INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ATOCOR (ATOCOR)

Composición:

Principio activo: atorvastatina;

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg o 20 mg de atorvastatina cálcica trihidrato, equivalente a atorvastatina;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, manitol (E 421), croscarmelosa sódica (tipo A), meglumina, poloxámero, hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio, colorante Opadry blanco 03H18479 (dióxido de titanio (E 171), hipromelosa, propilenglicol, talco).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas: comprimidos blancos o casi blancos, triangulares, biconvexos, recubiertos con película, con la impresión «A» en un lado y la impresión «10» o «20» en el otro lado del comprimido.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Código ATC C10AA05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Atocor es un medicamento hipolipemiante sintético. La atorvastatina es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Esta enzima cataliza la transformación de HMG-CoA en mevalonato, una etapa temprana en la biosíntesis del colesterol que limita la velocidad de su formación.

La atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima responsable de la velocidad de conversión de la coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutaril en mevalonato, precursor de esteroles, incluido el colesterol. El colesterol y los triglicéridos circulan en la sangre en forma de complejos con lipoproteínas. Estos complejos se separan mediante ultracentrifugación en fracciones de lipoproteínas de alta densidad (HDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Los triglicéridos (TG) y el colesterol en el hígado se incorporan a las VLDL y se liberan en el plasma sanguíneo para su transporte a los tejidos periféricos. Las LDL se forman a partir de las VLDL y se catabolizan mediante la interacción con receptores de LDL de alta afinidad. Estudios clínicos y anatomopatológicos indican que niveles elevados de colesterol total (CT), colesterol de LDL (C-LDL) y apolipoproteína B (apo B) en el plasma sanguíneo favorecen el desarrollo de aterosclerosis en humanos y son factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares, mientras que niveles elevados de colesterol de HDL se asocian con un menor riesgo de enfermedad cardiovascular.

En modelos experimentales animales, la atorvastatina reduce los niveles de colesterol y lipoproteínas en el plasma sanguíneo mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa hepática y la síntesis de colesterol, así como mediante el aumento del número de receptores hepáticos de LDL en la superficie celular, lo que potencia la captación y el catabolismo de LDL; la atorvastatina también reduce la producción de LDL y el número de estas partículas. La atorvastatina disminuye los niveles de colesterol de LDL en algunos pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, es decir, un grupo de personas que rara vez responden al tratamiento con otros medicamentos hipolipemiantes.

Varios estudios clínicos han demostrado que niveles elevados de colesterol total, colesterol de LDL y apo B (complejo de membrana para el colesterol de LDL) provocan el desarrollo de aterosclerosis. De forma similar, niveles bajos de colesterol de HDL (y su complejo transportador, apo A) se asocian con el desarrollo de aterosclerosis. Estudios epidemiológicos han establecido que la enfermedad cardiovascular y la mortalidad varían directamente con los niveles de colesterol total y colesterol de LDL, e inversamente con los niveles de colesterol de HDL.

La atorvastatina reduce los niveles de colesterol total, colesterol de LDL y apo B en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota y heterocigota, formas no familiares de hipercolesterolemia y dislipidemia mixta. La atorvastatina también reduce los niveles de colesterol de VLDL y TG, y provoca un ligero aumento transitorio de los niveles de colesterol de HDL y apolipoproteína A-1. La atorvastatina disminuye los niveles de colesterol total, colesterol de LDL, colesterol de VLDL, apo B, triglicéridos y C-no-HDL, y aumenta el nivel de colesterol de HDL en pacientes con hipertrigliceridemia aislada. La atorvastatina reduce el C-IDL en pacientes con disbetalipoproteinemia.

Al igual que las LDL, las lipoproteínas enriquecidas con colesterol y triglicéridos, incluidas las VLDL, IDL y los remanentes, también pueden contribuir al desarrollo de aterosclerosis. Niveles elevados de triglicéridos en plasma suelen encontrarse en una tríada con niveles bajos de C-HDL, partículas pequeñas de LDL y en combinación con factores metabólicos no lipídicos de riesgo de enfermedad isquémica cardiaca. No se ha demostrado consistentemente que el nivel total de triglicéridos en plasma sea por sí solo un factor de riesgo independiente para enfermedad isquémica cardiaca. Además, no se ha establecido un efecto independiente del aumento del nivel de HDL o de la reducción de los triglicéridos sobre el riesgo de enfermedad coronaria y cardiovascular, ni sobre la mortalidad.

La atorvastatina, al igual que algunos de sus metabolitos, es farmacológicamente activa en humanos. El hígado es el principal sitio de acción de la atorvastatina, ya que desempeña un papel fundamental en la síntesis del colesterol y en la depuración de LDL. La dosis del medicamento, a diferencia de la concentración sistémica del fármaco, se correlaciona mejor con la reducción del colesterol de LDL. El ajuste individual de la dosis debe realizarse según la respuesta terapéutica (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Farmacocinética.

Absorción. La atorvastatina se absorbe rápidamente tras la administración oral y alcanza concentraciones máximas en plasma en 1-2 horas. El grado de absorción aumenta proporcionalmente con la dosis de atorvastatina. La biodisponibilidad absoluta de la atorvastatina (principio activo) es aproximadamente del 14 %, y la biodisponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa es aproximadamente del 30 %. La baja disponibilidad sistémica del fármaco se atribuye al aclaramiento presistémico en la mucosa del tracto gastrointestinal y/o a la biotransformación presistémica en el hígado. Aunque la comida reduce la velocidad y el grado de absorción del medicamento aproximadamente en un 25 % y 9 % respectivamente, según los parámetros Cmax y AUC, la reducción del colesterol de LDL es similar independientemente de si la atorvastatina se toma con alimentos o por separado. Al administrar atorvastatina por la noche, su concentración en plasma fue menor (aproximadamente un 30 % menor para Cmax y AUC) que con la administración matutina. Sin embargo, la reducción del colesterol de LDL es similar independientemente del momento de la administración del fármaco (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Distribución. El volumen medio de distribución de la atorvastatina es de aproximadamente 381 litros. Más del 98 % del fármaco se une a proteínas plasmáticas. La relación concentración sangre/plasma, que es aproximadamente 0,25, indica una pobre penetración del fármaco en los eritrocitos. Según observaciones en ratas, se considera que la atorvastatina puede atravesar la leche materna (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Precauciones y advertencias»).

Metabolismo. La atorvastatina se metaboliza intensamente a derivados orto y para-hidroxilados y a diversos productos de beta-oxidación. En estudios in vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto y para-hidroxilados es equivalente a la inhibición por la atorvastatina. Aproximadamente el 70 % de la actividad inhibitoria circulante sobre la HMG-CoA reductasa se debe a metabolitos activos. Estudios in vitro indican que el citocromo P450 3A4 tiene una importancia fundamental en el metabolismo de la atorvastatina, lo que concuerda con el aumento de las concentraciones de atorvastatina en plasma humano tras la administración concomitante de eritromicina, un conocido inhibidor de esta isoforma (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Excreción. La atorvastatina y sus metabolitos se excretan principalmente por vía biliar tras el metabolismo hepático y/o extrah hepático, aunque este fármaco no parece someterse a recirculación enterohepática. El periodo medio de semivida de eliminación de la atorvastatina en plasma humano es de aproximadamente 14 horas, mientras que el periodo de semidisminución de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido a la contribución de los metabolitos activos. Menos del 2 % de la dosis se excreta en orina tras la administración oral.

