Aris

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ARISS (ARIS)

Composizione:

principio attivo: meropenem;

1 flaconcino contiene: meropenem triidrato equivalente a meropenem 500 mg oppure 000 mg;

sostanza ausiliaria: sodio carbonato anidro.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere di colore bianco o giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Carbapenemi. Codice ATC J01DH02.

Proprietà farmacodinamiche

Mecanismi d'azione

Il meropenem esercita un'azione battericida inibendo la sintesi della parete cellulare dei batteri Gram-positivi e Gram-negativi mediante legame con le proteine leganti la penicillina (PBP).

Come per altri agenti antibatterici beta-lattamici, i parametri di tempo durante i quali le concentrazioni di meropenem superano le concentrazioni inibitorie minime (MIC) (T>MIC) indicano un'elevata correlazione con l'efficacia. Studi preclinici hanno dimostrato che il meropenem esercita attività antimicrobica quando le concentrazioni plasmatiche superano la MIC per il microrganismo infettante per circa il 40% dell'intervallo tra dosi. Questo valore bersaglio non è stato confermato clinicamente.

La resistenza batterica al meropenem può svilupparsi a seguito di: ridotta permeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi (dovuta a ridotta produzione di porine), ridotta affinità per le PBP bersaglio, aumento dell'espressione dei componenti della pompa di efflusso, oppure produzione di beta-lattamasi in grado di idrolizzare i carbapenemi.

Sono stati riportati casi di infezioni causate da batteri resistenti ai carbapenemi.

Non esiste resistenza crociata tra meropenem e farmaci appartenenti alle classi delle chinoloni, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline, relativamente ai microrganismi bersaglio. Tuttavia, i batteri possono sviluppare resistenza a più di una classe di agenti antibatterici qualora il meccanismo coinvolto includa l'impermeabilità della membrana cellulare o la presenza di una o più pompe di efflusso.

I valori limite di MIC stabiliti dal Comitato Europeo per la Valutazione della Sensibilità Antimicrobica (EUCAST) durante studi clinici sono riportati di seguito.

Tabella 1

1I valori limite per il meropenem per Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae in caso di meningite sono di 0,25 mg/l.

2I ceppi di microrganismi con valori di MIC superiori ai limiti S/I sono molto rari o non sono stati segnalati fino ad ora. Devono essere ripetuti test di identificazione e di sensibilità antimicrobica per qualsiasi isolato di questo tipo e, se il risultato è confermato, l'isolato deve essere inviato a un laboratorio di riferimento. Fino a quando non saranno disponibili dati sulla risposta clinica per gli isolati verificati con MIC superiori ai valori limite attuali di resistenza, gli isolati devono essere registrati come resistenti.

3La sensibilità degli stafilococchi al meropenem è predetta sulla base dei dati di sensibilità alla meticillina.

4I valori limite per il meropenem relativi a Neisseria meningitidis si applicano esclusivamente alla meningite.

5I valori limite non specifici per specie sono stati definiti principalmente sulla base di dati di farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) e non dipendono dalla distribuzione della MIC per singole specie. Sono destinati all'uso per specie non elencate nella tabella e nelle note.

Non è raccomandato effettuare analisi di sensibilità poiché il microrganismo non rappresenta un bersaglio adeguato per il trattamento con questo medicinale.

La diffusione della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per ciascuna specie; pertanto, è consigliabile fare riferimento alle informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, qualora il livello locale di resistenza microbica sia tale da mettere in dubbio il beneficio dell'uso del medicinale, almeno per alcune infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Di seguito sono riportati i microrganismi patogeni in base all'esperienza clinica e ai protocolli terapeutici per il trattamento delle malattie.

Specie generalmente sensibili

Aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis 6; Staphylococcus aureus (meticillina-sensibile)7; Staphylococcus species (meticillina-sensibili), inclusi Staphylococcus epidermidis; Streptococcus agalactiae (gruppo B); gruppo Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius); Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes (gruppo A).

