Azaleptol

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO AZALEPTOL (AZALEPTOL)

Composición:

Principio activo: clozapina;

1 tableta contiene 25 mg o 100 mg de clozapina;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, estearato de magnesio, almidón de patata, almidón de maíz, povidona 25.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 25 mg: comprimidos uniestrato de forma redonda, con superficies superior e inferior planas, bordes biselados, de color amarillo claro o amarillo claro con tono verdoso. En la superficie de las tabletas se permite una apariencia marmórea. En la sección, bajo lupa, se observa una estructura relativamente homogénea;

Tabletas de 100 mg: comprimidos uniestrato de forma redonda, con superficies superior e inferior planas, bordes biselados, con ranura, de color amarillo claro o amarillo claro con tono verdoso. En la superficie de las tabletas se permite una apariencia marmórea. En la sección, bajo lupa, se observa una estructura relativamente homogénea.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antipsicóticos. Código ATC N05AH02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

Azaleptol es un medicamento antipsicótico que se diferencia de los antipsicóticos clásicos.

Los experimentos farmacológicos han demostrado que la clozapina no induce catalepsia ni suprime el comportamiento estereotipado provocado por la administración de apomorfina o anfetamina. El fármaco ejerce solo un débil efecto bloqueante sobre los receptores dopaminérgicos D1, D2, D3 y D5, pero muestra una alta afinidad por los receptores D4, así como también posee actividad anti-alfa-adrenérgica, anticolinérgica, antihistamínica y suprime la respuesta de activación. Asimismo, presenta propiedades antiserootoninérgicas. Clínicamente, Azaleptol produce un efecto sedante rápido y marcado, y ejerce una potente acción antipsicótica, incluso en pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento con otros medicamentos. En tales casos, Azaleptol es eficaz tanto frente a la sintomatología productiva como negativa de la esquizofrenia. Mejoría clínicamente significativa se observó aproximadamente en un tercio de los pacientes durante las primeras 6 semanas tras iniciar el tratamiento, y aproximadamente en el 60 % de los pacientes tras continuar la terapia hasta 12 meses.

Además, se ha observado una mejora en algunos aspectos de la disfunción cognitiva. En comparación con los neurolépticos estándar, el uso de clozapina se ha asociado con una reducción significativa del riesgo de conducta suicida en pacientes con esquizofrenia o trastornos esquizoafectivos. Las reacciones extrapiramidales graves, tales como distonía aguda, efectos secundarios parkinsonianos y acatisia, ocurren raramente. A diferencia de los neurolépticos estándar, Azaleptol no aumenta o apenas aumenta los niveles de prolactina, lo que permite evitar efectos adversos indeseables como ginecomastia, amenorrea, galactorrea e impotencia.

Farmacocinética.

Absorción

La absorción de Azaleptol tras la administración oral es del 90-95 %. Ni la velocidad ni el grado de absorción dependen de la ingestión de alimentos. Tras el primer paso, la clozapina experimenta un metabolismo moderado; la biodisponibilidad es del 50-60 %.

Distribución

En estado de equilibrio, tras la administración dos veces al día, las concentraciones máximas en sangre se alcanzan en promedio a las 2,1 horas (entre 0,4 y 4,2 horas). El volumen de distribución es de 1,6 litros/kg. La unión de la clozapina a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 95 %.

Biotransformación/metabolismo

Antes de su eliminación, la clozapina se biotransforma casi completamente. Solo uno de sus metabolitos principales, la desmetil-clozapina, posee actividad farmacológica. Su efecto es similar al de la clozapina, pero considerablemente más débil y menos prolongado.

Eliminación

La eliminación de la clozapina es bifásica, con una semivida media de 12 horas (entre 6 y 26 horas). Tras dosis únicas de 75 mg, la semivida media de eliminación fue de 7,9 horas. Este valor aumentó a 14,2 horas al alcanzar el estado de equilibrio tras la administración diaria de 75 mg durante al menos 7 días. Solo una cantidad insignificante del fármaco sin cambios se detectó en la orina y en las heces. Aproximadamente el 50 % de la dosis ingerida se excreta en forma de metabolitos por orina y el 30 % por heces.

Linealidad/no linealidad

Se ha observado que, en estado de equilibrio, al aumentar la dosis del fármaco de 37,5 mg a 75 mg y 150 mg dos veces al día, se produce un aumento lineal y dependiente de la dosis del área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC), así como un incremento en las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas.

Farmacocinética en grupos específicos de pacientes

A pesar de que no existen estudios específicos sobre farmacocinética y biotransformación, el medicamento debe administrarse con especial precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática, enfermedades de las vías biliares o trastornos renales. La administración del fármaco está contraindicada en casos de enfermedad grave.

Características clínicas.

Indicaciones.

Esquizofrenia resistente al tratamiento

Azaleptol debe administrarse únicamente a pacientes con esquizofrenia que sean resistentes o intolerantes al tratamiento con neurolépticos estándar, según las definiciones indicadas a continuación.

Resistencia a neurolépticos estándar: estado en el que el tratamiento previo con neurolépticos estándar, a dosis adecuadas y durante un período de tiempo suficiente, no ha producido una mejoría clínica adecuada.

Intolerancia a neurolépticos estándar: estado en el que ocurren efectos adversos neurológicos graves e incontrolables (síntomas extrapiramidales o discinesia tardía) que hacen imposible una terapia neuroléptica eficaz con neurolépticos estándar.

Riesgo de recaída de intentos suicidas

Azaleptol está indicado para la reducción a largo plazo del riesgo de recaída de comportamiento suicida en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, que presenten tal riesgo según su historial clínico y su situación clínica actual.

Trastornos psicóticos durante el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Azaleptol está indicado para el tratamiento de trastornos psicóticos que se desarrollan durante la enfermedad de Parkinson, cuando el tratamiento estándar ha resultado ineficaz.

La ineficacia del tratamiento estándar se define como la ausencia de control sobre los síntomas psicóticos y/o la aparición de un empeoramiento funcionalmente inaceptable de los síntomas motores tras aplicar las siguientes medidas:

• suspensión de medicamentos anticolinérgicos, incluyendo antidepresivos tricíclicos;
• intento de reducir la dosis de medicamentos antiparkinsonianos dopaminérgicos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al clozapino o a cualquier otro componente del medicamento;
• imposibilidad de realizar controles sanguíneos regulares en el paciente;
• granulocitopenia/agranulocitosis tóxica o idiosincrásica en anamnesis (excepto si la granulocitopenia o agranulocitosis fue inducida por quimioterapia previa);
• agranulocitosis en anamnesis inducida por clozapino;
• alteración de la función de la médula ósea;
• epilepsia que no responde al control;
• psicosis alcohólica u otras psicosis tóxicas, intoxicaciones medicamentosas, estados comatosos;
• colapso vascular y/o depresión del SNC de cualquier etiología;
• alteraciones graves del riñón o del corazón (por ejemplo, miocarditis);
• enfermedades hepáticas agudas acompañadas de náuseas, pérdida de apetito o ictericia; enfermedades hepáticas progresivas, insuficiencia hepática;
• obstrucción intestinal paralítica;
• administración concomitante con medicamentos que se sabe pueden provocar agranulocitosis; tampoco debe administrarse con neurolépticos en depósito.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones farmacodinámicas

No deben administrarse concomitantemente con Azaleptol medicamentos que tengan un efecto significativo de supresión sobre la función de la médula ósea. No debe administrarse simultáneamente con neurolépticos en depósito de acción prolongada (que tienen potencial mielosupresor), ya que estas sustancias no pueden eliminarse rápidamente del organismo si fuera necesario, por ejemplo en caso de neutropenia.

