ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL FARMACO ATOCOR (ATOCOR)

Composizione:

principio attivo: atorvastatina;

1 compressa rivestita con film contiene atorvastatina calcio triidrato, calcolata in atorvastatina, 10 mg oppure 20 mg;

eccipienti: cellulosa microcristallina, mannite (E 421), sodio amido glicolato (tipo A), meglumina, polossamero, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato, colorante Opadry bianco 03H18479 (biossido di titanio (E 171), ipromellosa, propilenglicole, talco).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse bianche o quasi bianche, triangolari, biconvesse, rivestite con film, con impressione «A» su un lato e impressione «10» oppure «20» sull'altro lato della compressa.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti ipolipemizzanti. Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Codice ATC C10AA05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Atocor è un farmaco ipolipemizzante sintetico. L'atorvastatina è un inibitore della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi. Questo enzima catalizza la trasformazione dell'HMG-CoA in mevalonato, una fase precoce della biosintesi del colesterolo che limita la velocità della sua formazione.

L'atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, enzima responsabile della velocità di conversione dell'3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A in mevalonato, precursore degli steroli, tra cui il colesterolo. Colesterolo e trigliceridi circolano nel sangue in complessi con le lipoproteine. Questi complessi, separati mediante ultracentrifugazione, si dividono nelle frazioni HDL (lipoproteine ad alta densità), IDL (lipoproteine a densità intermedia), LDL (lipoproteine a bassa densità) e VLDL (lipoproteine a molto bassa densità). I trigliceridi (TG) e il colesterolo nel fegato vengono incorporati nelle VLDL e rilasciati nel plasma sanguigno per il trasporto ai tessuti periferici. Le LDL si formano dalle VLDL e vengono catabolizzate attraverso l'interazione con recettori LDL ad alta affinità. Studi clinici e patologico-anatomici dimostrano che livelli elevati di colesterolo totale (CT), colesterolo LDL (C-LDL) e apolipoproteina B (apo B) nel plasma sanguigno favoriscono lo sviluppo dell'aterosclerosi nell'uomo e rappresentano fattori di rischio per le malattie cardiovascolari, mentre livelli elevati di colesterolo HDL sono associati a un ridotto rischio di malattie cardiovascolari.

Nei modelli sperimentali sugli animali, l'atorvastatina riduce i livelli di colesterolo e lipoproteine nel plasma sanguigno inibendo la HMG-CoA reduttasi epatica e la sintesi del colesterolo, nonché aumentando il numero di recettori epatici LDL sulla superficie cellulare per potenziare l'assorbimento e il catabolismo delle LDL; l'atorvastatina riduce anche la produzione delle LDL e il numero di queste particelle. L'atorvastatina riduce i livelli di colesterolo LDL in alcuni pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, un gruppo di persone che raramente risponde al trattamento con altri farmaci ipolipemizzanti.

Numerosi studi clinici hanno dimostrato che livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL e apo B (complesso membranario per il colesterolo LDL) provocano lo sviluppo dell'aterosclerosi. Analogamente, livelli ridotti di colesterolo HDL (e del suo complesso trasportatore, apo A) sono associati allo sviluppo dell'aterosclerosi. Studi epidemiologici hanno stabilito che la malattia cardiovascolare e la mortalità aumentano in modo direttamente proporzionale ai livelli di colesterolo totale e colesterolo LDL e in modo inversamente proporzionale al livello di colesterolo HDL.

L'atorvastatina riduce i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e apo B in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote ed eterozigote, forme non familiari di ipercolesterolemia e dislipidemia mista. L'atorvastatina riduce anche i livelli di colesterolo VLDL e TG e determina un lieve aumento transitorio del colesterolo HDL e dell'apolipoproteina A-1. L'atorvastatina riduce il colesterolo totale, colesterolo LDL, colesterolo VLDL, apo B, trigliceridi e C-non-HDL e aumenta il colesterolo HDL in pazienti con ipertrigliceridemia isolata. L'atorvastatina riduce il C-IDL in pazienti con disbetalipoproteinemia.

Analogamente alle LDL, le lipoproteine ricche di colesterolo e trigliceridi, tra cui VLDL, IDL e i residui, possono anch'esse favorire lo sviluppo dell'aterosclerosi. Livelli elevati di trigliceridi nel plasma si riscontrano spesso in associazione con bassi livelli di C-HDL e particelle LDL di piccole dimensioni, nonché con fattori metabolici non lipidici di rischio per la cardiopatia ischemica. Non è stato dimostrato in modo costante che il livello totale di trigliceridi plasmatici rappresenti di per sé un fattore di rischio indipendente per la cardiopatia ischemica. Inoltre, non è stato dimostrato un effetto indipendente dell'aumento del livello di HDL o della riduzione dei trigliceridi sul rischio di malattia coronarica e cardiovascolare e sulla mortalità.

L'atorvastatina, così come alcuni suoi metaboliti, è farmacologicamente attiva nell'uomo. Il fegato è il principale sito d'azione dell'atorvastatina, poiché svolge un ruolo centrale nella sintesi del colesterolo e nel clearance delle LDL. La dose del farmaco, a differenza della concentrazione sistemica, correla meglio con la riduzione del colesterolo LDL. La scelta della dose deve essere effettuata in base alla risposta terapeutica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica.

Assorbimento. L'atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale e le concentrazioni massime nel plasma sanguigno si raggiungono entro 1-2 ore. Il grado di assorbimento aumenta proporzionalmente alla dose di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta dell'atorvastatina (farmaco originale) è di circa il 14%, mentre la biodisponibilità sistemica dell'attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica del farmaco è attribuita al clearance presistemico nella mucosa gastrointestinale e/o alla biotrasformazione presistemica nel fegato. Sebbene il cibo riduca la velocità e il grado di assorbimento del farmaco di circa il 25% e il 9% rispettivamente, in base ai parametri Cmax e AUC, la riduzione del colesterolo LDL è simile indipendentemente dal fatto che l'atorvastatina venga assunta con o senza cibo. Quando l'atorvastatina viene somministrata la sera, la sua concentrazione nel plasma sanguigno è inferiore (di circa il 30% per Cmax e AUC) rispetto alla somministrazione mattutina. Tuttavia, la riduzione del colesterolo LDL è uguale indipendentemente dal momento della somministrazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione. Il volume di distribuzione medio dell'atorvastatina è di circa 381 litri. Oltre il 98% del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. Il rapporto concentrazionale sangue/plasma, pari a circa 0,25, indica una scarsa penetrazione del farmaco nei globuli rossi. In base a osservazioni su ratti, si ritiene che l'atorvastatina possa penetrare nel latte materno femminile (vedi sezioni «Controindicazioni», «Uso in gravidanza o allattamento» e «Avvertenze particolari»).