Aerobi Gram-negativi: Citrobacter freudii; Citrobacter koseri; Enterobacter aerogenes; Enterobacter cloacae; Escherichia coli; Haemophilus influenzae; Klebsiella oxytoca; Klebsiella pneumoniae; Morganella morganii; Neisseria meningitidis; Proteus mirabilis; Proteus vulgaris; Serratia marcescens.

Anaerobi Gram-positivi: Clostridium perfringens; Peptoniphilus asaccharolyticus; Peptostreptococcus species (inclusi P. micros, P. anaerobius, P. magnus).

Anaerobi Gram-negativi: Bacteroides caccae; gruppo Bacteroides fragilis; Prevotella bivia; Prevotella disiens.

Specie per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecium 6,8.

Aerobi Gram-negativi: Acinetobacter species; Burkholderia cepacia; Pseudomonas aeruginosa.

Microrganismi naturalmente resistenti

Aerobi Gram-negativi: Stenotrophomonas maltophilia; Legionella species.

Altri microrganismi: Chlamydophila pneumoniae; Chlamydophila psittaci; Coxiella burnetii; Mycoplasma pneumoniae.

6Specie con sensibilità intermedia intrinseca.

7Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti al meropenem.

8Tasso di resistenza > 50% in uno o più paesi dell'UE.

Farmacocinetica.

In volontari sani, la semivita media plasmatica è di circa 1 ora; il volume di distribuzione medio è di circa 0,25 l/kg (11-27 l); la clearance media è di 287 ml/min con una dose di 250 mg, con riduzione della clearance a 205 ml/min con una dose di 2 g. Dopo somministrazione per infusione di 500, 1000 e 2000 mg della durata di 30 minuti, i valori medi di Cmax sono rispettivamente di circa 23, 49 e 115 µg/ml; i corrispondenti valori di AUC sono 39,3, 62,3 e 153 µg×h/ml. Dopo infusione di 5 minuti, i valori di Cmax sono 52 e 112 µg/ml con dosi di 500 e 1000 mg rispettivamente. Con somministrazione ripetuta ogni 8 ore a pazienti con funzionalità renale normale, non si osserva accumulo di meropenem.

Sono disponibili dati che mostrano come, dopo somministrazione di meropenem a dose di 1000 mg ogni 8 ore a pazienti sottoposti a intervento chirurgico per infezioni intra-addominali, i valori di Cmax e della semivita siano simili a quelli osservati in soggetti sani, ma con un volume di distribuzione maggiore (27 l).

Distribuzione. Il legame medio del meropenem alle proteine plasmatiche è di circa il 2% e non dipende dalla concentrazione del farmaco. Dopo somministrazione rapida (5 minuti o meno), la farmacocinetica è bifasica, ma questo effetto è molto meno pronunciato dopo un'infusione di 30 minuti. Il meropenem penetra bene in alcuni liquidi e tessuti corporei, inclusi polmoni, secrezioni bronchiali, bile, liquido cerebrospinale, tessuti genitali femminili, cute, fascia, muscoli ed essudati peritoneali.

Metabolismo. Il meropenem subisce metabolismo per idrolisi dell'anello beta-lattamico, formando un metabolita microbiologicamente inattivo. In vitro, il meropenem mostra una minore suscettibilità all'idrolisi da parte della deidropeptidasi-I (DHP-I) umana rispetto all'imipenem, e pertanto non è necessario l'uso concomitante di un inibitore della DHP-I.

Eliminazione. Il meropenem viene eliminato principalmente immodificato attraverso i reni; circa il 70% (50-75%) della dose viene escreto immodificato entro 12 ore. Un ulteriore 28% viene escreto come metabolita microbiologicamente inattivo. L'eliminazione attraverso le feci rappresenta solo circa il 2% della dose. La clearance renale misurata e l'effetto del probenecid dimostrano che il meropenem subisce sia filtrazione glomerulare che secrezione tubulare.