Azaleptol puede potenciar el efecto del alcohol y de los inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) sobre el SNC, así como los efectos depresores del SNC de los narcóticos, los antihistamínicos y las benzodiazepinas. Se han notificado casos fatales tras la administración combinada de clozapino y estas sustancias (incluyendo metadona). Especial precaución debe tenerse cuando Azaleptol se administra en combinación con benzodiazepinas u otros psicofármacos, ya que en tales casos aumenta el riesgo de colapso vascular, que en ocasiones puede ser grave y conducir a paro cardíaco o respiratorio. No se sabe si el colapso cardíaco o respiratorio puede prevenirse mediante la corrección de la dosis.

La administración concomitante de litio u otros medicamentos que actúan sobre el SNC aumenta el riesgo de síndrome neuroléptico maligno.

Debido a la posibilidad de efectos aditivos, debe administrarse con especial precaución en combinación con medicamentos que tengan efectos anticolinérgicos, antihipertensivos o que supriman la respiración.

Gracias a sus propiedades anti-alfa-adrenérgicas, Azaleptol puede debilitar el efecto presor de la noradrenalina u otros medicamentos con acción predominantemente alfa-adrenérgica, y anular el efecto presor de la adrenalina.

El medicamento puede reducir el umbral convulsivo, lo que requiere ajuste de la dosis de medicamentos antiepilépticos. Rara vez se han notificado convulsiones graves, incluyendo primer episodio de convulsiones y casos aislados de delirio tras la administración concomitante de Azaleptol y ácido valproico. Estos efectos podrían deberse a una interacción farmacodinámica cuyo mecanismo no se ha establecido aún.

El medicamento puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sustancias que se unen en gran medida a proteínas plasmáticas (por ejemplo, warfarina y digoxina) mediante su desplazamiento de los complejos proteicos plasmáticos. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de las sustancias que se unen a proteínas.

Se recomienda administrar el medicamento con precaución concomitantemente con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc o que causen desequilibrio electrolítico.

Interacciones farmacocinéticas

El clozapino es sustrato de múltiples isoformas del CYP450, especialmente 3A4, 1A2 y 2D6. Esto minimiza el riesgo de interacciones metabólicas debidas a la influencia sobre una isoforma específica. A pesar de ello, se requiere un monitoreo cuidadoso de los niveles plasmáticos de clozapino en pacientes que toman simultáneamente otros medicamentos con afinidad por una o varias de estas enzimas.

La administración concomitante de sustancias que afectan a estas isoformas puede provocar un aumento o disminución de los niveles plasmáticos de clozapino y/o de las sustancias administradas simultáneamente.

Teóricamente, el clozapino puede provocar un aumento de los niveles plasmáticos de antidepresivos tricíclicos, fenotiazinas y antiarrítmicos de clase 1c, que se sabe interactúan con el citocromo P450 2D6. Puede ser necesaria la administración de estos medicamentos a dosis más bajas. Sin embargo, hasta la fecha no se han notificado interacciones clínicamente relevantes.

La combinación del medicamento Azaleptol con sustancias que afectan la actividad de las isoformas del CYP450 puede provocar disminución o aumento de los niveles plasmáticos de clozapino:

Inhibidores

• La administración concomitante de inhibidores enzimáticos, tales como cimetidina (inhibidor de CYP1A2, 3A4 y 2D6) o eritromicina (inhibidor de CYP3A4), claritromicina, azitromicina, fluvoxamina (1A2), perazina (1A2), ciprofloxacino (1A2) o anticonceptivos orales (1A2, 3A4, 2C19), junto con altas dosis de Azaleptol, se asocia con un aumento de los niveles plasmáticos de clozapino y una mayor frecuencia de efectos adversos.
• Se han notificado aumentos de los niveles plasmáticos de clozapino en pacientes que toman el medicamento en combinación con fluvoxamina (inhibidor de CYP3A4 y CYP1A2; aumento hasta 10 veces) o con otros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), tales como paroxetina (inhibidor de CYP1A2, 2D6), sertralina (inhibidor de CYP2C8/9, 2D6), fluoxetina (inhibidor de CYP2D6, aumento hasta 2 veces) o citalopram (posiblemente inhibidor débil de CYP1A2, con el menor potencial de interacción clínicamente relevante entre todos los ISRS). Sin embargo, se han recibido notificaciones de interacciones clínicamente relevantes tras la administración concomitante de citalopram y clozapino. También se ha observado un aumento de la concentración de clozapino en pacientes que toman este medicamento en combinación con venlafaxina.
• Los antifúngicos azólicos y los inhibidores de proteasas son potentes inhibidores/inductores de CYP3A4. También puede esperarse que estos medicamentos provoquen interacciones clínicamente relevantes con clozapino. Sin embargo, hasta la fecha no se han notificado tales interacciones.

Sustratos

• La cafeína (sustrato de CYP1A2) puede aumentar los niveles plasmáticos de clozapino. Los niveles plasmáticos de clozapino disminuyen aproximadamente un 50% tras cinco días sin consumo de cafeína. Esto debe tenerse en cuenta si cambia la cantidad diaria de tazas de café o té consumidas. Se ha observado un aumento significativo de los niveles de clozapino y de N-desmetilclozapino tras la administración simultánea de 2x250 mg de ciprofloxacino. También se han notificado interacciones con norfloxacino y enoxacino.

Inductores

• Los medicamentos que inducen CYP3A4 (por ejemplo, carbamazepina y rifampicina) pueden disminuir los niveles plasmáticos de clozapino. La suspensión del tratamiento concomitante con carbamazepina conduce a un aumento de los niveles plasmáticos de clozapino.
• Se ha demostrado que la administración concomitante de fenitoína provoca una disminución de los niveles plasmáticos de clozapino, lo que conduce a una reducción de la eficacia de una dosis previamente eficaz de Azaleptol.
• El tabaquismo induce CYP1A2. Por lo tanto, dejar bruscamente de fumar en fumadores empedernidos puede provocar un aumento de los niveles plasmáticos de clozapino y un incremento de la frecuencia de efectos adversos.
• El omeprazol es un inductor de CYP1A2 y CYP3A4, así como un inhibidor de CYP2C19. Se han recibido notificaciones aisladas de interacciones con inhibidores de la bomba de protones (aumento de las concentraciones de clozapino tras la administración de omeprazol y pantoprazol o combinación de lanzoprazol y paroxetina).

Características de uso.

Los efectos adversos potencialmente graves del tratamiento con el medicamento Azaleptol incluyen la granulocitopenia y la agranulocitosis, que se observan con una frecuencia del 3 % y 0,7 %, respectivamente. La agranulocitosis puede poner en peligro la vida.

