ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE AZALEPTOL (AZALEPTOL)

Composizione:

Principio attivo: clozapina;

Ogni compressa contiene 25 mg o 100 mg di clozapina;

Eccipienti: lattosio monoidrato, magnesio stearato, amido di patata, amido di mais, povidone 25.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 25 mg – compresse monolayer di forma rotonda, con superfici superiore e inferiore piatte e bordi arrotondati, di colore giallo chiaro o giallo chiaro con sfumature verdastre. È ammessa una leggera marmorizzazione sulla superficie. All'osservazione al microscopio, la sezione mostra una struttura relativamente omogenea;

compresse da 100 mg – compresse monolayer di forma rotonda, con superfici superiore e inferiore piatte, bordi arrotondati e con una linea di frattura, di colore giallo chiaro o giallo chiaro con sfumature verdastre. È ammessa una leggera marmorizzazione sulla superficie. All'osservazione al microscopio, la sezione mostra una struttura relativamente omogenea.

Gruppo farmacoterapeutico. Antipsicotici. Codice ATC N05AH02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Azaleptol è un agente antipsicotico che si differenzia dagli antipsicotici classici.

Studi farmacologici sperimentali hanno dimostrato che la clozapina non induce catalessia e non inibisce il comportamento stereotipato indotto da apomorfina o anfetamina. Il farmaco esercita solo un debole effetto di blocco sui recettori dopaminergici D1, D2, D3 e D5, ma mostra un’elevata affinità per i recettori D4, nonché attività anti-alfa-adrenergica, anticolinergica, antistaminica e inibisce la risposta di attivazione. Inoltre, manifesta proprietà antisertoninergiche. Clinicamente, Azaleptol determina un rapido ed evidente effetto sedativo ed esercita una marcata attività antipsicotica, in particolare nei pazienti con schizofrenia resistente al trattamento con altri farmaci. In tali casi, Azaleptol risulta efficace sia nei confronti della sintomatologia produttiva che di quella negativa della schizofrenia. Miglioramenti clinicamente significativi si sono osservati entro le prime 6 settimane di trattamento in circa un terzo dei pazienti, e con la prosecuzione della terapia fino a 12 mesi, in circa il 60% dei pazienti.

Inoltre, è stato osservato un miglioramento in alcuni aspetti della disfunzione cognitiva. Rispetto ai neurolettici standard, con l’uso della clozapina si è verificata una riduzione significativa del rischio di comportamenti suicidari nei pazienti con schizofrenia o disturbi schizoaffectivi. Reazioni extrapiramidali gravi, come distonia acuta, effetti collaterali parkinsoniani e akatizia, si verificano raramente. A differenza dei neurolettici standard, Azaleptol non aumenta o aumenta appena i livelli di prolattina, consentendo di evitare effetti indesiderati come ginecomastia, amenorrea, galattorrea e impotenza.

Farmacocinetica.

Assorbimento

L’assorbimento di Azaleptol dopo somministrazione orale è del 90-95%. Né la velocità né il grado di assorbimento sono influenzati dall’assunzione di cibo. Al primo passaggio epatico, Azaleptol subisce un metabolismo moderato; la biodisponibilità è del 50-60%.

Distruzione

A stato stazionario, con assunzione due volte al giorno, i livelli massimi nel sangue vengono raggiunti mediamente dopo 2,1 ore (da 0,4 a 4,2 ore). Il volume di distribuzione è di 1,6 litri/kg. Il legame della clozapina alle proteine plasmatiche è di circa il 95%.

Biotrasformazione/metabolismo

Prima dell’escrezione, la clozapina viene quasi completamente biotrasformata. Solo uno dei suoi metaboliti principali, la desmetil-clozapina, possiede attività farmacologica. Il suo effetto è simile a quello della clozapina, ma è molto più debole e di durata inferiore.

Eliminazione

L’eliminazione della clozapina avviene in due fasi, con una emivita media di 12 ore (6-26 ore). Dopo singole dosi di 75 mg, l’emivita media di eliminazione è stata di 7,9 ore. Questo valore aumenta a 14,2 ore a stato stazionario, ottenuto con dosi giornaliere di 75 mg somministrate per almeno 7 giorni. Solo una quantità trascurabile di farmaco inalterato è stata ritrovata nell’urina e nelle feci. Circa il 50% della dose assunta viene escreto sotto forma di metaboliti nell’urina e il 30% nelle feci.

Linearità/non linearità

È stato osservato che a stato stazionario, con l’aumento della dose del farmaco da 37,5 mg a 75 mg e 150 mg due volte al giorno, si verifica un aumento lineare e dipendente dalla dose dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC), così come delle concentrazioni massime e minime nel plasma.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

Nonostante l’assenza di studi specifici sulla farmacocinetica e biotrasformazione, il farmaco deve essere utilizzato con particolare cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, malattie delle vie biliari e renali. L’uso del farmaco è controindicato in caso di malattie gravi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Schizofrenia resistente al trattamento

Azaleptol deve essere somministrato solo ai pazienti con schizofrenia che risultano resistenti o intolleranti alla terapia con neurolettici standard, secondo le definizioni riportate di seguito.

Resistenza ai neurolettici standard – condizione in cui il trattamento precedente con neurolettici standard, a dosi adeguate e per un periodo di tempo sufficiente, non ha portato a un miglioramento clinico soddisfacente.

Intolleranza ai neurolettici standard – condizione in cui si verificano effetti indesiderati neurologici gravi e non controllabili (sintomi extrapiramidali o discinesia tardiva) che rendono impossibile una terapia neurolettica efficace con neurolettici standard.

Rischio di recidiva di tentativi di suicidio

Azaleptol è indicato per la riduzione a lungo termine del rischio di recidiva di comportamenti suicidari nei pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffectivo, il cui rischio è stato valutato sulla base della storia clinica e dell’attuale quadro clinico.

Disturbi psicotici durante il trattamento della malattia di Parkinson

Azaleptol è indicato per il trattamento dei disturbi psicotici che si sviluppano nel corso della malattia di Parkinson, qualora la terapia standard si sia dimostrata inefficace.

L’inefficacia della terapia standard è definita dall’assenza di controllo dei sintomi psicotici e/o dall’insorgenza di un peggioramento funzionalmente inaccettabile dei sintomi motori dopo aver tentato le seguenti misure:

sospensione di farmaci anticolinergici, inclusi gli antidepressivi triciclici;
tentativo di ridurre la dose di farmaci antiparkinsoniani dopaminergici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al clozapina o a qualsiasi altro componente del medicinale;
impossibilità di effettuare regolarmente controlli ematici nel paziente;
granulocitopenia/agranulocitosi tossica o idiopatica anamnestica (ad eccezione dello sviluppo di granulocitopenia o agranulocitosi secondarie a chemioterapia precedentemente ricevuta);
agranulocitosi anamnestica indotta da clozapina;
alterazioni della funzione del midollo osseo;
epilessia non controllata;
psicosi tossiche alcoliche o di altra natura, intossicazioni da farmaci, stati comatosi;
collasso vascolare e/o depressione del SNC di qualsiasi eziologia;
gravi alterazioni renali o cardiache (ad es. miocardite);
malattie epatiche acute accompagnate da nausea, perdita di appetito o ittero; malattie epatiche progressive, insufficienza epatica;
ostruzione intestinale paralitica;
somministrazione concomitante con farmaci noti per poter indurre agranulocitosi; non deve essere somministrato contemporaneamente a neurolettici depot.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche

Non si deve somministrare Azaleptol contemporaneamente a farmaci che esercitano un effetto inibitorio significativo sulla funzione del midollo osseo. Non deve essere somministrato contemporaneamente a neurolettici depot a lunga durata d’azione (che hanno potenziale mielosoppressivo), poiché tali sostanze non possono essere rapidamente eliminate dall’organismo in caso di necessità, ad es. in caso di neutropenia.