Insufficienza renale. Il deterioramento della funzionalità renale determina valori plasmatici di AUC più elevati e una semivita più prolungata per il meropenem. L'AUC aumenta in media di 2,4 volte nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina (CrCl) 33-74 ml/min), di 5 volte nei pazienti con compromissione renale grave (CrCl 4-23 ml/min) e di 10 volte nei pazienti in emodialisi (CrCl <2 ml/min), rispetto a volontari sani (CrCl >80 ml/min). I valori di AUC del metabolita microbiologicamente inattivo con anello aperto sono anch'essi significativamente più elevati nei pazienti con compromissione renale. È raccomandata la correzione della dose nei pazienti con compromissione renale moderata o grave.

Il meropenem viene eliminato mediante emodialisi con una clearance durante la procedura che è circa 4 volte superiore rispetto a quella osservata in pazienti con anuria.

Insufficienza epatica. Sono disponibili dati che indicano l'assenza di effetto della malattia epatica sulla farmacocinetica del meropenem dopo somministrazione ripetuta.

Bambini. Sono disponibili dati farmacocinetici nei bambini (inclusi neonati) con infezione: dopo somministrazione di dosi di 10, 20 e 40 mg/kg, i valori di Cmax sono simili a quelli osservati negli adulti dopo dosi di 500, 1000 e 2000 mg rispettivamente. I valori medi di clearance del meropenem sono 5,8 ml/min/kg (6-12 anni), 6,2 ml/min/kg (2-5 anni), 5,3 ml/min/kg (6-23 mesi) e 4,3 ml/min/kg (2-5 mesi). Circa il 60% della dose viene escreto nelle urine entro 12 ore come meropenem e un ulteriore 12% come metabolita. Le concentrazioni di meropenem nel liquido cerebrospinale nei bambini con meningite sono circa il 20% dei livelli contemporaneamente rilevati nel plasma, anche se esiste una notevole variabilità interindividuale.

Pazienti anziani. I dati farmacocinetici in volontari sani anziani (65-80 anni) indicano una riduzione della clearance plasmatica, correlata alla riduzione della clearance della creatinina legata all'età, nonché una lieve riduzione della clearance non renale. La correzione della dose non è necessaria nei pazienti anziani, salvo nei casi di compromissione renale moderata o grave.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini a partire dai 3 mesi di età:

• polmoniti, comprese le polmoniti non ospedaliere e quelle ospedaliere;
• infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica;
• infezioni complicate delle vie urinarie;
• infezioni intra-addominali complicate;
• infezioni ostetriche e post-partum;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• meningite batterica acuta.

Può essere utilizzato per il trattamento di pazienti con neutropenia e febbre sospetta di origine batterica.

Si raccomanda di prendere in considerazione l’adozione di linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva e/o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Ipersensibilità a qualsiasi altro agente antibatterico della classe dei carbapenemi.

Grave ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche, gravi reazioni cutanee) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (ad esempio penicilline o cefalosporine).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il probenecid compete con il meropenem per l’escrezione tubulare attiva e pertanto inibisce la secrezione renale del meropenem, determinando un aumento del tempo di dimezzamento e dei livelli plasmatici di meropenem. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di probenecid e meropenem.

Non sono stati studiati gli effetti potenziali del meropenem sul legame proteico di altri farmaci o sul loro metabolismo. Tuttavia, poiché il legame proteico è estremamente ridotto, non è da attendersi interazione con altre sostanze tramite questo meccanismo.

È stato riportato un abbassamento dei livelli ematici di acido valproico in seguito alla somministrazione concomitante con carbapenemi, con una riduzione dei livelli di acido valproico pari al 60-100% in circa due giorni. A causa della rapidità d’insorgenza e dell’entità della riduzione, la somministrazione concomitante di acido valproico e carbapenemi è considerata non correggibile; pertanto tale interazione deve essere evitata.