La atorvastatina es sustrato de transportadores hepáticos, péptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y transportador 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos de OATP1B1. La atorvastatina también se identifica como sustrato del transportador de eflujo proteína 1 de resistencia múltiple (MDR1) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que pueden limitar su absorción intestinal y su aclaramiento biliar.

Poblaciones de pacientes

Pacientes de edad avanzada. Las concentraciones de atorvastatina en plasma son más altas (aproximadamente un 40 % más para Cmax y un 30 % más para AUC) en pacientes sanos de edad avanzada (65 años o más) que en adultos jóvenes. Los datos clínicos indican un mayor grado de reducción de LDL con cualquier dosis del fármaco en pacientes de edad avanzada en comparación con personas jóvenes (véase la sección «Precauciones y advertencias»).

Niños. No existen datos farmacocinéticos disponibles para el grupo de pacientes pediátricos.

Sexo. Las concentraciones de atorvastatina en plasma sanguíneo en mujeres difieren de las concentraciones en hombres (aproximadamente un 20 % más alta para Cmax y un 10 % más baja para AUC). Sin embargo, no hay diferencias clínicamente relevantes en la reducción del colesterol de LDL con la atorvastatina entre hombres y mujeres.

Alteración de la función renal. Las enfermedades renales no afectan las concentraciones de atorvastatina en plasma ni la reducción del C-LDL; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis del fármaco en pacientes con alteración de la función renal (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones y advertencias»).

Hemodiálisis. Aunque no se han realizado estudios en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal, se considera que la hemodiálisis no aumenta significativamente el aclaramiento de atorvastatina, ya que el fármaco se une intensamente a proteínas plasmáticas. Insuficiencia hepática. Las concentraciones de atorvastatina en plasma sanguíneo están notablemente aumentadas en pacientes con enfermedad hepática crónica por alcohol. Los valores de Cmax y AUC son 4 veces más altos en pacientes con enfermedad hepática grado A según la clasificación de Child-Pugh. En pacientes con enfermedad hepática grado B según la clasificación de Child-Pugh, los valores de Cmax y AUC aumentan aproximadamente 16 y 11 veces, respectivamente (véase la sección «Contraindicaciones»).

Tabla 1.

Efecto de medicamentos coadministrados sobre la farmacocinética de la atorvastatina.

Medicamentos concomitantes y régimen de dosificación	Atorvastatina
	Dosis (mg)	Cambio en AUC&	Cambio en Cmax&
#Ciclosporina 5,2 mg/kg/día, dosis estable	10 mg una vez al día durante 28 días	↑ 8,7 veces	↑ 10,7 veces
#Tipranavir 500 mg dos veces al día / ritonavir 200 mg dos veces al día, 7 días	10 mg dosis única	↑ 9,4 veces	↑ 8,6 veces
#Telaprevir 750 mg cada 8 horas, 10 días	20 mg dosis única	↑ 7,88 veces	↑ 10,6 veces
#, ‡ Saquinavir 400 mg dos veces al día / ritonavir 400 mg dos veces al día, 15 días	40 mg una vez al día durante 4 días	↑ 3,9 veces	↑ 4,3 veces
#Claritromicina 500 mg dos veces al día, 9 días	80 mg una vez al día durante 8 días	↑ 4,4 veces	↑ 5,4 veces
#Darunavir 300 mg dos veces al día / ritonavir 100 mg dos veces al día, 9 días	10 mg una vez al día durante 4 días	↑ 3,4 veces	↑ 2,25 veces
#Itraconazol 200 mg una vez al día, 4 días	40 mg, dosis única	↑ 3,3 veces	↑ 20 %
#Fosamprenavir 700 mg dos veces al día / ritonavir 100 mg dos veces al día, 14 días	10 mg una vez al día durante 4 días	↑ 2,53 veces	↑ 2,84 veces
#Fosamprenavir 1400 mg dos veces al día, 14 días	10 mg una vez al día durante 4 días	↑ 2,3 veces	↑ 4,04 veces
#Nelfinavir 1250 mg dos veces al día, 14 días	10 mg una vez al día durante 28 días	↑ 74 %	↑ 2,2 veces
#Zumo de pomelo, 240 ml una vez al día*	40 mg, una vez al día	↑ 37 %	↑ 16 %
Diltiazem 240 mg una vez al día, 28 días	40 mg, una vez al día	↑ 51 %	Sin cambio
Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días	10 mg una vez al día	↑ 33 %	↑ 38 %
Amlodipino 10 mg, dosis única	80 mg una vez al día	↑ 15 %	↓ 12 %
Cimetidina 300 mg una vez al día, 4 semanas	10 mg una vez al día durante 2 semanas	↓ Menos del 1 %	↓ 11 %
Colestipol 10 mg dos veces al día, 28 semanas	40 mg una vez al día durante 28 semanas	No determinado	↑ 26 %**
Maalox TC® 30 ml una vez al día, 17 días	10 mg una vez al día durante 15 días	↓ 33 %	↓ 34 %
Efavirenz 600 mg una vez al día, 14 días	10 mg durante 3 días	↓ 41 %	↓ 1 %
#Rifampicina 600 mg una vez al día, 7 días (administración concomitante)†	40 mg una vez al día	↑ 30 %	↑ 2,7 veces
#Rifampicina 600 mg una vez al día, 5 días (dosis separadas)†	40 mg una vez al día	↓ 80 %	↓ 40 %
#Gemfibrozilo 600 mg dos veces al día, 7 días	40 mg una vez al día	↑ 35 %	↓ Menos del 1 %
#Fenofibrato 160 mg una vez al día, 7 días	40 mg una vez al día	↑ 3 %	↑ 2 %
#Boceprevir 800 mg tres veces al día, 7 días	40 mg una vez al día	↑ 2,30 veces	↑ 2,66 veces
Glecaprevir 400 mg una vez al día / pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días	10 mg una vez al día durante 7 días	8,3	Recomendaciones clínicas: La administración concomitante con medicamentos que contienen glecaprevir o pibrentasvir está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»)
Elbasvir 50 mg una vez al día / grazoprevir 200 mg una vez al día, 13 días	10 mg dosis única	1,95	La dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg diarios al administrarse concomitantemente con medicamentos que contengan elbasvir o grazoprevir

& Los datos expresados como cambio en veces representan una simple relación entre los casos de administración concomitante de medicamentos y la administración de atorvastatina sola (es decir, 1 vez = sin cambio). Los datos expresados como % de cambio representan la diferencia porcentual respecto a los valores obtenidos con la administración de atorvastatina sola (es decir, 0 % = sin cambio).

Para obtener información sobre la relevancia clínica, véanse las secciones «Particularidades de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones».

* Se han notificado aumentos mayores del AUC (hasta 2,5 veces) y/o de la Cmax (hasta 71 %) con el consumo excesivo de zumo de pomelo (750 ml – 1,2 litros por día o más).

** Muestra única tomada entre 8 y 16 horas tras la administración de la dosis del medicamento.

† Debido al mecanismo de doble interacción del rifampicina, se recomienda la administración concomitante de atorvastatina con rifampicina, ya que se ha demostrado que la administración retardada de atorvastatina tras la administración de rifampicina se asocia con una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina.

‡ La dosis de la combinación de medicamentos saquinavir + ritonavir utilizada en este estudio no es una dosis clínicamente aplicable. El aumento de la exposición a atorvastatina en condiciones clínicas será probablemente mayor que el observado en este estudio. Por lo tanto, debe administrarse el medicamento con precaución, utilizando la dosis más baja necesaria.

