Atoris

ISTRUZIONE PER L'USO DEL MEDICINALE Atoris® (Atoris®)

Composizione:

principio attivo: atorvastatina;

1 compressa rivestita con film contiene 10 mg, 20 mg, 40 mg di atorvastatina sotto forma di calcio atorvastatina;

eccipienti:

10 mg, 20 mg: povidone, laurilsolfato sodico, carbonato di calcio, cellulosa microcristallina, monoidrato di lattosio, croscarmellosa sodica, stearato di magnesio;

film rivestimento: talco, alcool polivinilico, macrogol 3000, biossido di titanio (E 171);

40 mg: povidone, laurilsolfato sodico, carbonato di calcio, cellulosa microcristallina, monoidrato di lattosio, croscarmellosa sodica, crospovidone, stearato di magnesio;

film rivestimento: ipromellosa, macrogol 400, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche, rotonde, leggermente bombate, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapico. Agenti ipolipemizzanti. Inibitori della HMG-CoA reduttasi. Atorvastatina. Codice ATC C10AA05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il medicinale contiene la sostanza attiva atorvastatina. L’atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l’enzima che regola la velocità della trasformazione dell’acido 3-idrossi-3-metil-glutaril-coenzima A in mevalonato, precursore degli steroli, tra cui il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo vengono incorporati nel fegato nelle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), rilasciati nel plasma e trasportati ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) si formano dalle VLDL e vengono metabolizzate principalmente attraverso l’interazione con recettori specifici per le LDL (recettori LDL) ad alta affinità.

L’atorvastatina riduce le concentrazioni plasmatiche di colesterolo e di lipoproteine riducendo l’attività della HMG-CoA reduttasi, e quindi la biosintesi epatica del colesterolo, e aumentando il numero di recettori epatici per le LDL sulla superficie cellulare, con conseguente aumento dell’assorbimento e del catabolismo delle LDL.

L’atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. Induce un marcato e sostenuto aumento dell’attività dei recettori LDL in associazione a modifiche favorevoli nella qualità delle particelle di LDL circolanti. L’atorvastatina riduce efficacemente i livelli di colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che in passato non sempre rispondeva alla terapia ipolipemizzante.

Oltre agli effetti sui lipidi plasmatici, l’atorvastatina ha altri effetti che potenziano la sua azione antiaterosclerotica. Inibisce la sintesi degli isoprenoidi, sostanze che agiscono come fattori di crescita per la proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari, riduce la viscosità plasmatica e l’attività di alcuni fattori della coagulazione e dell’aggregazione piastrinica. Grazie a questi effetti, migliora l’emodinamica e favorisce la normalizzazione dei processi di coagulazione. Inoltre, gli inibitori della HMG-CoA reduttasi influenzano il metabolismo dei macrofagi e ne inibiscono l’attivazione, riducendo il rischio di rottura delle placche aterosclerotiche.

È stato dimostrato che l’atorvastatina riduce le concentrazioni di colesterolo totale (30–46%), colesterolo LDL (41–61%), apolipoproteina B (34–50%) e trigliceridi (14–33%), determinando un aumento variabile del colesterolo HDL e dell’apolipoproteina A in studi sulla relazione dose-risposta. Questi risultati sono coerenti con quelli osservati in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme non familiari di ipercolesterolemia e iperlipidemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.

È stato dimostrato che la riduzione dei livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e apolipoproteina B riduce il rischio di complicanze cardiovascolari e la mortalità per malattie cardiovascolari.

Farmacocinetica.

Assorbimento

L’atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale e raggiunge la concentrazione plasmatica massima entro 1–2 ore. L’assorbimento e la concentrazione plasmatica di atorvastatina dipendono dalla dose. La biodisponibilità dell’atorvastatina in forma di compresse è del 95% e del 99% rispetto alla soluzione. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina è di circa il 12–14%, mentre la disponibilità sistemica dell’attività inibitoria nei confronti della HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa biodisponibilità sistemica è dovuta al clearance presistemico nella mucosa gastrointestinale e al metabolismo di primo passaggio epatico.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio dell’atorvastatina è di circa 381 l. Il legame con le proteine plasmatiche è > 98%. Il rapporto concentrazioni sangue/plasma, pari a circa 0,25, indica un ridotto passaggio del farmaco nei globuli rossi.

Metabolismo

L’atorvastatina è ampiamente metabolizzata, formando derivati orto- e para-idrossilati e diversi prodotti di ossidazione β. In vitro, i metaboliti orto- e para-idrossilati mostrano un’attività inibitoria nei confronti della HMG-CoA reduttasi equivalente a quella dell’atorvastatina. L’effetto inibitorio del farmaco sulla HMG-CoA reduttasi è determinato per circa il 70% dall’attività dei metaboliti circolanti.

Eliminazione

L’atorvastatina e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso la bile dopo biotrasformazione epatica e/o extraepatica, senza subire ricircolo enteroepatico. L’emivita media di eliminazione dell’atorvastatina nell’uomo è di circa 14 ore. L’attività inibitoria nei confronti della HMG-CoA reduttasi persiste per 20–30 ore grazie alla presenza di metaboliti attivi. Meno del 2% della dose somministrata viene escreto nelle urine.

