Atoris®
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Atoris® (Atoris®)
Composición:
Principio activo: atorvastatina;
1 tableta recubierta con película contiene 10 mg, 20 mg, 40 mg de atorvastatina en forma de calcio de atorvastatina;
Sustancias auxiliares:
10 mg, 20 mg: povidona, laurilsulfato de sodio, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio;
Recubrimiento: talco, alcohol polivinílico, macrogol 3000, dióxido de titanio (E 171);
40 mg: povidona, laurilsulfato de sodio, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, croscarmelosa sódica, polividona, estearato de magnesio;
Recubrimiento: hipromelosa, macrogol 400, dióxido de titanio (E 171).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Propiedades físicas y químicas principales: tabletas blancas, redondas, ligeramente convexas, recubiertas con película.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Atorvastatina. Código ATC C10AA05.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
El medicamento contiene la sustancia activa atorvastatina. La atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima que determina la velocidad de conversión del 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A en mevalonato, precursor de los esteroles, entre ellos el colesterol. Los triglicéridos y el colesterol en el hígado se incorporan a las moléculas de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), pasan a la sangre plasmática y se transportan a los tejidos periféricos. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se forman a partir de las VLDL y se catabolizan principalmente mediante la interacción con receptores específicos de LDL (receptores LDL) de alta afinidad.
La atorvastatina disminuye las concentraciones plasmáticas de colesterol y lipoproteínas en suero mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa, y posteriormente, la biosíntesis de colesterol en el hígado, así como aumenta el número de receptores hepáticos de LDL en la superficie celular, lo que conduce a una mayor captación y catálisis de LDL.
La atorvastatina reduce la formación de LDL y el número de partículas de LDL. La atorvastatina provoca un aumento marcado y sostenido de la actividad de los receptores LDL en combinación con cambios favorables en la calidad de las partículas de LDL circulantes. La atorvastatina reduce eficazmente los niveles de colesterol (C) de LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, un grupo que no siempre responde a la terapia con agentes hipolipemiantes.
Además de sus efectos sobre los lípidos plasmáticos, la atorvastatina tiene otros efectos que potencian su acción antiaterosclerótica. Inhibe la síntesis de isoprenoides, sustancias que actúan como factores de crecimiento para la proliferación de células musculares lisas vasculares, disminuye la viscosidad plasmática y la actividad de algunos factores de coagulación y agregación. Gracias a este efecto, mejora la hemodinámica y favorece la normalización de los procesos de coagulación sanguínea. Además, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa afectan el metabolismo de los macrófagos y, por lo tanto, inhiben su activación, lo que reduce el riesgo de ruptura de placas ateroscleróticas.
Se ha demostrado que la atorvastatina reduce las concentraciones de colesterol total (30–46 %), C-LDL (41–61 %), apolipoproteína B (34–50 %) y triglicéridos (14–33 %), provocando un aumento variable del nivel de C-HDL y apolipoproteína A en un estudio sobre dependencia de la dosis. Estos resultados concuerdan con los datos obtenidos en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, formas no familiares de hipercolesterolemia y hiperlipidemia mixta, incluyendo pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
Se ha demostrado que la reducción de los niveles de colesterol total, C-LDL y apolipoproteína B disminuye el riesgo de complicaciones cardiovasculares y la mortalidad por enfermedades cardiovasculares.
Farmacocinética.
Absorción
La atorvastatina se absorbe rápidamente tras la administración oral y alcanza la concentración máxima en plasma entre 1–2 horas. El grado de absorción y la concentración plasmática de atorvastatina dependen de la dosis. La biodisponibilidad de la atorvastatina en forma de comprimidos en comparación con la solución es del 95 % y del 99 %, respectivamente. La biodisponibilidad absoluta de la atorvastatina es aproximadamente del 12–14 %, y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria frente a la HMG-CoA reductasa es aproximadamente del 30 %. La baja biodisponibilidad sistémica se debe al aclaramiento presistémico en la mucosa gastrointestinal y a la biotransformación durante el primer paso hepático.
Distribución
El volumen medio de distribución de la atorvastatina es de aproximadamente 381 L. La unión a las proteínas plasmáticas es > del 98 %. La relación concentración sangre/plasma, que es aproximadamente 0,25, indica una pobre penetración del fármaco en los eritrocitos.
Metabolismo
La atorvastatina se metaboliza ampliamente, formando derivados orto- y para-hidroxilados y diversos productos de oxidación β. In vitro, los metabolitos orto- y para-hidroxilados muestran actividad inhibitoria frente a la HMG-CoA reductasa equivalente a la de la atorvastatina. El efecto inhibitorio del fármaco frente a la HMG-CoA reductasa se debe aproximadamente en un 70 % a la actividad de los metabolitos circulantes.
Eliminación
La atorvastatina y sus metabolitos se excretan principalmente por vía biliar tras la biotransformación hepática y/o extrah hepática, sin sufrir recirculación enterohepática. El período medio de semieliminación de la atorvastatina en humanos es de aproximadamente 14 horas. La actividad inhibitoria frente a la HMG-CoA reductasa persiste durante 20–30 horas debido a la presencia de metabolitos activos. Menos del 2 % de la dosis administrada se excreta por orina tras la administración oral.
La atorvastatina es sustrato de los transportadores hepáticos, péptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos de OATP1B1. La atorvastatina también se identifica como sustrato de la proteína de resistencia a fármacos 1 (MDR1) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que puede limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de la atorvastatina.
Poblaciones de pacientes
Pacientes de edad avanzada
La concentración de atorvastatina en plasma en voluntarios sanos de edad avanzada (mayores de > 65 años) es más alta que en los más jóvenes, aunque los efectos hipolipemiantes son comparables a los observados en pacientes jóvenes.
Pacientes pediátricos
El aclaramiento aparente de la atorvastatina por vía oral en niños resultó similar al de los adultos cuando se escaló alométricamente por peso corporal, ya que el peso corporal fue la única covariable significativa en el modelo farmacocinético poblacional de atorvastatina con datos que incluyeron niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota (entre 6 y 17 años de edad).