Tabla 2.

Efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de los medicamentos administrados concomitantemente.

Atorvastatina	Medicamento administrado simultáneamente y régimen de dosificación
Atorvastatina	Medicamento/dosis (mg)	Cambio en AUC	Cambio en Cmax
80 mg una vez al día durante 15 días	Antipirina, 600 mg una vez al día	↑ 3 %	↓ 11 %
80 mg una vez al día durante 14 días	#Digoxina 0,25 mg una vez al día, 20 días	↑ 15 %	↑ 20 %
40 mg una vez al día durante 22 días	Anticonceptivos orales una vez al día, 2 meses noretisterona 1 mg etinilestradiol 35 mcg	↑ 28 % ↑ 19 %	↑ 23 % ↑ 30 %
10 mg una vez al día	Tipurnavir 500 mg dos veces al día/ritonavir 200 mg dos veces al día, 7 días	Sin cambios	Sin cambios
10 mg una vez al día durante 4 días	Fosamprenavir 1400 mg dos veces al día, 14 días	↓ 27 %	↓ 18 %
10 mg una vez al día durante 4 días	Fosamprenavir 700 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día, 14 días	Sin cambios	Sin cambios

Para obtener información sobre la relevancia clínica, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones».

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de enfermedades cardiovasculares en adultos.

Para pacientes adultos sin enfermedad coronaria clínicamente evidente, pero con múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria, tales como edad avanzada, tabaquismo, hipertensión arterial, niveles bajos de HDL-C o antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura, Atocor está indicado para:

reducir el riesgo de infarto de miocardio;
reducir el riesgo de accidente cerebrovascular;
reducir el riesgo de procedimientos de revascularización y angina de pecho.

Para pacientes adultos con diabetes mellitus tipo II sin enfermedad coronaria clínicamente evidente, pero con múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria, tales como retinopatía, albúminuria, tabaquismo o hipertensión arterial, el medicamento Atocor está indicado para:

reducir el riesgo de infarto de miocardio;
reducir el riesgo de accidente cerebrovascular.

Para pacientes adultos con enfermedad coronaria clínicamente evidente, Atocor está indicado para:

reducir el riesgo de infarto de miocardio no fatal;
reducir el riesgo de accidente cerebrovascular fatal y no fatal;
reducir el riesgo de procedimientos de revascularización;
reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva;
reducir el riesgo de angina de pecho.

Hiperlipidemia.

En adultos.

Como complemento de la dieta, para reducir niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteína B y triglicéridos, así como para aumentar el nivel de colesterol HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta (tipos IIa y IIb según la clasificación de Fredrickson).
Como complemento de la dieta para el tratamiento de pacientes con niveles elevados de triglicéridos en suero (tipo IV según la clasificación de Fredrickson).
Para el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III según la clasificación de Fredrickson) cuando la dieta no es suficientemente eficaz.
Para reducir el colesterol total y el colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL), o cuando tales métodos no están disponibles.

En niños.

Como complemento de la dieta para reducir los niveles de colesterol total, colesterol LDL y apolipoproteína B en niños y niñas después del inicio de la menarquia, de 10 a 17 años de edad, con hipercolesterolemia familiar heterocigota, cuando, tras una terapia dietética adecuada, los resultados analíticos son:

a) colesterol LDL ≥ 190 mg/dl (≥ 4,91 mmol/l), o

b) colesterol LDL ≥ 160 mg/dl (≥ 4,14 mmol/l) y:

antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura, o
presencia de dos o más factores de riesgo adicionales de enfermedad cardiovascular en el paciente pediátrico.

Contraindicaciones.

Enfermedad hepática activa, que puede incluir elevaciones persistentes de las transaminasas hepáticas de etiología desconocida.
Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento.
Embarazo.
Periodo de lactancia.
Tratamiento con antivirales para hepatitis C: glecaprevir/pibrentasvir.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto sobre atorvastatina de medicamentos coadministrados

La atorvastatina se metaboliza mediante CYP3A4 y es sustrato de transportadores hepáticos, específicamente del polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos de la atorvastatina también son sustratos de OATP1B1. Asimismo, la atorvastatina se identifica como sustrato de la proteína 1 de resistencia múltiple (MDR1) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que pueden limitar su absorción intestinal y su aclaramiento biliar (véase la sección «Farmacocinética»).

El riesgo de miopatía durante el tratamiento con estatinas aumenta con la administración concomitante de fibratos, dosis modificadoras del lípido de niacina, ciclosporina o inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, claritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH e itraconazol) (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Inhibidores potentes de CYP3A4. La administración concomitante de atorvastatina con inhibidores potentes de CYP3A4 puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (véase la tabla 1 y la información detallada a continuación). El grado de interacción y el aumento del efecto dependen de la variabilidad del impacto sobre CYP3A4. Debe evitarse en lo posible la administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, ciertos antivirales para el tratamiento del virus de la hepatitis C (por ejemplo, elbasvir/grazoprevir), inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.). Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina, debe considerarse la posibilidad de utilizar una dosis inicial y máxima más baja de atorvastatina. También se recomienda un adecuado monitoreo clínico del paciente (véase la tabla 1).

Los inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar la concentración plasmática de atorvastatina (véase la tabla 1). La administración concomitante de eritromicina y estatinas se asocia con un mayor riesgo de miopatía. No se han realizado estudios de interacción farmacológica para evaluar el efecto de la amiodarona o el verapamilo sobre la atorvastatina. Se sabe que la amiodarona y el verapamilo inhiben la actividad de CYP3A4, por lo tanto, su administración concomitante con atorvastatina puede provocar un aumento en la exposición a esta. Por consiguiente, al administrar atorvastatina junto con estos inhibidores moderados de CYP3A4, debe considerarse la posibilidad de utilizar dosis máximas más bajas de atorvastatina. También se recomienda el monitoreo clínico del paciente. Tras iniciar el tratamiento con un inhibidor o tras ajustar su dosis, se recomienda realizar monitoreo clínico del paciente.

Jugo de toronja. Contiene uno o más componentes que inhiben CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, especialmente con un consumo excesivo de jugo de toronja (más de 1,2 litros por día).

Claritromicina. El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrar atorvastatina 80 mg junto con claritromicina (500 mg dos veces al día) en comparación con la administración de atorvastatina sola (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, en pacientes que toman claritromicina, debe administrarse atorvastatina con precaución a dosis superiores a 20 mg (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Combinaciones de inhibidores de la proteasa. El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrar atorvastatina junto con varias combinaciones de inhibidores de la proteasa del VIH, así como con el inhibidor de la proteasa del virus de la hepatitis C telaprevir, en comparación con la administración de atorvastatina sola (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, en pacientes que toman el inhibidor de la proteasa del VIH tipranavir + ritonavir o el inhibidor de la proteasa del virus de la hepatitis C telaprevir, debe evitarse la administración concomitante con atorvastatina. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes que toman el inhibidor de la proteasa del VIH lopinavir + ritonavir, utilizando la dosis más baja necesaria. En pacientes que toman sacquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir o elbasvir + grazoprevir, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg y debe administrarse con precaución (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»). En pacientes que toman el inhibidor de la proteasa del VIH nelfinavir o el inhibidor de la proteasa del virus de la hepatitis C boceprevir, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 40 mg, y se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso.