Metabolismo. L'atorvastatina viene intensamente metabolizzata in derivati orto- e paraidrossilati e in diversi prodotti di beta-ossidazione. Studi in vitro hanno dimostrato che l'inibizione della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e paraidrossilati è equivalente a quella dell'atorvastatina. Circa il 70% dell'attività inibitoria circolante sulla HMG-CoA reduttasi è attribuibile ai metaboliti attivi. Studi in vitro indicano un importante coinvolgimento del citocromo P450 3A4 nel metabolismo dell'atorvastatina, coerentemente con l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina nell'uomo dopo somministrazione concomitante di eritromicina, un noto inibitore di questo isoenzima (vedi sezione «Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione»).

Eliminazione. L'atorvastatina e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso la bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico, ma questo farmaco apparentemente non subisce ricircolo enterico-epatico. Il periodo di dimezzamento medio dell'atorvastatina nel plasma sanguigno umano è di circa 14 ore, mentre il periodo di dimezzamento dell'attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi è compreso tra 20 e 30 ore a causa del contributo dei metaboliti attivi. Meno del 2% della dose somministrata oralmente viene escreto nelle urine.

L'atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici, polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati dell'OATP1B1. L'atorvastatina è inoltre identificata come substrato del trasportatore di efflusso della proteina multiresistente 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che può limitare l'assorbimento intestinale e il clearance biliare dell'atorvastatina.

Popolazioni di pazienti

Pazienti anziani. Le concentrazioni di atorvastatina nel plasma sono più elevate (circa il 40% in più per Cmax e il 30% in più per AUC) in soggetti sani anziani (età ≥ 65 anni) rispetto ai giovani adulti. I dati clinici indicano un grado maggiore di riduzione delle LDL con qualsiasi dose del farmaco nei pazienti anziani rispetto ai giovani (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Bambini. Non sono disponibili dati farmacocinetici per il gruppo di pazienti pediatrici.

Sesso. Le concentrazioni di atorvastatina nel plasma sanguigno delle donne differiscono da quelle degli uomini (circa il 20% più elevate per Cmax e il 10% più basse per AUC). Tuttavia, non vi è alcuna differenza clinicamente significativa nella riduzione del colesterolo LDL con l'atorvastatina tra uomini e donne.

Alterazioni della funzionalità renale. Le malattie renali non influenzano le concentrazioni di atorvastatina nel plasma né la riduzione del C-LDL; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze particolari»).

Emodialisi. Nonostante non siano stati condotti studi nei pazienti con insufficienza renale terminale, si ritiene che l'emodialisi non aumenti significativamente il clearance dell'atorvastatina, poiché il farmaco è intensamente legato alle proteine plasmatiche. Insufficienza epatica. Le concentrazioni di atorvastatina nel plasma sanguigno sono notevolmente aumentate nei pazienti con malattia epatica cronica alcolica. I valori di Cmax e AUC sono quattro volte superiori nei pazienti con malattia epatica di classe A secondo la scala di Child-Pugh. Nei pazienti con malattia epatica di classe B secondo la scala di Child-Pugh, i valori di Cmax e AUC aumentano rispettivamente di circa 16 e 11 volte (vedi sezione «Controindicazioni»).

Tabella 1.

Effetto dei farmaci concomitanti sulla farmacocinetica dell'atorvastatina.

& I dati espressi come variazione in multipli indicano semplicemente il rapporto tra l’assunzione concomitante di farmaci e l’assunzione di sola atorvastatina (cioè, 1-volte = nessun cambiamento). I dati espressi in % di variazione indicano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l’assunzione di atorvastatina da sola (cioè, 0 % = nessun cambiamento).

Per informazioni sulla rilevanza clinica, si vedano le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

* Sono stati segnalati aumenti maggiori dell’AUC (fino a 2,5 volte) e/o della Cmax (fino al 71 %) in seguito a un eccessivo consumo di succo di pompelmo (750 ml – 1,2 litri al giorno o più).

** Singolo campione prelevato 8-16 ore dopo l’assunzione della dose del farmaco.

† A causa del meccanismo a doppia interazione del rifampicina, si raccomanda l’assunzione concomitante di atorvastatina con rifampicina, poiché è stato dimostrato che l’assunzione differita di atorvastatina dopo la somministrazione di rifampicina è associata a un significativo abbassamento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.

‡ La dose della combinazione di farmaci saquinavir + ritonavir in questo studio non corrisponde a una dose clinicamente utilizzata. L’aumento dell’esposizione all’atorvastatina nelle condizioni cliniche sarà probabilmente maggiore rispetto a quanto osservato in questo studio. Pertanto, il farmaco deve essere usato con cautela alla dose più bassa necessaria.

Tabella 2.

Effetto dell’atorvastatina sulla farmacocinetica dei farmaci assunti contemporaneamente.

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere la sezione «Interazione con altri medicinali e altri tipi di interazioni».

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari negli adulti.

Per i pazienti adulti senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo della malattia coronarica, come età, fumo, ipertensione arteriosa, bassi livelli di HDL-colesterolo o familiarità per malattia coronarica precoce, Atocor è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico;
• ridurre il rischio di ictus;
• ridurre il rischio di procedure di rivascolarizzazione e angina.

Per i pazienti adulti con diabete mellito di tipo II e senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo della malattia coronarica, come retinopatia, albuminuria, fumo o ipertensione arteriosa, il medicinale Atocor è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico;
• ridurre il rischio di ictus.

Per i pazienti adulti con malattia coronarica clinicamente manifesta, Atocor è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico non fatale;
• ridurre il rischio di ictus fatale e non fatale;
• ridurre il rischio di procedure di rivascolarizzazione;
• ridurre il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia;
• ridurre il rischio di angina.

Ipelipidemia.

Negli adulti.

• Come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi, nonché per aumentare i livelli di colesterolo HDL nei pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) e dislipidemia mista (tipi IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson).
• Come terapia aggiuntiva alla dieta per il trattamento di pazienti con livelli elevati di trigliceridi sierici (tipo IV secondo la classificazione di Fredrickson).
• Per il trattamento di pazienti con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III secondo la classificazione di Fredrickson) quando la dieta non risulta sufficientemente efficace.
• Per ridurre il colesterolo totale e il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.