Sexo
La concentración de atorvastatina en plasma en mujeres difiere de la de los hombres (la concentración máxima en plasma (Cmax) es aproximadamente un 20 % más alta, y el área bajo la curva (AUC) es un 10 % más baja). Sin embargo, estas diferencias no tienen relevancia clínica, y el efecto hipolipemiante del fármaco en hombres y mujeres es casi idéntico.
Insuficiencia renal
La enfermedad renal no afecta la concentración plasmática ni los efectos hipolipemiantes de la atorvastatina ni de sus metabolitos activos.
Hemodiálisis. Aunque no se han realizado estudios con pacientes en estadio terminal de enfermedad renal, se considera que la hemodiálisis no aumenta significativamente el aclaramiento del fármaco, ya que la atorvastatina se une intensamente a las proteínas plasmáticas.
Insuficiencia hepática
La concentración de atorvastatina en plasma está notablemente elevada en pacientes con enfermedad hepática crónica alcohólica. Los valores de Cmax y AUC son cuatro veces más altos en pacientes con enfermedad hepática grado A según la escala de Child-Pugh.
En pacientes con enfermedad hepática grado B según la escala de Child-Pugh, los valores de Cmax y AUC aumentan aproximadamente 16 y 11 veces, respectivamente (ver sección «Contraindicaciones»).
Características clínicas.
Indicaciones.
Prevención de enfermedades cardiovasculares
En pacientes adultos sin enfermedad coronaria isquémica (ECI) clínicamente manifiesta, pero con múltiples factores de riesgo de ECI, tales como edad avanzada, tabaquismo, hipertensión arterial, bajo nivel de HDL-C o antecedentes familiares de ECI precoz, el medicamento está indicado para:
- reducir el riesgo de infarto de miocardio;
- reducir el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV);
- reducir el riesgo de aparición de angina de pecho y la necesidad de procedimientos de revascularización miocárdica.
En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y sin enfermedad coronaria isquémica clínicamente manifiesta, pero con múltiples factores de riesgo de ECI, tales como retinopatía, microalbuminuria, tabaquismo o hipertensión arterial, el medicamento está indicado para:
- reducir el riesgo de infarto de miocardio;
- reducir el riesgo de accidente cerebrovascular.
En pacientes con enfermedad coronaria isquémica clínicamente manifiesta, el medicamento está indicado para:
- reducir el riesgo de infarto de miocardio no mortal;
- reducir el riesgo de accidente cerebrovascular mortal y no mortal;
- reducir el riesgo de necesidad de procedimientos de revascularización miocárdica;
- reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva;
- reducir el riesgo de aparición de angina de pecho.
Hiperlipidemia
- Hipercolesterolemia primaria (hipercolesterolemia familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta (tipos IIa e IIb según la clasificación de Fredrickson). Como complemento de la dieta para reducir los niveles elevados de colesterol total (CT), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B y triglicéridos, así como para aumentar el nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL).
- Hipertrigliceridemia (tipo IV según la clasificación de Fredrickson). Como complemento de la dieta para el tratamiento de pacientes con niveles elevados de triglicéridos en suero.
- Disbetalipoproteinemia primaria (tipo III según la clasificación de Fredrickson). Para el tratamiento de pacientes cuando la adherencia a la dieta no es suficientemente eficaz.
- Hipercolesterolemia familiar homocigota. Para reducir el colesterol total y el C-LDL, como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando tales métodos de tratamiento no están disponibles.
- Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años). Como complemento de la dieta para reducir los niveles de CT, C-LDL y apolipoproteína B en adolescentes varones y niñas después del inicio de la menarquia, de 10 a 17 años de edad, cuando tras una terapia dietética adecuada los resultados analíticos son:
a) colesterol-LDL persistente ≥ 190 mg/dl (≥ 4,91 mmol/l), o
b) colesterol-LDL ≥ 160 mg/dl (≥ 4,14 mmol/l) y:
- antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular precoz, o
- presencia de dos o más factores de riesgo adicionales de enfermedad cardiovascular en el paciente pediátrico.
Contraindicaciones.
- Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento.
- Enfermedad hepática en fase aguda o elevación persistente (de origen desconocido) de los niveles séricos de transaminasas en tres veces o más.
- El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas, mujeres que amamantan y mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
- Tratamiento con el régimen antiviral glecaprevir/pibrentasvir para la hepatitis C.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
Atorvastatina es sustrato del CYP3A4 y de transportadores (por ejemplo, OATP1B1/1B3, P-gp o BCRP). Los niveles plasmáticos de atorvastatina pueden aumentar significativamente con la administración concomitante de inhibidores del CYP3A4 y de transportadores. En la tabla 1 se muestra una lista de medicamentos que pueden aumentar la exposición al medicamento Atoris® y el riesgo de miopatía y rabdomiólisis cuando se administran simultáneamente, junto con recomendaciones para el tratamiento y la prevención de tales riesgos (ver secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).
Tabla 1
Interacción del medicamento Atoris® con otros medicamentos que aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis con Atoris®.