Itraconazol. El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrar atorvastatina 40 mg junto con itraconazol 200 mg (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, en pacientes que toman itraconazol, debe tenerse precaución si la dosis de atorvastatina excede los 20 mg (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Ciclosporina. La atorvastatina y sus metabolitos son sustratos del transportador OATP1B1. Los inhibidores de OATP1B1 (por ejemplo, ciclosporina) pueden aumentar la biodisponibilidad de atorvastatina. El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrar atorvastatina 10 mg junto con ciclosporina 5,2 mg/kg/día en comparación con la administración de atorvastatina sola (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Debe evitarse la administración concomitante de atorvastatina y ciclosporina (véase la sección «Precauciones de uso»).

Las recomendaciones médicas sobre el uso de medicamentos que interactúan se resumen en la Tabla 3 (véanse también las secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso», «Propiedades farmacológicas»).

Tabla 3. Interacciones de medicamentos relacionadas con un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis.
Medicamentos que interactúan.	Recomendaciones médicas sobre la administración.
Ciclosporina, inhibidores de la proteasa del VIH (tipranavir + ritonavir), inhibidor de la proteasa del virus de la hepatitis C (telaprevir).	Evitar el uso de atorvastatina.
Inhibidor de la proteasa del VIH (lopinavir + ritonavir).	Administrar con precaución y en la dosis mínima necesaria.
Claritromicina, itraconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (saquinavir + ritonavir*, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir).	No exceder la dosis de 20 mg de atorvastatina al día.
Inhibidor de la proteasa del VIH (nelfinavir). Inhibidor de la proteasa del virus de la hepatitis C (boceprevir).	No exceder la dosis de 40 mg de atorvastatina al día.

*Aplicar con precaución y en la dosis más baja necesaria.

Gemfibrozilo. Debido al aumento del riesgo de miopatía/rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y gemfibrozilo, se debe evitar la combinación de atorvastatina con gemfibrozilo (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Otros fármacos fibráticos. Dado que se conoce que el riesgo de miopatía durante el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa aumenta con la administración concomitante de otros fármacos fibráticos, la atorvastatina debe administrarse con precaución cuando se utiliza conjuntamente con otros fármacos fibráticos (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Niacina. El riesgo de efectos adversos musculares esqueléticos puede aumentar cuando el medicamento se administra en combinación con niacina; por tanto, en tales circunstancias se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de atorvastatina (véase la sección «Instrucciones de uso»).
Rifampicina u otros inductores del citocromo P450 3A4. La administración concomitante del medicamento con inductores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo, efavirenz, rifampicina) puede provocar una disminución inestable de la concentración de atorvastatina en plasma. Debido al mecanismo de doble interacción de la rifampicina, se recomienda la administración simultánea de atorvastatina y rifampicina, ya que se ha demostrado que la administración diferida del medicamento tras la administración de rifampicina se asocia con una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina.

Clorhidrato de diltiazem. La administración concomitante de atorvastatina (40 mg) y diltiazem (240 mg) se asocia con un aumento de la concentración de atorvastatina en plasma.

Cimetidina. En estudios realizados no se han observado signos de interacción entre atorvastatina y cimetidina.

Antácidos. La administración oral concomitante de atorvastatina y una suspensión de un medicamento antiácido que contiene hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio se asocia con una reducción de aproximadamente el 35 % en la concentración plasmática de atorvastatina. No obstante, la actividad hipolipemiante de la atorvastatina no se modificó.

Colestipol. La concentración de atorvastatina en plasma fue menor (relación de concentración de atorvastatina: 0,74) con la administración concomitante de atorvastatina y colestipol. Sin embargo, el efecto hipolipemiante de la combinación de atorvastatina y colestipol superó el efecto obtenido con la administración de cada uno de estos medicamentos por separado.

Azitromicina. La administración concomitante de atorvastatina (10 mg una vez al día) y azitromicina (500 mg una vez al día) no se asoció con cambios en la concentración plasmática de atorvastatina.

Inhibidores de proteínas de transporte. Los inhibidores de proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina) pueden aumentar el nivel de exposición sistémica a atorvastatina (véase la tabla 1). El efecto de la inhibición de las proteínas de transporte de captación en la concentración de atorvastatina en las células hepáticas no se conoce. Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda reducir la dosis y realizar un seguimiento clínico de la eficacia de la atorvastatina (véase la tabla 1).

Ezetimiba. El uso de ezetimiba como monoterapia se ha asociado con eventos relacionados con el sistema muscular, incluyendo rabdomiólisis. Por tanto, al administrar ezetimiba junto con atorvastatina, el riesgo de estos eventos aumenta. Se recomienda realizar un adecuado seguimiento clínico en estos pacientes.

Ácido fusídico. La administración sistémica concomitante de ácido fusídico con estatinas puede aumentar el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. El mecanismo de esta interacción (si es farmacodinámica, farmacocinética o ambas simultáneamente) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos con desenlace letal) en pacientes que recibieron esta combinación de medicamentos.

Si es necesario el uso sistémico de ácido fusídico, se debe suspender la administración de atorvastatina durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Digoxina. La administración concomitante de dosis múltiples de atorvastatina y digoxina aumenta las concentraciones plasmáticas en equilibrio de digoxina en aproximadamente un 20 %. Se debe controlar adecuadamente el estado de los pacientes que toman digoxina.

Anticonceptivos orales. La administración concomitante de atorvastatina con anticonceptivos orales aumenta el valor de AUC para noretisterona y etinilestradiol (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Estos aumentos deben tenerse en cuenta al seleccionar un anticonceptivo oral para una mujer que toma atorvastatina.

Warfarina. La atorvastatina no ejerció un efecto clínicamente significativo sobre el tiempo de protrombina en pacientes sometidos a tratamiento prolongado con warfarina.

Colchicina. Se han notificado casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, con la administración concomitante de atorvastatina y colchicina; por tanto, se debe prescribir atorvastatina con precaución junto con colchicina.

Daptomicina. Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) y daptomicina. Si no se puede evitar la administración concomitante, se recomienda realizar un seguimiento clínico adecuado (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Otros medicamentos. Los estudios clínicos han demostrado que la administración concomitante de atorvastatina con antihipertensivos y su uso durante la terapia de reemplazo con estrógenos no se asocia con efectos adversos clínicamente significativos. No se han realizado estudios sobre interacciones con otros medicamentos.

Características de aplicación.

Músculos esqueléticos.

Se han recibido informes raros de casos de rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda como consecuencia de mioglobinuria durante el tratamiento con atorvastatina y otros medicamentos de esta clase. La presencia de antecedentes de alteración de la función renal puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de rabdomiólisis. Dichos pacientes requieren un monitoreo más riguroso para detectar alteraciones en los músculos esqueléticos.

La atorvastatina, al igual que otros medicamentos del grupo de las estatinas, puede provocar ocasionalmente miopatía, definida como dolor muscular o debilidad muscular combinada con un aumento de los niveles de creatinfosfocinasa (CK) superiores a 10 veces el límite superior normal. La administración concomitante de dosis altas de atorvastatina junto con ciertos medicamentos, como ciclosporina e inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, claritromicina, itraconazol, inhibidores de proteasas del VIH y del virus de la hepatitis C), incrementa el riesgo de miopatía/rabdomiólisis.