L’atorvastatina è un substrato per i trasportatori epatici, il polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è inoltre identificata come substrato della proteina di resistenza ai farmaci 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che possono limitare l’assorbimento intestinale e il clearance biliare dell’atorvastatina.

Popolazioni di pazienti

Pazienti anziani

La concentrazione plasmatica di atorvastatina in volontari sani anziani (età > 65 anni) è più elevata rispetto ai soggetti più giovani, mentre gli effetti ipolipemizzanti sono comparabili a quelli osservati nei pazienti più giovani.

Bambini

La clearance apparente dopo somministrazione orale di atorvastatina nei bambini risulta simile a quella dell’adulto, scalata per massa corporea, poiché la massa corporea è risultata l’unica covariata significativa nel modello farmacocinetico di popolazione basato su dati che includevano bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età compresa tra 6 e 17 anni).

Sesso

La concentrazione plasmatica di atorvastatina nelle donne differisce da quella negli uomini (la concentrazione massima plasmatica (Cmax) è circa il 20% più alta, mentre l’area sotto la curva (AUC) è del 10% più bassa). Tuttavia, queste differenze non hanno rilevanza clinica, e l’effetto ipolipemizzante del farmaco è quasi uguale in uomini e donne.

Insufficienza renale

Le malattie renali non influenzano la concentrazione plasmatica o gli effetti ipolipemizzanti dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.

Emodialisi. Nonostante non siano stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale terminale, si ritiene che l’emodialisi non aumenti significativamente il clearance del farmaco, poiché l’atorvastatina si lega intensamente alle proteine plasmatiche.

Insufficienza epatica

La concentrazione plasmatica di atorvastatina è notevolmente aumentata in pazienti con malattia epatica cronica alcolica. I valori di Cmax e AUC sono quattro volte superiori in pazienti con malattia epatica di classe A secondo la scala di Child-Pugh.

Nei pazienti con malattia epatica di classe B secondo la scala di Child-Pugh, i valori di Cmax e AUC aumentano rispettivamente di circa 16 e 11 volte (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Nei pazienti adulti senza malattia coronarica clinicamente manifesta (MCA), ma con più fattori di rischio per MCA, come età avanzata, fumo di tabacco, ipertensione arteriosa, bassi livelli di HDL-colesterolo o storia familiare di MCA precoce, il medicinale è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico;
• ridurre il rischio di ictus;
• ridurre il rischio di angina pectoris e la necessità di procedure di rivascolarizzazione miocardica.

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo di MCA, come retinopatia, microalbuminuria, fumo di tabacco o ipertensione arteriosa, il medicinale è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico;
• ridurre il rischio di ictus.

Nei pazienti con malattia coronarica clinicamente manifesta, il medicinale è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico non fatale;
• ridurre il rischio di ictus fatale e non fatale;
• ridurre il rischio di necessità di procedure di rivascolarizzazione miocardica;
• ridurre il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia;
• ridurre il rischio di angina pectoris.

Dislipidemia

• Ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) e dislipidemia mista (tipo IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson). Come aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale (CT), colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C), apolipoproteina B e trigliceridi, nonché per aumentare il livello di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C).
• Ipertrigliceridemia (tipo IV secondo la classificazione di Fredrickson). Come aggiunta alla dieta per il trattamento di pazienti con livelli elevati di trigliceridi nel siero.
• Disbetalipoproteinemia primaria (tipo III secondo la classificazione di Fredrickson). Per il trattamento di pazienti quando l'aderenza alla dieta non è sufficientemente efficace.
• Ipercolesterolemia familiare omozigote. Per ridurre il colesterolo totale e il colesterolo LDL come aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio afèresi LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.
• Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici (età 10–17 anni). Come aggiunta alla dieta per ridurre i livelli di CT, LDL-C e apolipoproteina B nei ragazzi adolescenti e nelle ragazze dopo l'inizio della menarca, di età compresa tra 10 e 17 anni, quando, dopo un'adeguata terapia dietetica, i risultati degli esami sono i seguenti:

a) colesterolo LDL rimane ≥ 190 mg/dl (≥ 4,91 mmol/l) oppure

b) colesterolo LDL ≥ 160 mg/dl (≥ 4,14 mmol/l) e:

• storia familiare di malattie cardiovascolari precoci oppure
• sono presenti due o più altri fattori di rischio per lo sviluppo di malattie cardiovascolari nel paziente pediatrico.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale.
• Malattie epatiche in fase acuta o aumento persistente (di origine sconosciuta) dei livelli di transaminasi nel siero pari a 3 volte o più il valore normale.
• Il medicinale è controindicato in caso di gravidanza, allattamento e nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi adeguati di contraccezione (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
• Trattamento con farmaci antivirali glecaprevir/pibrentasvir per l’epatite C.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Atorvastatina è un substrato del CYP3A4 e dei trasportatori (ad esempio, OATP1B1/1B3, P-gp o BCRP). I livelli plasmatici di atorvastatina possono aumentare significativamente in caso di somministrazione concomitante con inibitori del CYP3A4 e dei trasportatori. Nella Tabella 1 è riportato un elenco di medicinali che possono aumentare l’esposizione al medicinale Atoris® e il rischio di miopatia e rabdomiolisi in caso di somministrazione concomitante, nonché le raccomandazioni per il trattamento e la prevenzione di tali rischi (vedi sezioni «Informazioni importanti di utilizzo» e «Proprietà farmacologiche»).

