Auroxone

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Auroxone

Composizione:

principio attivo: ceftriaxone;

1 flaconcino contiene ceftriaxone sodico, calcolato in base al ceftriaxone – 500 mg oppure

1000 mg oppure 2000 mg;

eccipienti: assenti.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile o per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere cristallina di colore bianco o giallo-arancio.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici β-lattamici. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone.

Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Ceftriaxone è un antibiotico cefalosporinico parenterale di III generazione ad azione prolungata.

Meccanismo d'azione.

L'attività battericida del ceftriaxone è dovuta all'inibizione della sintesi della parete cellulare. Il ceftriaxone è attivo in vitro nei confronti di un ampio spettro di microrganismi Gram-positivi e Gram-negativi. Il ceftriaxone è caratterizzato da un'elevatissima stabilità nei confronti della maggior parte delle β-lattamasi (sia penicillinasi che cefalosporinasi) dei batteri Gram-positivi e Gram-negativi. Il ceftriaxone è generalmente attivo in vitro e nelle infezioni cliniche nei confronti dei seguenti microrganismi (vedi sezione «Indicazioni terapeutiche»):

Gram-positivi aerobi.

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile), stafilococchi coagulasi-negativi, Streptococcus pyogenes (β-emolitico, gruppo A), Streptococcus agalactiae (β-emolitico, gruppo B),
streptococchi β-emolitici (gruppi né A né B), Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae.

Nota. I ceppi di Staphylococcus spp. resistenti alla meticillina sono resistenti alle cefalosporine, incluso il ceftriaxone. Anche Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium e Listeria monocytogenes sono resistenti al ceftriaxone.

Gram-negativi aerobi.

Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter anitratus (principalmente A. baumannii)*, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, batteri simili agli alcaligeni, Borrelia burgdorferi, Burkholderia cepacia, Capnocytophaga spp., Citrobacter diversus (incluso C. amalonaticus), Citrobacter freundii*, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes*, Enterobacter cloacae*, Enterobacter spp. (altri)*, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae**, Moraxella catarrhalis (precedentemente denominata Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis, Moraxella spp. (altri), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penneri*, Proteus vulgaris, Pseudomonas fluorescens**, Pseudomonas spp. (altri)*, Providencia rettgeri, Providencia spp. (altri), Salmonella typhi, Salmonella spp. (gruppo enteritidis), Serratia marcescens, Serratia spp. (altri), Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia enterocolitica, Yersinia spp. (altri).

* alcuni isolati di questi ceppi sono resistenti al ceftriaxone principalmente a causa della produzione di β-lattamasi cromosomali.

** alcuni isolati di Klebsiella pneumoniae sono resistenti al ceftriaxone a causa della produzione di diverse β-lattamasi mediata da plasmidi.

Nota. Molti ceppi dei microrganismi sopra elencati, che presentano resistenza multipla ad antibiotici come gli aminopenicillini e le ureidopenicilline, le cefalosporine di I e II generazione e gli aminoglicosidi, risultano sensibili al ceftriaxone. Treponema pallidum è sensibile al ceftriaxone in vitro e negli studi sugli animali. Studi clinici hanno dimostrato che il ceftriaxone è efficace nel trattamento della sifilide primaria e secondaria. Con poche eccezioni, i ceppi clinici di P. aeruginosa sono resistenti al ceftriaxone.

Anaerobi.

Bacteroides spp. (sensibili alla bile)*, Clostridium spp. (escluso il gruppo C. perfringens), Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium spp. (altri), Gaffkia anaerobica (precedentemente denominata Peptococcus), Peptostreptococchi.

* alcuni isolati di Bacteroides spp. sono resistenti al ceftriaxone.

Nota. Molti ceppi di Bacteroides spp. che producono β-lattamasi (in particolare B. fragilis) sono resistenti al ceftriaxone. Clostridium difficile è resistente.