Se han recibido informes raros de casos de miopatía necrotizante inmunomediada (MNI), una miopatía autoinmune asociada al uso de estatinas. La MNI se caracteriza por los siguientes signos: debilidad muscular proximal y niveles elevados de creatincinasa en suero que persisten a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; la biopsia muscular revela una miopatía necrotizante sin inflamación significativa; se observa una evolución positiva con el uso de agentes inmunosupresores. Debe considerarse la posibilidad de miopatía en cualquier paciente con mialgias difusas, dolor muscular o debilidad y/o un aumento significativo de CK. Se debe aconsejar a los pacientes que informen inmediatamente sobre cualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular de etiología desconocida, especialmente si se acompaña de malestar general o fiebre, o si los síntomas musculares persisten tras la interrupción del tratamiento con atorvastatina. El tratamiento con el medicamento debe interrumpirse en caso de un aumento significativo de los niveles de CK, o si se diagnostica o sospecha miopatía.

El riesgo de miopatía durante el tratamiento con medicamentos de esta clase aumenta con la administración concomitante de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, eritromicina, claritromicina, el inhibidor de proteasas del virus de la hepatitis C telaprevir, combinaciones de inhibidores de proteasas del VIH, incluyendo saquinavir + ritonavir, lopinavir + ritonavir, tipranavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir y fosamprenavir + ritonavir, así como niacina o antifúngicos azoles. Los médicos que consideren la posibilidad de terapia combinada con atorvastatina y derivados del ácido fíbrico, eritromicina, claritromicina, combinaciones de saquinavir + ritonavir, lopinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, antifúngicos azoles o dosis modificadoras del perfil lipídico de niacina, deben evaluar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales, así como monitorear rigurosamente a los pacientes en busca de cualquier signo o síntoma de dolor, sensibilidad o debilidad muscular, especialmente durante los primeros meses de tratamiento y durante cualquier período de ajuste de la dosis de cualquiera de los medicamentos. Debe considerarse la posibilidad de utilizar dosis iniciales y de mantenimiento bajas de atorvastatina cuando se administre conjuntamente con los medicamentos mencionados anteriormente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En tales situaciones, puede considerarse la posibilidad de realizar determinaciones periódicas de CK, aunque no existe garantía de que dicho monitoreo pueda prevenir casos de miopatía grave.

Se han notificado casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, con la administración concomitante de atorvastatina y colchicina; por lo tanto, la combinación de atorvastatina con colchicina debe administrarse con precaución (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El tratamiento con atorvastatina debe suspenderse temporalmente o interrumpirse por completo en cualquier paciente con un estado agudo grave que sugiera el desarrollo de miopatía, o en presencia de factores de riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (por ejemplo, infección aguda grave, hipotensión, cirugía, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos graves, así como convulsiones no controladas).

Miastenia gravis, miastenia ocular.

En casos aislados se ha notificado que las estatinas pueden inducir de novo o exacerbar una miastenia gravis o miastenia ocular preexistente (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, debe interrumpirse el tratamiento con el medicamento Atokor. Se han notificado recurrencias tras la reutilización del mismo o de otro estatina.

Alteración de la función hepática.

Se ha demostrado que las estatinas, al igual que otros agentes hipolipemiantes terapéuticos, se asocian con alteraciones en los parámetros bioquímicos de función hepática. Un aumento persistente (más de 3 veces el límite superior normal, ocurrido en dos o más ocasiones) de los niveles séricos de transaminasas se observó en el 0,7 % de los pacientes que recibieron atorvastatina durante estudios clínicos. La frecuencia de estos desvíos fue del 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % y 2,3 % para las dosis de 10, 20, 40 y 80 mg del medicamento, respectivamente.

Durante los estudios clínicos del medicamento, un paciente desarrolló ictericia. Los aumentos de las pruebas funcionales hepáticas (PFH) en otros pacientes no estuvieron asociados con ictericia ni con otros signos o síntomas clínicos. Tras la reducción de la dosis, la interrupción temporal o la suspensión del medicamento, los niveles de transaminasas volvieron a los valores previos al tratamiento o a valores aproximados sin secuelas residuales. De los 30 pacientes con aumento persistente de las pruebas funcionales hepáticas, 18 continuaron el tratamiento con atorvastatina en dosis menores.

Antes de iniciar el tratamiento con atorvastatina, se recomienda obtener los resultados de las pruebas de enzimas hepáticos y repetir los análisis según necesidad clínica. Se han recibido informes postcomercialización raros de casos de insuficiencia hepática fatal y no fatal en pacientes que toman estatinas, incluyendo atorvastatina. En caso de lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con atorvastatina, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento. Si no se identifica una etiología alternativa, no debe reiniciarse el tratamiento con el medicamento.

La atorvastatina debe administrarse con precaución a pacientes que consumen cantidades significativas de alcohol y/o que tienen antecedentes de enfermedad hepática. La atorvastatina está contraindicada en caso de enfermedad hepática activa o aumento persistente de las transaminasas hepáticas de etiología desconocida (véase la sección «Contraindicaciones»).

Función endocrina.

Se han notificado aumentos de HbA1c y de la concentración de glucosa en suero en ayunas con el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo la atorvastatina.

Las estatinas inhiben la síntesis del colesterol y teóricamente podrían reducir la secreción de esteroides suprarrenales y/o gonadales. Los estudios clínicos han demostrado que la atorvastatina no disminuye la concentración basal de cortisol plasmático ni afecta la reserva suprarrenal. El efecto de las estatinas sobre la fertilidad del esperma no ha sido suficientemente estudiado en pacientes. No se conoce si el medicamento afecta, o afecta en absoluto, al eje hipotálamo-hipófisis-gónadas en mujeres premenopáusicas. Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente un medicamento del grupo de las estatinas con medicamentos que puedan reducir los niveles o la actividad de hormonas esteroides endógenas, como la ketoconazol, espironolactona y cimetidina.

Uso en pacientes con episodios recientes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.

En un análisis post-hoc del estudio SPARCL (Prevención de accidente cerebrovascular mediante la reducción agresiva de los niveles de colesterol), en el que se administró atorvastatina 80 mg frente a placebo a 4731 pacientes sin enfermedad coronaria previa, que habían tenido un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses, se observó una mayor frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg en comparación con el grupo placebo (55 casos, 2,3 % en el grupo atorvastatina frente a 33 casos, 1,4 % en el grupo placebo; RR: 1,68, IC 95 %: 1,09, 2,59; p = 0,0168). La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico fatal fue similar en todos los grupos de tratamiento (17 y 18 en los grupos atorvastatina y placebo, respectivamente). La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico no fatal fue significativamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina (38, 1,6 %) en comparación con el grupo placebo (16, 0,7 %). Algunas características basales, incluyendo la presencia de accidente cerebrovascular hemorrágico o lacunar al inicio del estudio, se asociaron con una mayor frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo que recibió atorvastatina (véase la sección «Reacciones adversas»).

De los 39828 pacientes que recibieron atorvastatina en estudios clínicos, 15813 (40 %) tenían 65 años o más, y 2800 (7 %) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia del medicamento entre estos pacientes y los más jóvenes, ni tampoco diferencias en la respuesta al tratamiento entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes según la experiencia clínica adicional, aunque no puede descartarse una mayor sensibilidad en algunos pacientes mayores. Dado que la edad avanzada (más de 65 años) es un factor de predisposición a la miopatía, debe administrarse atorvastatina con precaución en personas de edad avanzada.