| Ciclosporina o gemfibrozilo |
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| Impacto clínico |
Los niveles plasmáticos de atorvastatina aumentaron significativamente al administrar conjuntamente el medicamento Atoris® y ciclosporina, un inhibidor del CYP3A4 y del OATP1B1 (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). La monoterapia con gemfibrozilo puede provocar miopatía. Existe un mayor riesgo de desarrollar miopatía y rabdomiólisis al administrar conjuntamente ciclosporina o gemfibrozilo con el medicamento Atoris®. |
| Medidas |
No se recomienda la administración concomitante de ciclosporina o gemfibrozilo con el medicamento Atoris®. |
| Medicamentos antivirales |
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| Impacto clínico |
Los niveles plasmáticos de atorvastatina aumentaron significativamente al administrar conjuntamente el medicamento Atoris® con muchos medicamentos antivirales que son inhibidores del CYP3A4 y/o de transportadores (por ejemplo, BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2, OAT2) (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis al administrar conjuntamente la combinación ledipasvir + sofosbuvir con el medicamento Atoris®. |
| Medidas |
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| Ejemplos |
Tipranavir + ritonavir, glecaprevir + pibrentasvir, lopinavir + ritonavir, simeprevir, saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, elbasvir + grazoprevir, letermovir, nelfinavir y ledipasvir + sofosbuvir. |
| Algunos antifúngicos azólicos o antibióticos macrólidos |
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| Impacto clínico |
Los niveles plasmáticos de atorvastatina aumentaron significativamente al administrar conjuntamente el medicamento Atoris® con ciertos antifúngicos azólicos o antibióticos macrólidos debido a la inhibición del CYP3A4 y/o de transportadores (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). |
| Medidas |
En pacientes que reciben claritromicina o itraconazol, la dosis del medicamento Atoris® no debe exceder los 20 mg (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). Se debe evaluar la relación beneficio/riesgo de la administración concomitante de ciertos antifúngicos azólicos o antibióticos macrólidos con el medicamento Atoris®. Se debe vigilar la aparición de signos y síntomas de miopatía en todos los pacientes, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis de cualquier medicamento. |
| Ejemplos |
Eritromicina, claritromicina, itraconazol, ketoconazol, posaconazol y voriconazol. |
| Niacina |
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| Impacto clínico |
Se han observado casos de miopatía y rabdomiólisis al administrar conjuntamente dosis de niacina modificadoras del perfil lipídico (> 1 g/día de niacina) con el medicamento Atoris®. |
| Medidas |
Se debe considerar si el beneficio de la administración concomitante de dosis de niacina modificadoras del perfil lipídico con el medicamento Atoris® supera el riesgo aumentado de desarrollar miopatía y rabdomiólisis. Si se decide administrar conjuntamente, se debe vigilar la aparición de signos y síntomas de miopatía en los pacientes, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis de cualquiera de los medicamentos. |
| Fibratos (excepto gemfibrozilo) |
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| Impacto clínico |
La administración de fibratos como monoterapia puede provocar miopatía. El riesgo de desarrollar miopatía y rabdomiólisis aumenta al administrar conjuntamente fibratos con el medicamento Atoris®. |
| Medidas |
Se debe considerar si el beneficio de la administración concomitante de fibratos con el medicamento Atoris® supera el riesgo aumentado de desarrollar miopatía y rabdomiólisis. Si se decide administrar conjuntamente, se debe vigilar la aparición de signos y síntomas de miopatía en los pacientes, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis de cualquiera de los medicamentos. |
| Colchicina |
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| Impacto clínico |
Se han observado casos de miopatía y rabdomiólisis durante la administración concomitante de colchicina con el medicamento Atoris®. |
| Medidas |
Se debe evaluar la relación beneficio/riesgo de la administración concomitante de colchicina con el medicamento Atoris®. Si se decide administrar conjuntamente, se debe vigilar la aparición de signos y síntomas de miopatía en los pacientes, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis de cualquiera de los medicamentos. |
| Zumo de pomelo |
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| Impacto clínico |
El consumo de zumo de pomelo, especialmente en grandes cantidades (más de 1,2 litros al día), puede provocar un aumento de los niveles plasmáticos de atorvastatina y elevar el riesgo de desarrollar miopatía y rabdomiólisis. |
| Medidas |
Se debe evitar el consumo de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1,2 litros al día) durante la administración del medicamento Atoris®. |
Tabla 2
Interacción con medicamentos que pueden reducir la exposición al medicamento Atoris®
| Rifampicina |
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| Impacto clínico |
La administración concomitante del medicamento Atoris® con rifampicina, un inductor del citocromo P450 3A4 y un inhibidor de OATP1B1, puede provocar una reducción inestable de la concentración plasmática de atorvastatina. Debido al mecanismo de doble interacción de la rifampicina, la administración posterior del medicamento Atoris® tras la administración de rifampicina se ha asociado con una reducción significativa de la concentración de atorvastatina en plasma. |
| Medidas |
Se recomienda la administración simultánea del medicamento Atoris® y la rifampicina. |
Tabla 3
Influencia del medicamento Aторis® sobre otros medicamentos
| Anticonceptivos orales |
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| Impacto clínico |
La administración concomitante del medicamento Atoris® y anticonceptivos orales aumenta la concentración de noretisterona y etinilestradiol en plasma (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). |
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| Medidas |
Debe tenerse en cuenta este hecho al seleccionar un anticonceptivo oral para pacientes que toman Atoris®. |
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| Digoxina |