Negli bambini.

• Come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e apolipoproteina B nei ragazzi e nelle ragazze dopo l'inizio delle mestruazioni, di età compresa tra 10 e 17 anni, con ipercolesterolemia familiare eterozigote, qualora, dopo un'adeguata terapia dietetica, i risultati degli esami siano:

a) colesterolo LDL ≥ 190 mg/dl (≥ 4,91 mmol/l), oppure

b) colesterolo LDL ≥ 160 mg/dl (≥ 4,14 mmol/l) e:

• familiarità per malattie cardiovascolari precoci, oppure
• presenza di due o più altri fattori di rischio per malattie cardiovascolari nel paziente pediatrico.

Controindicazioni.

• Malattia epatica attiva, che può includere un aumento persistente dei livelli di transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta.
• Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale.
• Gravidanza.
• Allattamento al seno.
• Trattamento con farmaci antivirali per l'epatite C – glecaprevir/pibrentasvir.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto dei medicinali concomitanti sull'atorvastatina

L'atorvastatina è metabolizzata tramite CYP3A4 ed è un substrato dei trasportatori epatici, trasportatore di oligopeptidi anionici organici 1B1 (OATP1B1) e 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L'atorvastatina è inoltre identificata come substrato della proteina multiresistente 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che possono limitare l'assorbimento intestinale e il chiarimento biliare dell'atorvastatina (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Il rischio di miopatia durante il trattamento con le statine aumenta con l'uso concomitante di derivati dell'acido fibrinico, dosi lipidomodificanti di niacina, ciclosporina o potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio claritromicina, inibitori della proteasi dell'HIV e itraconazolo) (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso» e «Proprietà farmacologiche»).

Inibitori potenti del CYP3A4. L'uso concomitante di atorvastatina con inibitori potenti del CYP3A4 può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1 e informazioni dettagliate riportate di seguito). Il grado di interazione e di potenziamento dell'effetto dipende dalla variabilità dell'influenza sul CYP3A4. Si raccomanda di evitare, se possibile, l'uso concomitante con inibitori potenti del CYP3A4 (ad esempio ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetocanazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni farmaci antivirali per il trattamento dell'epatite C (ad esempio elbasvir/grazoprevir), inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc.). Se non è possibile evitare l'uso concomitante di questi farmaci con l'atorvastatina, si deve considerare la possibilità di utilizzare dosi iniziali e massime più basse di atorvastatina. Si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedere Tabella 1).

Gli inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina (vedere Tabella 1). L'associazione di eritromicina con le statine è associata a un aumento del rischio di miopatia. Studi di interazione farmacologica per valutare l'effetto dell'amiodarone o del verapamil sull'atorvastatina non sono stati condotti. È noto che amiodarone e verapamil inibiscono l'attività del CYP3A4; pertanto, la somministrazione concomitante di questi farmaci con l'atorvastatina può portare ad un aumento dell'esposizione all'atorvastatina. Di conseguenza, quando si somministra atorvastatina insieme a questi inibitori moderati del CYP3A4, si deve considerare la possibilità di utilizzare dosi massime più basse di atorvastatina. Si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico del paziente. Si raccomanda un monitoraggio clinico del paziente dopo l'inizio del trattamento con un inibitore o dopo l'aggiustamento della sua dose.

Succo di pompelmo. Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina, specialmente in caso di consumo eccessivo di succo di pompelmo (più di 1,2 litri al giorno).

Claritromicina. L'AUC dell'atorvastatina aumenta significativamente con l'uso concomitante di atorvastatina 80 mg e claritromicina (500 mg due volte al giorno) rispetto all'uso di sola atorvastatina (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, nei pazienti che assumono claritromicina, si raccomanda cautela nell'uso di atorvastatina a dosi superiori a 20 mg (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Combinazione di inibitori della proteasi. L'AUC dell'atorvastatina aumenta significativamente con l'uso concomitante di atorvastatina con diverse combinazioni di inibitori della proteasi dell'HIV, nonché con l'inibitore della proteasi del virus dell'epatite C telaprevir, rispetto all'uso di sola atorvastatina (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, nei pazienti che assumono l'inibitore della proteasi dell'HIV tipranavir + ritonavir o l'inibitore della proteasi del virus dell'epatite C telaprevir, si deve evitare l'uso concomitante con atorvastatina. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono l'inibitore della proteasi dell'HIV lopinavir + ritonavir, utilizzando la dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono gli inibitori della proteasi dell'HIV saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir o elbasvir + grazoprevir, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg e deve essere somministrata con cautela (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso» e «Modalità di somministrazione e dosi»). Nei pazienti che assumono l'inibitore della proteasi dell'HIV nelfinavir o l'inibitore della proteasi del virus dell'epatite C boceprevir, la dose di atorvastatina non deve superare i 40 mg e si raccomanda un attento monitoraggio clinico del paziente.

Itraconazolo. L'AUC dell'atorvastatina aumenta significativamente con l'uso concomitante di atorvastatina 40 mg e itraconazolo 200 mg (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, nei pazienti che assumono itraconazolo, si raccomanda cautela se la dose di atorvastatina supera i 20 mg (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Ciclosporina. L'atorvastatina e i suoi metaboliti sono substrati del trasportatore OATP1B1. Gli inibitori di OATP1B1 (ad esempio ciclosporina) possono aumentare la biodisponibilità dell'atorvastatina. L'AUC dell'atorvastatina aumenta significativamente con l'uso concomitante di atorvastatina 10 mg e ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno rispetto all'uso di sola atorvastatina (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Si deve evitare l'uso concomitante di atorvastatina e ciclosporina (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

Le raccomandazioni mediche sull'uso dei medicinali che interagiscono sono riassunte nella Tabella 3 (vedere anche sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso», «Proprietà farmacologiche»).

*Utilizzare con cautela e alla dose minima necessaria.

Gemfibrozil. A causa dell’aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi con l’associazione di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi e gemfibrozil, si deve evitare l’uso concomitante di atorvastatina e gemfibrozil (vedere paragrafo «Particolari avvertenze ed accortezze di impiego»).

Altri fibrati. Poiché è noto che il rischio di miopatia durante il trattamento con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi aumenta con l’uso concomitante di altri fibrati, l’atorvastatina deve essere utilizzata con cautela in associazione con altri fibrati (vedere paragrafo «Particolari avvertenze ed accortezze di impiego»).