La sensibilità al ceftriaxone può essere determinata mediante il metodo dei dischi o con il metodo delle diluizioni seriali su agar o brodo, utilizzando una metodica standardizzata simile a quella raccomandata dal National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Per il ceftriaxone, il NCCLS ha stabilito i seguenti criteri per la valutazione dei risultati dei test:

	Sensibili	Intermedi	Resistenti
Metodo di diluizione Concentrazione inibitoria, mg/l	≤ 8	16-32	≥ 64
Metodo dei dischi (disco con 30 µg di ceftriaxone) Diametro della zona di inibizione della crescita, mm	≥ 21	20-14	≤ 13

Per determinare la sensibilità dei microrganismi, si devono utilizzare dischi contenenti ceftriaxone, poiché studi in vitro hanno dimostrato che il ceftriaxone è attivo contro alcuni ceppi resistenti quando testati con dischi destinati all'intero gruppo delle cefalosporine.

Invece degli standard NCCLS per la determinazione della sensibilità dei microrganismi, possono essere utilizzate altre norme ben standardizzate, come DIN e ICS, che permettono una valutazione adeguata del livello di sensibilità.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica del ceftriaxone ha un andamento non lineare. Tutti i principali parametri farmacocinetici basati sulle concentrazioni totali del farmaco (ceftriaxone libero e legato alle proteine) dipendono dalla dose, ad eccezione del periodo di emivita.

Assorbimento.

La concentrazione massima nel plasma dopo somministrazione intramuscolare di 1 g di farmaco è di 81 mg/l e viene raggiunta 2-3 ore dopo l'applicazione. Infusioni endovenose singole di 1 g e 2 g determinano dopo 30 minuti concentrazioni rispettivamente di 168,1 ± 28,2 e 256,9 ± 16,8 mg/l. L'area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma dopo somministrazione endovenosa è uguale a quella dopo somministrazione intramuscolare. Ciò significa che la biodisponibilità del ceftriaxone dopo somministrazione intramuscolare è del 100%.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione del ceftriaxone è di 7-12 l. Dopo somministrazione endovenosa, il ceftriaxone penetra rapidamente nel liquido interstiziale, dove concentrazioni battericide nei confronti dei microrganismi sensibili si mantengono per 24 ore.

Dopo somministrazione in dosi da 1-2 g, il ceftriaxone penetra bene nei tessuti e nei liquidi corporei. Per oltre 24 ore, le sue concentrazioni superano ampiamente le concentrazioni inibitorie minime per la maggior parte dei patogeni in più di 60 tessuti e liquidi (tra cui polmoni, cuore, vie biliari, fegato, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché liquido cerebrospinale, pleurico e sinoviale, e nel secreto prostatico).

Il ceftriaxone si lega in modo reversibile all'albumina, con un grado di legame che diminuisce all'aumentare della concentrazione: ad esempio, dal 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l, scende all'85% a concentrazioni di 300 mg/l. A causa della minore concentrazione di albumina nel liquido tissutale, la frazione di ceftriaxone libero in questo è più alta rispetto al plasma.

Il ceftriaxone attraversa le meningi infiammate nei bambini, compresi i neonati. La concentrazione massima nel liquido cerebrospinale viene raggiunta circa 4 ore dopo la somministrazione endovenosa e raggiunge in media 18 mg/l con dosi di 50-100 mg/kg. In caso di meningite batterica, la concentrazione media di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale è il 17% di quella nel plasma; in caso di meningite asettica, il 4%. Dopo 24 ore dalla somministrazione endovenosa di Auroxone a dosi di 50-100 mg/kg, le concentrazioni di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale superano 1,4 mg/l. Negli adulti affetti da meningite, dopo somministrazione di una dose di 50 mg/kg, entro 2-24 ore si raggiungono concentrazioni di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale che superano di molte volte le concentrazioni inibitorie minime per i patogeni meningitici più comuni.

Il ceftriaxone attraversa la barriera placentare e penetra nel latte materno in concentrazioni ridotte (3-4% della concentrazione nel plasma materno dopo 4-6 ore).

Metabolismo.

Il ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformato in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione.

La clearance plasmatica totale del ceftriaxone è di 10-22 ml/min. La clearance renale è di 5-12 ml/min. Il 50-60% del ceftriaxone viene escreto in forma invariata dai reni e il 40-50% in forma invariata attraverso la bile. Il periodo di emivita del ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Farmacocinetica in popolazioni particolari.

Nei neonati, circa il 70% della dose viene escreto dai reni. Nei bambini nei primi 8 giorni di vita, così come nei pazienti di età superiore ai 75 anni, il periodo di emivita è mediamente da 2 a 3 volte maggiore rispetto ai giovani adulti.

In pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità renale ed epatica, la farmacocinetica del ceftriaxone cambia solo in modo trascurabile, con un lieve aumento del periodo di emivita nel plasma. Se è compromessa solo la funzione renale, aumenta l'escrezione biliare; se è compromessa la funzione epatica, aumenta l'escrezione renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Auroxone è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (alla nascita):

• meningite batterica;
• polmonite comunitaria;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite);
• infezioni ossee e articolari;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

Auroxone può essere utilizzato per:

• trattamento delle esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
• trattamento del borrelia di Lyme disseminata (fase precoce (fase II) e tardiva (fase III)) negli adulti e nei bambini, compresi i neonati dal 15° giorno di vita;
• profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico;
• gestione dei pazienti con neutropenia febbrile sospetta da infezione batterica;
• pazienti con batteriemia derivante da una delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una di queste infezioni.

Auroxone deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici qualora lo spettro dei batteri potenzialmente coinvolti non sia coperto dal farmaco (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

È necessario tenere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ceftriaxone o a qualsiasi altro cefalosporina. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotici beta-lattamici (penicilline, monobactam e carbapenemi).

Il ceftriaxone è controindicato:

nei neonati prematuri con età gestazionale corretta ≤ 41 settimane (età gestazionale + età postnatale)*;

nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):

• con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame del bilirubina è probabilmente alterato*;
• che necessitano (o per i quali si prevede la necessità) di somministrazione endovenosa di preparati a base di calcio o di soluzioni infusionali contenenti calcio, a causa del rischio di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che il ceftriaxone può dislocare il bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, con conseguente rischio potenziale di encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.

Prima della somministrazione intramuscolare di ceftriaxone, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina qualora questa venga impiegata come solvente (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Vedere il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni.

Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire Auroxone in flaconi o per ulteriori diluizioni della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. Possono inoltre formarsi precipitati di sale calcico di ceftriaxone mescolando ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione. Il ceftriaxone non deve essere somministrato contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese soluzioni per infusione prolungata contenenti calcio, come le soluzioni per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y. Tuttavia, nei pazienti diversi dai neonati, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l’altro, purché il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma di sangue del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato che i neonati sono esposti a un rischio maggiore di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati»).

L’associazione del farmaco con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto anti-vitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di monitorare frequentemente il rapporto normalizzato internazionale (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell’antivitamina K sia durante che dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In questi casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni cliniche per il monitoraggio dei livelli di aminoglicosidi (e della funzionalità renale).

Uno studio in vitro ha evidenziato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato somministrato in combinazione con ceftriaxone. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftriaxone e preparati orali contenenti calcio, né interazioni tra ceftriaxone somministrato per via intramuscolare e preparati contenenti calcio (per via endovenosa o orale).

Nei pazienti trattati con ceftriaxone, possono verificarsi risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

Il ceftriaxone, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, la determinazione della glucosio nelle urine con metodi non enzimatici può dare risultati falsamente positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftriaxone, il livello di glucosio nelle urine deve essere determinato esclusivamente con metodi enzimatici.

Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale dopo somministrazione concomitante di alte dosi di ceftriaxone e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’eliminazione del ceftriaxone.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni di ipersensibilità.

Come per tutti gli antibiotici β-lattamici, sono stati riportati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito letale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le reazioni di ipersensibilità possono evolvere anche in sindrome di DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), una grave reazione allergica che può portare a infarto miocardico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazioni di ipersensibilità gravi, l’uso di ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, è necessario accertare se il paziente ha avuto in passato gravi reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altre cefalosporine o ad altri agenti β-lattamici. Ceftriaxone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità lieve ad altri farmaci β-lattamici.

Sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse cutanee (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)) associate all’uso di ceftriaxone; tuttavia, la frequenza di tali eventi è sconosciuta (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazione di Jarisch-Herxheimer

Nei primi momenti successivi all’inizio del trattamento con ceftriaxone, in alcuni pazienti affetti da infezioni da spirochete può manifestarsi la reazione di Jarisch-Herxheimer (JHR). Tale reazione di solito si risolve spontaneamente o può essere trattata sintomaticamente. In caso di comparsa di tale reazione, il trattamento antibiotico non deve essere interrotto.