La frecuencia de agranulocitosis y la tasa de mortalidad en pacientes que desarrollan agranulocitosis han disminuido significativamente desde la implementación del monitoreo del recuento de leucocitos y del recuento absoluto de neutrófilos. Por lo tanto, las medidas preventivas indicadas a continuación son obligatorias.

Por consiguiente, el medicamento Azaleptol solo puede administrarse a pacientes con esquizofrenia o trastornos psicóticos que se desarrollan durante la enfermedad de Parkinson, a pacientes que han demostrado falta de respuesta o respuesta inadecuada a otros neurolépticos, o a aquellos que desarrollan efectos adversos extrapiramidales graves (incluida la discinesia tardía) al tomar otros neurolépticos.

El medicamento Azaleptol también puede administrarse a pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo, en quienes, debido a la historia clínica o al cuadro clínico actual, existe un riesgo a largo plazo de recurrencia de conducta suicida.

Debido a los riesgos asociados con el uso del medicamento Azaleptol, su prescripción solo es posible si:

• los pacientes tienen un recuento normal de leucocitos en el nivel basal (recuento total de leucocitos ≥ 3500/mm³ [3,5 × 10⁹/l]) y una fórmula leucocitaria normal, y
• se puede realizar el recuento semanal de leucocitos totales en los pacientes y, si es posible, el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) durante las primeras 18 semanas de tratamiento y al menos cada 4 semanas después. El monitoreo debe continuar durante todo el tratamiento y durante 4 semanas después de la interrupción completa del tratamiento con Azaleptol.

No se debe administrar el medicamento Azaleptol a pacientes con discrasia sanguínea inducida por medicamentos en la anamnesis (ver «Contraindicaciones»).

Los médicos que prescriben este medicamento deben seguir estrictamente las recomendaciones sobre medidas de seguridad.

Durante cada consulta, al paciente que recibe Azaleptol se le debe recordar la necesidad de comunicarse inmediatamente con el médico si desarrolla cualquier enfermedad infecciosa. Especial atención debe prestarse a quejas relacionadas con síntomas similares a la gripe, como fiebre o dolor de garganta, así como a otros signos de infección que puedan indicar el desarrollo de neutropenia. Los pacientes y las personas que los cuidan deben informarse de que, ante la aparición de cualquiera de estos síntomas, deben realizarse inmediatamente un análisis de sangre con recuento celular.

Monitoreo del recuento de leucocitos y del recuento absoluto de neutrófilos

Diez días antes del inicio del tratamiento con Azaleptol, se debe determinar el recuento de leucocitos y la fórmula leucocitaria para asegurarse de que solo los pacientes con valores normales de recuento de leucocitos (≥ 3,5 × 10⁹/l [3500/mm³]) y recuento absoluto de neutrófilos (≥ 2,0 × 10⁹/l [2000/mm³]) reciban el medicamento. El recuento de leucocitos y, si es posible, el recuento absoluto de neutrófilos deben controlarse semanalmente durante las primeras 18 semanas y posteriormente no menos de una vez al mes durante todo el período de tratamiento. El monitoreo debe continuar durante todo el tratamiento y durante cuatro semanas después de la interrupción completa del uso del medicamento Azaleptol. En cada visita, se debe recordar al paciente la necesidad de acudir inmediatamente al médico ante la aparición de los primeros signos de infección, fiebre, dolor de garganta u otros síntomas similares a la gripe. En tales casos, se debe realizar inmediatamente un recuento de la fórmula leucocitaria en sangre.

Interrupción del tratamiento por causas no relacionadas con parámetros hematológicos

A los pacientes cuyo tratamiento con Azaleptol, que ha durado más de 18 semanas, se ha interrumpido por más de 3 días pero menos de 4 semanas, se les recomienda un control semanal del recuento de leucocitos durante 6 semanas adicionales. Si no se observan desviaciones de los valores normales, el control posterior puede realizarse no más de una vez cada 4 semanas. Si el tratamiento con Azaleptol se interrumpió durante 4 semanas o más, durante las siguientes 18 semanas de tratamiento se requiere un control semanal y la dosis del medicamento debe ser nuevamente titulada.

Disminución del recuento de leucocitos y del recuento absoluto de neutrófilos

Si durante las primeras 18 semanas de tratamiento con Azaleptol el recuento de leucocitos disminuye a 3,5 × 10⁹/l (3500/mm³) y 3,0 × 10⁹/l (3000/mm³), o si el recuento absoluto de neutrófilos disminuye a 2,0 × 10⁹/l (2000/mm³) y 1,5 × 10⁹/l (1500/mm³), los análisis de los parámetros hematológicos deben realizarse al menos dos veces por semana. El mismo esquema se aplica si, después de 18 semanas de tratamiento, los valores del recuento de leucocitos disminuyen a 3,0 × 10⁹/l (3000/mm³) y 2,5 × 10⁹/l (2500/mm³), o si el recuento absoluto de neutrófilos disminuye a 1,5 × 10⁹/l (1500/mm³) y 1,0 × 10⁹/l (1000/mm³).

Además, si se observa una disminución significativa del recuento de leucocitos en comparación con el nivel inicial, se debe realizar una nueva determinación del recuento de leucocitos y de la fórmula leucocitaria. «Disminución significativa» se define como una disminución única del recuento de leucocitos a 3,0 × 10⁹/litro (3000/mm³) o más, o una disminución general a 3,0 × 10⁹/l (3000/mm³) o más durante tres semanas.

La interrupción inmediata del tratamiento con el medicamento Azaleptol es obligatoria si el recuento de leucocitos es inferior a 3000/mm³ (3,0 × 10⁹/l), o si el RAN es inferior a 1500/mm³ (1,5 × 10⁹/l) después de 18 semanas. Posteriormente, el recuento de leucocitos y la fórmula leucocitaria deben realizarse diariamente, y los pacientes deben estar bajo una observación cuidadosa por la aparición de síntomas similares a la gripe u otros síntomas que indiquen infección. Después de la interrupción del uso del medicamento Azaleptol, el análisis de los parámetros hematológicos debe continuar hasta su recuperación.

Si tras la suspensión del medicamento Azaleptol se observa una disminución adicional del recuento de leucocitos por debajo de 2000/mm³ (2,0 × 10⁹/l) o del recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 1000/mm³ (1,0 × 10⁹/l), el tratamiento debe realizarse bajo la supervisión de un hematólogo experimentado.

Si es posible, el paciente debe hospitalizarse en una unidad hematológica especializada; pueden estar indicadas la aislamiento protector y el uso de GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos) o G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos). Se recomienda interrumpir el tratamiento con el factor estimulante de colonias tras el aumento del recuento de neutrófilos a un nivel superior a 1,0 × 10⁹/l (1000/mm³).

En caso de desarrollo de infección, debe iniciarse inmediatamente la terapia antibacteriana debido al riesgo de shock séptico.

No se debe volver a prescribir este medicamento a los pacientes en quienes se haya interrumpido el uso del medicamento Azaleptol debido a la disminución del recuento de leucocitos o del RAN (ver más arriba). Se recomienda confirmar los resultados del análisis de sangre completa realizando este examen dos días consecutivos. Sin embargo, el medicamento Azaleptol debe suspenderse tras obtener los resultados del primer análisis de sangre.

Las recetas médicas para obtener el medicamento Azaleptol deben marcarse como «PAC» (análisis completo de sangre).