Tabella 1

Interazioni del medicinale Atoris® con altri medicinali che aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi di Atoris®.

Tabella 2

Interazione con medicinali che possono ridurre l'esposizione al medicinale Atoris®

Tabella 3

Influenza del medicinale Atoris® su altri medicinali

Diltiazem cloridrato.

L'assunzione concomitante di atorvastatina (40 mg) e diltiazem (240 mg) è associata ad un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Cimetidina.

Negli studi effettuati non sono state osservate evidenze di interazione tra atorvastatina e cimetidina.

Antiacidi.

L'assunzione orale concomitante di atorvastatina e di una sospensione di antiacido contenente idrossido di magnesio e alluminio è associata ad una riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina di circa il 35%. Tuttavia, l'effetto ipolipemizzante dell'atorvastatina non è stato alterato.

Azitromicina.

La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg una volta al giorno) e azitromicina (500 mg una volta al giorno) non è stata associata a variazioni della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Inibitori delle proteine trasportatrici.

Gli inibitori delle proteine trasportatrici possono aumentare il livello di esposizione sistemica all'atorvastatina (vedere tabella 1). La ciclosporina e il letermovir sono inibitori dei trasportatori coinvolti nella distribuzione dell'atorvastatina, inclusi OATP1B1/1B3, P-gp e BCRP, determinando un aumento dell'esposizione sistemica all'atorvastatina (vedere tabella 1). L'effetto dell'inibizione dei trasportatori accumulativi sull'esposizione epatica all'atorvastatina non è noto. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi farmaci, si raccomanda una riduzione del dosaggio e un monitoraggio clinico dell'efficacia dell'atorvastatina (vedere tabella 1).

Non si raccomanda l'uso di atorvastatina nei pazienti che assumono contemporaneamente letermovir e ciclosporina (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Gemfibrozil/derivati dell'acido fibrico.

L'uso di fibrati come monoterapia è associato allo sviluppo di effetti muscolari, incluso il rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare con l'assunzione concomitante di derivati dell'acido fibrico e atorvastatina. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, si raccomanda di utilizzare la dose più bassa possibile di atorvastatina per raggiungere l'effetto terapeutico e di monitorare adeguatamente il paziente (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Ezetimibe.

L'uso di ezetimibe come monoterapia è associato allo sviluppo di effetti muscolari, incluso il rabdomiolisi. Pertanto, l'uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina aumenta il rischio di tali effetti. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico in questi pazienti.

Colestipolo.

La concentrazione plasmatica di atorvastatina risultava inferiore (circa il 25%) con l'assunzione concomitante di atorvastatina e colestipolo. Tuttavia, l'effetto ipolipemizzante della combinazione di atorvastatina e colestipolo superava l'effetto ottenuto con ciascun farmaco somministrato singolarmente.

Acido fusidico.

Non sono stati condotti studi di interazione tra atorvastatina e acido fusidico. Come per altri statini, nel periodo post-marketing sono stati riportati effetti muscolari (incluso rabdomiolisi) con l'assunzione concomitante di atorvastatina e acido fusidico. Il meccanismo di questa interazione rimane sconosciuto. I pazienti richiedono un attento monitoraggio e potrebbe essere necessaria una sospensione temporanea del trattamento con atorvastatina.

Colchicina.

Sono stati riportati casi di miopatia, incluso rabdomiolisi, con l'uso concomitante di atorvastatina e colchicina; pertanto, atorvastatina deve essere somministrata con cautela in associazione con colchicina.

Daptomicina.

Sono stati riportati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con l'uso concomitante di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (ad esempio, atorvastatina) e daptomicina. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Effetto dell'atorvastatina su farmaci assunti concomitantemente

Digossina.

Con l'assunzione concomitante di dosi ripetute del farmaco e digossina, le concentrazioni plasmatiche di digossina a stato stazionario aumentano di circa il 20%. È opportuno monitorare adeguatamente i pazienti che assumono digossina.

Contraccettivi orali.

L'assunzione concomitante di atorvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretisterone ed etinilestradiolo. Tali aumenti devono essere considerati nella scelta di un contraccettivo orale per una donna che assume atorvastatina.

Warfarin.

In uno studio clinico su pazienti in trattamento a lungo termine con warfarin, l'assunzione concomitante di 80 mg di atorvastatina al giorno con warfarin ha causato una lieve riduzione (circa 1,7 secondi) del tempo di protrombina nei primi 4 giorni di terapia, ma questo parametro è tornato alla normalità entro i successivi 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati riportati solo casi molto rari di interazioni anticoagulanti clinicamente significative, prima di iniziare la terapia con atorvastatina, nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici è consigliabile effettuare frequenti determinazioni del tempo di protrombina nei primi giorni di trattamento per confermare l'assenza di variazioni significative. Una volta stabilito un tempo di protrombina stabile, il parametro può essere monitorato con intervalli normalmente raccomandati per i pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. In caso di sospensione o modifica della dose di atorvastatina, tale procedura deve essere ripetuta. Nei pazienti che non assumono anticoagulanti, la terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamenti o a variazioni del tempo di protrombina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Miotipia e rabdomiolisi

Il medicinale può causare miopatia (dolore muscolare, dolorabilità o debolezza in combinazione con un aumento della creatinchinasi (CK) superiore a 10 volte il limite superiore della norma) e rabdomiolisi (con insufficienza renale acuta dovuta a mioglobinuria o senza di essa). Sono stati riportati casi rari di esiti fatali a seguito di rabdomiolisi con l'uso di statine, inclusa Atoris®.

