratamiento del complejo Mycobacterium avium en niños.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No existen datos adecuados sobre el uso de azitromicina en mujeres embarazadas. En estudios de toxicidad reproductiva en animales, no se observó efecto teratogénico adverso de la azitromicina sobre el feto, aunque el fármaco atraviesa la placenta. No se ha confirmado la seguridad del uso de azitromicina durante el embarazo. Por lo tanto, la azitromicina debe administrarse durante el embarazo solo si los beneficios superan los riesgos.

Lactancia.

Se ha notificado que la azitromicina atraviesa la leche materna, pero no se han realizado estudios clínicos adecuados y bien controlados que permitan caracterizar la farmacocinética de la excreción de azitromicina en la leche materna humana. Fertilidad.

Se realizaron estudios de fertilidad en animales; el índice de embarazo disminuyó tras la administración de azitromicina. La relevancia de estos datos en humanos es desconocida.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No hay evidencia de que la azitromicina pueda deteriorar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria, pero debe considerarse la posibilidad de reacciones adversas como mareo, somnolencia y alteraciones visuales.

Vía de administración y dosis.

Las tabletas de Azax® 500 mg deben administrarse como una dosis única diaria, independientemente de la ingestión de alimentos. Las tabletas deben tragarse enteras, sin masticar. Si se omite una dosis, esta debe tomarse tan pronto como sea posible, y las siguientes dosis deben administrarse con intervalos de 24 horas.

Adultos y niños con peso corporal ≥45 kg.

En caso de infecciones de oído, nariz y garganta, vías respiratorias, piel y tejidos blandos (excepto eritema migratorio crónico), la dosis total de azitromicina es de 1500 mg (500 mg una vez al día). La duración del tratamiento es de 3 días.

En caso de eritema migratorio, la dosis total de azitromicina es de 3 g, que debe administrarse según el siguiente esquema: 1 g (2 tabletas de 500 mg en dosis única) el primer día, seguido de 500 mg una vez al día durante 5 días.

En caso de infecciones transmitidas sexualmente, la dosis recomendada de azitromicina es de 1000 mg (2 tabletas de 500 mg en dosis única).

Pacientes de edad avanzada.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.
Sin embargo, dado que estos pacientes pueden pertenecer a grupos de riesgo respecto a alteraciones en la conducción eléctrica cardíaca, se recomienda precaución al administrar azitromicina debido al riesgo de desarrollar arritmias cardíacas y arritmia tipo torsade de pointes.

Pacientes con alteración de la función renal.

En pacientes con alteración leve de la función renal (velocidad de filtración glomerular de 10-80 ml/min), puede administrarse la misma dosis que en pacientes con función renal normal. La azitromicina debe administrarse con precaución en pacientes con alteración grave de la función renal (velocidad de filtración glomerular < 10 ml/min).

Pacientes con alteración de la función hepática.

Dado que la azitromicina se metaboliza en el hígado y se elimina por la bilis, el medicamento no debe administrarse a pacientes con alteración grave de la función hepática. No se han realizado estudios clínicos sobre el tratamiento con azitromicina en estos pacientes.

Niños.

Las tabletas de Azax® 500 mg deben administrarse a niños con peso corporal ≥45 kg.

Sobredosis.

La experiencia clínica con azitromicina indica que los efectos adversos que ocurren tras la ingestión de dosis superiores a las recomendadas son similares a los observados con las dosis terapéuticas habituales, y pueden incluir diarrea, náuseas, vómitos y pérdida reversible de la audición. En caso de sobredosis, si es necesario, se recomienda la administración de carbón activado y la adopción de medidas terapéuticas generales sintomáticas y de soporte.

Reacciones adversas.

En la siguiente tabla se muestran las reacciones adversas identificadas mediante estudios clínicos y durante el período de vigilancia poscomercialización, con todas las formas farmacéuticas de azitromicina, clasificadas por sistema u órgano afectado y frecuencia. Las reacciones adversas notificadas durante el período de vigilancia poscomercialización se indican en cursiva. Las categorías de frecuencia se definieron según la siguiente escala: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Las reacciones adversas pueden estar relacionadas o probablemente relacionadas con la azitromicina, basándose en datos obtenidos durante estudios clínicos y durante el período de vigilancia poscomercialización

La información sobre las reacciones adversas que podrían estar relacionadas con la profilaxis y el tratamiento del MycobacteriumAviumComplex se basa en datos de estudios clínicos y en observaciones del período poscomercialización. Estas reacciones adversas difieren en tipo o frecuencia respecto a las notificadas con las formas farmacéuticas de acción inmediata y las formas farmacéuticas de liberación prolongada:

Plazo de caducidad. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar seco y protegido de la luz, a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

3 comprimidos por blíster, 1 blíster por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

NOBEL ILAC SANAYI VE TICARET A.S.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Barrio Sankaklar, carretera Eski Akçakoca, n.º 299, 81100 ciudad de Düzce, Turquía.