El medicamento Azaleptol debe suspenderse si el recuento de eosinófilos supera 3,0 × 10⁹/l (3000/mm³; ver «Reacciones adversas»); el tratamiento puede reanudarse solo después de que el recuento de eosinófilos disminuya a un valor inferior a 1,0 × 10⁹/l (1000/mm³).

En caso de trombocitopenia (ver «Reacciones adversas»), el medicamento Azaleptol debe suspenderse si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 50 × 10⁹/l (50 000/mm³).

Cardiotoxicidad

La dosis inicial para pacientes con enfermedades cardíacas debe ser baja (12,5 mg una vez al día el primer día). La dosis debe aumentarse lentamente y progresivamente (ver «Instrucciones de uso y dosis»). El medicamento está contraindicado en pacientes con enfermedades cardiovasculares graves (ver «Contraindicaciones»). Los pacientes con antecedentes de enfermedades cardíacas o con alteraciones cardiovasculares detectadas durante el examen médico deben derivarse a un especialista para una evaluación adicional, que debe incluir un ECG (ver «Contraindicaciones»). Estos pacientes pueden tomar el medicamento Azaleptol solo si el beneficio esperado supera significativamente los riesgos. El médico debe considerar la necesidad de realizar un ECG antes del tratamiento.

Durante el tratamiento con el medicamento Azaleptol puede desarrollarse hipotensión ortostática con o sin síncope. En casos raros (aproximadamente 1 de cada 3000 pacientes), el colapso puede ser grave y puede acompañarse de paro cardíaco y/o respiratorio con posible resultado fatal. Estas reacciones son más probables con la administración concomitante de benzodiazepinas o cualquier otro psicótropo y en las fases iniciales de titulación de la dosis debido al rápido aumento de la dosis del medicamento; en casos muy raros, estas reacciones se han observado incluso tras la administración de la primera dosis. Por lo tanto, al inicio del tratamiento con Azaleptol es necesario un seguimiento médico cuidadoso de los pacientes. El monitoreo de la presión arterial en posición supina y de pie debe realizarse durante las primeras semanas de tratamiento en pacientes con enfermedad de Parkinson.

La taquicardia en reposo, acompañada de arritmia, disnea o síntomas de insuficiencia cardíaca, puede observarse raramente durante los primeros dos meses de tratamiento y muy raramente después (ver «Reacciones adversas»). Si aparecen estos síntomas, especialmente durante el aumento de la dosis, se debe realizar un diagnóstico lo más rápido posible para descartar miocarditis. Otros síntomas que pueden observarse además de los anteriores incluyen síntomas de infarto de miocardio o de gripe. A veces, el infarto de miocardio ha sido fatal.

Sin embargo, las enfermedades cardíacas graves previas en el paciente dificultan significativamente la evaluación de la relación causal.

En caso de sospecha de miocarditis o cardiomiopatía, el uso del medicamento Azaleptol debe suspenderse inmediatamente y el paciente debe acudir inmediatamente a un cardiólogo.

Síntomas y signos similares también pueden desarrollarse en etapas posteriores del tratamiento y pueden estar relacionados con cardiomiopatía. En tales casos, se indica la realización de exámenes adicionales. Tras confirmar el diagnóstico de cardiomiopatía, el uso del medicamento Azaleptol debe suspenderse. No se debe reanudar el uso de este medicamento en pacientes que han sufrido miocarditis o cardiomiopatía inducida por clozapina.

En algunos casos de miocarditis (aproximadamente 14 %) y pericarditis/efusión pericárdica también se ha informado de eosinofilia; sin embargo, no se sabe si la eosinofilia es un indicador confiable del desarrollo de cardiitis.

Puede desarrollarse insuficiencia de la válvula mitral en pacientes con diagnóstico de cardiomiopatía durante el tratamiento con clozapina. Existen datos sobre casos de insuficiencia de la válvula mitral en pacientes con cardiomiopatía durante el tratamiento con clozapina. En estos casos, la ecocardiografía bidimensional mostró regurgitación de grado leve a moderado.

Prolongación del intervalo QT

Al igual que con otros medicamentos antipsicóticos, se recomienda precaución al administrar el medicamento a pacientes con enfermedades cardiovasculares conocidas o antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT.

Al igual que con otros medicamentos antipsicóticos, se recomienda precaución al prescribir clozapina junto con medicamentos que se sabe prolongan el intervalo QTc.

Eventos adversos cerebrovasculares

Se observó un aumento casi tres veces mayor del riesgo de eventos adversos cerebrovasculares con el uso de algunos antipsicóticos atípicos en pacientes con demencia. El mecanismo de estos eventos es desconocido. No puede descartarse un riesgo aumentado con el uso de otros neurolépticos ni en otras categorías de pacientes. Azaleptol debe usarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de accidente cerebrovascular.

Epilepsia

El medicamento Azaleptol puede disminuir el umbral convulsivo. Los pacientes con antecedentes de epilepsia requieren un monitoreo cuidadoso durante el tratamiento con Azaleptol, debido a informes de convulsiones asociadas con el uso del medicamento (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En tales casos, la dosis debe reducirse y, si es necesario, iniciarse tratamiento con medicamentos antiepilépticos.

A los pacientes con antecedentes de convulsiones, el tratamiento debe iniciarse con una dosis única de 12,5 mg el primer día, y el aumento de la dosis debe ser lento y progresivo (ver «Instrucciones de uso y dosis»).

Aumento de la temperatura corporal

Durante el tratamiento con el medicamento Azaleptol, los pacientes pueden desarrollar un aumento transitorio de la temperatura corporal por encima de 38 °C, con un pico de incidencia durante las primeras tres semanas de tratamiento. Este aumento de la temperatura corporal es en su mayoría benigno. En algunos casos, puede asociarse con un aumento o disminución del recuento de leucocitos. Los pacientes con fiebre deben examinarse cuidadosamente para descartar infección o el desarrollo de agranulocitosis. La causa de la fiebre alta puede ser el desarrollo del síndrome neuroléptico maligno (SNM). Si se diagnostica SNM, el tratamiento con Azaleptol debe suspenderse inmediatamente y deben iniciarse las medidas terapéuticas necesarias.

El medicamento Azaleptol puede causar efecto sedante y aumento de peso, lo que incrementa el riesgo de tromboembolismo; por lo tanto, estos pacientes deben evitar la reducción de la actividad física.

Efectos anticolinérgicos

El medicamento Azaleptol posee propiedades anticolinérgicas que pueden causar efectos adversos en todo el organismo. Es necesario un monitoreo cuidadoso del paciente en caso de agrandamiento de la próstata y glaucoma de ángulo cerrado. Probablemente debido a sus propiedades anticolinérgicas, el medicamento Azaleptol puede causar alteraciones en la peristalsis intestinal de diferente gravedad: desde estreñimiento hasta tapón fecal, obstrucción intestinal, obstrucción paralítica intestinal, isquemia intestinal, colitis necrosante, necrosis intestinal. Rara vez, estos casos pueden ser fatales (ver «Reacciones adversas»).