Fattori di rischio per lo sviluppo della miopatia

I fattori di rischio per lo sviluppo della miopatia includono età pari o superiore a 65 anni, ipotiroidismo non controllato, compromissione della funzionalità renale, assunzione concomitante con alcuni altri farmaci e uso di dosi elevate del medicinale Atoris® (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Misure per evitare o ridurre il rischio di miopatia e rabdomiolisi

L'esposizione al medicinale Atoris® può aumentare a causa di interazioni con altri farmaci tramite inibizione del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e/o dei trasportatori (ad esempio, proteina di resistenza al cancro al seno [BCRP], polipeptide trasportatore anionico organico [OATP1B1/OATP1B3], glicoproteina P [P-gp]), aumentando così il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Non è raccomandata l'assunzione concomitante di Atoris® con ciclosporina, gemfibrozil, le combinazioni tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir. È raccomandata una modifica della dose di Atoris® nei pazienti che assumono determinati agenti antivirali, farmaci antifungini azolici o antibiotici macrolidi (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Sono stati riportati casi di miopatia/rabdomiolisi con l'assunzione concomitante di atorvastatina con dosi lipidomodificanti (> 1 g/die) di niacina, fibrati, colchicina e la combinazione ledipasvir + sofosbuvir. Si deve valutare se il beneficio dell'uso di questi farmaci supera il rischio aumentato di sviluppare miopatia e rabdomiolisi (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Non è raccomandato l'assunzione concomitante di succo di pompelmo in grandi quantità (oltre 1,2 litri al giorno) nei pazienti che assumono Atoris® (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si deve interrompere l'assunzione del medicinale Atoris® se si osserva un aumento significativo dei livelli di CK o se si diagnostica o si sospetta miopatia. I sintomi muscolari e l'aumento dei livelli di CK regrediscono dopo l'interruzione dell'atorvastatina. Si deve temporaneamente sospendere Atoris® nei pazienti con una condizione acuta o grave ad alto rischio di sviluppare insufficienza renale dovuta a rabdomiolisi (ad esempio, sepsi; shock; grave ipovolemia; intervento chirurgico grave; trauma; gravi alterazioni metaboliche, endocrine o elettrolitiche; epilessia non controllata).

È necessario informare i pazienti del rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi all'inizio del trattamento o con l'aumento della dose di Atoris®. Ai pazienti si deve raccomandare di segnalare immediatamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, dolorabilità o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o aumento della temperatura corporea.

Miopatia necrotizzante mediata da meccanismo immunitario

Sono stati riportati casi rari di miopatia necrotizzante mediata da meccanismo immunitario (IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. Clinicamente, l'IMNM si caratterizza per debolezza muscolare prossimale persistente e aumento della creatinchinasi sierica, che persistono nonostante l'interruzione delle statine; risultato positivo per anticorpi anti-HMG-CoA reduttasi; biopsia muscolare che rivela miopatia necrotizzante e miglioramento con l'uso di immunosoppressori. Potrebbe essere necessario effettuare ulteriori esami neuromuscolari e sierologici. Potrebbe essere necessaria una terapia con immunosoppressori. Si deve attentamente valutare il rischio di sviluppare IMNM prima di iniziare un'altra statina. Se si inizia un'altra statina, è necessario monitorare attentamente segni e sintomi di IMNM.

Alterazioni della funzionalità epatica

Prima di iniziare la terapia con il medicinale, si raccomanda di effettuare un dosaggio degli enzimi epatici e di ripeterlo periodicamente in seguito. Nei pazienti che sviluppano sintomi indicativi di danno epatico, si deve effettuare un dosaggio della funzionalità epatica. Nei pazienti con aumento dei livelli di transaminasi, si deve monitorare la funzionalità epatica finché le anomalie non si risolvono. Se si verifica un aumento persistente dei livelli sierici delle transaminasi pari o superiore a 3 volte il limite superiore del range normale (ULN), si raccomanda di interrompere il trattamento con il medicinale (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

L'atorvastatina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattie epatiche.

Prevenzione dell'ictus mediante riduzione rapida dei livelli di colesterolo (SPARCL)

È stato riportato che, in un'analisi post-hoc dei sottotipi di ictus in pazienti senza malattia coronarica (CHD) con ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) recenti, si è osservato un tasso più elevato di ictus emorragico con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. Il rischio aumentato è stato particolarmente evidente nei pazienti con pregresso ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell'inclusione nello studio. Per i pazienti con pregresso ictus emorragico o infarto lacunare, il bilancio tra rischi e benefici con l'assunzione di atorvastatina 80 mg non è definito; pertanto, prima di iniziare il trattamento, è necessario analizzare attentamente il potenziale rischio di ictus emorragico.

Muscoli scheletrici

L'atorvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, in singoli casi può influenzare il muscolo scheletrico e causare mialgia, miosite e miopatia, che possono progredire fino alla rabdomiolisi – uno stato potenzialmente letale caratterizzato da un aumento significativo della creatinchinasi (CK) (> 10 volte la norma), mioglobinemia e mioglobinuria, che possono portare all'insufficienza renale.