Niacina. Il rischio di effetti avversi a carico del muscolo scheletrico può aumentare quando il medicinale è somministrato in associazione con niacina; pertanto, in tali condizioni si deve prendere in considerazione la possibilità di ridurre la dose di atorvastatina (vedere paragrafo «Particolari avvertenze ed accortezze di impiego»).
Rifampicina o altri induttori del citocromo P450 3A4. L’uso concomitante del medicinale con induttori del citocromo P450 3A4 (ad esempio efavirenz, rifampicina) può causare una riduzione instabile della concentrazione plasmatica di atorvastatina. A causa del meccanismo di interazione doppia della rifampicina, si raccomanda l’assunzione concomitante di atorvastatina e rifampicina, poiché è stato dimostrato che l’assunzione differita del medicinale dopo la somministrazione di rifampicina è associata ad una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.

Cloridrato di diltiazem. L’assunzione concomitante di atorvastatina (40 mg) e diltiazem (240 mg) è associata ad un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Cimetidina. Negli studi condotti non sono state osservate evidenze di interazione tra atorvastatina e cimetidina.

Antiacidi. L’assunzione orale concomitante di atorvastatina e di una sospensione di antiacido contenente idrossido di magnesio e alluminio è associata ad una riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina di circa il 35%. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante dell’atorvastatina non è variato.

Colestipolo. La concentrazione plasmatica di atorvastatina è risultata inferiore (rapporto concentrazioni di atorvastatina: 0,74) con l’assunzione concomitante di atorvastatina e colestipolo. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante della combinazione di atorvastatina e colestipolo è risultato superiore a quello ottenuto con ciascun farmaco somministrato singolarmente.

Azitromicina. La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg una volta al giorno) e azitromicina (500 mg una volta al giorno) non è associata a variazioni della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Inibitori delle proteine trasportatrici. Gli inibitori delle proteine trasportatrici (ad esempio ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere tabella 1). L’effetto dell’inibizione delle proteine trasportatrici di accumulo sulla concentrazione di atorvastatina nelle cellule epatiche non è noto. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi farmaci, si raccomanda una riduzione della dose e un adeguato monitoraggio clinico dell’efficacia di atorvastatina (vedere tabella 1).

Ezetimibe. L’uso di ezetimibe come monoterapia è associato allo sviluppo di effetti a carico del sistema muscolare, incluso rabdomiolisi. Pertanto, con l’uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina, il rischio di tali effetti aumenta. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Acido fusidico. L’uso concomitante sistemico di acido fusidico con le statine può aumentare il rischio di miopatia, incluso rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione (se farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi quelli con esito fatale) in pazienti trattati con questa combinazione di farmaci.

Se necessario l’uso sistemico di acido fusidico, si deve interrompere l’assunzione di atorvastatina per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo «Particolari avvertenze ed accortezze di impiego»).

Digossina. Con l’assunzione concomitante di dosi ripetute di atorvastatina e digossina, le concentrazioni plasmatiche di digossina all’equilibrio aumentano di circa il 20%. Si raccomanda un adeguato controllo clinico dei pazienti che assumono digossina.

Contraccettivi orali. L’assunzione concomitante di atorvastatina con contraccettivi orali aumenta l’AUC di noretisterone ed etinilestradiolo (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Tali aumenti devono essere presi in considerazione nella scelta di un contraccettivo orale per una donna che assume atorvastatina.

Warfarin. L’atorvastatina non ha mostrato effetti clinicamente significativi sul tempo di protrombina nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con warfarin.

Colchicina. Sono stati riportati casi di miopatia, incluso rabdomiolisi, con l’uso concomitante di atorvastatina e colchicina; pertanto, l’atorvastatina deve essere prescritta con cautela in associazione con colchicina.

Daptomicina. Sono stati riportati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con l’uso concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (ad esempio atorvastatina) e daptomicina. Se non è possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico (vedere paragrafo «Particolari avvertenze ed accortezze di impiego»).

Altri medicinali. Studi clinici hanno dimostrato che l’uso concomitante di atorvastatina con farmaci antipertensivi e durante terapia sostitutiva con estrogeni non è associato a effetti avversi clinicamente significativi. Non sono stati condotti studi sull’interazione con altri farmaci.

Caratteristiche particolari dell'uso.

Muscoli scheletrici.

Sono stati segnalati raramente casi di rabdomiolisi con insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria durante l'uso di atorvastatina e di altri medicinali di questa classe. La presenza anamnestica di alterazioni della funzionalità renale può rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi. Tali pazienti richiedono un monitoraggio più accurato per individuare eventuali disturbi a carico dei muscoli scheletrici.

L'atorvastatina, come altri farmaci della classe delle statine, può occasionalmente causare miopatia, definita come dolore muscolare o debolezza muscolare in associazione ad un aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) superiori a 10 volte il limite superiore della norma. L'uso concomitante di dosi elevate di atorvastatina con determinati medicinali, come ciclosporina e potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio claritromicina, itraconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV e del virus dell'epatite C), aumenta il rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Sono state segnalate raramente forme di miopatia necrotizzante mediata da meccanismi immunologici (IMNM) – una miopatia autoimmune associata all'uso di statine. L'IMNM si caratterizza per: debolezza muscolare prossimale e livelli elevati di creatinchinasi nel siero, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare che evidenzia una miopatia necrotizzante senza marcata infiammazione; miglioramento clinico con terapia immunosoppressiva. La possibilità di sviluppare miopatia deve essere considerata in ogni paziente con mialgie diffuse, dolore o debolezza muscolare e/o un marcato aumento della CPK. Ai pazienti va raccomandato di segnalare immediatamente qualsiasi episodio di dolore muscolare, sensibilità dolorosa o debolezza muscolare di origine sconosciuta, specialmente se accompagnato da malessere generale o febbre, oppure se i sintomi muscolari persistono dopo l'interruzione dell'atorvastatina. Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto in caso di marcato aumento della CPK, di diagnosi o sospetto di miopatia.