Requieren especial atención los pacientes con antecedentes de enfermedades del colon o cirugía en la región inferior del abdomen, que reciben medicamentos concomitantes que pueden causar estreñimiento (especialmente medicamentos con propiedades anticolinérgicas, por ejemplo: diversos neurolépticos, antidepresivos, agentes antiparkinsonianos y opioides), ya que en estos pacientes puede empeorar el estado. Es extremadamente importante el reconocimiento y tratamiento del estreñimiento; al administrar el medicamento a pacientes con antecedentes de estreñimiento u obstrucción intestinal, debe prescribirse tratamiento profiláctico con laxantes.

Debe administrarse el medicamento con especial precaución simultáneamente con otras benzodiazepinas (u otros medicamentos de acción central; ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteraciones metabólicas

Los medicamentos antipsicóticos atípicos, incluyendo Azaleptol, se asocian con alteraciones metabólicas que pueden aumentar el riesgo de trastornos cardiovasculares/cerebrovasculares. Estos fenómenos pueden incluir hiperglucemia, dislipidemia y aumento de peso.

Hiperglucemia

Se han reportado casos de diabetes mellitus e hiperglucemia grave, que a veces han llevado a cetoacidosis o coma hiperosmolar, incluso en pacientes sin antecedentes de hiperglucemia o diabetes mellitus. No se ha establecido una relación causal con Azaleptol, aunque en la mayoría de los pacientes los niveles de glucosa en sangre volvieron a la normalidad tras la suspensión de Azaleptol. A veces, la reintroducción del medicamento se asoció con recurrencia de hiperglucemia. No se ha estudiado el efecto de Azaleptol sobre el metabolismo de la glucosa en pacientes con diabetes previa. A los pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus que toman medicamentos antipsicóticos atípicos, se les debe controlar cuidadosamente los niveles de glucosa. A los pacientes con factores de riesgo de diabetes mellitus (como obesidad, antecedentes familiares) que comienzan tratamiento con antipsicóticos, se les debe realizar una prueba de glucosa en sangre en ayunas al inicio del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento. En pacientes que toman Azaleptol y desarrollan hiperglucemia con síntomas como polidipsia, poliuria, polifagia o debilidad, puede haber alteración de la tolerancia a la glucosa. A los pacientes con síntomas de hiperglucemia se les debe realizar una prueba de glucosa en sangre en ayunas. En algunos casos, se logra normalizar el nivel de glucosa en sangre tras la suspensión de los neurolépticos atípicos; en otros casos, la hiperglucemia requiere tratamiento adicional incluso después de la interrupción de los neurolépticos.

Para pacientes con hiperglucemia grave relacionada con el tratamiento, se debe considerar la posibilidad de suspender el uso de Azaleptol.

Dislipidemia

Se han observado eventos adversos relacionados con el cambio de peso en pacientes que recibieron medicamentos antipsicóticos atípicos, incluyendo Azaleptol. Se recomienda realizar monitoreo clínico, incluyendo evaluación de lípidos, al inicio del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento.

Aumento de peso

El aumento de peso se observa con el uso del medicamento Azaleptol. Se recomienda realizar monitoreo clínico del peso corporal.

Grupos de pacientes especiales

Los pacientes con enfermedad hepática de curso estable pueden recibir Azaleptol, pero requieren evaluación regular de las pruebas de función hepática durante el tratamiento. En pacientes que desarrollan síntomas de posible alteración de la función hepática durante el tratamiento con Azaleptol, como náuseas, vómitos y/o anorexia, se deben realizar pruebas funcionales hepáticas. Si el aumento de los valores obtenidos es clínicamente significativo o si aparecen síntomas de ictericia, el tratamiento con Azaleptol debe suspenderse. El tratamiento puede reanudarse solo cuando los resultados de las pruebas funcionales hepáticas regresen a valores normales. En tales casos, tras la reintroducción de Azaleptol, se debe controlar cuidadosamente la función hepática.

Alteraciones renales

La dosis inicial para pacientes con disfunción renal leve o moderada debe ser baja (12,5 mg una vez al día el primer día de tratamiento) (ver «Instrucciones de uso y dosis»).

Uso en pacientes de 60 años o más

Se recomienda iniciar el tratamiento en pacientes de edad avanzada con la dosis más baja del medicamento (ver «Instrucciones de uso y dosis»).

El tratamiento con el medicamento Azaleptol puede acompañarse de hipotensión ortostática; también se han registrado casos de taquicardia, que puede ser persistente. Los pacientes de 60 años o más, especialmente con sistema cardiovascular debilitado, pueden ser más susceptibles a estos efectos.

Los pacientes de edad avanzada también pueden ser más susceptibles a los efectos anticolinérgicos del medicamento Azaleptol, como retención urinaria y estreñimiento.

Pacientes de 60 años o más con demencia

Datos obtenidos de dos grandes estudios observacionales mostraron que los pacientes de edad avanzada con demencia que reciben tratamiento con medicamentos antipsicóticos tienen un riesgo ligeramente aumentado de resultado fatal en comparación con aquellos que no reciben tratamiento. En la literatura, como factores de riesgo se mencionan la arritmia cardíaca y enfermedades pulmonares (por ejemplo, neumonía, con o sin aspiración). Los datos actuales son insuficientes para evaluar con precisión la magnitud del riesgo; la causa del riesgo aumentado sigue siendo desconocida hoy en día.

Se observó un riesgo aumentado de resultado fatal entre pacientes de edad avanzada (≥60 años) que padecían trastornos psicóticos/conductuales relacionados con la demencia y que tomaban neurolépticos atípicos, en comparación con aquellos que tomaban placebo. Un análisis de los resultados de 17 estudios controlados con placebo mostró que el riesgo de mortalidad en esta población de pacientes era 1,6-1,7 veces mayor que en aquellos que tomaban placebo. Los factores de riesgo de mortalidad aumentada con el uso de neurolépticos incluyen: efecto sedante, enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, arritmia, muerte cardíaca súbita) o enfermedades pulmonares (por ejemplo, neumonía con o sin aspiración).

Azaleptol no está aprobado para el tratamiento de trastornos conductuales relacionados con la demencia en pacientes de 60 años o más.

Síntomas de «rebote» / retirada

Si es necesario interrumpir repentinamente el uso del medicamento (por ejemplo, debido al desarrollo de leucopenia), se debe observar cuidadosamente al paciente por la reaparición de síntomas psicóticos y síntomas relacionados con la reactivación de la actividad colinérgica, como sudoración profusa, dolor de cabeza, náuseas, vómitos y diarrea.

Azaleptol contiene monohidrato de lactosa. No se debe administrar este medicamento a pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

En estudios en animales se observaron efectos tóxicos. No existen datos clínicos sobre el uso del medicamento en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios controlados en humanos, por lo que la seguridad del medicamento para mujeres embarazadas no está establecida.

Al usar el medicamento en mujeres embarazadas, se debe tener precaución y solo debe prescribirse si el beneficio esperado supera el riesgo potencial para el feto.

Mujeres en edad fértil

Como resultado del cambio de otro neuroléptico a Azaleptol, puede recuperarse la función menstrual normal. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados.