Azaleptol può potenziare l’effetto dell’alcol e degli inibitori della monoaminoossidasi (MAO) sul SNC, nonché gli effetti depressivi sul SNC di farmaci oppioidi, antistaminici e benzodiazepine. Sono stati riportati casi fatali dopo somministrazione concomitante di clozapina e di queste sostanze (incluso metadone). È necessaria particolare cautela quando Azaleptol viene somministrato in combinazione con benzodiazepine o altri psicofarmaci, poiché in tali casi aumenta il rischio di sviluppare collasso vascolare, talvolta grave, che può portare a arresto cardiaco o respiratorio. Non è noto se il collasso cardiaco o respiratorio possa essere prevenuto mediante aggiustamento della dose.

La somministrazione concomitante di litio o di altri farmaci che agiscono sul SNC aumenta il rischio di sindrome neurolettica maligna.

A causa della possibile comparsa di effetti additivi, è necessario somministrare con particolare cautela il farmaco contemporaneamente a sostanze con effetto anticolinergico, antiipertensivo o che deprimono la respirazione.

Grazie alle sue proprietà anti-alfa-adrenergiche, Azaleptol può attenuare l’effetto pressorio della noradrenalina o di altri farmaci con azione prevalentemente alfa-adrenergica e annullare l’effetto pressorio dell’adrenalina.

Il farmaco può abbassare la soglia convulsiva, richiedendo quindi un aggiustamento della dose dei farmaci antiepilettici. Sono stati raramente riportati casi di crisi epilettiche gravi, inclusi primi episodi di crisi e singoli casi di delirio dopo somministrazione concomitante di Azaleptol e acido valproico. Tali effetti possono essere dovuti a un’interazione farmacodinamica, il cui meccanismo non è attualmente noto.

Il farmaco può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sostanze che si legano in misura significativa alle proteine plasmatiche (ad es. warfarin e digossina) per effetto di spiazzamento dai complessi proteici plasmatici. Se necessario, si deve aggiustare la dose delle sostanze che si legano alle proteine.

Si raccomanda di somministrare il farmaco con cautela in associazione a medicinali che prolungano l’intervallo QTc o che causano squilibrio elettrolitico.

Interazioni farmacocinetiche

La clozapina è un substrato di numerosi isoenzimi CYP450, in particolare 3A4, 1A2 e 2D6. Ciò riduce al minimo il rischio di interazioni metaboliche dovute all’influenza su una singola isoforma. Tuttavia, è necessario un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di clozapina nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci con affinità per uno o più di questi enzimi.

La somministrazione concomitante di sostanze che influenzano questi isoenzimi può portare a un aumento o a una riduzione dei livelli plasmatici di clozapina e/o delle sostanze somministrate contemporaneamente.

Teoricamente, la clozapina può causare un aumento dei livelli plasmatici di antidepressivi triciclici, fenotiazine e antiaritmici di classe 1c, noti per legarsi al citocromo P450 2D6. Potrebbe essere necessario somministrare tali farmaci a dosi inferiori. Tuttavia, ad oggi non sono stati riportati casi di interazioni clinicamente significative.

La combinazione del farmaco Azaleptol con sostanze che influenzano l’attività degli isoenzimi CYP450 può determinare una riduzione o un aumento dei livelli plasmatici di clozapina:

Inibitori

La somministrazione concomitante di inibitori enzimatici, come cimetidina (inibitore CYP1A2, 3A4 e 2D6) o eritromicina (inibitore CYP3A4), claritromicina, azitromicina, fluvoxamina (1A2), perazina (1A2), ciprofloxacina (1A2) o contraccettivi orali (1A2, 3A4, 2C19), con alte dosi di Azaleptol è associata a un aumento del livello plasmatico di clozapina e a un incremento della frequenza degli effetti indesiderati.
Sono stati riportati aumenti dei livelli plasmatici di clozapina in pazienti che assumevano il farmaco in combinazione con fluvoxamina (inibitore CYP3A4 e CYP1A2; aumento fino a 10 volte) o con altri inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), come paroxetina (inibitore CYP1A2, 2D6), sertralina (inibitore CYP2C8/9, 2D6), fluoxetina (inibitore CYP2D6, aumento fino a 2 volte) o citalopram (possibile debole inibitore CYP1A2, con il più basso potenziale di interazione clinicamente significativa tra tutti gli SSRI). Tuttavia, sono stati riportati casi di interazioni clinicamente significative dopo somministrazione concomitante di citalopram e clozapina. Un aumento della concentrazione di clozapina è stato osservato anche in pazienti che assumevano questo farmaco in combinazione con venlafaxina.
Gli agenti antimicotici azolici e gli inibitori della proteasi sono potenti inibitori/induttori di CYP3A4. Si può prevedere che questi farmaci causino interazioni clinicamente significative con la clozapina. Tuttavia, ad oggi non sono stati riportati casi di tali interazioni.

Substrati

La caffeina (substrato CYP1A2) può aumentare i livelli plasmatici di clozapina. I livelli plasmatici di clozapina diminuiscono di circa il 50% dopo cinque giorni senza assunzione di caffeina. È necessario tenerne conto in caso di variazione del numero giornaliero di tazze di caffè o tè. Un significativo aumento dei livelli plasmatici di clozapina e di N-desmetilclozapina è stato osservato dopo assunzione concomitante di 2x250 mg di ciprofloxacina. Sono state riportate anche interazioni con norfloxacina ed enoxacina.

Induttori

Farmaci che inducono P450 CYP3A4 (ad es. carbamazepina e rifampicina) possono ridurre i livelli plasmatici di clozapina. L’interruzione della somministrazione concomitante di carbamazepina ha portato a un aumento dei livelli plasmatici di clozapina.
È stato dimostrato che la somministrazione concomitante di fenitoina determina una riduzione dei livelli plasmatici di clozapina, con conseguente riduzione dell’efficacia di una dose precedentemente efficace di Azaleptol.
Il fumo di tabacco induce CYP1A2. L’improvvisa cessazione del fumo in forti fumatori può quindi portare a un aumento dei livelli plasmatici di clozapina e a un incremento della frequenza degli effetti indesiderati.
L’omeprazolo è un induttore di CYP1A2 e CYP3A4 e un inibitore di CYP2C19. Sono stati riportati singoli casi di interazioni con inibitori della pompa protonica (aumento delle concentrazioni di clozapina dopo assunzione di omeprazolo e pantoprazolo o combinazione di lanzoprazolo e paroxetina).

Caratteristiche particolari dell'uso.

Gli effetti indesiderati potenzialmente gravi del trattamento con il medicinale Azaleptol comprendono granulocitopenia e agranulocitosi, osservati con una frequenza del 3% e dello 0,7% rispettivamente. L'agranulocitosi può rappresentare una minaccia per la vita.