Interazione con medicinali contenenti calcio.

Sono stati descritti casi di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone nei polmoni e nei reni, con esito letale, in neonati prematuri e a termine di età inferiore a 1 mese. In almeno uno di questi pazienti, ceftriaxone e calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso sistemi di infusione endovenosa differenti. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati riportati casi confermati di formazione di precipitati intravascolari, eccetto nei neonati ai quali erano stati somministrati contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o altri medicinali a base di calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio maggiore di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d’età.

Ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a qualsiasi soluzione per infusione endovenosa contenente calcio, in pazienti di qualsiasi età, anche se utilizzando sistemi di infusione diversi o somministrando i farmaci in siti diversi. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, a condizione che i farmaci vengano somministrati attraverso sistemi di infusione diversi in siti corporei differenti oppure che il sistema di infusione venga sostituito o accuratamente lavato con soluzione fisiologica tra le due somministrazioni, per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), il personale medico può prendere in considerazione l’uso di antibiotici alternativi il cui impiego non comporti rischio di formazione di precipitati. Se l’uso di ceftriaxone è ritenuto necessario in pazienti che richiedono nutrizione continua, le soluzioni per NPT e ceftriaxone possono essere somministrate contemporaneamente, purché attraverso sistemi di infusione separati e in siti diversi del corpo. In alternativa, l’infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l’infusione di ceftriaxone, con successivo lavaggio dei sistemi di infusione (vedi sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati» e «Incompatibilità»).

Neonati e bambini.

La sicurezza ed efficacia di ceftriaxone nei neonati, nei lattanti e nei bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Posologia e modo di somministrazione». Studi hanno dimostrato che ceftriaxone, come altre cefalosporine, può dislocare il bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica.

Ceftriaxone è controindicato nei neonati prematuri e a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica immune mediata.

Sono stati osservati casi di anemia emolitica immune mediata in pazienti trattati con antibiotici della classe delle cefalosporine, inclusa la ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito letale, sia in adulti che in bambini durante il trattamento con ceftriaxone.

Se durante il trattamento con ceftriaxone si manifesta anemia, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all’uso di cefalosporine e si deve interrompere l’uso di ceftriaxone fino a quando non ne sia stabilita l’etiologia.

Trattamento prolungato.

Nel caso di trattamento prolungato, è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo.

Colite/crescita eccessiva di microrganismi non sensibili.

Sono stati riportati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all’uso di antibiotici, con quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa la ceftriaxone. La gravità di queste condizioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare la possibilità di questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve valutare l’interruzione della terapia con ceftriaxone e l’uso di trattamenti specifici contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con altri agenti antibatterici, possono svilupparsi sovrainfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale ed epatica grave.

In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Effetto sui risultati dei test sierologici.

Durante l’uso del medicinale Auroxone, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, Auroxone può causare risultati falsamente positivi nel test per la galattosemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Con metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine, possono ottenersi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con ceftriaxone, i livelli di glucosio nelle urine devono essere determinati con metodi enzimatici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sodio.

Ogni grammo di medicinale contiene 3,6 mmol di sodio. Questo aspetto deve essere considerato nei pazienti sottoposti a dieta con controllo del sodio.

Spettro di attività antibatterica.

Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e può non essere adeguato come terapia monointerventistica per il trattamento di certi tipi di infezioni, salvo nei casi in cui il patogeno sia già stato confermato (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»). In caso di infezioni polimicrobiche, quando tra i patogeni sospettati vi sono microrganismi resistenti a ceftriaxone, si deve considerare l’uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso di lidocaina.

Se come solvente viene usata soluzione di lidocaina, ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, è necessario considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedi sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Litiasi biliare.

In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone. Sono state osservate immagini ecografiche del colecisto che sono state erroneamente interpretate come calcoli biliari; la frequenza di tali immagini aumenta con dosi di ceftriaxone pari o superiori a 1 g/die. Particolare cautela è richiesta nell’uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l’interruzione del trattamento con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone è stata associata a sintomi. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico e il medico deve decidere se interrompere il farmaco, sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio nel singolo caso (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare.