Efectos no teratogénicos

La exposición neonatal a medicamentos antipsicóticos (incluyendo Azaleptol) durante el tercer trimestre del embarazo conlleva riesgo de reacciones adversas, incluyendo síntomas extrapiramidales y/o síntomas de abstinencia del medicamento. Se han reportado casos de agitación, aumento o disminución inusual del tono muscular, temblor, somnolencia, trastornos respiratorios o trastornos alimenticios. Estas complicaciones pueden variar en gravedad; en algunos casos, los síntomas desaparecen espontáneamente, mientras que en otros los recién nacidos requieren tratamiento en una unidad de cuidados intensivos y prolongación del período de hospitalización.

Los neurolépticos, incluyendo el medicamento Azaleptol, no deben usarse durante el embarazo, excepto en casos en que sea absolutamente necesario. Si durante el embarazo es necesario suspender el tratamiento con el medicamento, no debe interrumpirse bruscamente.

Lactancia

Estudios realizados en animales muestran que la clozapina pasa a la leche materna. Las mujeres que reciben tratamiento con el medicamento Azaleptol no deben amamantar.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento Azaleptol afecta la velocidad de reacción del paciente y su capacidad para conducir vehículos o trabajar con herramientas o maquinaria.

El medicamento Azaleptol tiene un efecto sedante y puede disminuir el umbral convulsivo. Por lo tanto, los pacientes deben abstenerse de actividades como conducir vehículos o usar maquinaria, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento.

Vía de administración y dosis.

Las dosis del medicamento deben ajustarse individualmente. Para cada paciente se debe utilizar la dosis mínima eficaz.

El tratamiento con Azaleptol debe iniciarse únicamente cuando el paciente tenga un recuento total de leucocitos ≥ 3500/mm³ (3,5 x 10⁹/l) y un recuento absoluto de neutrófilos (CAN) ≥ 2000/mm³ (2,0 x 10⁹/l), y cuando estos valores se encuentren dentro del rango normal estandarizado.

Se recomienda ajustar la dosis en pacientes que también reciben medicamentos que interactúan farmacodinámica y farmacocinéticamente con Azaleptol, como benzodiazepinas o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

Se recomienda la siguiente pauta de dosificación.

Esquizofrenia resistente al tratamiento

Dosis inicial

En el día 1, administrar 12,5 mg (media tableta de 25 mg) 1 o 2 veces al día, y 1 o 2 tabletas de 25 mg en el día 2. Si se tolera bien, la dosis puede aumentarse progresivamente en 25-50 mg/día hasta alcanzar una dosis de 300 mg/día durante las primeras 2-3 semanas. Posteriormente, si es necesario, la dosis diaria puede aumentarse en 50-100 mg a intervalos de 2 veces por semana o, preferiblemente, una vez por semana.

Intervalo terapéutico

En la mayoría de los pacientes, el efecto antipsicótico se alcanza con una dosis de 300-450 mg/día, que debe dividirse en varias tomas. En algunos pacientes, dosis diarias más bajas pueden ser adecuadas, mientras que otros pueden requerir hasta 600 mg/día.

La dosis diaria total puede dividirse en dosis desiguales, debiendo administrarse la dosis más alta antes de acostarse.

Dosis máxima

Para lograr un efecto terapéutico completo, algunos pacientes pueden necesitar dosis más altas; en tales casos, se recomienda un aumento gradual de la dosis (es decir, el incremento no debe superar los 100 mg) hasta alcanzar 900 mg/día. El riesgo de reacciones adversas (especialmente paroxismos) puede aumentar con dosis superiores a 450 mg/día.

Dosis de mantenimiento

Una vez alcanzado el efecto terapéutico máximo, el estado de muchos pacientes puede mantenerse eficazmente con dosis más bajas del medicamento. Para ello, se recomienda reducir progresivamente la dosis del fármaco. El tratamiento debe continuar durante al menos 6 meses. Si la dosis diaria no supera los 200 mg, puede ser conveniente una administración única vespertina.

Interrupción del tratamiento

En caso de suspensión planificada del tratamiento con Azaleptol, se recomienda reducir gradualmente la dosis durante 1-2 semanas. Si es necesario suspender bruscamente el medicamento (por ejemplo, por leucopenia), se debe observar estrechamente al paciente debido al riesgo de empeoramiento de la sintomatología psicótica o de síntomas relacionados con el rebote colinérgico (por ejemplo, sudoración excesiva, cefalea, náuseas, vómitos y diarrea).

Reinicio del tratamiento

Si han transcurrido más de 48 horas desde la última dosis de Azaleptol, se debe reintroducir el medicamento progresivamente hasta alcanzar la dosis terapéutica, con el fin de minimizar el riesgo de sedación, paroxismos, hipotensión ortostática y convulsiones. Es fundamental también un titulación lenta de la dosis, ya que de lo contrario podría producirse una sobredosis.

El tratamiento debe reiniciarse con una dosis de 12,5 mg (media tableta de 25 mg), administrada 1 o 2 veces el primer día. Si esta dosis es bien tolerada, el aumento de la dosis hasta alcanzar el efecto terapéutico puede realizarse más rápidamente que en el tratamiento inicial. Sin embargo, si durante el tratamiento inicial el paciente presentó paro respiratorio o cardíaco, aunque posteriormente se logró alcanzar la dosis terapéutica, el aumento de la dosis debe realizarse con extrema precaución.

Cambio desde un tratamiento previo con neurolépticos al tratamiento con Azaleptol

En general, no se debe administrar Azaleptol en combinación con otros neurolépticos. Si es necesario iniciar el tratamiento con Azaleptol en un paciente que ya está recibiendo neurolépticos por vía oral, se recomienda, si es posible, suspender primero el otro neuroléptico, reduciendo progresivamente su dosis durante una semana. El tratamiento con Azaleptol puede comenzar, como se describió anteriormente, no antes de 24 horas tras la suspensión completa del otro neuroléptico.

Riesgo de recaída de intentos suicidas

Las recomendaciones sobre dosificación y vía de administración son las mismas que para el tratamiento de la esquizofrenia resistente al tratamiento.

Trastornos psicóticos durante el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

La dosis inicial no debe exceder los 12,5 mg/día (media tableta de 25 mg), administrada como dosis única por la noche. Los aumentos posteriores deben ser de 12,5 mg, con un incremento máximo de 2 veces por semana, hasta alcanzar 50 mg, dosis que debe lograrse al final de la segunda semana. La dosis diaria total debe administrarse preferiblemente como dosis única por la noche.

La dosis eficaz media suele oscilar entre 25 mg y 37,5 mg/día. Si el tratamiento durante al menos una semana con una dosis de 50 mg/día no proporciona una respuesta terapéutica satisfactoria, la dosis puede aumentarse cuidadosamente en 12,5 mg por semana.

La dosis de 50 mg/día solo debe superarse en situaciones excepcionales, y la dosis máxima nunca debe exceder los 100 mg/día.

El aumento de la dosis debe limitarse o suspenderse si aparece hipotensión ortostática, efecto sedante excesivo o confusión mental. La presión arterial debe controlarse durante las primeras semanas de tratamiento.

Cuando la remisión completa de la sintomatología psicótica persista durante al menos 2 semanas, puede aumentarse la dosis del neuroléptico si el aumento se basa en el estado motor. Si este enfoque provoca una recaída de los síntomas psicóticos, la dosis de Azaleptol puede aumentarse en incrementos de 12,5 mg/semana hasta la dosis máxima de 100 mg/día, administrada como dosis única o en dos tomas.