La frequenza di agranulocitosi e il tasso di mortalità nei pazienti nei quali si sviluppa agranulocitosi sono notevolmente diminuiti dall'introduzione del monitoraggio del numero di leucociti e del numero assoluto di neutrofili. Pertanto, le misure preventive indicate di seguito sono obbligatorie.

Di conseguenza, il medicinale Azaleptol può essere utilizzato solo in pazienti affetti da schizofrenia o in pazienti con disturbi psicotici che si sviluppano nel corso della malattia di Parkinson, in pazienti che hanno mostrato mancata risposta o inadeguata risposta ad altri neurolettici o nei quali si sviluppano effetti indesiderati extrapiramidali gravi (in particolare discinesia tardiva) durante l'assunzione di altri neurolettici.

Il medicinale Azaleptol può essere utilizzato anche in pazienti affetti da schizofrenia e disturbo schizoaffectivo, nei quali, in base alla storia clinica o all'attuale quadro clinico, sussiste un rischio a lungo termine di recidiva di comportamento suicidario.

A causa dei rischi associati all'uso del medicinale Azaleptol, il suo impiego è possibile solo se:

i pazienti hanno un numero normale di leucociti a livello basale (numero totale di leucociti ≥ 3500/mm³ [3,5×10⁹/l]) e una formula leucocitaria normale e
il conteggio del numero totale di leucociti nei pazienti e, se possibile, del numero assoluto di neutrofili (NAN) può essere effettuato settimanalmente per i primi 18 settimane di trattamento e almeno ogni 4 settimane successivamente. Il monitoraggio deve proseguire per tutta la durata del trattamento e per 4 settimane dopo l'interruzione completa del trattamento con Azaleptol.

Ai pazienti con anamnesi di discrasia ematica indotta da farmaci non deve essere somministrato il medicinale Azaleptol (vedere «Controindicazioni»).

I medici che prescrivono questo medicinale devono seguire rigorosamente le raccomandazioni relative alle misure di sicurezza.

Ad ogni visita, ai pazienti in trattamento con Azaleptol deve essere ricordata l'importanza di contattare immediatamente il medico in caso di insorgenza di qualsiasi malattia infettiva. Particolare attenzione deve essere prestata a sintomi influenzali come febbre o mal di gola, nonché ad altri segni di infezione che potrebbero indicare lo sviluppo di neutropenia. I pazienti e coloro che se ne prendono cura devono essere informati che, in caso di comparsa di uno qualsiasi di questi sintomi, è necessario effettuare immediatamente un esame del sangue con conteggio cellulare.

Monitoraggio del numero di leucociti e del numero assoluto di neutrofili

Entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento con Azaleptol, è necessario determinare il numero di leucociti e la formula leucocitaria per assicurarsi che il medicinale venga somministrato solo a pazienti con valori normali del numero di leucociti (≥ 3,5×10⁹/l [3500/mm³]) e del numero assoluto di neutrofili (≥ 2,0×10⁹/l [2000/mm³]). Il numero di leucociti e, se possibile, il numero assoluto di neutrofili devono essere controllati settimanalmente per le prime 18 settimane, successivamente almeno una volta al mese per tutta la durata del trattamento. Il monitoraggio deve proseguire per tutta la durata del trattamento e per quattro settimane dopo l'interruzione completa del medicinale Azaleptol. Ad ogni visita è necessario ricordare al paziente l'importanza di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa dei primi segni di infezione, aumento della temperatura corporea, mal di gola o altri sintomi influenzali. In tali casi, è necessario effettuare immediatamente un conteggio della formula leucocitaria del sangue.

Interruzione del trattamento per motivi non ematologici

Nei pazienti nei quali il trattamento con Azaleptol, durato più di 18 settimane, è stato interrotto per più di 3 giorni ma meno di 4 settimane, è indicato un controllo settimanale del numero di leucociti per ulteriori 6 settimane. Se non si osservano deviazioni dai valori normali, il controllo successivo può essere effettuato non più frequentemente di una volta ogni 4 settimane. Se invece il trattamento con Azaleptol è stato interrotto per 4 settimane o più, è necessario un controllo settimanale per le successive 18 settimane di trattamento e la dose del medicinale deve essere nuovamente titolata.

Diminuzione del numero di leucociti e del numero assoluto di neutrofili

Se durante le prime 18 settimane di trattamento con Azaleptol il numero di leucociti diminuisce a 3,5×10⁹/l (3500/mm³) e 3,0×10⁹/l (3000/mm³) o il numero assoluto di neutrofili diminuisce a 2,0×10⁹/l (2000/mm³) e 1,5×10⁹/l (1500/mm³), gli esami ematologici devono essere effettuati almeno due volte alla settimana. Lo stesso schema si applica se dopo 18 settimane di trattamento i valori del numero di leucociti diminuiscono a 3,0×10⁹/l (3000/mm³) e 2,5×10⁹/l (2500/mm³), e il numero assoluto di neutrofili a 1,5×10⁹/l (1500/mm³) e 1,0×10⁹/l (1000/mm³).

Inoltre, se si osserva una diminuzione significativa del numero di leucociti rispetto al livello iniziale, è necessario ripetere la determinazione del numero di leucociti e della formula leucocitaria. Una "diminuzione significativa" è definita come una diminuzione singola del numero di leucociti a 3,0×10⁹/l (3000/mm³) o superiore, o una diminuzione generale a 3,0×10⁹/l (3000/mm³) o superiore per tre settimane consecutive.

L'interruzione immediata del trattamento con il medicinale Azaleptol è obbligatoria se il numero di leucociti è inferiore a 3000/mm³ (3,0×10⁹/l) o il NAN è inferiore a 1500/mm³ (1,5×10⁹/l) dopo 18 settimane. Successivamente, il numero di leucociti e la formula leucocitaria del sangue devono essere controllati giornalmente e i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per lo sviluppo di sintomi influenzali o di altri sintomi indicativi di infezione. Dopo l'interruzione del medicinale Azaleptol, l'analisi degli esami ematologici deve essere effettuata fino al loro ripristino.

Se dopo la sospensione del medicinale Azaleptol si osserva un'ulteriore diminuzione del numero di leucociti a livelli inferiori a 2000/mm³ (2,0×10⁹/l) o del numero assoluto di neutrofili inferiore a 1000/mm³ (1,0×10⁹/l), il trattamento deve essere gestito sotto la supervisione di un ematologo esperto.

Se possibile, il paziente deve essere ricoverato in un reparto ematologico specializzato; potrebbero essere indicati isolamento protettivo e l'uso di GM-CSF (fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi) o G-CSF (fattore stimolante le colonie di granulociti). Si raccomanda di interrompere il trattamento con fattore stimolante le colonie dopo l'aumento del numero di neutrofili a un livello superiore a 1,0×10⁹/l (1000/mm³).

In caso di sviluppo di infezione, è necessario iniziare immediatamente una terapia antibiotica a causa del rischio di shock settico.

Ai pazienti nei quali l'uso del medicinale Azaleptol è stato interrotto a causa della diminuzione del numero di leucociti o del NAN (vedere sopra) non deve essere riprescritto questo medicinale. Si raccomanda di confermare i risultati dell'analisi ematica ripetendola per due giorni consecutivi. Tuttavia, il medicinale Azaleptol deve essere sospeso già dopo aver ricevuto i risultati del primo esame ematico.

Le ricette prescritte dal medico per ottenere il medicinale Azaleptol devono essere contrassegnate con "PAC" (analisi completa del sangue).