Prima dell'inizio del trattamento

L'atorvastatina deve essere somministrata con cautela ai pazienti predisposti allo sviluppo di rabdomiolisi. Prima di iniziare il trattamento con statine, nei pazienti predisposti alla rabdomiolisi, si deve determinare il livello di CK in caso di:

• compromissione della funzionalità renale;
• ipofunzione della tiroide;
• disturbi muscolari ereditari nell'anamnesi familiare o personale;
• precedenti episodi di effetti tossici delle statine o dei fibrati sui muscoli;
• precedenti malattie epatiche e/o abuso di alcol.

Nel trattamento di pazienti anziani (oltre 70 anni), la necessità di effettuare tali misure deve essere valutata tenendo conto della presenza di altri fattori di predisposizione alla rabdomiolisi.

Un aumento dei livelli del farmaco nel plasma è possibile, in particolare in caso di interazioni (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») e nell'uso in gruppi particolari di pazienti, inclusi pazienti con malattie ereditarie (vedere sezione «Farmacocinetica»).

In tali casi, si raccomanda di valutare il rapporto rischio/beneficio del trattamento e di effettuare un monitoraggio clinico dei pazienti.

Se prima dell'inizio del trattamento il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento non deve essere iniziato.

Dosaggio della creatinchinasi

Il livello di CK non deve essere dosato dopo sforzi fisici intensi o in presenza di qualsiasi altra possibile causa alternativa di aumento della CK, poiché ciò potrebbe complicare l'interpretazione dei risultati. Se al basale si osserva un aumento significativo della CK (oltre 5 volte il limite superiore della norma), si deve effettuare un dosaggio ripetuto dopo 5-7 giorni per confermare il risultato.

Durante il trattamento

• I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente dolore muscolare, crampi o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o febbre.
• In caso di comparsa di tali sintomi durante il trattamento con atorvastatina, si deve determinare il livello di CK nel paziente. Se il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento deve essere interrotto.
• Si deve considerare l'opportunità di interrompere il trattamento anche se l'aumento del livello di CK non supera 5 volte il limite superiore della norma, ma i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano.
• Dopo la scomparsa dei sintomi e la normalizzazione del livello di CK, si può considerare la possibilità di riprendere il trattamento con atorvastatina o iniziare un'altra statina, a condizione di utilizzare la dose minima possibile e di effettuare un monitoraggio attento dello stato del paziente.
• Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se si osserva un aumento clinicamente significativo del livello di CK (oltre 10 volte il limite superiore della norma) o se viene diagnosticata rabdomiolisi (o sospetta rabdomiolisi).

Uso concomitante con altri medicinali

Il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta con l'uso concomitante di atorvastatina con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina, ad esempio potenti inibitori del CYP3A4 o proteine trasportatrici (ad esempio, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, rilpivirina e inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc.). Il rischio di miopatia può anche aumentare con l'uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, farmaci antivirali per il trattamento dell'epatite C (HCV) (ad esempio, boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina o ezetimiba. Ove possibile, si devono considerare metodi alternativi di trattamento (non interagenti) rispetto a questi medicinali.

Se è necessario un trattamento concomitante con atorvastatina e i farmaci menzionati, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio del loro uso concomitante. Se i pazienti assumono medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda di ridurre la dose di atorvastatina alla minima possibile. Inoltre, in caso di uso di potenti inibitori del CYP3A4, si deve considerare la possibilità di iniziare con una dose iniziale più bassa di atorvastatina e di effettuare un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'atorvastatina non deve essere usata in associazione con farmaci sistemici contenenti acido fusidico o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali il trattamento con acido fusidico è considerato essenziale, la terapia con statine deve essere interrotta per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni esiti fatali) in pazienti che assumevano contemporaneamente acido fusidico e statine (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di segni di debolezza muscolare, dolore o sensibilità.

La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico.

In casi eccezionali, quando è necessaria una terapia prolungata con acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la possibilità di uso concomitante di atorvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e deve essere effettuata sotto stretta supervisione medica.

Il rischio di sviluppare miopatia e/o rabdomiolisi può aumentare con l'uso concomitante di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (ad esempio, atorvastatina) e daptomicina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve considerare la possibilità di interrompere temporaneamente il medicinale Atoris® nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che il beneficio dell'uso concomitante non superi il rischio. Se l'uso concomitante non può essere evitato, si deve monitorare il livello di creatinchinasi 2-3 volte alla settimana e i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare eventuali segni o sintomi di miopatia.

Malattia polmonare interstiziale

Con l'uso di alcune statine sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente con trattamento prolungato (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Le caratteristiche cliniche possono includere dispnea, tosse secca e peggioramento delle condizioni generali di salute (affaticamento, perdita di peso e aumento della temperatura). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Popolazione pediatrica

In uno studio triennale basato sulla valutazione dello sviluppo generale secondo la scala di Tanner e sulla misurazione di altezza e peso corporeo, non è stato osservato un effetto clinicamente significativo sullo sviluppo generale e sessuale (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine come classe aumentano i livelli di HbA1c e di glucosio nel siero e in alcuni pazienti con alto rischio di sviluppare diabete possono indurre un livello di iperglicemia tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dalla riduzione del rischio vascolare derivante dall'uso delle statine e pertanto non costituisce motivo per interrompere il trattamento con statine. Secondo le linee guida nazionali, è necessario effettuare un monitoraggio clinico e biochimico dei pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, indice di massa corporea > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione).