Sono stati riportati casi di pancreatite, probabilmente causata da ostruzione delle vie biliari, in pazienti trattati con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti presentava fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie prolungate, malattia grave e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari in seguito all’uso di ceftriaxone possa essere un fattore iniziale o concomitante nello sviluppo di tale disturbo.

Litiasi renale.

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali, che scompaiono dopo l’interruzione del trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un’ecografia. La decisione sull’uso del farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio nel singolo caso.

Encefalopatia.

Sono stati riportati casi di encefalopatia durante il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»), in particolare in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione») o con disturbi del sistema nervoso centrale. Se si sospetta un’encefalopatia legata all’uso di ceftriaxone (ad esempio, riduzione del livello di coscienza, alterazioni dello stato mentale, mioclonie, convulsioni), si deve considerare l’interruzione del trattamento con ceftriaxone.

Smaltimento del medicinale.

L’ingresso del medicinale nell’ambiente deve essere ridotto al minimo. È necessario evitare che il medicinale raggiunga le fognature o i rifiuti domestici. Ogni medicinale non utilizzato dopo la fine del trattamento o dopo la data di scadenza deve essere restituito, nell’imballaggio originale, al fornitore (medico o farmacista) per un corretto smaltimento.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull’uso di ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull’embrione/feto o sullo sviluppo peri- e postnatale. Ceftriaxone può essere usato durante la gravidanza, specialmente nel I trimestre, solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento.

Ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni e, quando somministrato a dosi terapeutiche, non si prevede alcun effetto sui lattanti allattati al seno. Tuttavia, non si può escludere il rischio di diarrea o infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. È necessario decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere/astenersi dall’uso di ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità.

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono emersi segni di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati effettuati studi specifici. A causa della possibilità di effetti indesiderati come vertigini, Auroxone può influenzare la capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari complessi.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Dosaggio

La dose del medicinale dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Di seguito sono riportate le dosi raccomandate per specifiche indicazioni. Nei casi particolarmente gravi, deve essere utilizzata la dose più alta all'interno del range raccomandato.

Adulti e bambini a partire dai 12 anni (≥ 50 kg)

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
1–2 g	1 volta al giorno	Pneumonia acquisita in comunità. Acuta esacerbazione della malattia polmonare ostruttiva cronica. Infezioni intra-addominali. Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite).
2 g	1 volta al giorno	Pneumonia nosocomiale. Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli. Infezioni ossee e articolari.
2–4 g	1 volta al giorno	Gestione dei pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e si sospetta un'infezione batterica. Endocardite batterica. Meningite batterica.

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno della gamma raccomandata.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del medicinale due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥50 kg) che richiedono schemi posologici particolari.

Otite media acuta

Può essere utilizzata una dose intramuscolare singola di 1–2 g di ceftriaxone.

Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del paziente sono gravi o la terapia precedente è risultata inefficace, il ceftriaxone può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 1–2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

2 g singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Gonorrea

500 mg singola dose per via intramuscolare.

Sifilide

La dose raccomandata è di 500 mg – 1 g una volta al giorno, con aumento della dose fino a 2 g una volta al giorno in caso di sifilide neurologica, per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la sifilide neurologica, si basano su dati limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borrelia di Lyme disseminata [fase precoce (II stadio) e fase tardiva (III stadio)]

2 g una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini

Neonati, lattanti e bambini da 15 giorni a 12 anni (<50 kg)

Ai bambini con un peso corporeo di 50 kg o superiore devono essere somministrate le dosi abituali previste per gli adulti.

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
50–80 mg/kg	1 volta al giorno	Infezioni intra-addominali. Infezioni complicate delle vie urinarie (compresa pielonefrite). Polmonite acquisita in comunità. Polmonite nosocomiale.
50–100 mg/kg (massimo 4 g)	1 volta al giorno	Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli. Infezioni ossee e articolari. Gestione di pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e si sospetta infezione batterica.
80–100 mg/kg (massimo 4 g)	1 volta al giorno	Meningite batterica
100 mg/kg (massimo 4 g)	1 volta al giorno	Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno della gamma raccomandata.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del medicinale due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni nei neonati, lattanti e bambini da 15 giorni fino a 12 anni (< 50 kg) che richiedono schemi posologici particolari

Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta, può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di ceftriaxone alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che nei casi in cui le condizioni del bambino sono gravi o il trattamento precedente è stato inefficace, il ceftriaxone può risultare efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico

50–80 mg/kg singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Sifilide

La dose raccomandata è di 75–100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borrelia disseminata di Lyme [fase precoce (fase II) e fase tardiva (fase III)]

50–80 mg/kg una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Neonati da 0 a 14 giorni di vita

Il ceftriaxone è controindicato nei neonati pretermine di età inferiore a 41 settimane, calcolata sommando l'età gestazionale e l'età cronologica.