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| Impacto clín游戏副本 Clorhidrato de diltiazem. La administración concomitante de atorvastatina (40 mg) y diltiazem (240 mg) se asocia con un aumento de la concentración plasmática de atorvastatina. Cimetidina. En estudios realizados no se han observado signos de interacción entre atorvastatina y cimetidina. Antiácidos. La administración oral concomitante de atorvastatina y una suspensión de antiácido que contiene hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio se asocia con una reducción de aproximadamente el 35 % en la concentración plasmática de atorvastatina. No obstante, la actividad hipolipemiante de la atorvastatina no se modificó. Azitromicina. La administración concomitante de atorvastatina (10 mg una vez al día) y azitromicina (500 mg una vez al día) no se asoció con cambios en la concentración plasmática de atorvastatina. Inhibidores de proteínas transportadoras. Los inhibidores de proteínas transportadoras pueden aumentar el nivel de exposición sistémica a atorvastatina (véase la tabla 1). La ciclosporina y el letermovir son inhibidores de transportadores implicados en la distribución de atorvastatina, incluyendo OATP1B1/1B3, P-gp y BCRP, lo que conduce a un aumento de la exposición sistémica a atorvastatina (véase la tabla 1). El efecto de la inhibición de las proteínas transportadoras de acumulación sobre la exposición a atorvastatina en las células hepáticas no se conoce. Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda reducir la dosis y realizar un monitoreo clínico de la eficacia de la atorvastatina (véase la tabla 1). No se recomienda el uso de atorvastatina en pacientes que toman letermovir concomitantemente con ciclosporina (véase la sección «Precauciones de uso»). Gemfibrozil/derivados del ácido fibrínico. El uso de fármacos fibratos como monoterapia se asocia con el desarrollo de eventos musculares, incluyendo rabdomiólisis. El riesgo de tales eventos puede aumentar con la administración concomitante de derivados del ácido fibrínico y atorvastatina. Si no es posible evitar la administración concomitante, se debe utilizar la dosis más baja posible de atorvastatina para alcanzar la dosis terapéutica y se debe controlar adecuadamente el estado del paciente (véase la sección «Precauciones de uso»). Ezetimiba. El uso de ezetimiba como monoterapia se asocia con el desarrollo de eventos musculares, incluyendo rabdomiólisis. Por lo tanto, al administrar ezetimiba y atorvastatina concomitantemente, el riesgo de desarrollar estos eventos aumenta. Se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado del estado de estos pacientes. Colestipol. La concentración plasmática de atorvastatina fue menor (aproximadamente un 25 %) con la administración concomitante de atorvastatina y colestipol. No obstante, el efecto hipolipemiante de la combinación de atorvastatina y colestipol superó el efecto obtenido con cada uno de estos medicamentos por separado. Ácido fusídico. No se han realizado estudios sobre la interacción entre atorvastatina y ácido fusídico. Como ocurre con otros fármacos estatinas, en el período poscomercialización se han observado eventos musculares (incluyendo rabdomiólisis) con la administración concomitante de atorvastatina y ácido fusídico. El mecanismo de esta interacción permanece desconocido. Los pacientes requieren vigilancia estrecha y puede ser necesario suspender temporalmente el tratamiento con atorvastatina. Colchicina. Se han notificado casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, con la administración concomitante de atorvastatina y colchicina; por lo tanto, se debe tener precaución al prescribir atorvastatina junto con colchicina. Daptomicina. Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) y daptomicina. Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado (véase la sección «Precauciones de uso»). Efecto de la atorvastatina sobre medicamentos administrados concomitantemente Digoxina. Con la administración concomitante de dosis múltiples del medicamento y digoxina, las concentraciones plasmáticas en equilibrio de digoxina aumentan aproximadamente un 20 %. Se debe controlar adecuadamente el estado de los pacientes que toman digoxina. Anticonceptivos orales. La administración concomitante de atorvastatina con anticonceptivos orales provocó un aumento en las concentraciones plasmáticas de noretisterona y etinilestradiol. Estos aumentos deben tenerse en cuenta al seleccionar un anticonceptivo oral para una mujer que toma atorvastatina. Warfarina. En un estudio clínico realizado en pacientes bajo tratamiento prolongado con warfarina, la administración concomitante de 80 mg de atorvastatina diarios con warfarina provocó una reducción leve (aproximadamente 1,7 segundos) del tiempo de protrombina durante los primeros 4 días de tratamiento, aunque este parámetro regresó a la normalidad durante los siguientes 15 días de tratamiento con atorvastatina. Aunque solo se han notificado casos muy raros de interacciones anticoagulantes clínicamente significativas, antes de iniciar la terapia con atorvastatina, se debe determinar el tiempo de protrombina en pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos, especialmente al inicio del tratamiento, para confirmar la ausencia de cambios significativos. Una vez que se haya establecido un tiempo de protrombina estable, el parámetro puede controlarse con intervalos según lo recomendado habitualmente para pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos. Si se interrumpe o cambia la dosis de atorvastatina, este procedimiento debe repetirse. En pacientes que no toman anticoagulantes, el tratamiento con atorvastatina no se asoció con hemorragia ni con cambios en el tiempo de protrombina. Características de uso.Miópatas y rabdomiólisis El medicamento puede provocar miopatía (dolor muscular, sensibilidad o debilidad combinada con aumento de la creatincinasa (CK) más de 10 veces por encima del límite superior normal) y rabdomiólisis (con insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria o sin ella). Se han notificado casos raros fatales de rabdomiólisis con el uso de estatinas, incluyendo Atoris®. Factores de riesgo de desarrollo de miopatía Los factores de riesgo de desarrollo de miopatía incluyen edad de 65 años o más, hipotiroidismo no controlado, alteración de la función renal, uso concomitante con ciertos medicamentos y uso de dosis elevadas del medicamento Atoris® (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Medidas para evitar o reducir el riesgo de miopatía y rabdomiólisis La exposición al medicamento Atoris® puede aumentar debido a interacciones con otros fármacos mediante la inhibición del enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y/o transportadores (por ejemplo, proteína de resistencia al cáncer de mama [BCRP], péptido transportador de aniones orgánicos [OATP1B1/OATP1B3], glucoproteína P [P-gp]), lo que incrementa el riesgo de miopatía y rabdomiólisis. No se recomienda el uso concomitante de Atoris® con ciclosporina, gemfibrozilo, combinaciones de tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir. Se recomienda ajustar la dosis de Atoris® en pacientes que