Insuficiencia hepática.

La atorvastatina está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo aumento persistente de las transaminasas hepáticas de etiología desconocida (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Propiedades farmacológicas»).

Antes de iniciar el tratamiento.

La atorvastatina debe administrarse con precaución a pacientes con predisposición al desarrollo de rabdomiólisis. Antes de iniciar el tratamiento con estatinas en pacientes con predisposición a rabdomiólisis, debe determinarse el nivel de CK en los siguientes casos:

alteración de la función renal;
hipofunción tiroidea;
trastornos musculares hereditarios en la historia familiar o personal;
episodios previos de toxicidad muscular por estatinas o fibratos;
enfermedad hepática previa y/o consumo excesivo de alcohol.

Para pacientes de edad avanzada (70 años o más), la necesidad de estas medidas debe evaluarse considerando la presencia de otros factores de predisposición a rabdomiólisis. Un aumento en los niveles plasmáticos del medicamento es posible, especialmente en caso de interacciones o en poblaciones de pacientes especiales, incluyendo pacientes con enfermedades hereditarias.

En tales casos, se recomienda evaluar la relación riesgo-beneficio del tratamiento y realizar un monitoreo clínico de los pacientes. Si antes de iniciar el tratamiento el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el límite superior normal), no debe iniciarse el tratamiento.

Medición del nivel de creatincinasa.

El nivel de creatincinasa no debe determinarse tras ejercicio físico intenso o en presencia de cualquier causa alternativa posible de aumento de CK, ya que esto podría dificultar la interpretación de los resultados. Si al inicio se observa un aumento significativo de CK (más de 5 veces el límite superior normal), debe repetirse la determinación tras 5-7 días para confirmar el resultado.

Durante el tratamiento.

Los pacientes deben estar informados sobre la necesidad de informar inmediatamente sobre cualquier aparición de dolor muscular, calambres o debilidad, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre. En caso de presentarse estos síntomas durante el tratamiento con atorvastatina, debe determinarse el nivel de CK en el paciente. Si el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el límite superior normal), debe interrumpirse el tratamiento.

Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento también si el aumento de CK no alcanza el umbral de cinco veces el límite superior normal, pero los síntomas musculares son severos y causan molestias diarias.

Tras la desaparición de los síntomas y la normalización del nivel de CK, puede considerarse la posibilidad de reanudar el tratamiento con atorvastatina o iniciar el tratamiento con una estatina alternativa, siempre que se utilice la dosis mínima posible y con un seguimiento clínico riguroso.

El tratamiento con atorvastatina debe interrumpirse si se observa un aumento clínicamente significativo del nivel de CK (más de 10 veces el límite superior normal) o si se diagnostica o sospecha rabdomiólisis.

Uso concomitante con otros medicamentos.

El riesgo de desarrollar rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de atorvastatina con ciertos medicamentos que pueden aumentar su concentración plasmática. Ejemplos de tales medicamentos incluyen inhibidores potentes del CYP3A4 o proteínas de transporte: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de proteasas del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir. El riesgo de miopatías también aumenta con la administración concomitante de gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, agentes antivirales para el tratamiento de la hepatitis C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina, niacina o ezetimiba. Si es posible, deben usarse otros medicamentos (que no interactúen con atorvastatina) en lugar de los mencionados anteriormente.

El riesgo de miopatía y/o rabdomiólisis puede aumentar con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) y daptomicina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente el tratamiento con el medicamento Atokor en pacientes que reciben daptomicina, a menos que el beneficio de la combinación supere el riesgo. Si no puede evitarse la administración concomitante, debe controlarse el nivel de creatincinasa 2-3 veces por semana, y los pacientes deben estar bajo observación rigurosa para detectar cualquier signo o síntoma de miopatía.

Si es necesario tratar simultáneamente con atorvastatina y los medicamentos mencionados, debe evaluarse cuidadosamente el balance entre beneficios y riesgos. Si los pacientes toman medicamentos que aumentan la concentración plasmática de atorvastatina, se recomienda reducir la dosis de atorvastatina a la mínima. Además, en caso de usar inhibidores potentes del CYP3A4, debe considerarse una dosis inicial más baja de atorvastatina. También se recomienda un monitoreo clínico adecuado de estos pacientes.

No debe administrarse atorvastatina concomitantemente con ácido fusídico sistémico ni dentro de los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en quienes se considere necesario el uso sistémico de ácido fusídico, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el período de administración del ácido fusídico. En pacientes que han recibido ácido fusídico y estatinas en combinación, se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo casos fatales) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Al paciente debe aconsejársele que busque atención médica inmediata si presenta síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular.

El tratamiento con estatinas puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico.

En circunstancias excepcionales, cuando se requiera un tratamiento sistémico prolongado con ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar conjuntamente atorvastatina y ácido fusídico debe evaluarse individualmente y realizarse bajo estricta supervisión médica.

Enfermedad pulmonar intersticial.

Durante el tratamiento con ciertas estatinas (especialmente con tratamiento prolongado), se han descrito casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial. Entre las manifestaciones de esta enfermedad se incluyen disnea, tos no productiva y deterioro general del estado general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). En caso de sospecha de enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el tratamiento con estatinas.

La terapia con medicamentos modificadores de lípidos debe ser un componente de un tratamiento integral para pacientes con alto riesgo de enfermedades vasculares ateroscleróticas debido a hipercolesterolemia. La terapia medicamentosa se recomienda como complemento de la dieta cuando los resultados de la dieta restrictiva de grasas saturadas y colesterol, así como de otras medidas no farmacológicas, han sido insuficientes. A los pacientes con enfermedad coronaria o múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria, puede iniciárseles el tratamiento con atorvastatina simultáneamente con la dieta.

Restricciones de uso.

No se ha estudiado la atorvastatina en condiciones en las que la principal alteración lipoproteica es el aumento de quilomicrones (tipos I y V según la clasificación de Fredrickson).

Uso durante el embarazo o la lactancia.
Período de embarazo.

La atorvastatina está contraindicada en mujeres embarazadas y en mujeres que puedan quedar embarazadas. Las estatinas pueden causar daño fetal cuando se administran durante el embarazo. La atorvastatina puede administrarse a mujeres en edad fértil solo si es muy improbable que queden embarazadas y si han sido informadas sobre los posibles factores de riesgo. Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento con atorvastatina, debe suspenderse inmediatamente el medicamento y debe volver a informarse a la paciente sobre los posibles riesgos para el feto y la ausencia de beneficio clínico conocido por continuar el tratamiento durante el embarazo.

Durante un embarazo normal, los niveles séricos de colesterol y triglicéridos aumentan. El uso de medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo no tendrá efecto beneficioso, ya que el colesterol y sus derivados son necesarios para el desarrollo normal del feto. La aterosclerosis es un proceso crónico, por lo tanto, la interrupción del tratamiento con medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo no debería tener un impacto significativo en los resultados del tratamiento a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de atorvastatina durante el embarazo. Se han recibido informes raros de anomalías congénitas tras exposición intrauterina a estatinas. En un seguimiento prospectivo de aproximadamente 100 embarazos en mujeres tratadas con otras estatinas, la frecuencia de anomalías congénitas fetales, abortos espontáneos y resultados letales intrauterinos/nacidos muertos no superó la frecuencia esperada en la población general. Sin embargo, este estudio solo pudo excluir un aumento de 3 a 4 veces el riesgo de anomalías congénitas fetales en comparación con la frecuencia basal. En el 89 % de estos casos, el tratamiento con el medicamento comenzó antes del embarazo y se interrumpió durante el primer trimestre tras el diagnóstico de embarazo.