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione	Indicazioni
20–50 mg/kg	1 volta al giorno	Infezioni intra-addominali. Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli. Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite). Pneumonia acquisita in comunità. Pneumonia nosocomiale. Infezioni ossee e articolari. Gestione dei pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica.
50 mg/kg	1 volta al giorno	Meningite batterica. Endocardite batterica.

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno del range raccomandato.

Non si deve superare la dose massima giornaliera di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati da 0 a 14 giorni di età che richiedono schemi posologici particolari

Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di ceftriaxone alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

20–50 mg/kg in dose singola prima dell'intervento chirurgico.

Sifilide

La dose raccomandata è di 50 mg/kg una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le linee guida nazionali o locali.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. In considerazione delle raccomandazioni generali sulla terapia antibiotica, l'uso di ceftriaxone deve essere proseguito per 48–72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Pazienti anziani

In assenza di compromissione renale o epatica, non è necessaria alcuna modifica posologica nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati disponibili indicano che non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, a condizione che la funzionalità renale sia normale.

Non sono disponibili dati negli studi clinici per i pazienti con grave insufficienza epatica (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone, a meno che non vi sia una compromissione della funzionalità renale. Solo nei casi di insufficienza renale in stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Nei pazienti sottoposti a dialisi, non è necessario un dosaggio aggiuntivo del farmaco dopo la dialisi. La ceftriaxone non viene eliminata tramite dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un accurato monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica e renale

In caso di grave compromissione contemporanea della funzionalità renale ed epatica, si raccomanda un accurato monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare

La ceftriaxone può essere somministrata mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata nel centro del muscolo gluteo. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un'unica sede.

Se si utilizza la lidocaina come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Si raccomanda di consultare il foglietto illustrativo della lidocaina.

Somministrazione endovenosa

La ceftriaxone può essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di almeno 30 minuti (via preferita) oppure mediante iniezione endovenosa lenta della durata superiore a 5 minuti. La somministrazione endovenosa intermittente deve essere effettuata in 5 minuti, preferibilmente in vene di grande calibro. Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione nei neonati e nei bambini di età inferiore ai 12 anni. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate nell'arco di 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Precauzioni particolari d'impiego»). La somministrazione intramuscolare deve essere presa in considerazione quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

La ceftriaxone è controindicata nei neonati (≤ 28 giorni) che richiedono (o per i quali si prevede che richiederanno) un trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusi i fluidi per infusione contenenti calcio, come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali calcici della ceftriaxone (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire la ceftriaxone nei flaconi o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali calcici della ceftriaxone può verificarsi anche mescolando la ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare né somministrare contemporaneamente ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Precauzioni particolari d'impiego» e «Incompatibilità»).

Per la profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico, la ceftriaxone deve essere somministrata da 30 a 90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima dell'uso, vedere il paragrafo «Precauzioni particolari di conservazione».

Popolazione pediatrica.

Il medicinale deve essere utilizzato nei bambini secondo la posologia indicata nel paragrafo «Modalità e via di somministrazione e posologia».

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, emodialisi o dialisi peritoneale non riducono le concentrazioni plasmatiche eccessive del farmaco. In caso di sovradosaggio possono verificarsi nausea, vomito e diarrea. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comunemente osservate con l'uso di ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento dei livelli degli enzimi epatici.

La frequenza delle reazioni avverse al ceftriaxone è stata determinata in base ai dati degli studi clinici.

Le reazioni sono classificate per frequenza come segue:

Molto comune (≥ 1/10)
Comune (≥ 1/100, < 1/10)
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100)
Raro (≥ 1/10000, < 1/1000)
Frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili; segnalazioni post-marketing. Poiché queste segnalazioni sono spontanee e la dimensione della popolazione esposta non è nota, non è possibile stimare con precisione la frequenza degli eventi; pertanto, sono state classificate come reazioni di frequenza non nota).