toman ciertos antivirales, agentes antifúngicos azólicos o antibióticos macrólidos (ver sección «Posología y forma de administración»). Se han notificado casos de miopatía/rabdomiólisis con el uso concomitante de atorvastatina con dosis modificadoras de lípidos (> 1 g/día) de niacina, fibratos, colchicina y la combinación ledipasvir + sofosbuvir. Debe evaluarse si los beneficios del uso de estos medicamentos superan el riesgo aumentado de miopatía y rabdomiólisis (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No se recomienda el consumo simultáneo de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1,2 litros al día) en pacientes que toman Atoris® (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe suspenderse el uso del medicamento Atoris® si se observa un aumento significativo de los niveles de CK o si se diagnostica o sospecha miopatía. Los síntomas musculares y el aumento de CK desaparecen tras la interrupción de atorvastatina. Debe suspenderse temporalmente Atoris® en pacientes con estado agudo o grave con alto riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (por ejemplo, sepsis; shock; hipovolemia grave; cirugía mayor; traumatismo; alteraciones metabólicas, endocrinas o electrolíticas graves; epilepsia no controlada). Se debe informar a los pacientes sobre el riesgo de miopatía y rabdomiólisis al inicio del tratamiento o al aumentar la dosis de Atoris®. Deben recomendarse a los pacientes que informen inmediatamente sobre cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, especialmente si se acompaña de malestar general o fiebre. Miopatía necrotizante mediada por el sistema inmune Se han notificado casos raros de miopatía necrotizante mediada por el sistema inmune (IMNM) durante o después del tratamiento con ciertas estatinas. Clínicamente, la IMNM se caracteriza por debilidad persistente de los músculos proximales y aumento persistente de la creatincinasa en suero, que continúa a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; presencia de anticuerpos contra la HMG-CoA reductasa; biopsia muscular que revela miopatía necrotizante; y mejoría con el uso de inmunosupresores. Puede ser necesario realizar estudios neuromusculares y serológicos adicionales. Puede requerirse terapia inmunosupresora. Debe evaluarse cuidadosamente el riesgo de IMNM antes de iniciar otro estatina. Si se inicia tratamiento con otra estatina, debe monitorearse cuidadosamente la aparición de signos y síntomas de IMNM. Alteraciones de la función hepática Antes de iniciar la terapia, se recomienda obtener análisis de enzimas hepáticos y realizar controles periódicos posteriormente. En pacientes que presenten síntomas que sugieran afectación hepática, debe realizarse análisis de función hepática. En pacientes con aumento de transaminasas, debe controlarse la función hepática hasta que las anomalías se resuelvan. Si se produce un aumento persistente de los niveles séricos de transaminasas de 3 veces o más respecto al límite superior del rango normal (ULN), se recomienda interrumpir el tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»). La atorvastatina debe administrarse con precaución en pacientes con abuso de alcohol y/o antecedentes de enfermedad hepática. Prevención de accidente cerebrovascular mediante reducción rápida de colesterol (SPARCL) En un análisis post hoc de subtipos de accidente cerebrovascular en pacientes sin enfermedad coronaria (EC) y con accidente cerebrovascular reciente o ataque isquémico transitorio (AIT), se observó un mayor número de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos con atorvastatina 80 mg en comparación con placebo. El riesgo aumentado fue especialmente notable en pacientes con antecedente de accidente cerebrovascular hemorrágico o infarto lacunar al inicio del estudio. En pacientes con antecedente de accidente cerebrovascular hemorrágico o infarto lacunar, el balance entre riesgo y beneficio con atorvastatina 80 mg no está definido; por tanto, debe evaluarse cuidadosamente el riesgo potencial de accidente cerebrovascular hemorrágico antes de iniciar el tratamiento. Músculos esqueléticos La atorvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en casos aislados puede afectar al músculo esquelético y provocar mialgias, miositis y miopatía, que pueden progresar a rabdomiólisis —un estado potencialmente mortal caracterizado por un aumento significativo de la creatincinasa (CK) (> 10 veces por encima de lo normal), mioglobinemia y mioglobinuria, que pueden conducir a insuficiencia renal. Antes del inicio del tratamiento La atorvastatina debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición a rabdomiólisis. Antes de iniciar el tratamiento con estatinas en pacientes con predisposición a rabdomiólisis, debe determinarse el nivel de CK en caso de:
En el tratamiento de pacientes de edad avanzada (más de 70 años), la necesidad de estas medidas debe evaluarse considerando otros factores de predisposición a rabdomiólisis. Un aumento en los niveles plasmáticos del fármaco es posible, especialmente por interacciones (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») y en grupos especiales de pacientes, incluyendo pacientes con enfermedades hereditarias (ver sección «Farmacocinética»). En tales casos, se recomienda evaluar cuidadosamente la relación riesgo-beneficio del tratamiento y realizar un monitoreo clínico adecuado. Si antes del inicio del tratamiento el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el límite superior normal), no debe iniciarse el tratamiento. Medición de los niveles de creatincinasa No debe medirse el nivel de CK tras ejercicio físico intenso o en presencia de cualquier causa alternativa posible de aumento de CK, ya que esto podría dificultar la interpretación de los resultados. Si al inicio se observa un aumento significativo de CK (más de 5 veces el límite superior normal), debe repetirse la medición tras 5-7 días para confirmar el resultado. Durante el tratamiento