Il medicinale Azaleptol deve essere sospeso se il numero di eosinofili supera 3,0×10⁹/l (3000/mm³; vedere «Effetti indesiderati»); il trattamento può essere ripreso solo dopo che il numero di eosinofili si riduce a un valore inferiore a 1,0×10⁹/l (1000/mm³).

In caso di trombocitopenia (vedere «Effetti indesiderati»), il medicinale Azaleptol deve essere sospeso se il numero di piastrine scende al di sotto di 50 × 10⁹/l (50 000/mm³).

Cardiotoscicità

La dose iniziale nei pazienti con malattie cardiache deve essere bassa (12,5 mg una volta al giorno nel primo giorno). La dose deve essere aumentata lentamente e gradualmente (vedere «Modalità di somministrazione e dosi»). Il medicinale è controindicato nei pazienti con gravi malattie cardiovascolari (vedere «Controindicazioni»). I pazienti con anamnesi di malattie cardiache o con alterazioni cardiovascolari rilevate durante l'esame medico devono essere indirizzati a uno specialista per ulteriori esami, compresa l'ECG (vedere «Controindicazioni»). Tali pazienti possono assumere il medicinale Azaleptol solo se il beneficio atteso supera significativamente i rischi. Il medico deve valutare la necessità di eseguire un ECG prima del trattamento.

Durante il trattamento con il medicinale Azaleptol può svilupparsi ipotensione ortostatica con o senza sincope. In rari casi (circa 1 su 3000 pazienti) il collasso può essere grave e può essere accompagnato da arresto cardiaco e/o respiratorio con possibile esito letale. Tali reazioni si verificano più probabilmente in caso di somministrazione concomitante di benzodiazepine o di qualsiasi altro agente psicotropo e nella fase iniziale di titolazione della dose a causa di un rapido aumento della dose del medicinale; in casi molto rari tali reazioni sono state osservate anche dopo la somministrazione della prima dose. Pertanto, all'inizio del trattamento con Azaleptol è necessario un attento monitoraggio medico dei pazienti. Il monitoraggio della pressione arteriosa in posizione supina e ortostatica deve essere effettuato durante le prime settimane di trattamento nei pazienti con malattia di Parkinson.

Tachicardia a riposo, accompagnata da aritmia, dispnea o sintomi di insufficienza cardiaca, può raramente verificarsi nei primi due mesi di trattamento e molto raramente successivamente (vedere «Effetti indesiderati»). Se compaiono tali sintomi, specialmente durante il periodo di aumento della dose, è necessario effettuare una diagnosi il più rapidamente possibile per escludere miocardite. Altri sintomi che possono verificarsi in aggiunta a quelli sopra indicati includono sintomi di infarto miocardico o di influenza. A volte l'infarto miocardico è stato fatale.

Tuttavia, la presenza di gravi malattie cardiache preesistenti nel paziente complica notevolmente la valutazione del rapporto causa-effetto.

In caso di sospetto di miocardite o cardiomiopatia, l'uso del medicinale Azaleptol deve essere immediatamente sospeso e il paziente deve rivolgersi immediatamente a un cardiologo.

Sintomi analoghi possono svilupparsi anche in fasi più avanzate della terapia e possono essere associati a cardiomiopatia. In tali casi è indicato un ulteriore accertamento. In caso di conferma della diagnosi di cardiomiopatia, l'uso del medicinale Azaleptol deve essere sospeso. Ai pazienti che hanno avuto miocardite o cardiomiopatia indotta da clozapina non deve essere ripreso il trattamento con questo medicinale.

In alcuni casi di miocardite (circa il 14%) e pericardite/pericardite con versamento è stato anche riportato eosinofilia; non è noto tuttavia se l'eosinofilia sia un indicatore affidabile dello sviluppo di cardiite.

È possibile lo sviluppo di insufficienza della valvola mitrale in pazienti nei quali è stata diagnosticata cardiomiopatia durante il trattamento con clozapina. Sono disponibili dati su casi di insufficienza della valvola mitrale in pazienti con cardiomiopatia durante il trattamento con clozapina. In questi casi, l'ecocardiografia bidimensionale ha mostrato rigurgito di grado lieve e moderato.

Prolungamento dell'intervallo QT

Come con altri farmaci antipsicotici, si raccomanda cautela nell'uso del medicinale in pazienti con note malattie cardiovascolari o con anamnesi familiare di prolungamento dell'intervallo QT.

Come con altri farmaci antipsicotici, si raccomanda cautela nella prescrizione di clozapina insieme ad altri medicinali noti per prolungare l'intervallo QTc.

Eventi avversi cerebrovascolari

Un aumento di circa 3 volte del rischio di eventi avversi cerebrovascolari è stato osservato con l'uso di alcuni neurolettici atipici in pazienti con demenza. Il meccanismo di insorgenza di questi eventi è sconosciuto. Un aumento del rischio non può essere escluso con l'uso di altri neurolettici e in altre categorie di pazienti. Azaleptol deve essere usato con cautela in pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di ictus.

Epilessia

Il medicinale Azaleptol può abbassare la soglia convulsiva. I pazienti con anamnesi di epilessia richiedono un attento monitoraggio durante il trattamento con Azaleptol, a causa di segnalazioni di crisi convulsive associate all'assunzione del medicinale (vedere «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). In tali casi, la dose deve essere ridotta e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento con farmaci antiepilettici.

Nei pazienti con anamnesi di crisi convulsive, il trattamento deve iniziare con una dose singola di 12,5 mg nel primo giorno e l'aumento della dose deve essere lento e graduale (vedere «Modalità di somministrazione e dosi»).

Aumento della temperatura corporea

Durante il trattamento con il medicinale Azaleptol, nei pazienti può svilupparsi un aumento transitorio della temperatura corporea superiore a 38°C, con picco di incidenza nelle prime tre settimane di trattamento. Questo aumento della temperatura corporea è nella maggior parte dei casi benigno. In alcuni casi può essere associato ad aumento o diminuzione del numero di leucociti. I pazienti con aumento della temperatura corporea devono essere attentamente esaminati per escludere la possibilità di infezione o lo sviluppo di agranulocitosi. La causa dell'aumento della temperatura può essere lo sviluppo del sindrome neurolettico maligno (SNM). Se diagnosticato SNM, il trattamento con il medicinale Azaleptol deve essere immediatamente interrotto e devono essere iniziate le necessarie misure terapeutiche.

Il medicinale Azaleptol può causare effetto sedativo e aumento di peso, aumentando così il rischio di tromboembolia; pertanto, tali pazienti devono evitare una riduzione dell'attività fisica.

Effetti anticolinergici

Il medicinale Azaleptol possiede proprietà anticolinergiche che possono causare effetti indesiderati sistemici. È necessario un attento monitoraggio dello stato del paziente in caso di aumento della prostata o glaucoma ad angolo chiuso. Probabilmente a causa delle sue proprietà anticolinergiche, il medicinale Azaleptol può causare disturbi della peristalsi intestinale di varia gravità: dal costipazione alla fecale, ostruzione intestinale, ileo paralitico, ischemia intestinale, colite necrotizzante, necrosi intestinale. Raramente questi casi possono essere fatali (vedere «Effetti indesiderati»).