Miastenia grave

In singoli casi sono stati riportati casi di miastenia grave "de novo" o di peggioramento di una miastenia grave o miastenia oculare preesistente indotta da statine (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, si deve interrompere l'assunzione di atorvastatina. Sono stati riportati recidive con il riutilizzo della stessa o di un'altra statina.

Sostanze eccipienti

Il medicinale contiene lattosio; pertanto non deve essere usato in pazienti con intolleranza ereditaria al galattosio, sindrome da malassorbimento di glucosio e galattosio o carenza di lattasi di tipo Lapp.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile

Durante il trattamento, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi adeguati (vedere sezione «Controindicazioni»). Se una paziente decide di rimanere incinta durante il trattamento con atorvastatina, deve interrompere il medicinale almeno un mese prima della data prevista per la gravidanza.

Gravidanza

Atoris® è controindicato durante la gravidanza poiché non è stata stabilita la sicurezza dell'assunzione e non esistono studi controllati sull'uso di atorvastatina in donne in gravidanza. Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina ad inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità sulla funzione riproduttiva.

Il trattamento con atorvastatina può ridurre i livelli intrauterini di mevalonato, necessari per la biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi è un processo cronico; pertanto, l'interruzione del trattamento con farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza non dovrebbe avere un impatto significativo sui risultati del trattamento a lungo termine dell'ipercolesterolemia primaria.

Pertanto, atorvastatina non deve essere usata in donne in gravidanza o in donne che pianificano o sospettano una gravidanza. Il trattamento con Atoris® deve essere interrotto durante la gravidanza o finché non si è certi che la donna non sia in stato di gravidanza (vedere sezione «Controindicazioni»).

Periodo di allattamento

Non è noto se atorvastatina e i suoi metaboliti passino nel latte umano, ma è noto che una piccola quantità di atorvastatina o dei suoi metaboliti passa nel latte di ratto. Poiché esiste un potenziale rischio di effetti collaterali seri, le donne che assumono Atoris® devono interrompere l'allattamento al seno (vedere sezione «Controindicazioni»).

Atoris® è controindicato durante l'allattamento (vedere sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

Negli studi sugli animali, l'atorvastatina non ha influenzato la fertilità di maschi o femmine.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non ci sono segnalazioni di effetti dell'atorvastatina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, durante l'uso del medicinale alcuni pazienti possono avvertire capogiri e crampi muscolari. Pertanto, durante il trattamento si deve prestare cautela nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Modalità e posologia

Posologia

Prima di iniziare il trattamento con Atoris®, è necessario determinare il livello di ipercolesterolemia e controllare l’aderenza a una dieta appropriata, all’attività fisica, alla riduzione del peso corporeo nei pazienti con obesità e al trattamento di altre condizioni mediche sottostanti. Durante l’assunzione di Atoris®, il paziente deve seguire una dieta standard volta a ridurre i livelli di colesterolo.

Ipertipidemia e dislipidemia mista

La dose raccomandata iniziale di atorvastatina è di 10 mg o 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti che richiedono una riduzione significativa del colesterolo LDL (superiore al 45%), il trattamento può essere avviato con una dose di 40 mg una volta al giorno.

L’intervallo posologico del medicinale va da 10 mg a 80 mg una volta al giorno. Il farmaco può essere assunto in una singola dose a qualsiasi ora della giornata, indipendentemente dai pasti. La dose iniziale e di mantenimento deve essere individualizzata in base ai livelli di colesterolo LDL, agli obiettivi terapeutici e alla risposta individuale. Dopo l’inizio del trattamento e/o l’aggiustamento della dose, i livelli lipidici devono essere monitorati entro 2-4 settimane e la dose adeguatamente corretta.

Ipocolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici (età compresa tra 10 e 17 anni)

La dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg al giorno; l’intervallo posologico comune va da 10 mg a 20 mg per via orale una volta al giorno. La dose deve essere individualizzata in base all’obiettivo terapeutico raccomandato. La risposta terapeutica si manifesta entro 2-4 settimane e si mantiene durante un trattamento a lungo termine. L’aggiustamento della dose deve essere effettuato a intervalli di almeno 4 settimane.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

La dose di atorvastatina nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote va da 10 mg a 80 mg al giorno (vedi sezione «Farmacodinamica»). L’atorvastatina deve essere utilizzata come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, aferesi delle LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.

Terapia ipolipemizzante combinata

Atoris® può essere assunto insieme a sequestranti degli acidi biliari. La combinazione di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine) e fibrati deve generalmente essere utilizzata con cautela (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Compromissione renale

Le malattie renali non influenzano né la concentrazione plasmatica né la riduzione del colesterolo LDL con l’uso del farmaco; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d’uso», «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica

Atoris® deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d’uso», «Farmacocinetica»). Atoris® è controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase acuta (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uso in combinazione con altri medicinali

Si deve evitare il trattamento con il farmaco in pazienti che assumono ciclosporina o inibitori della proteasi dell’HIV (tipranavir + ritonavir), o inibitori della proteasi del virus dell’epatite C (telaprevir). Si raccomanda cautela nei pazienti con HIV che assumono lopinavir + ritonavir, utilizzando la dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono claritromicina, itraconazolo, o nei pazienti con HIV che assumono combinazioni di saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir, la dose terapeutica del farmaco deve essere limitata a 20 mg e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico per garantire l’uso della dose efficace più bassa. Nei pazienti che assumono l’inibitore della proteasi dell’HIV nelfinavir o l’inibitore della proteasi del virus dell’epatite C boceprevir, il trattamento con il farmaco deve essere limitato a una dose massima di 40 mg, con raccomandazione di monitoraggio clinico appropriato per garantire l’uso della dose efficace più bassa (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore a 70 anni, l’efficacia e la sicurezza della terapia con le dosi raccomandate di atorvastatina devono essere valutate considerando la presenza di altri fattori di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi.