Control de la natalidad.

Atokor puede causar daño fetal si se administra durante el embarazo. A las mujeres en edad fértil debe informárseles sobre la necesidad de utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con este medicamento.

Período de lactancia.

No se sabe si la atorvastatina pasa a la leche materna, aunque se sabe que una pequeña cantidad de otro medicamento de esta clase sí lo hace. Dado que las estatinas pueden provocar reacciones adversas graves en lactantes amamantados, las mujeres que requieran tratamiento con atorvastatina no deben amamantar a sus bebés (véase la sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.* Tiene un efecto muy leve sobre la velocidad de reacción durante la conducción de vehículos o el manejo de mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Hiperlipidemia (hipercolesterolemia familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta (tipo IIa y IIb según la clasificación de Fredrickson).

La dosis inicial recomendada de atorvastatina es de 10 o 20 mg una vez al día. En pacientes que requieran una reducción considerable del colesterol LDL (superior al 45 %), el tratamiento puede iniciarse con una dosis de 40 mg una vez al día. El rango de dosis de atorvastatina oscila entre 10 y 80 mg una vez al día. El medicamento puede administrarse como dosis única en cualquier momento del día, independientemente de la ingestión de alimentos. Las dosis iniciales y de mantenimiento de atorvastatina deben ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente. Tras el inicio del tratamiento y/o el ajuste de la dosis de atorvastatina, deben evaluarse los niveles de lípidos entre 2 y 4 semanas después y ajustarse la dosis en consecuencia.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años de edad).
La dosis inicial recomendada de atorvastatina es de 10 mg/día; la dosis máxima recomendada es de 20 mg/día (dosis superiores a 20 mg no se han estudiado en este grupo de pacientes). Las dosis del medicamento deben ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico recomendado. El ajuste de la dosis debe realizarse con intervalos de 4 semanas.

Hipercolesterolemia familiar homocigota.

La dosis de atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota oscila entre 10 y 80 mg al día. La atorvastatina debe utilizarse como complemento a otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL), o cuando no estén disponibles otros métodos hipolipemiantes.

Tratamiento hipolipemiante combinado.

La atorvastatina puede utilizarse junto con secuestrantes de ácidos biliares. La combinación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) y fibratos debe emplearse generalmente con precaución (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Dosis en pacientes con alteración de la función renal.

La enfermedad renal no afecta ni a las concentraciones plasmáticas ni a la reducción del colesterol LDL con atorvastatina; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis del medicamento en pacientes con alteración de la función renal (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Dosis en pacientes que toman ciclosporina, claritromicina, itraconazol o ciertos inhibidores de proteasas.

Debe evitarse el tratamiento con atorvastatina en pacientes que toman ciclosporina o inhibidores de proteasas del VIH (tipranavir + ritonavir), o inhibidores de proteasas del virus de la hepatitis C (telaprevir). La atorvastatina debe administrarse con precaución a pacientes con VIH que toman lopinavir + ritonavir, y debe utilizarse en la dosis más baja necesaria. En pacientes que toman claritromicina, itraconazol, elbasvir + grazoprevir o pacientes con VIH que toman en combinación saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir, la dosis terapéutica de atorvastatina debe limitarse a 20 mg, y se recomienda realizar exámenes clínicos adecuados para asegurar el uso de la dosis mínima necesaria de atorvastatina. En pacientes que toman el inhibidor de proteasas del VIH nelfinavir o el inhibidor de proteasas del virus de la hepatitis C boceprevir, el tratamiento con atorvastatina debe limitarse a una dosis de 40 mg, y se recomienda realizar exámenes clínicos adecuados para asegurar el uso de la dosis mínima necesaria de atorvastatina (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes pediátricos.

La seguridad y eficacia del medicamento en pacientes de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota se evaluaron en un estudio clínico controlado de 6 meses en adolescentes varones y adolescentes mujeres tras el inicio de la menarquia. Los pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina tuvieron en general un perfil de reacciones adversas similar al de los pacientes que recibieron placebo. Las infecciones fueron los eventos adversos más frecuentemente observados en ambos grupos, independientemente de la evaluación de la relación causal. En este grupo de pacientes no se han estudiado dosis superiores a 20 mg. En este estudio controlado y limitado, no se observó un efecto significativo del medicamento sobre el crecimiento ni sobre la maduración sexual en varones, ni sobre la duración del ciclo menstrual en mujeres (ver secciones «Reacciones adversas», «Vía de administración y dosis»). A las adolescentes debe aconsejárseles métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento con atorvastatina (ver secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Uso en grupos especiales de pacientes»).

La atorvastatina no ha sido estudiada en ensayos clínicos controlados que incluyan pacientes prepuberales o menores de 10 años.

La eficacia clínica del medicamento en dosis de hasta 80 mg/día durante 1 año fue evaluada en un estudio no controlado en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, que incluyó a 8 pacientes pediátricos (ver sección «Hipercolesterolemia familiar homocigota»).

Sobredosis.
No existe tratamiento específico para la sobredosis de atorvastatina. En caso de sobredosis, el paciente debe tratarse sintomáticamente y, si es necesario, aplicar medidas de soporte. Debido al alto grado de unión del medicamento a las proteínas plasmáticas, no se espera un aumento significativo del aclaramiento mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Las cinco reacciones adversas más comunes en pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina, que llevaron a la interrupción del medicamento y que ocurrieron con una frecuencia mayor que en el grupo placebo, fueron: mialgia (0,7 %), diarrea (0,5 %), náuseas (0,4 %), aumento de alaninoaminotransferasa (ALT) (0,4 %) y aumento de enzimas hepáticos (0,4 %). En pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina en estudios controlados con placebo (n=8755), las reacciones adversas más frecuentemente observadas (frecuencia de casos del 2 % o más y superior al placebo), independientemente de la relación causal, fueron: nasofaringitis (8,3 %), artralgia (6,9 %), diarrea (6,8 %), dolor en las extremidades (6,0 %) e infección del tracto urinario (5,7 %).

En la Tabla 4 se resume la frecuencia de reacciones adversas clínicas, independientemente de la relación causal, registradas en un 2 % o más de los pacientes y con una frecuencia superior a la del grupo placebo, en pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina (n=8755), según datos de 17 estudios controlados con placebo.