Infezioni e infestazioni: non comune: infezioni fungine genitali; raro: colite pseudomembranosa; frequenza non nota: superinfezioni.

Sistema emolinfopoietico: comune: eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; non comune: granulocitopenia, anemia, alterazioni della coagulazione; frequenza non nota: anemia emolitica, agranulocitosi.

Sistema immunitario: frequenza non nota: shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, ipersensibilità, reazione di Jarisch-Herxheimer.

Sistema nervoso: non comune: cefalea, capogiri; raro: encefalopatia; frequenza non nota: convulsioni.

Sistema cardiocircolatorio: frequenza non nota: sindrome di Koönig.

Sistema dell'udito e dell'equilibrio: frequenza non nota: vertigini.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: raro: broncospasmo.

Apparato gastrointestinale: comune: evacuazioni molli, diarrea; non comune: nausea, vomito; frequenza non nota: pancreatite, stomatite, glossite.

Sistema epatobiliare: comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici; frequenza non nota: precipitati nella colecisti, ittero nucleare, epatite¹, epatite colostatica^1,2.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: comune: eruzioni cutanee; non comune: prurito; raro: orticaria; frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, esantema esfoliativo acuto generalizzato, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Rene e sistema urinario: raro: ematuria, glucosuria; frequenza non nota: oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: non comune: flebite, dolore in sede di iniezione, sudorazione; raro: edema, brividi.

Esami di laboratorio: non comune: aumento della creatinina nel sangue; frequenza non nota: risultati falsamente positivi nel test di Coombs, risultati falsamente positivi nel test per galattosemia, risultati falsamente positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio.

Infezioni e infestazioni.

La diarrea osservata dopo l'uso di ceftriaxone può essere associata a Clostridium difficile. Si raccomanda di somministrare un'adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

¹ Di solito di carattere reversibile alla sospensione del ceftriaxone.
^1,2 Vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso».

Precipitati del sale di calcio del ceftriaxone.

Sono stati riportati casi rari ma gravi di reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati pretermine e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stato somministrato ceftriaxone per via endovenosa in associazione con farmaci a base di calcio. All'autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale di calcio del ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L'elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al tempo di dimezzamento del ceftriaxone più lungo rispetto agli adulti (vedere sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Sono stati segnalati casi di formazione di precipitati nei reni, soprattutto in bambini di età superiore a 3 anni, trattati con dosi giornaliere elevate del farmaco (ad es. ≥ 80 mg/kg/die) o dosi totali superiori a 10 grammi, e con ulteriori fattori di rischio (ad es. ridotto apporto idrico o immobilizzazione). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici, possono causare insufficienza renale e anuria, e di solito regrediscono alla sospensione del ceftriaxone (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale di calcio del ceftriaxone nella colecisti, soprattutto in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici condotti nei bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa del farmaco è risultata variabile, in alcuni studi superiore al 30%. La frequenza di formazione di precipitati sembra essere inferiore con una somministrazione lenta (20-30 minuti). La formazione di precipitati è di solito asintomatica, ma in rari casi possono manifestarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. I precipitati regrediscono generalmente alla sospensione del ceftriaxone (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.
Conservare nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

La soluzione ricostituita deve essere conservata per non più di 6 ore a temperatura ambiente, e per non più di 24 ore a una temperatura di 2-8 °C.

Incompatibilità.

Auroxone non deve essere mescolato con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann.

Il farmaco è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Non deve essere utilizzato con altri solventi diversi da quelli indicati nella sezione «Modalità e posologia».

Confezionamento.

Il medicinale è contenuto in un flaconcino di tipo 1 chiuso con tappo. Un flaconcino per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Aurobindo Pharma Ltd, India.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Unit–VI, Sy. No. 329/39 & 329/47, Chitkul Village, Patancheru Mandal Medak, Distretto Andhra Pradesh, India.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Aurobindo Pharma Ltd, India.

Sede del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Plot No. 2, Maitrivihar, Ameerpet, Hyderabad – 500 038, A.P., India.