Il rischio di miopatia durante il trattamento con farmaci di questa classe aumenta con l'uso concomitante di ciclosporina, derivati dell'acido fibrico, eritromicina, claritromicina, telaprevir (inibitore della proteasi dell'HCV), combinazioni di inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi saquinavir + ritonavir, lopinavir + ritonavir, tipranavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir e fosamprenavir + ritonavir, nonché niacina o antifungini azolici. I medici che considerano l'opportunità di una terapia combinata con atorvastatina e derivati dell'acido fibrico, eritromicina, claritromicina, combinazioni di saquinavir + ritonavir, lopinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, antifungini azolici o dosi lipidomodificanti di niacina, devono attentamente valutare i potenziali benefici e i rischi e monitorare attentamente i pazienti per qualsiasi segno o sintomo di dolore, sensibilità dolorosa o debolezza muscolare, specialmente nei primi mesi di trattamento e durante qualsiasi periodo di aggiustamento posologico con aumento della dose di uno dei farmaci. Si deve considerare la possibilità di utilizzare dosi iniziali e di mantenimento più basse di atorvastatina quando somministrata contemporaneamente a questi medicinali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In tali situazioni, può essere considerata la possibilità di determinazioni periodiche della CPK, anche se non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio possa prevenire casi di miopatia grave.

Sono stati segnalati casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, con l'uso concomitante di atorvastatina e colchicina; pertanto, l'associazione di atorvastatina e colchicina deve essere prescritta con cautela (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il trattamento con atorvastatina deve essere temporaneamente sospeso o interrotto in qualsiasi paziente con una condizione acuta e grave che indichi lo sviluppo di miopatia, o in presenza di fattori di rischio per insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (ad esempio infezione acuta grave, ipotensione, intervento chirurgico, trauma, alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche gravi, nonché crisi epilettiche non controllate).

Miastenia grave, miastenia oculare

In casi isolati sono state segnalate forme di miastenia grave o miastenia oculare indotte de novo o peggiorate da statine (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, il trattamento con il medicinale Atocor deve essere interrotto. Sono stati segnalati ricadute con il riutilizzo dello stesso o di un altro statina.

Alterazioni della funzionalità epatica.

È stato dimostrato che le statine, come altri agenti ipolipemizzanti, sono associate ad alterazioni dei parametri biochimici della funzionalità epatica. Aumenti persistenti (superiori a 3 volte il limite superiore della norma, verificatisi due o più volte) dei livelli sierici delle transaminasi sono stati osservati nello 0,7% dei pazienti trattati con atorvastatina negli studi clinici. La frequenza di tali alterazioni è stata rispettivamente dello 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% per le dosi di 10, 20, 40 e 80 mg del farmaco.

Durante gli studi clinici, un paziente ha sviluppato ittero. Negli altri pazienti, gli aumenti dei parametri delle prove di funzionalità epatica (PFE) non erano associati a ittero o ad altri segni o sintomi clinici. Riducendo la dose, sospendendo temporaneamente o interrompendo il farmaco, i livelli delle transaminasi sono tornati ai livelli precedenti il trattamento o a valori approssimativi, senza conseguenze residue. 18 su 30 pazienti con aumenti persistenti dei parametri delle PFE hanno continuato il trattamento con atorvastatina a dosi inferiori.

Prima di iniziare il trattamento con atorvastatina, si raccomanda di effettuare un esame dei livelli degli enzimi epatici e di ripeterlo in caso di necessità clinica. Sono state segnalate raramente, dopo la commercializzazione, forme di insufficienza epatica letale e non letale in pazienti trattati con statine, inclusa l'atorvastatina. In caso di grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con atorvastatina, il trattamento deve essere immediatamente interrotto. Se non viene identificata un'etologia alternativa, non si deve riprendere il trattamento con il medicinale.

L'atorvastatina deve essere prescritta con cautela ai pazienti che assumono grandi quantità di alcol e/o che hanno anamnesi di malattia epatica. L'atorvastatina è controindicata in caso di malattia epatica attiva o di aumenti persistenti delle transaminasi epatiche di origine sconosciuta (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzione endocrina.

Sono stati segnalati aumenti dei livelli di HbA1c e della concentrazione di glucosio nel siero a digiuno con l'uso di inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa l'atorvastatina.

Le statine interferiscono con la sintesi del colesterolo e teoricamente potrebbero ridurre la secrezione di steroidi surrenalici e/o gonadici. Studi clinici hanno dimostrato che l'atorvastatina non riduce la concentrazione basale di cortisolo plasmatico né compromette la riserva surrenalica. L'effetto delle statine sulla fertilità spermatica non è stato adeguatamente studiato in un numero sufficiente di pazienti. Non è noto se e in che modo il farmaco influisca sul sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi nelle donne in premenopausa. Si deve prestare cautela nell'uso concomitante di statine con medicinali che possono ridurre i livelli o l'attività degli ormoni steroidei endogeni, come chetocanazolo, spironolattone e cimetidina.

Uso in pazienti con recente ictus o attacco ischemico transitorio.

In un'analisi post-hoc dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels / Prevenzione dell'ictus mediante riduzione aggressiva dei livelli di colesterolo), in cui atorvastatina 80 mg è stata confrontata con placebo in 4731 pazienti senza cardiopatia ischemica e con anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio nei precedenti 6 mesi, si è osservata una maggiore incidenza di ictus emorragici nel gruppo trattato con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo (55 casi, 2,3% nel gruppo atorvastatina rispetto a 33 casi, 1,4% nel gruppo placebo; RR: 1,68, IC 95%: 1,09, 2,59; p=0,0168). L'incidenza di ictus emorragici fatali è stata simile nei gruppi di trattamento (17 e 18 rispettivamente nei gruppi atorvastatina e placebo). L'incidenza di ictus emorragici non fatali è stata significativamente più alta nel gruppo trattato con atorvastatina (38, 1,6%) rispetto al gruppo placebo (16, 0,7%). Alcune caratteristiche basali, tra cui la presenza di ictus emorragici e lacunari all'inclusione nello studio, sono risultate associate a una maggiore incidenza di ictus emorragici nel gruppo trattato con atorvastatina (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Tra i 39828 pazienti trattati con atorvastatina negli studi clinici, 15813 (40%) avevano 65 anni o più, e 2800 (7%) avevano 75 anni o più. Non sono state osservate differenze generali di sicurezza ed efficacia tra questi pazienti e quelli più giovani, né differenze nella risposta al trattamento tra pazienti anziani e più giovani secondo l'esperienza clinica, tuttavia non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani. Poiché l'età avanzata (oltre i 65 anni) è un fattore di rischio per la miopatia, l'atorvastatina deve essere prescritta con cautela negli anziani.

Insufficienza epatica.