Particolare attenzione richiedono i pazienti con anamnesi di malattie del colon o interventi chirurgici nell'addome inferiore che ricevono farmaci concomitanti che possono causare costipazione (soprattutto farmaci con proprietà anticolinergiche, ad esempio: vari neurolettici, antidepressivi, farmaci antiparkinsoniani e oppioidi), poiché in questi pazienti è possibile un peggioramento dello stato. È estremamente importante identificare e trattare il costipazione; nei pazienti con costipazione o ostruzione intestinale anamnestica deve essere aggiunto un trattamento profilattico con lassativi.

Il medicinale deve essere prescritto con particolare cautela in concomitanza con altre benzodiazepine (o altri farmaci ad azione centrale; vedere «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Disturbi metabolici

Gli agenti antipsicotici atipici, inclusi Azaleptol, sono associati a disturbi metabolici che possono aumentare il rischio di disturbi cardiovascolari/cerebrovascolari. Questi fenomeni possono includere iperglicemia, dislipidemia e aumento di peso.

Ipoglicemia

Sono stati riportati casi di diabete mellito e iperglicemia grave, talvolta con acidosi chetonica o coma iperosmolare, anche in pazienti senza anamnesi di iperglicemia o diabete. Non è stato stabilito un nesso causale con Azaleptol, sebbene nella maggior parte dei pazienti i livelli di glucosio nel sangue siano tornati alla normalità dopo la sospensione di Azaleptol. A volte la riprescrizione del medicinale è stata accompagnata da recidiva di iperglicemia. L'effetto di Azaleptol sul metabolismo del glucosio in pazienti con diabete preesistente non è stato studiato. Ai pazienti con diagnosi di diabete mellito che assumono agenti antipsicotici atipici, deve essere controllato attentamente il livello di glucosio; ai pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete (come obesità, anamnesi familiare), che iniziano il trattamento con agenti antipsicotici, deve essere effettuato un test del glucosio nel sangue a digiuno all'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento. Nei pazienti che assumono Azaleptol e nei quali si sviluppa iperglicemia con sintomi come polidipsia, poliuria, polifagia o debolezza, è possibile un alterato tolleranza al glucosio. Ai pazienti con sintomi di iperglicemia deve essere effettuato un test del glucosio nel sangue a digiuno. In alcuni casi è possibile normalizzare il livello di glucosio nel sangue dopo la sospensione degli antipsicotici atipici; in altri casi l'iperglicemia richiede un ulteriore trattamento anche dopo l'interruzione degli antipsicotici.

Per i pazienti con marcata iperglicemia associata al trattamento, si deve considerare la possibilità di interrompere l'uso di Azaleptol.

Dislipidemia

Eventi avversi legati al cambiamento di peso corporeo sono stati osservati in pazienti che assumevano agenti antipsicotici atipici, inclusi Azaleptol. Si raccomanda un monitoraggio clinico, compresa la valutazione dei lipidi, all'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento.

Aumento di peso

L'aumento di peso si osserva con l'uso del medicinale Azaleptol. Si raccomanda un monitoraggio clinico del peso corporeo.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con malattie epatiche stabili possono assumere Azaleptol, ma richiedono un regolare controllo dei parametri di funzionalità epatica durante la terapia. Nei pazienti nei quali durante il trattamento con Azaleptol si sviluppano sintomi di possibile disturbo della funzionalità epatica, come nausea, vomito e/o anoressia, deve essere effettuato un esame delle prove di funzionalità epatica. Se l'aumento dei valori ottenuti è clinicamente significativo o se si sviluppano sintomi di ittero, il trattamento con il medicinale Azaleptol deve essere interrotto. Il trattamento può essere ripreso solo quando i parametri delle prove di funzionalità epatica tornano ai valori normali. In tali casi, dopo la ripresa del medicinale Azaleptol, deve essere controllata attentamente la funzionalità epatica.

Disturbi renali

La dose iniziale per pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato deve essere bassa (12,5 mg una volta al giorno nel primo giorno di trattamento) (vedere «Modalità di somministrazione e dosi»).

Uso in pazienti di età pari o superiore a 60 anni

Si raccomanda di iniziare il trattamento nei pazienti anziani con la dose più bassa del medicinale (vedere «Modalità di somministrazione e dosi»).

Il trattamento con il medicinale Azaleptol può essere accompagnato da ipotensione ortostatica; sono stati anche registrati casi di tachicardia, che può essere persistente. I pazienti di età pari o superiore a 60 anni, specialmente con sistema cardiovascolare compromesso, possono essere più sensibili a questi effetti.

I pazienti anziani possono essere anche più sensibili agli effetti anticolinergici del medicinale Azaleptol, come ritenzione urinaria e costipazione.

Pazienti di età pari o superiore a 60 anni con demenza

Dati ottenuti da due ampi studi osservazionali hanno mostrato che i pazienti anziani con demenza che ricevono trattamento con farmaci antipsicotici hanno un lieve aumento del rischio di esito fatale rispetto a quelli che non ricevono trattamento. Nella letteratura sono riportati come fattori di rischio aritmia cardiaca, malattie polmonari (ad esempio polmonite, con o senza aspirazione). I dati attuali non sono sufficienti per valutare con precisione l'entità del rischio; la causa dell'aumentato rischio rimane sconosciuta.

Un aumento del rischio di esito fatale è stato osservato nei pazienti anziani (≥60 anni) affetti da disturbi psicotici/comportamentali associati alla demenza e che assumevano neurolettici atipici, rispetto a quelli che assumevano placebo. L'analisi dei risultati di 17 studi controllati con placebo ha mostrato che il rischio di mortalità in questa popolazione di pazienti era 1,6-1,7 volte maggiore rispetto a quelli che assumevano placebo. I fattori di rischio di mortalità aumentata con l'uso di neurolettici includono: effetto sedativo, malattie cardiovascolari (ad esempio aritmia, morte cardiaca improvvisa) o malattie polmonari (ad esempio polmonite con o senza aspirazione).

Azaleptol non è approvato per il trattamento dei disturbi comportamentali associati alla demenza in pazienti di età pari o superiore a 60 anni.

Sintomi da effetto "rimbalzo"/sospensione

Se è necessaria l'interruzione improvvisa del medicinale (ad esempio a causa dello sviluppo di leucopenia), il paziente deve essere attentamente monitorato per la ricomparsa di sintomi psicotici e sintomi legati al ripristino dell'attività colinergica, come sudorazione profusa, cefalea, nausea, vomito e diarrea.

Azaleptol contiene monoidrato di lattosio. I pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, deficit della lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti tossici. I dati clinici sull'uso del medicinale in donne in gravidanza sono assenti. Non sono stati condotti studi controllati su esseri umani, pertanto la sicurezza del medicinale per le donne in gravidanza non è stata stabilita.

Nell'uso del medicinale in donne in gravidanza si deve procedere con cautela e deve essere prescritto solo se il beneficio atteso dal trattamento supera il rischio potenziale per il feto.

Donne in età fertile

Il passaggio da un altro neurolettico ad Azaleptol può portare al ripristino della normale funzione mestruale. Pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi.

Effetti non teratogeni

L'esposizione neonatale a farmaci antipsicotici (incluso il medicinale Azaleptol) durante il terzo trimestre di gravidanza comporta un rischio di reazioni indesiderate, compresi sintomi extrapiramidali e/o sintomi da astinenza dal farmaco. Sono stati riportati casi di agitazione, aumento o diminuzione insolita del tono muscolare, tremore, sonnolenza, disturbi respiratori o disturbi alimentari. Queste complicazioni possono variare in gravità; in alcuni casi i sintomi si risolvono spontaneamente, in altri casi i neonati richiedono trattamento in unità di terapia intensiva e un prolungamento della degenza ospedaliera.