Finalización del tratamiento

Se recomienda reducir gradualmente la dosis en 12,5 mg durante al menos 1 semana (preferiblemente 2 semanas). El tratamiento debe suspenderse inmediatamente si aparece neutropenia o agranulocitosis. En esta situación, se requiere un control psiquiátrico cuidadoso, ya que los síntomas pueden reaparecer rápidamente.

Uso en pacientes de edad avanzada

Se recomienda comenzar el tratamiento con una dosis especialmente baja (12,5 mg una vez al día el primer día), aumentando posteriormente la dosis en no más de 25 mg/día.

Uso en pacientes con alteraciones cardiovasculares

Se recomienda comenzar el tratamiento con una dosis baja (12,5 mg una vez al día el primer día), seguido de un aumento lento y moderado de la dosis.

Uso en pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, la dosis inicial debe ser de 12,5 mg una vez al día el primer día, seguido de un aumento lento y moderado de la dosis.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática

Se debe administrar el medicamento con precaución en pacientes con insuficiencia hepática y monitorear regularmente los parámetros de función hepática.

Niños

La seguridad y eficacia del tratamiento con Azaleptol en niños no han sido establecidas, por lo que el medicamento no debe administrarse a niños.

Sobredosis

Una sobredosis grave, ya sea accidental o intencionada, representa un peligro serio para el paciente.

Se sabe que la mortalidad en casos agudos de sobredosis intencionada o accidental de Azaleptol es aproximadamente del 12 %. La mayoría de los casos fatales se deben a insuficiencia cardíaca o neumonía por aspiración, y ocurren tras la ingestión de dosis superiores a 2000 mg. Se han reportado pacientes que sobrevivieron tras una sobredosis de más de 10000 mg. Sin embargo, en varios adultos, principalmente en aquellos que no habían usado previamente Azaleptol, la ingestión de tan solo 400 mg provocó estados comatosos amenazantes para la vida, y en un caso, la muerte. En niños pequeños, la ingestión de 50-200 mg provocó un marcado efecto sedante o coma, pero sin consecuencias fatales.

Síntomas

Somnolencia, letargo, coma, arreflexia, confusión mental, alucinaciones, excitación, delirio, síntomas extrapiramidales, aumento de los reflejos, convulsiones; aumento de la salivación, midriasis, fluctuaciones de la temperatura; hipotensión arterial, colapso, taquicardia, arritmia; neumonía por aspiración, disnea, depresión o alteración de la respiración, insuficiencia respiratoria.

Tratamiento

No existe antídoto específico. Se indican las siguientes medidas no específicas: lavado gástrico inmediato y repetido y/o administración posterior de carbón activado dentro de las seis horas posteriores a la ingestión del medicamento. La diálisis peritoneal y la hemodiálisis probablemente no serán eficaces; terapia intensiva cardiorrespiratoria (ECG, monitorización continua del paciente); control constante de electrolitos y equilibrio ácido-base. La diálisis peritoneal o hemodiálisis puede considerarse en caso de oliguria o anuria (aunque esto no acelerará significativamente la eliminación del fármaco debido a su elevada unión a proteínas).

En caso de efecto anticolinérgico, se usan agentes parasimpaticomiméticos como la fisostigmina (que atraviesa la barrera hematoencefálica), piridostigmina o neostigmina.

En caso de arritmia, se administran preparados de potasio, bicarbonato de potasio o digoxina según los síntomas; la quinidina y la procainamida están contraindicadas.

En caso de hipotensión arterial, se realiza infusión de albúmina o sustitutos del plasma. La dopamina o la angiotensina son los estimulantes más eficaces. La adrenalina y otros simpaticomiméticos beta están contraindicados (pueden aumentar la vasodilatación).

En caso de convulsiones, se administra diazepam intravenoso o fenitoína intravenosa lentamente. Los barbitúricos de acción prolongada están contraindicados.

Debido al riesgo de reacciones retardadas, el paciente debe ser observado durante al menos 5 días.

Efectos adversos.

En general, el perfil de efectos adversos con clozapina es predecible debido a sus propiedades farmacológicas. Una excepción importante es la capacidad del medicamento para provocar agranulocitosis. Debido a este riesgo, la prescripción del medicamento está limitada al tratamiento de la esquizofrenia resistente al tratamiento con otros medicamentos y al psicosis observado durante el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, cuando el tratamiento convencional ha resultado ineficaz. Aunque el monitoreo de los parámetros sanguíneos es una parte importante del seguimiento de los pacientes que reciben clozapina, el médico debe estar informado sobre otros efectos adversos raros pero graves que pueden diagnosticarse en etapas tempranas solo mediante una observación cuidadosa del paciente y la entrevista del mismo, con el fin de prevenir morbilidad y mortalidad.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático

Frecuentes: disminución del número total de leucocitos, neutropenia, leucopenia, eosinofilia.

Poco frecuentes: agranulocitosis.

Raros: linfopenia.

Muy raros: trombocitopenia, trombocitosis, anemia.

La granulocitopenia y/o agranulocitosis son complicaciones posibles del tratamiento con Azaleptol. Aunque la agranulocitosis en la mayoría de los casos remite tras la suspensión del tratamiento, puede conducir a sepsis y resultar fatal. La mayoría de los casos de agranulocitosis (aproximadamente el 70 %) ocurren durante las primeras 18 semanas de tratamiento. Para prevenir el desarrollo de agranulocitosis, que pone en peligro la vida, es necesario suspender inmediatamente el tratamiento con Azaleptol. Para ello, es imprescindible realizar controles regulares del recuento de leucocitos en sangre.

Pueden presentarse leucocitosis y/o eosinofilia de etiología desconocida, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento.

Trastornos del metabolismo

Frecuentes – muy frecuentes: aumento de peso (4 – 31 %), que puede ser significativo.

Raros: alteración de la tolerancia a la glucosa, diabetes mellitus, incluso en pacientes sin antecedentes de hiperglucemia o diabetes.

Muy raros: hiperglucemia grave, cetoacidosis, coma hiperosmolar, incluso en pacientes sin antecedentes de hiperglucemia o diabetes; hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia.

Trastornos del estado psíquico

Frecuentes: disartria.

Poco frecuentes: disfemia.

Raros: inquietud, excitación.

Muy raros: trastornos obsesivo-compulsivos.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: somnolencia y efecto sedante (39 – 46 %), mareo (19 – 27 %).

Frecuentes: cefalea, temblor, rigidez muscular, acatisia, síntomas extrapiramidales, crisis epilépticas, convulsiones, mioclonías.

Raros: confusión mental, delirio.

Azaleptol puede provocar cambios en los parámetros del EEG, incluyendo complejos de punta y ondas. El medicamento disminuye el umbral convulsivo de manera dependiente de la dosis y puede provocar convulsiones mioclónicas o crisis generalizadas. Es más probable que estos síntomas se desarrollen con un aumento rápido de la dosis y en pacientes con antecedentes de epilepsia. En tales casos, es necesario reducir la dosis y, si es necesario, iniciar un tratamiento anticonvulsivante. Se debe evitar la prescripción de carbamazepina debido a su potencial para suprimir la función de la médula ósea. Se han notificado casos de convulsiones con desenlace fatal. Al prescribir otros medicamentos anticonvulsivantes, se debe considerar la posibilidad de interacciones farmacocinéticas. Los síntomas extrapiramidales son más leves y ocurren con menor frecuencia que tras la administración de neurolépticos tradicionales. La distonía aguda no ha sido confirmada como efecto adverso del tratamiento con Azaleptol.