Uso concomitante con otros medicamentos El riesgo de rabdomiólisis aumenta con el uso concomitante de atorvastatina con ciertos medicamentos que pueden aumentar su concentración plasmática, como potentes inhibidores de CYP3A4 o proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc.). El riesgo de miopatía también puede aumentar con el uso concomitante de gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, antivirales para hepatitis C (VHC) (por ejemplo, boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina o ezetimiba. Siempre que sea posible, deben considerarse alternativas terapéuticas no interactivas. Si es necesario el tratamiento concomitante con atorvastatina y estos medicamentos, debe evaluarse cuidadosamente el balance riesgo-beneficio. Si los pacientes toman medicamentos que aumentan la concentración plasmática de atorvastatina, se recomienda reducir la dosis de atorvastatina a la mínima. Además, con el uso de potentes inhibidores de CYP3A4, debe considerarse una dosis inicial más baja de atorvastatina y realizar un monitoreo clínico adecuado (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No debe usarse atorvastatina junto con medicamentos sistémicos de ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del ácido fusídico. En pacientes en los que el tratamiento con ácido fusídico sea esencial, debe suspenderse la terapia con estatinas durante todo el periodo de tratamiento. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos fatales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas simultáneamente (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los pacientes deben buscar atención médica inmediata si presentan signos de debilidad, dolor o sensibilidad muscular. La terapia con estatinas puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales, cuando sea necesaria terapia prolongada con ácido fusídico (por ejemplo, para infecciones graves), la posibilidad de uso concomitante de atorvastatina y ácido fusídico debe evaluarse caso por caso y bajo supervisión médica continua. El riesgo de miopatía y/o rabdomiólisis puede aumentar con el uso concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) y daptomicina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe considerarse la suspensión temporal de Atoris® en pacientes que toman daptomicina, a menos que el beneficio supere el riesgo. Si no puede evitarse el uso concomitante, debe controlarse el nivel de CK 2-3 veces por semana y los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia para detectar signos o síntomas de miopatía. Enfermedad pulmonar intersticial Con el uso de ciertas estatinas se han notificado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con tratamiento prolongado (ver sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones pueden incluir disnea, tos seca y deterioro del estado general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el tratamiento con estatinas. Población pediátrica En un estudio de tres años basado en la evaluación del desarrollo general según la escala de Tanner y la medición de talla y peso, no se observó un impacto clínicamente significativo sobre el desarrollo general y sexual (ver sección «Reacciones adversas»). Diabetes mellitus Algunos datos indican que las estatinas como clase aumentan los niveles de HbA1c y glucosa en suero, y en algunos pacientes con alto riesgo de diabetes pueden provocar hiperglucemia que requiera tratamiento específico. Sin embargo, este riesgo está compensado por la reducción del riesgo vascular con el uso de estatinas, por lo que no justifica la suspensión del tratamiento. De acuerdo con las normas nacionales, debe realizarse monitoreo clínico y bioquímico en pacientes de riesgo (glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/l, índice de masa corporal > 30 kg/m², triglicéridos elevados, hipertensión). Miastenia gravis En casos aislados se ha notificado que las estatinas pueden inducir de novo o exacerbar una miastenia gravis existente o miastenia ocular (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de exacerbación de síntomas, debe suspenderse el uso de atorvastatina. Se han notificado recurrencias con la reutilización de la misma o de otra estatina. Sustancias auxiliares El medicamento contiene lactosa; por tanto, no debe administrarse a pacientes con intolerancia congénita a la galactosa, síndrome de malabsorción de glucosa y galactosa o deficiencia de lactasa de Lapp. Uso durante el embarazo o la lactancia. Mujeres en edad fértil Durante el tratamiento, las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados (ver sección «Contraindicaciones»). Si una paciente decide embarazarse durante el tratamiento con atorvastatina, debe suspender el medicamento al menos un mes antes del embarazo planeado. Embarazo Atoris® está contraindicado durante el embarazo, ya que no se ha establecido su seguridad y no existen estudios controlados del uso de atorvastatina en mujeres embarazadas. Se han notificado casos raros de anomalías congénitas tras exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Estudios en animales mostraron efectos tóxicos sobre la función reproductiva. El tratamiento con atorvastatina puede reducir los niveles intrauterinos de mevalonato, necesario para la biosíntesis del colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico, por lo que la interrupción del tratamiento hipolipemiante durante el embarazo no tendría un impacto significativo en los resultados del tratamiento a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria. Por tanto, no deben usar atorvastatina las mujeres embarazadas ni aquellas que planean o sospechan estar embarazadas. El tratamiento con Atoris® debe suspenderse durante el embarazo o hasta que se confirme que la mujer no está embarazada (ver sección «Contraindicaciones»). Período de lactancia No se sabe si atorvastatina y sus metabolitos pasan a la leche materna, aunque se sabe que pequeñas cantidades de atorvastatina o sus metabolitos pasan a la leche de ratas. Debido al riesgo potencial de efectos adversos graves, las mujeres que toman Atoris® deben suspender la lactancia (ver sección «Contraindicaciones»). Atoris® está contraindicado durante la lactancia (ver sección «Contraindicaciones»). Fertilidad En estudios en animales, la atorvastatina no afectó la fertilidad de machos ni hembras. Capacidad para conducir y usar máquinas. No hay informes sobre el efecto de atorvastatina en la capacidad para conducir automóviles o usar maquinaria. Sin embargo, durante el uso del medicamento algunos pacientes pueden experimentar mareo o calambres musculares. Por tanto, debe tenerse precaución durante el tratamiento al conducir vehículos o usar maquinaria. Vía de administración y dosis.Dosificación Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Atoris®, se debe determinar el grado de hipercolesterolemia y controlar el cumplimiento de una dieta adecuada, la actividad física, la reducción del peso corporal en pacientes con obesidad y el tratamiento de otros problemas médicos subyacentes. Durante la administración de Atoris®, el paciente debe seguir una dieta estándar baja en colesterol. Hiperlipidemia y dislipidemia mixta La dosis recomendada inicial de atorvastatina es de 10 mg o 20 mg una vez al día. En pacientes que requieran una reducción sustancial del colesterol LDL (más del 45 %), el tratamiento puede iniciarse con una dosis de 40 mg una vez al día. El rango de dosificación del medicamento es de 10 mg a 80 mg una vez al día. El medicamento puede administrarse en una dosis única a cualquier hora del día y de forma independiente de las comidas. La dosis inicial y de mantenimiento debe ajustarse individualmente según los niveles de colesterol LDL, los objetivos terapéuticos y la respuesta del paciente. Tras el inicio del tratamiento y/o el ajuste de la dosis, se deben controlar los niveles de lípidos entre 2 y 4 semanas después y ajustar la dosis en consecuencia. Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años) La dosis inicial recomendada de atorvastatina es de 10 mg/día, siendo el rango de dosis habitual de 10 mg a 20 mg por vía oral una vez al día. Las dosis deben ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico recomendado. La respuesta terapéutica se manifiesta entre las 2 y 4 semanas y se mantiene durante el tratamiento prolongado. El ajuste de la dosis debe realizarse con intervalos de 4 semanas o más. Hipercolesterolemia familiar homocigota La dosis de atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota oscila entre 10 mg y 80 mg al día (ver sección «Farmacodinámica»). La atorvastatina debe utilizarse como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando dichos métodos no estén disponibles. Tratamiento hipolipemiante combinado Atoris® puede administrarse junto con secuestrantes de ácidos biliares. La combinación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) y fibratos debe emplearse generalmente con precaución (ver secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Insuficiencia renal La enfermedad renal no afecta ni la concentración plasmática ni la reducción del colesterol LDL con el uso del medicamento; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal (ver secciones «Precauciones de uso», «Farmacocinética»). Insuficiencia hepática Atoris® debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática (ver secciones «Precauciones de uso», «Farmacocinética»). Atoris® está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática en fase aguda (ver sección «Contraindicaciones»). Uso combinado con otros medicamentos Debe evitarse el tratamiento con el medicamento en pacientes que toman ciclosporina o inhibidores de la proteasa del VIH (tipranavir + ritonavir), o un inhibidor de la proteasa del virus de la hepatitis C (telaprevir). Debe prescribirse con precaución en pacientes con VIH que toman lopinavir + ritonavir, utilizando la dosis mínima necesaria. En pacientes que toman claritromicina, itraconazol, o en pacientes con VIH que toman combinaciones de saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir, la dosis terapéutica del medicamento debe limitarse a 20 mg, y se recomienda realizar exámenes clínicos adecuados para asegurar el uso de la dosis efectiva más baja posible. En pacientes que toman el inhibidor de la proteasa del VIH nelfinavir o el inhibidor de la proteasa del virus de la hepatitis C boceprevir, el tratamiento con el medicamento debe limitarse a una dosis de hasta 40 mg, y se recomienda realizar exámenes clínicos adecuados para asegurar el uso de la dosis efectiva más baja posible (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Pacientes de edad avanzada En pacientes mayores de 70 años, al utilizar las dosis recomendadas de atorvastatina, la eficacia y seguridad del tratamiento deben evaluarse considerando la presencia de otros factores de riesgo para el desarrollo de rabdomiólisis. Uso concomitante con otros medicamentos En pacientes que toman simultáneamente atorvastatina y antivirales para la hepatitis C elbasvir/grazoprevir o letermovir para la profilaxis de la infección por citomegalovirus, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg/día (ver secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No se recomienda el uso de atorvastatina en pacientes que toman letermovir junto con ciclosporina (ver secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Niños. Hipercolesterolemia familiar heterocigota En pacientes de 10 años o más con hipercolesterolemia familiar heterocigota, la dosis inicial recomendada de atorvastatina es de 10 mg al día (ver sección «Farmacodinámica»). La dosis puede aumentarse hasta 80 mg al día según la respuesta y tolerancia. Las dosis deben individualizarse según el objetivo terapéutico. El ajuste debe realizarse con intervalos de 4 semanas o más. La titulación hasta 80 mg al día está respaldada por datos de estudios en adultos y datos clínicos limitados en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»). Los datos sobre la seguridad y eficacia en niños de 6 a 10 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota provienen de estudios abiertos. Atorvastatina no debe utilizarse para tratar pacientes menores de 10 años (ver secciones «Reacciones adversas», «Farmacodinámica» y «Farmacocinética»). Para este grupo de pacientes, puede ser más adecuada otra forma farmacéutica o dosificación. Se han reportado estudios sobre la eficacia clínica del uso de atorvastatina en dosis de hasta 80 mg/día durante 1 año en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, incluyendo 8 pacientes pediátricos (ver sección «Hipercolesterolemia familiar homocigota»). Sobredosificación. No existe un tratamiento específico para la sobredosificación con este medicamento. En caso de sobredosificación, el paciente debe tratarse de forma sintomática y, si es necesario, aplicar medidas de soporte. Se deben realizar análisis de función hepática y controlar los niveles de CPK en suero. Debido al alto grado de unión del medicamento a las proteínas plasmáticas, no se espera un aumento significativo del aclaramiento mediante hemodiálisis. Reacciones adversas.Dado que los estudios clínicos se realizan en condiciones variables, las tasas de reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas obtenidas en estudios clínicos de otros fármacos, y pueden no coincidir con las tasas observadas en la práctica clínica. De acuerdo con la información procedente de estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la interrupción del tratamiento y que ocurrieron con mayor frecuencia (> 2 %) en comparación con el grupo placebo en pacientes que recibieron atorvastatina fueron: mialgia (0,7 %), diarrea (0,5 %), náuseas (0,4 %), aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) (0,4 %) y aumento de enzimas hepáticas (0,4 %). Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 2 % en comparación con placebo), independientemente de la causa, en pacientes que recibieron placebo en los estudios (n = 8755), fueron: nasofaringitis (8,3 %), artralgia (6,9 %), diarrea (6,8 %), dolor en las extremidades (6,0 %) e infección del tracto urinario (5,7 %). Tabla 4 Reacciones adversas clínicas que ocurrieron en un 2 % o más de los pacientes que recibieron tratamiento con cualquier dosis de atorvastatina y con una frecuencia superior a la del grupo placebo, independientemente de la relación causal (% de pacientes).