I neurolettici, incluso il medicinale Azaleptol, non devono essere usati durante la gravidanza, tranne nei casi in cui siano strettamente necessari. Se durante la gravidanza è necessario interrompere il trattamento con il medicinale, non si deve sospendere bruscamente il farmaco.

Allattamento

Studi effettuati sugli animali mostrano che la clozapina passa nel latte materno. Le donne che ricevono trattamento con il medicinale Azaleptol non devono allattare al seno.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il medicinale Azaleptol influenza la velocità di reazione del paziente e la sua capacità di guidare veicoli o di lavorare con strumenti o macchinari.

Il medicinale Azaleptol ha un effetto sedativo e può abbassare la soglia convulsiva. Pertanto, i pazienti devono astenersi da tali attività, specialmente durante le prime settimane di trattamento.

Modalità e dosaggio.

Le dosi devono essere stabilite individualmente. Per ogni paziente si deve utilizzare la dose efficace più bassa.

Il trattamento con Azaleptol deve essere iniziato solo quando il paziente ha un conte totale di leucociti ≥ 3500/mm³ (3,5 x 10⁹/l) e un conte assoluto di neutrofili (CAN) ≥ 2000/mm³ (2,0 x 10⁹/l), con valori entro i limiti del range normale standardizzato.

È indicata una correzione della dose nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che interagiscono farmacodinamicamente e farmacocineticamente con Azaleptol, come benzodiazepine o inibitori selettivi del reuptake della serotonina.

Si raccomandano i dosaggi indicati di seguito.

Schizofrenia resistente al trattamento

Dose iniziale

Nel 1° giorno si somministrano 12,5 mg (metà compressa da 25 mg) 1 o 2 volte e 1 o 2 compresse da 25 mg nel 2° giorno. In caso di buona tollerabilità, la dose può essere aumentata gradualmente di 25-50 mg/giorno fino a raggiungere la dose di 300 mg/giorno nell’arco di 2-3 settimane. Successivamente, se necessario, la dose giornaliera può essere aumentata di 50-100 mg a intervalli di due volte alla settimana o, preferibilmente, settimanalmente.

Intervallo terapeutico

Nella maggior parte dei pazienti l’effetto antipsicotico si manifesta con una dose di 300-450 mg/giorno, da suddividere in più somministrazioni. In alcuni pazienti dosi giornaliere inferiori possono risultare adeguate, mentre altri possono richiedere fino a 600 mg/giorno.

La dose giornaliera totale può essere suddivisa in dosi non uguali, con la dose maggiore da assumere prima di coricarsi.

Dose massima

Per ottenere un effetto terapeutico completo, alcuni pazienti possono necessitare di dosi più elevate; in questi casi è opportuno aumentare gradualmente la dose (l’aumento non deve superare i 100 mg) fino a raggiungere 900 mg/giorno. Un aumento del rischio di reazioni avverse (in particolare parossismi) è possibile con dosi superiori a 450 mg/giorno.

Dose di mantenimento

Dopo aver raggiunto l’effetto terapeutico massimo, lo stato di molti pazienti può essere mantenuto efficacemente con dosi più basse del farmaco. A tal fine si raccomanda una riduzione graduale della dose. Il trattamento deve essere protratto per almeno 6 mesi. Se la dose giornaliera non supera i 200 mg, può essere indicata una somministrazione unica serale.

Interruzione del trattamento

In caso di sospensione programmata del trattamento con Azaleptol, si raccomanda una riduzione graduale della dose nell’arco di 1-2 settimane. Se necessaria una sospensione brusca del farmaco (ad esempio in caso di leucopenia), è necessario un monitoraggio attento del paziente per il possibile peggioramento della sintomatologia psicotica o l’insorgenza di sintomi legati a un effetto di rimbalzo colinergico (ad esempio sudorazione intensa, cefalea, nausea, vomito e diarrea).

Ripresa del trattamento

Se dall’ultima assunzione di Azaleptol sono trascorse più di 48 ore, è necessaria una reintroduzione graduale del farmaco per raggiungere la dose terapeutica, al fine di minimizzare il rischio di sedazione, parossismi, ipotensione ortostatica e convulsioni. È fondamentale anche un lento titolazione della dose, poiché altrimenti il paziente potrebbe sviluppare un sovradosaggio.

Il trattamento deve essere ripreso con una dose di 12,5 mg (metà compressa da 25 mg), somministrata 1 o 2 volte nel primo giorno. Se questa dose viene ben tollerata, l’aumento della dose fino al raggiungimento dell’effetto terapeutico può essere effettuato più rapidamente rispetto al trattamento iniziale. Tuttavia, se durante il periodo iniziale di trattamento il paziente ha presentato arresto respiratorio o cardiaco, ma successivamente la dose è stata portata con successo alla dose terapeutica, la ripresa dell’aumento della dose deve essere effettuata con estrema cautela.

Passaggio dal trattamento precedente con neurolettici al trattamento con Azaleptol

In generale, Azaleptol non deve essere somministrato in combinazione con altri neurolettici. Se tuttavia è necessario iniziare il trattamento con Azaleptol in un paziente già in terapia con neurolettici per via orale, si raccomanda, se possibile, di interrompere prima il trattamento con l’altro neurolettico, riducendone gradualmente la dose nell’arco di una settimana. Il trattamento con Azaleptol può essere iniziato come descritto sopra, non prima di 24 ore dopo l’interruzione completa dell’altro neurolettico.

Rischio di recidiva di tentativi suicidi

Le raccomandazioni per dosaggio e modalità di somministrazione sono le stesse previste per il trattamento della schizofrenia resistente al trattamento.

Disturbi psicotici durante il trattamento della malattia di Parkinson

La dose iniziale non deve superare i 12,5 mg/giorno (metà compressa da 25 mg), assunti come dose singola alla sera. Gli aumenti successivi della dose devono essere di 12,5 mg, con un incremento massimo di due volte alla settimana, fino a raggiungere 50 mg, da ottenere entro la fine della seconda settimana. La dose giornaliera totale deve essere assunta prevalentemente in un’unica somministrazione serale.

La dose efficace media è generalmente compresa tra 25 mg e 37,5 mg/giorno. Se il trattamento con una dose di 50 mg/giorno per almeno una settimana non garantisce una risposta terapeutica soddisfacente, la dose può essere aumentata con cautela di 12,5 mg/settimana.

La dose di 50 mg/giorno deve essere superata solo in situazioni eccezionali, e la dose massima non deve mai superare i 100 mg/giorno.

L’aumento della dose deve essere limitato o interrotto in caso di insorgenza di ipotensione ortostatica, eccessivo effetto sedativo o confusione mentale. La pressione arteriosa deve essere monitorata durante le prime settimane di trattamento.

Quando la remissione completa della sintomatologia psicotica persiste per almeno 2 settimane, è possibile aumentare la dose del neurolettico se l’aumento si basa sullo stato motorio. Se questo approccio provoca una recidiva dei sintomi psicotici, la dose di Azaleptol può essere aumentata di 12,5 mg/settimana fino alla dose massima di 100 mg/giorno, da assumere come dose singola o in due somministrazioni.