Muy raramente se han notificado casos de discinesia tardía en pacientes que recibieron tratamiento con el medicamento junto con otros neurolépticos. Con la administración de Azaleptol, los síntomas de discinesia tardía inducida por otros neurolépticos se atenuaron.

Poco frecuentes fueron los informes sobre síndrome neuroléptico maligno en pacientes que recibieron monoterapia con Azaleptol o que tomaron este medicamento en combinación con litio u otros fármacos de acción central. En tales casos, el medicamento debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse un tratamiento intensivo. Los síntomas principales del síndrome neuroléptico maligno son rigidez, hipertemia, alteraciones mentales y labilidad del sistema nervioso autónomo.

Trastornos oculares

Frecuentes: visión borrosa.

Trastornos cardíacos

Muy frecuentes: taquicardia (especialmente durante las primeras semanas del tratamiento con Azaleptol; 25 %).

Muy raros: paro cardíaco.

Con frecuencia pueden observarse cambios en el ECG (descenso del segmento ST, aplanamiento e inversión de la onda T, alteraciones de la conducción). Se han recibido informes aislados de arritmia, pericarditis (con o sin derrame pericárdico), cardiomiopatía y miocarditis (con o sin eosinofilia); algunos de ellos con desenlace fatal. Los síntomas clínicos pueden asemejarse a los del infarto de miocardio o de la gripe. Por lo tanto, se debe considerar el diagnóstico de miocarditis en pacientes que toman Azaleptol y que desarrollan taquicardia en reposo, acompañada de arritmia, disnea o síntomas de insuficiencia cardíaca; si se confirma el diagnóstico, el tratamiento con el medicamento debe interrumpirse.

Muy raramente se han notificado casos de cardiomiopatía. Si se diagnostica cardiomiopatía, se debe suspender el tratamiento con Azaleptol.

Trastornos vasculares

Frecuentes: hipertensión arterial, hipotensión ortostática, síncope.

Raros: tromboembolismo, incluyendo casos fatales y casos acompañados de necrosis de órganos (por ejemplo, intestino); colapso circulatorio debido a hipotensión arterial severa, especialmente asociado con un aumento rápido de la dosis, con consecuencias potencialmente graves como paro cardíaco o respiratorio.

La frecuencia y gravedad de la hipotensión dependen de la velocidad y cantidad del aumento de la dosis.

Trastornos del sistema respiratorio

Raros: aspiración de alimentos (ingreso a las vías respiratorias) durante la deglución (debido a disfagia).

Muy raros: depresión o paro respiratorio. Se han notificado casos de neumonía e infecciones de las vías respiratorias inferiores, con posible desenlace fatal, durante el tratamiento con Azaleptol.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: estreñimiento (14 – 25 %), hipersalivación (31 – 48 %).

Frecuentes: náuseas, vómitos, anorexia, sequedad de boca, distensión abdominal, dolor abdominal.

Raros: disfagia.

Muy raros: aumento del tamaño de las glándulas salivales, obstrucción intestinal, obstrucción intestinal paralítica, retención fecal, isquemia intestinal, colitis necrotizante, necrosis intestinal, incluso con desenlace fatal.

Trastornos del hígado, vías biliares y páncreas

Frecuentes: aumento de enzimas hepáticas.

Raros: hepatitis, ictericia colestásica, pancreatitis.

Muy raros: necrosis hepática fulminante.

Si se desarrolla ictericia, se debe interrumpir el uso del medicamento.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Muy raros: reacciones cutáneas.

Trastornos renales y de las vías urinarias

Frecuentes: incontinencia urinaria, retención urinaria.

Muy raros: nefritis intersticial, alteración de la función renal, insuficiencia renal.

Trastornos del sistema reproductivo

Muy raros: priapismo, impotencia, alteraciones de la eyaculación, dismenorrea.

Trastornos generales

Frecuentes: fatiga, aumento de la temperatura corporal, alteraciones en la regulación de la sudoración y de la temperatura corporal.

Parámetros de laboratorio

Raros: aumento del nivel de creatinfosfocinasa.

Muy raros: hiponatremia.

Se han notificado muy raramente casos de taquicardia ventricular, paro cardíaco y prolongación del intervalo QT, que podrían estar asociados con taquicardia ventricular del tipo "torsade de pointes"; en estos casos no es posible establecer conclusiones definitivas sobre una relación causal con el uso de este medicamento.

Casos fatales durante el tratamiento

Se sabe que en pacientes con trastornos mentales que toman neurolépticos convencionales puede ocurrir muerte súbita de etiología indeterminada, pero también puede ocurrir en pacientes que no reciben tratamiento.

Dichos casos de muerte súbita también han ocurrido en pacientes que tomaban el medicamento, incluso en pacientes jóvenes. La causa podría estar relacionada con los efectos adversos del medicamento sobre el sistema cardiovascular (cambios en el ECG, arritmias, cardiomiopatía, miocarditis).

Lista de efectos adversos notificados espontáneamente durante el período poscomercialización (frecuencia desconocida)

Enfermedades infecciosas y parasitarias

Sepsis.

Trastornos del sistema inmunitario

Reacciones cutáneas al medicamento, acompañadas de eosinofilia y manifestaciones sistémicas (síndrome DRESS); angioedema de Quincke, vasculitis leucoclastoide.

Trastornos del sistema endocrino

Pseudoefeocromocitoma.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Obesidad.

Trastornos del sistema nervioso

Síndrome colinérgico; cambios en el EEG, pleurotonía (síndrome de la "Torre de Pisa").

Trastornos cardíacos

Infarto de miocardio, que puede conducir a desenlace fatal; angina de pecho, palpitaciones, fibrilación auricular, insuficiencia mitral asociada a cardiomiopatía relacionada con clozapina.

Trastornos del sistema respiratorio

Broncoespasmo, congestión nasal.

Trastornos gastrointestinales

Diarrea; molestias abdominales/pirosis/dispepsia, colitis.

Trastornos del hígado, vías biliares y páncreas

Esteatosis hepática; necrosis hepática; hepatotoxicidad; fibrosis hepática; cirrosis hepática; alteraciones de la función hepática asociadas con consecuencias potencialmente mortales, como insuficiencia hepática, necesidad de trasplante hepático e incluso muerte.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Alteraciones de la pigmentación.

Trastornos del sistema musculoesquelético

Debilidad muscular, espasmos musculares, mialgia, lupus eritematoso sistémico.

Trastornos renales y de las vías urinarias

Enuresis nocturna; insuficiencia renal.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias

Eyaculación retrógrada.

Vida útil. 3 años.

No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster; 5 blísteres por caja de cartón.

50 comprimidos por recipiente; 1 recipiente por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

PrAT «Tekhnolog».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 20300, región de Cherkasy, ciudad de Uman, calle Stara Prorizna, 8.