Tabla 4. Reacciones adversas clínicas que ocurrieron en un 2 % o más de los pacientes que recibieron tratamiento con cualquier dosis de atorvastatina y con una frecuencia mayor que con placebo, independientemente de la relación causal (% de pacientes).
Reacción adversa*	Cualquier dosis N=8755	10 mg N=3908	20 mg N=188	40 mg N=604	80 mg N=4055	Placebo N=7311
Nasofaringitis	8,3	12,9	5,3	7,0	4,2	8,2
Artalgia	6,9	8,9	11,7	10,6	4,3	6,5
Diárea	6,8	7,3	6,4	14,1	5,2	6,3
Dolor en extremidades	6,0	8,5	3,7	9,3	3,1	5,9
Infección del tracto urinario	5,7	6,9	6,4	8,0	4,1	5,6
Dispepsia	4,7	5,9	3,2	6,0	3,3	4,3
Náuseas	4,0	3,7	3,7	7,1	3,8	3,5
Dolor músculo-esquelético	3,8	5,2	3,2	5,1	2,3	3,6
Calambres musculares	3,6	4,6	4,8	5,1	2,4	3,0
Mialgia	3,5	3,6	5,9	8,4	2,7	3,1
Insomnio	3,0	2,8	1,1	5,3	2,8	2,9
Dolor faringolaríngeo	2,3	3,9	1,6	2,8	0,7	2,1
* Reacción adversa > 2 % en cualquier dosis y más que con placebo

A las demás reacciones adversas notificadas durante estudios controlados con placebo, pertenecen:

Trastornos generales: malestar general, pirexia;

Trastornos del sistema digestivo: molestias gastrointestinales, eructos, flatulencia, hepatitis, colestasis;

Trastornos del sistema músculo-esquelético: dolor músculo-esquelético, fatiga muscular aumentada, dolor en el cuello, hinchazón articular, tendinopatía (a veces complicada con rotura del tendón);

Trastornos del metabolismo y nutrición: elevación de transaminasas, alteraciones en pruebas funcionales hepáticas, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la actividad de la creatinfosfocinasa, hiperglucemia;

Trastornos del sistema nervioso: pesadillas;

Trastornos del sistema respiratorio: epistaxis;

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: urticaria;

Trastornos oculares: visión borrosa, alteraciones visuales;

Trastornos auditivos y del equilibrio: acúfenos;

Trastornos del sistema urinario: leucocituria;

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: ginecomastia.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se determinó de la siguiente manera: frecuente (> 1/100, < 1/10); infrecuente (> 1/1000, < 1/100); rara (> 1/10000, < 1/1000); muy rara (< 1/10000).

Del sistema nervioso: frecuente: cefalea; infrecuente: vértigo, parestesia, hipestesia, disgeusia, amnesia; rara: neuropatías periféricas; frecuencia desconocida: miastenia grave.

Del tracto gastrointestinal: frecuente: estreñimiento; infrecuente: pancreatitis, vómitos.

Del sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo: frecuente: dolor articular, dolor de espalda; rara: miopatía, miositis, rabdomiólisis.

Trastornos generales: infrecuente: astenia, dolor torácico, edemas periféricos, fatiga. Del metabolismo y nutrición: infrecuente: hipoglucemia, aumento de peso, anorexia.

Del hígado y vía biliar: muy rara: insuficiencia hepática.

De la piel, tejido subcutáneo y tejido conjuntivo: rara: reacción liquenoide inducida por fármacos; infrecuente: erupciones cutáneas, prurito, alopecia; raras: angioedema, dermatitis ampollar (incluida eritema multiforme), síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Del sistema respiratorio, tórax y mediastino: frecuente: dolor de garganta y faringe.

Del sistema sanguíneo y linfático: rara: trombocitopenia.

De los vasos sanguíneos: rara: vasculitis.

Del sistema inmunitario: frecuente: reacciones alérgicas; muy rara: anafilaxia.

De los ojos: infrecuente: visión borrosa; frecuencia desconocida: miastenia ocular.

Cambios en los resultados de pruebas de laboratorio: frecuente: alteraciones en pruebas funcionales hepáticas, aumento de la actividad de la creatinfosfocinasa en sangre; infrecuente: resultado positivo en el análisis de leucocitos en orina.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en pacientes que tomaron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de las transaminasas en suero. Estos cambios fueron generalmente leves, transitorios y no requirieron intervención ni tratamiento. Se observó un aumento clínicamente significativo de la actividad de las transaminasas en suero (más de 3 veces por encima del límite superior normal) en el 0,8 % de los pacientes que tomaron atorvastatina. Este aumento fue dependiente de la dosis y reversible en todos los pacientes. En el 2,5 % de los pacientes que tomaron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de la creatincinasa en suero que superó más de 3 veces el límite superior normal. Esto concuerda con las observaciones durante estudios clínicos con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. En el 0,4 % de los pacientes que recibieron atorvastatina se observaron niveles que superaron más de 10 veces el límite superior normal.

Reacciones adversas que ocurrieron durante estudios clínicos: infección del tracto urinario, diabetes mellitus, accidente cerebrovascular.

Pacientes pediátricos (de 10 a 17 años).

Durante un estudio controlado de 26 semanas en niños y niñas post-menarquia con hipercolesterolemia familiar heterocigota (n=140, 31 % mujeres; 92 % raza caucásica, 1,6 % raza negra, 1,6 % raza mongoloide y 4,8 % otros grupos étnicos), el perfil de seguridad y tolerabilidad de atorvastatina en dosis de 10 mg a 20 mg diarios como complemento a la dieta para reducir el colesterol total, el colesterol LDL y el apolipoproteína B fue generalmente similar al del placebo.

Experiencia poscomercialización.

Durante la experiencia poscomercialización con atorvastatina se han detectado las reacciones adversas que se indican a continuación. Dado que estos eventos se notificaron de forma voluntaria desde una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con el uso del medicamento.

Entre las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con atorvastatina, registradas independientemente de la evaluación de causalidad, se incluyen: anafilaxia, angioedema, erupciones ampollares (incluida eritema multiforme exudativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica), rabdomiólisis, miositis, fatiga aumentada, rotura de tendones, insuficiencia hepática fatal y no fatal, vértigo, depresión, neuropatía periférica, pancreatitis y enfermedad pulmonar intersticial.

Se han notificado casos raros de miopatía necrotizante inducida por mecanismos inmunológicos asociada al uso de estatinas (ver sección «Precauciones de uso»). También se han recibido informes raros poscomercialización sobre trastornos cognitivos (por ejemplo, pérdida de memoria, amnesia, confusión) asociados al uso de estatinas. Estos trastornos cognitivos se han notificado con todas las estatinas. Los informes generalmente no se clasificaron como reacciones adversas graves y los síntomas fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento con estatinas, con tiempos variables desde el inicio (de 1 día a varios años) y desaparición de los síntomas (la mediana de duración fue de 3 semanas).

Con el uso de algunas estatinas se han descrito eventos adversos como alteraciones de la función sexual; casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente durante tratamientos a largo plazo.

Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado las siguientes reacciones adversas.

Del sistema hematopoyético y linfático: trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: reacciones alérgicas, anafilaxia (incluido shock anafiláctico).

Del metabolismo y nutrición: aumento de peso.

Del sistema nervioso: hipestesia, disgeusia, cefalea.

Del tracto gastrointestinal: dolor abdominal.

Del oído y laberinto: acúfenos.

De la piel y tejido subcutáneo: urticaria.

Del sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo: artralgia, dolor de espalda.

Trastornos generales: dolor torácico, edema periférico, malestar general, fatiga.

Cambios en pruebas de laboratorio: aumento de la actividad de alanina aminotransferasa, aumento de la actividad de creatinfosfocinasa en sangre.

Duración de la validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en un lugar inaccesible para los niños a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase. 10 comprimidos por blíster, 1 o 3 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. D-р Reddy’s Laboratories Ltd (Unidad de producción – VІ)

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Village Khole, Nalagarh Road, Baddi, Distrito Solan, Himachal Pradesh, India

Notificar una reacción adversa o la falta de eficacia durante el uso del medicamento puede hacerse a través de los teléfonos:

+380 44 207 51 97 o +380 50 414 39 39; así como por correo electrónico: [email protected] (disponible las 24 horas).