L'atorvastatina è controindicata nei pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti delle transaminasi epatiche di origine sconosciuta (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Proprietà farmacologiche»).

Prima dell'inizio del trattamento.

L'atorvastatina deve essere prescritta con cautela ai pazienti con predisposizione alla rabdomiolisi. Prima di iniziare il trattamento con statine in pazienti predisposti alla rabdomiolisi, si deve determinare il livello di CPK in caso di:

• alterazione della funzionalità renale;
• ipofunzione della tiroide;
• disturbi ereditari del sistema muscolare nell'anamnesi personale o familiare;
• precedenti episodi di tossicità muscolare da statine o fibrati;
• precedenti malattie epatiche e/o assunzione di grandi quantità di alcol.

Per i pazienti anziani (70 anni o più), la necessità di queste misure deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori di rischio per la rabdomiolisi. Aumenti dei livelli plasmatici del farmaco sono possibili, specialmente in caso di interazioni o in popolazioni particolari di pazienti, inclusi pazienti con malattie ereditarie.

In tali casi, si raccomanda di valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio del trattamento e di effettuare un monitoraggio clinico dei pazienti. Se prima dell'inizio del trattamento il livello di CPK è marcatamente elevato (oltre 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione del livello di creatinchinasi.

Il livello di creatinchinasi non deve essere misurato dopo sforzi fisici intensi o in presenza di qualsiasi possibile causa alternativa di aumento della CPK, poiché ciò potrebbe complicare l'interpretazione dei risultati. Se a livello basale si osserva un marcato aumento della CPK (oltre 5 volte il LSN), è necessario ripetere il dosaggio dopo 5-7 giorni per confermare il risultato.

Durante il trattamento.

I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente l'insorgenza di dolore muscolare, crampi o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere generale o febbre. In caso di comparsa di questi sintomi durante il trattamento con atorvastatina, si deve determinare il livello di CPK. Se il livello di CPK è marcatamente elevato (oltre 5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto.

La necessità di interrompere il trattamento deve essere considerata anche se l'aumento della CPK non raggiunge il livello di 5 volte il LSN, ma i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano.

Dopo la scomparsa dei sintomi e la normalizzazione del livello di CPK, si può considerare la possibilità di riprendere il trattamento con atorvastatina o iniziare un'altra statina, utilizzando la dose minima possibile e con un attento monitoraggio del paziente.

Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se si verifica un aumento clinicamente significativo del livello di CPK (oltre 10 volte il LSN) o in caso di diagnosi o sospetto di rabdomiolisi.

Uso concomitante con altri medicinali.

Il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta con l'uso concomitante di atorvastatina con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina. Esempi di tali medicinali includono potenti inibitori del CYP3A4 o delle proteine di trasporto: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetocanazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir. Anche l'uso concomitante con gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, agenti antivirali per l'epatite C (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina, niacina o ezetimibe aumenta il rischio di miopatie. Se possibile, si devono utilizzare altri medicinali (che non interagiscono con atorvastatina) al posto di quelli sopra elencati.

Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può aumentare con l'uso concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio atorvastatina) e daptomicina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente il medicinale Atocor nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che il beneficio dell'associazione non superi il rischio. Se l'associazione non può essere evitata, si deve monitorare il livello di creatinchinasi 2-3 volte alla settimana e i pazienti devono essere attentamente sorvegliati per qualsiasi segno o sintomo di miopatia.

Se necessario, quando si effettua un trattamento concomitante con atorvastatina e i medicinali sopra citati, si deve attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio. Se i pazienti assumono medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda di ridurre la dose di atorvastatina alla minima possibile. Inoltre, con l'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4, si deve considerare la possibilità di utilizzare una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

L'atorvastatina non deve essere utilizzata contemporaneamente all'uso sistemico di acido fusidico o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi casi fatali) in pazienti che hanno ricevuto acido fusidico e statine in associazione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere raccomandato di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o sensibilità dolorosa muscolare.

Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, quando è necessario un trattamento sistemico prolungato con acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di atorvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e attuata sotto stretta supervisione medica.

Malattia polmonare interstiziale.

Durante il trattamento con alcune statine (soprattutto con trattamenti prolungati) sono stati descritti casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale. I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale dello stato generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

La terapia con farmaci lipidomodificanti deve essere parte integrante di un approccio terapeutico complessivo nei pazienti con alto rischio di malattie aterosclerotiche dovute all'ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è raccomandata come complemento a una dieta, quando i risultati ottenuti con una dieta povera in grassi saturi e colesterolo e con altre misure non farmacologiche non sono sufficienti. Ai pazienti con cardiopatia ischemica o con più fattori di rischio per cardiopatia ischemica, l'assunzione di atorvastatina può essere iniziata contemporaneamente all'adozione di una dieta.

Limitazioni d'uso.

L'atorvastatina non è stata studiata in condizioni in cui l'anomalia lipidica principale è l'aumento dei chilomicroni (tipi I e V secondo la classificazione di Fredrickson).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

L'atorvastatina è controindicata nelle donne in stato di gravidanza e in quelle che potrebbero diventare gravide. Le statine possono causare danni al feto se somministrate durante la gravidanza. L'atorvastatina può essere utilizzata solo in donne in età fertile se è estremamente improbabile che diventino gravide e se sono state informate sui potenziali fattori di rischio. Se una donna diventa incinta durante il trattamento con atorvastatina, il farmaco deve essere immediatamente interrotto e la paziente deve essere nuovamente informata sui potenziali rischi per il feto e sull'assenza di benefici clinici noti dal proseguimento del trattamento durante la gravidanza.

Durante una gravidanza normale, i livelli sierici di colesterolo e trigliceridi aumentano. L'uso di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza non avrebbe effetto benefico, poiché colesterolo e suoi derivati sono necessari per lo sviluppo normale del feto. L'aterosclerosi è un processo cronico; pertanto, l'interruzione del trattamento ipolipemizzante durante la gravidanza non dovrebbe avere un impatto significativo sui risultati del trattamento a lungo termine dell'ipercolesterolemia primaria.

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati sull'uso di atorvastatina durante la gravidanza. Sono state segnalate raramente malformazioni congenite dopo esposizione intrauterina a statine. In uno studio prospettico di circa 100 gravidanze in donne trattate con altre statine, l'incidenza di malformazioni congenite, aborti spontanei e esiti letali intrauterini/nati morti non ha superato quella attesa nella popolazione generale. Tuttavia, questo studio poteva escludere solo un aumento del rischio di malformazioni congenite di 3-4 volte rispetto alla frequenza di base. Nell'89% di questi casi, il trattamento era iniziato prima della gravidanza e interrotto nel primo trimestre dopo la diagnosi di gravidanza.