A las demás reacciones adversas notificadas durante estudios controlados con placebo se incluyen: Alteraciones generales: sensación de malestar, fiebre; Del aparato digestivo: molestias gastrointestinales, eructación, flatulencia, hepatitis, colestasis; Del sistema músculo-esquelético: dolor músculo-esquelético, fatiga muscular, dolor de cuello, hinchazón articular, tendinopatía (a veces complicada con rotura del tendón); Del metabolismo y nutrición: elevación de transaminasas, alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la actividad de la creatinfosfocinasa, hiperglucemia; Del sistema nervioso: pesadillas; Del aparato respiratorio: epistaxis; De la piel y anejos: urticaria; De los órganos de la visión: visión borrosa, alteraciones visuales; De los órganos auditivos y del equilibrio: acúfenos; De los vasos sanguíneos: vasculitis; Del sistema urinario: leucocituria; Del sistema reproductor y glándulas mamarias: ginecomastia. La frecuencia de aparición de reacciones adversas se definió de la siguiente manera: frecuente (> 1/100, < 1/10); infrecuente (> 1/1000, < 1/100); rara (> 1/10000, < 1/1000); muy rara (< 1/10000). Alteraciones del sistema nervioso: frecuente: cefalea; infrecuente: vértigo, parestesia, hipoestesia, disgeusia, amnesia; rara: neuropatías periféricas; frecuencia desconocida: miastenia grave. De los órganos de la visión: frecuencia desconocida: miastenia ocular. Alteraciones del tracto gastrointestinal: frecuente: estreñimiento; infrecuente: pancreatitis, vómitos. Alteraciones del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo: frecuente: dolor articular, dolor de espalda; rara: miopatía, miositis, rabdomiólisis y orina de color rojo-marrón. Alteraciones generales: infrecuente: astenia, dolor torácico, edemas periféricos, fatiga. Alteraciones del metabolismo y nutrición: infrecuente: hipoglucemia, aumento de peso, anorexia. Alteraciones del hígado y vesícula biliar: muy raras: insuficiencia hepática. Alteraciones de la piel y del tejido conectivo: infrecuente: erupciones cutáneas, prurito, alopecia; rara: angioedema, dermatitis ampollares (incluida eritema multiforme), síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, reacción liquenoide inducida por fármacos. Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: frecuentes: dolor de garganta y faringe. Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático: raras: trombocitopenia. Alteraciones del sistema inmunitario: frecuente: reacciones alérgicas; muy raras: anafilaxia. Alteraciones oculares: infrecuente: visión nublada. Alteraciones en los resultados de análisis de laboratorio: frecuente: alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento de la actividad de la creatinfosfocinasa en sangre; infrecuente: resultado positivo en el análisis de leucocitos en orina. Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en pacientes que recibieron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de las transaminasas en suero. Estos cambios fueron generalmente leves, transitorios y no requirieron intervención ni tratamiento. Un aumento clínicamente significativo de la actividad de las transaminasas en suero (más de 3 veces el límite superior normal) se observó en el 0,8 % de los pacientes que tomaron atorvastatina. Este aumento mostró un carácter dependiente de la dosis y fue reversible en todos los pacientes. En el 2,5 % de los pacientes que recibieron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de la creatincinasa en suero superior a 3 veces el límite superior normal. Esto concuerda con las observaciones durante el uso de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa en estudios clínicos. En el 0,4 % de los pacientes que recibieron atorvastatina se observaron niveles que superaron más de 10 veces el límite superior normal. Reacciones adversas observadas durante estudios clínicos: infección del tracto urinario, diabetes mellitus, accidente cerebrovascular, aumento de la actividad de transaminasas en suero (con carácter dependiente de la dosis y reversible en todos los pacientes), aumento de la actividad de la creatincinasa en suero, diabetes mellitus. Experiencia tras la comercialización Durante el uso poscomercialización de atorvastatina, se han identificado las siguientes reacciones adversas. Dado que los informes sobre estas reacciones se recibieron de forma voluntaria en una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con el uso del medicamento. Entre las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con atorvastatina y notificadas tras la comercialización del medicamento, independientemente de la evaluación de la relación causal, se incluyen: anafilaxia, angioedema, erupciones ampollosas (incluida eritema multiforme exudativo, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica), rabdomiólisis, miositis, fatiga extrema, rotura de tendones, insuficiencia hepática fatal y no fatal, vértigo, depresión, neuropatía periférica y pancreatitis. Se han recibido informes raros de casos de miopatía necrotizante inducida inmunológicamente asociada al uso de estatinas (ver sección «Precauciones de uso»). Se han recibido informes raros tras la comercialización sobre trastornos cognitivos (por ejemplo, pérdida parcial de memoria, olvidos, amnesia, alteraciones de la memoria, confusión mental) asociados al uso de estatinas. Estos trastornos cognitivos se han registrado con todas las estatinas. En general, las reacciones no se consideraron graves y fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento con estatinas, con tiempos variables hasta la aparición de los síntomas (desde 1 día hasta varios años) y desaparición de los síntomas (la mediana de duración fue de 3 semanas). Durante el uso de ciertas estatinas se han descrito eventos adversos como alteraciones de la función sexual; casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente durante tratamientos prolongados. Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado las siguientes reacciones adversas. Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático: trombocitopenia. Alteraciones del sistema inmunitario: reacciones alérgicas, anafilaxia (incluido shock anafiláctico). Alteraciones del metabolismo y nutrición: aumento de peso. Alteraciones del sistema nervioso: cefalea, hipoestesia, disgeusia. Alteraciones gastrointestinales: dolor abdominal. Alteraciones del oído y del laberinto: acúfenos. Piel y tejido subcutáneo: urticaria. Del sistema músculo-esquelético y tejido conectivo: artralgia, dolor de espalda, síndrome de lupus, rotura muscular. Alteraciones generales: dolor torácico, edema periférico, malestar, fatiga. Alteraciones en los resultados de análisis de laboratorio: aumento de la actividad de alanina aminotransferasa, aumento de la actividad de la creatinfosfocinasa en sangre. Población pediátrica Los pacientes pediátricos de 10 a 17 años de edad que recibieron atorvastatina tuvieron un perfil de reacciones adversas generalmente similar al de los pacientes que recibieron placebo. En un estudio de tres años basado en la evaluación del desarrollo general según la escala de Tanner y la medición de la altura y el peso, no se observó un impacto clínicamente significativo sobre el desarrollo general y sexual. El perfil de seguridad y tolerabilidad en pacientes pediátricos fue similar al perfil conocido de seguridad de la atorvastatina en adultos. La base de datos de seguridad clínica incluye datos de seguridad de 520 pacientes pediátricos que recibieron atorvastatina, de los cuales 7 pacientes tenían menos de 6 años, 121 pacientes tenían entre 6 y 9 años, y 392 pacientes tenían entre 10 y 17 años. Según los datos disponibles, la frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas en niños son similares a las de los adultos. Notificación de reacciones adversas sospechadas. La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento al Centro Estatal de Expertos del Ministerio de Salud de Ucrania a través del enlace: https://aisf.dec.gov.ua. Periodo de validez. 2 años. Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños. Envase. 10 mg, 20 mg: 10 comprimidos en blíster; 3 o 9 blísteres por caja de cartón. 40 mg: 10 comprimidos en blíster; 1, 3 o 9 blísteres por caja de cartón. Categoría de dispensación. Bajo receta médica. Fabricante. KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia. Ubicación del fabricante y dirección del lugar de actividad. Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||