Conclusione del trattamento

Si raccomanda una riduzione graduale della dose di 12,5 mg almeno nell’arco di 1 settimana (meglio se in 2 settimane). Il trattamento deve essere interrotto immediatamente in caso di insorgenza di neutropenia o agranulocitosi. In questa situazione è necessario un rigoroso monitoraggio psichico del paziente, poiché i sintomi possono ricomparire rapidamente.

Uso nei pazienti anziani

Si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose particolarmente bassa (12,5 mg una volta al giorno nel 1° giorno), con successivi aumenti non superiori a 25 mg/giorno.

Uso nei pazienti con alterazioni cardiovascolari

Si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose bassa (12,5 mg una volta al giorno nel 1° giorno), con successivi aumenti lenti e modesti della dose.

Uso nei pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, la dose iniziale deve essere di 12,5 mg una volta al giorno nel 1° giorno, con successivi aumenti lenti e modesti della dose.

Uso nei pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica, il farmaco deve essere somministrato con cautela e con monitoraggio regolare dei parametri di funzionalità epatica.

Pediatria.

Sicurezza ed efficacia del trattamento con Azaleptol nei bambini non sono state stabilite; pertanto il farmaco non deve essere utilizzato nei bambini.

Sovradosaggio.

Un sovradosaggio grave, accidentale o volontario, rappresenta un serio pericolo per il paziente.

È noto che in caso di sovradosaggio acuto, intenzionale o accidentale, con Azaleptol, la mortalità è di circa il 12%. La maggior parte dei casi letali è stata causata da insufficienza cardiaca o polmonite da aspirazione e si è verificata dopo l’assunzione di dosi superiori a 2000 mg. Sono stati riportati pazienti che hanno sopravvissuto dopo l’assunzione di oltre 10.000 mg. Tuttavia, in alcuni pazienti adulti, soprattutto in quelli che non avevano precedentemente assunto Azaleptol, l’assunzione di soli 400 mg ha causato stati comatosi a rischio di vita e, in un caso, la morte. Nei bambini in età prescolare, l’assunzione di 50-200 mg ha causato un marcato effetto sedativo o coma, ma senza esito letale.

Sintomi.

Sonnolenza, letargia, coma, areflessia, confusione mentale, allucinazioni, agitazione, delirio, sintomi extrapiramidali, iperreflessia, convulsioni; ipersalivazione, midriasi, oscillazioni della temperatura; ipotensione arteriosa, collasso, tachicardia, aritmia; polmonite da aspirazione, dispnea, depressione o alterazione della respirazione, insufficienza respiratoria.

Trattamento.

Non esiste un antidoto specifico. Sono indicati i seguenti provvedimenti non specifici: lavanda gastrica immediata e ripetuta e/o somministrazione successiva di carbone attivo entro sei ore dall’assunzione del farmaco. La dialisi peritoneale e l’emodialisi difficilmente saranno efficaci; terapia intensiva cardiopolmonare (ECG, monitoraggio continuo dello stato del paziente); controllo costante degli elettroliti e dell’equilibrio acido-base. Dialisi peritoneale o emodialisi in caso di oliguria o anuria (anche se ciò non accelera significativamente l’eliminazione a causa dell’alto legame del farmaco alle proteine).

In caso di effetto anticolinergico, si utilizzano agenti parasimpaticomimetici come la fisiostigmina (che attraversa la barriera ematoencefalica), la piridostigmina o la neostigmina.

In caso di aritmia, si utilizzano preparati di potassio, bicarbonato di potassio o digossina a seconda dei sintomi; chinidina e procainamide sono controindicati.

In caso di ipotensione arteriosa, si effettua un’infusione di albumina o di sostituti del plasma. Dopamina o angiotensina sono i farmaci stimolanti più efficaci. Adrenalina e altri simpaticomimetici beta sono controindicati (possibile aumento della vasodilatazione).

In caso di convulsioni, si somministra diazepam per via endovenosa o fenitoina per via endovenosa lentamente. I barbiturici a lunga durata d’azione sono controindicati.

A causa della possibile insorgenza di ritardi di reazione, il paziente deve essere monitorato per almeno 5 giorni.

Effetti indesiderati.

Il profilo degli effetti indesiderati dell’uso della clozapina è generalmente prevedibile in base alle sue proprietà farmacologiche. Un’importante eccezione è la capacità del farmaco di indurre agranulocitosi. A causa di questo rischio, l’uso del farmaco è limitato al trattamento della schizofrenia resistente ad altri farmaci e ai disturbi psicotici che si manifestano nel corso della terapia per la malattia di Parkinson, quando i trattamenti standard si sono dimostrati inefficaci. Sebbene il monitoraggio ematico sia un aspetto importante della sorveglianza dei pazienti in trattamento con clozapina, il medico deve essere consapevole di altri effetti indesiderati rari ma gravi, che possono essere diagnosticati precocemente solo mediante un’attenta osservazione e un’accurata anamnesi del paziente, al fine di prevenire morbosità e mortalità.

Alterazioni del sistema emolinfopoietico

Frequente: riduzione del numero totale di leucociti, neutropenia, leucopenia, eosinofilia.

Non frequente: agranulocitosi.

Raro: linfopenia.

Molto raro: trombocitopenia, trombocitosi, anemia.

La granulocitopenia e/o l’agranulocitosi sono complicanze possibili della terapia con Azaleptol. Sebbene l’agranulocitosi si risolva nella maggior parte dei casi dopo l’interruzione del trattamento, può condurre a sepsi ed essere fatale. La maggior parte dei casi di agranulocitosi (circa il 70%) si verifica entro le prime 18 settimane di terapia. Per prevenire lo sviluppo di agranulocitosi, potenzialmente letale, è necessario interrompere rapidamente l’assunzione di Azaleptol. A tal fine è richiesto un controllo regolare del numero di leucociti nel sangue.

Possono verificarsi leucocitosi e/o eosinofilia di origine sconosciuta, specialmente durante le prime settimane di terapia.

Disturbi del metabolismo

Frequente – molto frequente: aumento di peso (4 – 31%), che può essere significativo.

Raro: alterata tolleranza al glucosio, diabete mellito, anche in pazienti senza anamnesi di iperglicemia o diabete.

Molto raro: iperglicemia grave, chetoacidosi, coma iperosmolare, anche in pazienti senza anamnesi di iperglicemia o diabete; ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia.

Disturbi psichici

Frequente: disartria.

Non frequente: disfemia.

Raro: ansia, agitazione.

Molto raro: disturbi ossessivo-compulsivi.

Alterazioni del sistema nervoso

Molto frequente: sonnolenza ed effetto sedativo (39 – 46%), vertigini (19 – 27%).

Frequente: cefalea, tremore, rigidità muscolare, acatisia, sintomi extrapiramidali, crisi epilettiche, convulsioni, mioclonie.

Raro: confusione mentale, delirio.