Uso concomitante con altri medicinali

Nei pazienti che assumono contemporaneamente atorvastatina e farmaci antivirali per l’epatite C (elbasvir/grazoprevir) o letermovir per la profilassi dell’infezione da citomegalovirus, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg al giorno (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Non è raccomandato l’uso di atorvastatina nei pazienti che assumono letermovir in associazione con ciclosporina (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica

Ipocolesterolemia familiare eterozigote

Per i pazienti di età pari o superiore a 10 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg al giorno (vedi sezione «Farmacodinamica»). La dose può essere aumentata fino a 80 mg al giorno in base alla risposta e alla tollerabilità. La dose deve essere individualizzata in base all’obiettivo terapeutico. Gli aggiustamenti devono essere effettuati a intervalli di almeno 4 settimane. L’aggiustamento della dose fino a 80 mg al giorno è supportato da dati di studi negli adulti e da dati clinici limitati nei bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).

I dati sulla sicurezza e sull’efficacia nei bambini di età compresa tra 6 e 10 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote provengono da studi aperti. L’atorvastatina non deve essere utilizzata per il trattamento di pazienti di età inferiore a 10 anni (vedi «Effetti indesiderati», «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»). Per questa fascia di età, un’altra forma farmaceutica o dosaggio potrebbe essere più appropriato.

Sono stati riportati studi sulla efficacia clinica dell’atorvastatina in dosi fino a 80 mg al giorno per un anno in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, comprendenti 8 pazienti pediatrici (vedi sezione «Ipocolesterolemia familiare omozigote»).

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio con il farmaco. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e devono essere adottate misure di supporto se necessario. È necessario effettuare esami della funzionalità epatica e monitorare il livello di CPK nel siero. A causa dell’elevato grado di legame del farmaco alle proteine plasmatiche, non ci si deve attendere un significativo aumento della clearance con emodialisi.

Effetti indesiderati

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni diverse, la frequenza degli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici di un medicinale non può essere direttamente confrontata con quella osservata negli studi clinici di un altro medicinale e potrebbe non corrispondere alla frequenza osservata nella pratica clinica.

In base ai dati degli studi clinici, le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento nei pazienti trattati con atorvastatina e che si sono verificate con una frequenza superiore (> 2%) rispetto al gruppo placebo sono state: mialgia (0,7%), diarrea (0,5%), nausea (0,4%), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (0,4%) ed enzimi epatici (0,4%).

Le reazioni avverse più comuni (≥ 2% rispetto al placebo), indipendentemente dalla causa, nei pazienti trattati con placebo negli studi (n = 8755), sono state: nasofaringite (8,3%), artralgia (6,9%), diarrea (6,8%), dolore agli arti (6,0%) e infezione delle vie urinarie (5,7%).

Tabella 4

Reazioni avverse cliniche verificatesi nel 2% o più dei pazienti trattati con qualsiasi dose di atorvastatina e con frequenza superiore a quella del gruppo placebo, indipendentemente dalla relazione causale (% di pazienti).

Alle altre reazioni avverse riportate durante gli studi controllati con placebo appartengono:

disturbi generali: malessere, piressia;

sistema gastrointestinale: disagio gastrointestinale, eruttazione, meteorismo, epatite, colestasi;

sistema muscoloscheletrico: dolore muscoloscheletrico, affaticamento muscolare, dolore al collo, gonfiore articolare, tendinopatia (talvolta complicata da rottura del tendine);

metabolismo e nutrizione: aumento delle transaminasi, alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell'attività della creatinfosfocinasi, iperglicemia;

sistema nervoso: incubi;

sistema respiratorio: emorragia nasale;

pelle e annessi cutanei: orticaria;

organi della vista: vista offuscata, disturbi visivi;

organi dell'udito e dell'equilibrio: acufene;

sistema vascolare: vasculite;

sistema urinario e riproduttivo: leucocituria;

sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: ginecomastia.

La frequenza delle reazioni avverse è stata definita come segue: comune (> 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1000, < 1/100); rara (> 1/10000, < 1/1000); molto rara (< 1/10000).

Disturbi del sistema nervoso: comune: cefalea; non comune: vertigini, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia; rara: neuropatie periferiche; frequenza non nota: miastenia grave.

Organi della vista: frequenza non nota: miastenia oculare.

Disturbi del tratto gastrointestinale: comune: stitichezza; non comune: pancreatite, vomito.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune: dolore articolare, dolore alla schiena; rara: miopatia, miosite, rabdomiolisi e colorazione urinaria rossa-bruna.