Contraccezione.

Atocor può causare danni al feto se somministrato a una donna in stato di gravidanza. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con questo medicinale.

Allattamento.

Non è noto se l'atorvastatina passi nel latte materno, ma è noto che piccole quantità di un altro farmaco di questa classe passano nel latte materno. Poiché le statine possono potenzialmente causare reazioni avverse gravi nei neonati allattati al seno, le donne che necessitano di trattamento con atorvastatina non devono allattare al seno i propri neonati (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Ipelipidemia (familiare eterozigote e non familiare) e dislipidemia mista (tipo IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson).

La dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 o 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti che necessitano di una riduzione significativa dei livelli di colesterolo LDL (superiore al 45%), la terapia può essere iniziata con una dose di 40 mg una volta al giorno. Il range posologico dell’atorvastatina va da 10 a 80 mg una volta al giorno. Il medicinale può essere assunto in una singola dose a qualsiasi ora del giorno, indipendentemente dai pasti. La dose iniziale e di mantenimento di atorvastatina deve essere personalizzata in base all’obiettivo terapeutico e alla risposta individuale. Dopo l’inizio del trattamento e/o l’aggiustamento della dose di atorvastatina, i livelli lipidici devono essere valutati dopo 2-4 settimane e la dose deve essere adeguatamente aggiustata.

Ipocolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici (età 10-17 anni).
La dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg/die; la dose massima raccomandata è di 20 mg/die (dosi superiori a 20 mg non sono state studiate in questo gruppo di pazienti). Le dosi devono essere personalizzate in base all’obiettivo terapeutico raccomandato. L’aggiustamento della dose deve essere effettuato a intervalli di almeno 4 settimane.

Ipocolesterolemia familiare omozigote.

La dose di atorvastatina nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote va da 10 a 80 mg al giorno. L’atorvastatina deve essere utilizzata come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, aferesi delle LDL), oppure quando tali trattamenti non sono disponibili.

Terapia ipolipemizzante combinata.

L’atorvastatina può essere utilizzata in associazione con sequestranti degli acidi biliari. L’associazione tra inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine) e fibrati deve generalmente essere utilizzata con cautela (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Posologia nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Le malattie renali non influenzano né la concentrazione plasmatica né la riduzione del colesterolo LDL durante il trattamento con atorvastatina; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Farmacocinetica»).

Posologia nei pazienti che assumono ciclosporina, claritromicina, itraconazolo o determinati inibitori della proteasi.

Si deve evitare il trattamento con atorvastatina nei pazienti che assumono ciclosporina o inibitori della proteasi dell’HIV (tipranavir + ritonavir), o inibitori della proteasi del virus dell’epatite C (telaprevir). L’atorvastatina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con HIV che assumono lopinavir + ritonavir, e deve essere utilizzata alla dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono claritromicina, itraconazolo, elbasvir + grazoprevir o nei pazienti con HIV che assumono in combinazione saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir, la dose terapeutica di atorvastatina deve essere limitata a 20 mg e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico per garantire l’utilizzo della dose minima necessaria di atorvastatina. Nei pazienti che assumono l’inibitore della proteasi dell’HIV nelfinavir o l’inibitore della proteasi del virus dell’epatite C boceprevir, il trattamento con atorvastatina deve essere limitato a una dose massima di 40 mg e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico per garantire l’utilizzo della dose minima necessaria di atorvastatina (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato di 6 mesi condotto su adolescenti maschi e femmine dopo l’inizio della menarca. I pazienti trattati con atorvastatina hanno mostrato in generale un profilo di reazioni avverse simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Le infezioni sono state le reazioni avverse più frequentemente osservate in entrambi i gruppi, indipendentemente dalla valutazione del rapporto causa-effetto. In questo gruppo di pazienti non sono state studiate dosi superiori a 20 mg. In questo limitato studio controllato non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo del medicinale sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei maschi né sulla durata del ciclo mestruale nelle femmine (vedi sezioni «Effetti indesiderati», «Modalità e posologia di somministrazione»). Le adolescenti devono essere informate sui metodi contraccettivi adeguati durante il trattamento con atorvastatina (vedi sezioni «Uso in gravidanza e allattamento» e «Uso in particolari categorie di pazienti»).

L’atorvastatina non è stata studiata in studi clinici controllati che includessero pazienti prepuberi o di età inferiore a 10 anni.

L’efficacia clinica del medicinale con dosi fino a 80 mg/die per un anno è stata valutata in uno studio non controllato in 8 pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedi sezione «Ipocolesterolemia familiare omozigote»).

Sovradosaggio.
Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e devono essere adottate misure di supporto se necessario. A causa dell’elevato grado di legame del farmaco alle proteine plasmatiche, non ci si deve attendere un significativo aumento della clearance mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

I cinque effetti indesiderati più comuni nei pazienti trattati con atorvastatina che hanno portato alla sospensione del trattamento e si sono verificati con una frequenza superiore a quella del gruppo placebo sono stati: mialgia (0,7%), diarrea (0,5%), nausea (0,4%), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (0,4%) e aumento degli enzimi epatici (0,4%). Nei pazienti trattati con atorvastatina negli studi controllati con placebo (n=8755), gli effetti indesiderati più frequentemente osservati (incidenza pari o superiore al 2% e maggiore rispetto al placebo), indipendentemente dalla relazione causale, sono stati: rinite faringea (8,3%), artralgia (6,9%), diarrea (6,8%), dolore agli arti (6,0%) e infezione delle vie urinarie (5,7%).

Nella tabella 4 è riassunta la frequenza degli effetti indesiderati clinici, indipendentemente dalla relazione causale, osservati nel 2% o più dei pazienti e con frequenza superiore ai gruppi placebo, nei pazienti trattati con atorvastatina (n=8755), sulla base di 17 studi controllati con placebo.