Azaleptol può causare alterazioni dell’EEG, inclusi complessi di punta-onda. Il farmaco riduce la soglia convulsiva in modo dose-dipendente e può indurre mioclonie o crisi generalizzate. Tali sintomi si manifestano più frequentemente con un rapido aumento della dose e in pazienti con anamnesi di epilessia. In questi casi è necessario ridurre la dose e, se necessario, iniziare una terapia anticonvulsivante. Si deve evitare l’uso di carbamazepina a causa del suo potenziale mielosoppressivo. Sono stati riportati casi di convulsioni con esito fatale. Quando si prescrivono altri farmaci anticonvulsivanti, si deve considerare la possibilità di interazioni farmacocinetiche. I sintomi extrapiramidali sono meno gravi e si verificano meno frequentemente rispetto a quelli osservati con i neurolettici tradizionali. La distonia acuta non è stata confermata come effetto indesiderato della terapia con Azaleptol.

Molto raramente sono stati riportati casi di discinesia tardiva in pazienti trattati con Azaleptol in associazione con altri neurolettici. L’assunzione di Azaleptol ha determinato un miglioramento dei sintomi di discinesia tardiva sviluppati in seguito all’uso di altri neurolettici.

Sono stati segnalati casi non frequenti di sindrome neurolettica maligna in pazienti in trattamento con Azaleptol in monoterapia o in associazione con litio o altri farmaci ad azione centrale. In tali casi, il farmaco deve essere interrotto immediatamente e deve essere avviata una terapia intensiva. I sintomi principali della sindrome neurolettica maligna sono rigidità muscolare, ipertermia, alterazioni dello stato mentale e instabilità del sistema nervoso autonomo.

Alterazioni dell’organo della vista

Frequente: offuscamento della vista.

Alterazioni del cuore

Molto frequente: tachicardia (soprattutto nelle prime settimane di trattamento con Azaleptol; 25%).

Molto raro: arresto cardiaco.

Frequenti alterazioni dell’ECG (depressione del segmento ST, appiattimento e inversione dell’onda T, disturbi di conduzione). Sono stati riportati singoli casi di aritmia, pericardite (con o senza versamento pericardico), cardiomiopatia e miocardite (con o senza eosinofilia); alcuni dei quali con esito fatale. I sintomi clinici possono ricordare quelli dell’infarto miocardico o dell’influenza. Pertanto, si deve considerare la diagnosi di miocardite in pazienti in trattamento con Azaleptol che sviluppano tachicardia a riposo associata ad aritmia, dispnea o sintomi di insufficienza cardiaca; se la diagnosi è confermata, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto.

Sono stati riportati molto raramente casi di cardiomiopatia. Se diagnosticata, il trattamento con Azaleptol deve essere interrotto.

Alterazioni del sistema vascolare

Frequente: ipertensione arteriosa, ipotensione ortostatica, sincope.

Raro: tromboembolia, inclusi casi fatali e casi associati a necrosi d’organo (ad esempio, intestinale); collasso circolatorio dovuto a marcata ipotensione arteriosa, specialmente in relazione a un rapido aumento della dose, con potenziali conseguenze gravi come arresto cardiaco o respiratorio.

La frequenza e la gravità dell’ipotensione dipendono dalla velocità e dalla quantità dell’aumento della dose.

Alterazioni dell’apparato respiratorio

Raro: aspirazione di cibo (ingresso nelle vie respiratorie) durante la deglutizione (a causa di disfagia).

Molto raro: depressione o arresto respiratorio. Sono stati riportati casi di polmonite e infezioni delle basse vie respiratorie, con possibile esito fatale, durante il trattamento con Azaleptol.

Alterazioni del sistema gastrointestinale

Molto frequente: stitichezza (14 – 25%), ipersalivazione (31 – 48%).

Frequente: nausea, vomito, anoressia, bocca secca, meteorismo, dolore addominale.

Raro: disfagia.

Molto raro: ingrossamento delle ghiandole salivari, occlusione intestinale, ileo paralitico, ritenzione fecale, ischemia intestinale, colite necrotizzante, necrosi intestinale, fino a casi fatali.

Alterazioni del fegato, delle vie biliari e del pancreas

Frequente: aumento degli enzimi epatici.

Raro: epatite, ittero colestatico, pancreatite.

Molto raro: necrosi epatica fulminante.

In caso di sviluppo di ittero, l’uso del farmaco deve essere interrotto.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: reazioni cutanee.

Alterazioni dei reni e delle vie urinarie

Frequente: incontinenza urinaria, ritenzione urinaria.

Molto raro: nefrite interstiziale, alterazione della funzione renale, insufficienza renale.

Alterazioni del sistema riproduttivo

Molto raro: priapismo, impotenza, alterazioni dell’eiaculazione, dismenorrea.

Disturbi generali

Frequente: affaticamento, aumento della temperatura corporea, alterazioni della regolazione della sudorazione e della temperatura corporea.

Esami di laboratorio

Raro: aumento della creatinfosfocinasi.

Molto raro: iponatriemia.

Sono stati riportati molto raramente casi di tachicardia ventricolare, arresto cardiaco e allungamento dell’intervallo QT, che potrebbero essere associati a tachicardia ventricolare di tipo “torsades de pointes”; in questi casi non è possibile trarre conclusioni definitive riguardo a un rapporto di causalità con l’uso di questo medicinale.

Eventi fatali durante il trattamento

È noto che nei pazienti con disturbi psichici in trattamento con neurolettici standard può verificarsi morte improvvisa di eziologia indefinita, ma può anche verificarsi in pazienti non in trattamento.

Tali casi di morte improvvisa si sono verificati anche tra i pazienti in trattamento con il farmaco, compresi pazienti giovani. La causa potrebbe risiedere negli effetti indesiderati del farmaco sul sistema cardiovascolare (alterazioni dell’ECG, aritmie, cardiomiopatia, miocardite).

Elenco degli effetti indesiderati segnalati spontaneamente nel periodo post-commercializzazione (frequenza sconosciuta)

Malattie infettive e parassitarie

Setticemia.

Alterazioni del sistema immunitario

Reazioni cutanee al farmaco associate a eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS); angioedema di Quincke; vasculite leucocitoclastica.

Alterazioni del sistema endocrino

Pseudo-feocromocitoma.

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione

Obesità.

Alterazioni del sistema nervoso

Sindrome colinergica; alterazioni dell’EEG; pleurotonia (sindrome della “Torre di Pisa”).

Alterazioni del cuore

Infarto miocardico, che può portare a esito fatale; angina pectoris, palpitazioni, fibrillazione atriale, insufficienza mitralica in caso di cardiomiopatia associata alla clozapina.

Alterazioni dell’apparato respiratorio

Broncospasmo, congestione nasale.

Alterazioni del sistema gastrointestinale

Diarrhea; fastidio addominale/pirosi/dispepsia, colite.

Alterazioni del fegato, delle vie biliari e del pancreas

Steatosi epatica; necrosi epatica; epatotossicità; epatofibrosi; cirrosi epatica; alterazioni della funzione epatica associate a conseguenze potenzialmente letali, come insufficienza epatica, necessità di trapianto epatico e persino morte.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo

Alterazioni della pigmentazione.

Alterazioni del sistema muscolo-scheletrico

Debolezza muscolare, spasmi muscolari, mialgia, lupus eritematoso sistemico.

Alterazioni dei reni e delle vie urinarie

Enuresi notturna; insufficienza renale.

Alterazioni del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Eiaculazione retrograda.

Periodo di validità. 3 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. 10 compresse in blister; 5 blister in una confezione di cartone.

50 compresse in un contenitore; 1 contenitore in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

PrAT «Tehnolog».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 20300, Oblast’ di Cerkasy, città di Uman’, via Stara Prorizna, 8.