Disturbi generali: non comune: astenia, dolore toracico, edemi periferici, affaticamento.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia.

Disturbi epatici e della colecisti: molto rara: insufficienza epatica.

Disturbi della pelle e del tessuto connettivo: non comune: eruzioni cutanee, prurito, alopecia; rara: angioedema, dermatite bollosa (inclusa eritema multiforme), sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, reazione lichenoide da farmaco.

Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino: comune: dolore alla gola e alla laringe.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: rara: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: comune: reazioni allergiche; molto rara: anafilassi.

Disturbi degli organi della vista: non comune: offuscamento della vista.

Alterazioni nei risultati degli esami di laboratorio: comune: alterazioni nei test di funzionalità epatica, aumento dell'attività della creatinfosfocinasi nel sangue; non comune: esito positivo nell'analisi della presenza di leucociti nell'urina.

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, nei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati aumenti dell'attività delle transaminasi nel siero. Tali alterazioni erano generalmente lievi, transitorie e non richiedevano intervento o trattamento. Un aumento clinicamente significativo dell'attività delle transaminasi nel siero (superiore a 3 volte il limite superiore della norma) è stato osservato nell'0,8% dei pazienti trattati con atoris. Questo aumento aveva un carattere dose-dipendente ed era reversibile in tutti i pazienti.

Nel 2,5% dei pazienti trattati con atoris si è osservato un aumento dell'attività della creatin chinasi nel siero superiore a 3 volte il limite superiore della norma. Questo dato è in linea con le osservazioni fatte con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi negli studi clinici. Nello 0,4% dei pazienti trattati con atoris sono stati osservati livelli superiori a 10 volte il limite superiore della norma.

Reazioni avverse osservate durante gli studi clinici: infezione del tratto urinario, diabete mellito, ictus, aumento dell'attività delle transaminasi nel siero (con carattere dose-dipendente e reversibile in tutti i pazienti), aumento dell'attività della creatin-chinasi nel siero, diabete mellito.

Esperienza post-commercializzazione

Durante l'uso post-commercializzazione di atoris sono state segnalate le reazioni avverse elencate di seguito. Poiché queste segnalazioni provengono da una popolazione di dimensioni sconosciute e sono state riportate su base volontaria, non è sempre possibile valutare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire un rapporto causale con l'uso del farmaco.

Le reazioni avverse associate al trattamento con atoris e segnalate dopo l'immissione in commercio del farmaco, indipendentemente dalla valutazione del rapporto causale, includono: anafilassi, angioedema, eruzioni bollose (inclusa eritema multiforme esudativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), rabdomiolisi, miosite, affaticamento aumentato, rottura del tendine, insufficienza epatica fatale e non fatale, vertigini, depressione, neuropatia periferica e pancreatite.

Sono state riportate raramente segnalazioni post-commercializzazione di miopatia necrotizzante immunomediata associata all'uso di statine (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Sono state riportate raramente segnalazioni post-commercializzazione di disturbi cognitivi (ad esempio, perdita parziale di memoria, dimenticanza, amnesia, disturbi della memoria, confusione mentale) associati all'uso di statine. Tali disturbi cognitivi sono stati osservati con tutti gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. In generale, queste reazioni non sono state considerate gravi e sono state reversibili dopo l'interruzione del trattamento con statine, con tempi variabili di insorgenza (da 1 giorno a diversi anni) e di risoluzione (durata mediana di 3 settimane).

Con l'uso di alcune statine sono stati descritti effetti indesiderati come disfunzione sessuale; casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante un trattamento a lungo termine.

Durante il monitoraggio post-marketing sono state segnalate le seguenti reazioni avverse.

Disturbi del sistema emolinfatico: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche, anafilassi (incluso shock anafilattico).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento di peso.

Disturbi del sistema nervoso: cefalea, ipoestesia, disgeusia.

Disturbi gastrointestinali: dolore addominale.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: acufene.

Pelle e tessuto sottocutaneo: orticaria.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: artralgia, dolore alla schiena, sindrome del lupo, rottura muscolare.

Disturbi generali: dolore toracico, edema periferico, malessere, affaticamento.

Alterazioni nei risultati degli esami di laboratorio: aumento dell'attività dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'attività della creatinfosfocinasi nel sangue.

Popolazione pediatrica

I pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni trattati con atoris hanno mostrato un profilo di reazioni avverse generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In uno studio triennale basato sulla valutazione dello sviluppo generale secondo la scala di Tanner e sulla misurazione di altezza e peso corporeo, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sullo sviluppo generale e sessuale. Il profilo di sicurezza e tollerabilità nei pazienti pediatrici è risultato simile al noto profilo di sicurezza di atoris nei pazienti adulti.

La base dati sulla sicurezza clinica comprende informazioni relative alla sicurezza di 520 pazienti pediatrici trattati con atoris, tra cui 7 pazienti di età inferiore a 6 anni, 121 pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni e 392 pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni. Sulla base dei dati disponibili, la frequenza, il tipo e l'intensità delle reazioni avverse nei bambini sono simili a quelli negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di condurre un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale al Centro Statale di Esperto del Ministero della Salute dell'Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 mg, 20 mg: 10 compresse in blister; 3 o 9 blister in una confezione di cartone.

40 mg: 10 compresse in blister; 1, 3 o 9 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Con ricetta.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.