Alle altre reazioni avverse riportate durante studi controllati con placebo appartengono:

Disturbi generali: malessere, piressia;

Sistema gastrointestinale: disagio gastrointestinale, eruttazione, meteorismo, epatite, colestasi;

Sistema muscoloscheletrico: dolore muscoloscheletrico, affaticamento muscolare aumentato, dolore al collo, gonfiore articolare, tendinopatia (talvolta complicata da rottura del tendine);

Metabolismo e nutrizione: aumento delle transaminasi, alterazioni dei test funzionali epatici, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell'attività della creatinfosfocinasi, iperglicemia;

Sistema nervoso: incubi;

Sistema respiratorio: epistassi;

Pelle e annessi: orticaria;

Organi della vista: visione offuscata, disturbi visivi;

Organi dell'udito e dell'equilibrio: acufene;

Sistema urinario e riproduttivo: leucocituria;

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: ginecomastia.

La frequenza delle reazioni avverse è stata definita come segue: frequente (> 1/100, < 1/10); non frequente (> 1/1000, < 1/100); rara (> 1/10000, < 1/1000); molto rara (< 1/10000).

Sistema nervoso: frequente: cefalea; non frequente: vertigini, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia; rara: neuropatie periferiche; frequenza non nota: miastenia grave.

Tratto gastrointestinale: frequente: stitichezza; non frequente: pancreatite, vomito.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: frequente: dolore articolare, dolore alla schiena; rara: miopatia, miosite, rabdomiolisi.

Disturbi generali: non frequente: astenia, dolore toracico, edemi periferici, affaticamento. Metabolismo e nutrizione: non frequente: ipoglicemia, aumento di peso corporeo, anoressia.

Fegato e colecisti: molto rara: insufficienza epatica.

Pelle/sottocute e tessuto connettivo: rara: reazione lichenoide da farmaco; non frequente: eruzioni cutanee, prurito, alopecia; rara: angioedema, dermatite bollosa (inclusa eritema multiforme), sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Sistema respiratorio, torace e mediastino: frequente: dolore alla gola e alla laringe.

Sistema emolinfopoietico: rara: trombocitopenia.

Vasi: rara: vasculite.

Sistema immunitario: frequente: reazioni allergiche; molto rara: anafilassi.

Organi della vista: non frequente: visione annebbiata; frequenza non nota: miastenia oculare.

Modifiche nei risultati degli esami di laboratorio: frequente: alterazioni nei test funzionali epatici, aumento dell'attività della creatinfosfocinasi nel sangue; non frequente: esito positivo nell'analisi della presenza di leucociti nelle urine.

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, nei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati aumenti dell'attività delle transaminasi nel siero. Tali modifiche erano generalmente lievi, transitorie e non richiedevano intervento o trattamento. Aumenti clinicamente significativi dell'attività delle transaminasi nel siero (superiori a 3 volte il limite superiore della norma) sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Questo aumento aveva un carattere dose-dipendente ed era reversibile in tutti i pazienti. Nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina è stato osservato un aumento dell'attività della creatinchinasi nel siero superiore a 3 volte il limite superiore della norma. Questo dato è in linea con le osservazioni fatte con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi negli studi clinici. Nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati livelli superiori a 10 volte il limite superiore della norma.

Reazioni avverse osservate durante studi clinici: infezione delle vie urinarie, diabete mellito, ictus.

Popolazione pediatrica (età 10-17 anni).

Durante uno studio controllato di 26 settimane in ragazzi e ragazze dopo l'inizio delle mestruazioni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n=140, 31% sesso femminile; 92% razza caucasica, 1,6% razza nera, 1,6% razza mongoloide e 4,8% altri gruppi etnici), il profilo di sicurezza e tollerabilità di atorvastatina alla dose da 10 mg a 20 mg al giorno come aggiunta alla dieta per ridurre il colesterolo totale, il colesterolo LDL e il livello di apolipoproteina B è stato in generale simile a quello del placebo.

Esperienza post-commercializzazione.

Durante l'uso post-commercializzazione di atorvastatina sono state segnalate le reazioni avverse elencate di seguito. Poiché queste reazioni sono state segnalate su base volontaria da un numero non noto di pazienti, non è sempre possibile stimare con precisione la loro frequenza o stabilire un rapporto causale con l'uso del medicinale.

Tra le reazioni avverse associate al trattamento con atorvastatina, registrate indipendentemente dalla valutazione del rapporto causale, vi sono: anafilassi, angioedema, eruzioni bollose (inclusa eritema multiforme essudativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), rabdomiolisi, miosite, affaticamento aumentato, rottura del tendine, insufficienza epatica fatale e non fatale, vertigini, depressione, neuropatia periferica, pancreatite e malattia interstiziale polmonare.

Sono stati riportati raramente casi di miopatia necrotizzante mediata da meccanismi immunologici associata all'uso di statine (vedere sezione "Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego"). Sono stati riportati raramente eventi post-commercializzazione di disturbi cognitivi (ad esempio perdita di memoria, amnesia, confusione mentale) associati all'uso di statine. Tali disturbi cognitivi sono stati osservati con tutti gli inibitori delle statine. I rapporti generalmente non rientravano nella categoria di reazioni avverse gravi e questi effetti erano reversibili dopo l'interruzione del trattamento con statine, con tempi variabili dall'inizio dei sintomi (da 1 giorno a diversi anni) e dalla loro scomparsa (durata mediana di 3 settimane).

Con alcune statine sono stati descritti effetti indesiderati come disfunzione sessuale; casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, specialmente durante un trattamento a lungo termine.

Durante la sorveglianza post-marketing sono state segnalate le seguenti reazioni avverse.

Sistema emolinfopoietico: trombocitopenia.

Sistema immunitario: reazioni allergiche, anafilassi (incluso shock anafilattico).

Metabolismo e nutrizione: aumento di peso.

Sistema nervoso: ipoestesia, disgeusia, cefalea.

Tratto gastrointestinale: dolore addominale.

Organi dell'udito e labirinto: acufene.

Pelle e tessuto sottocutaneo: orticaria.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: artralgia, dolore alla schiena.

Disturbi generali: dolore toracico, edema periferico, malessere, affaticamento.

Modifiche nei risultati degli esami di laboratorio: aumento dell'attività dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'attività della creatinfosfocinasi nel sangue.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento. 10 compresse in un blister, 1 o 3 blister in una confezione.

Categoria di dispensazione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Dr. Reddy’s Laboratories Ltd (Unità produttiva – VI)

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Villaggio Khol, strada Nalagar, Badhi, distretto Solan, Himachal Pradesh, India

Segnalare eventuali reazioni avverse o l'assenza di efficacia del medicinale ai numeri:

+380 44 207 51 97 oppure +380 50 414 39 39; oppure all'indirizzo e-mail: [email protected] (disponibile 24 ore su 24).