La somministrazione concomitante di antibiotici con warfarin può aumentare il suo effetto anticoagulante. Sono stati riportati numerosi casi di aumento dell’effetto anticoagulante di anticoagulanti orali, inclusa la warfarin, in pazienti trattati contemporaneamente con agenti antibatterici. Il rischio può variare in base all’infezione di base, all’età e alle condizioni generali del paziente. Pertanto, è difficile valutare il contributo degli agenti antibatterici all’aumento dei valori di INR (rapporto normalizzato internazionale). Si raccomanda un monitoraggio frequente dell’INR durante e subito dopo la somministrazione concomitante di antibiotici e anticoagulanti orali.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Nella scelta del meropenem come agente terapeutico, si deve considerare l'opportunità di utilizzare un antibiotico della classe dei carbapenemi, tenendo conto di fattori quali la gravità dell'infezione, la diffusione della resistenza ad altri antibiotici appropriati e il rischio di selezione di batteri resistenti ai carbapenemi.

Sono stati segnalati, come con altri antibiotici β-lattamici, gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale.

I pazienti con anamnesi di ipersensibilità ai carbapenemi, alle penicilline o ad altri antibiotici β-lattamici possono presentare anche ipersensibilità al meropenem. Prima di iniziare la terapia con meropenem, è necessario effettuare un'accurata anamnesi riguardo a precedenti reazioni di ipersensibilità agli antibiotici β-lattamici.

In caso di reazione allergica grave, il trattamento deve essere interrotto e devono essere adottate le misure appropriate.

Durante l'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso il meropenem, sono stati riportati casi di colite associata all'uso di antibiotici e di colite pseudomembranosa, la cui gravità può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare tale diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con meropenem. Si deve valutare l'interruzione della terapia con meropenem e l'impiego di un trattamento specifico diretto contro Clostridium difficile. Non devono essere somministrati farmaci che inibiscono la peristalsi intestinale.

Raramente sono stati segnalati episodi di convulsioni durante il trattamento con carbapenemi, incluso il meropenem.

A causa del rischio di tossicità epatica (alterazioni della funzionalità epatica con colestasi e citolisi) durante il trattamento con meropenem, è necessario monitorare attentamente la funzionalità epatica.

Uso nei pazienti con malattie epatiche: durante il trattamento con meropenem nei pazienti con patologie epatiche preesistenti, si raccomanda un rigoroso monitoraggio della funzionalità epatica. Non è richiesta alcuna modifica della dose del farmaco.

Il trattamento con meropenem può causare un test di Coombs diretto o indiretto positivo.

L'associazione di meropenem con acido valproico/valproato di sodio non è raccomandata.

Il meropenem contiene circa 2,0 mEq o 4,0 mEq di sodio per dose di 500 mg o 1 g rispettivamente, informazione da considerare nella prescrizione del farmaco a pazienti sottoposti a dieta controllata per il contenuto di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

I dati sull'uso di meropenem in donne in gravidanza sono assenti o limitati.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti di tossicità riproduttiva. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso di meropenem durante la gravidanza.

Non è noto se il meropenem passi nel latte materno umano. Negli animali, il meropenem è stato riscontrato in concentrazioni molto basse nel latte materno. Alla luce dell'importanza terapeutica per la madre, si dovrà decidere se interrompere l'allattamento al seno o interrompere la terapia con meropenem.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Le tabelle riportate di seguito contengono raccomandazioni generali per il dosaggio del medicinale.

La dose di meropenem e la durata del trattamento dipendono dal tipo di agente patogeno, dalla gravità della malattia e dalla sensibilità individuale del paziente.

Meropenem, quando somministrato in dosi fino a 2 g tre volte al giorno negli adulti e nei bambini con peso corporeo superiore a 50 kg e in dosi fino a 40 mg/kg tre volte al giorno nei bambini, può essere particolarmente indicato per il trattamento di alcuni tipi di infezioni, come le infezioni nosocomiali causate da Pseudomonas aeruginosa o da Acinetobacter spp.

Tabella 2

Dosi raccomandate per adulti e bambini con peso corporeo superiore a 50 kg

Il meropenem deve generalmente essere somministrato come infusione endovenosa della durata di

da 15 a 30 minuti.

Inoltre, dosi del farmaco fino a 1 g possono essere somministrate come iniezione endovenosa in bolo nell'arco di circa 5 minuti. I dati sulla sicurezza che supportano la somministrazione in bolo endovenoso del farmaco a dosi di 2 g negli adulti sono limitati.

Alterazione della funzionalità renale

Tabella 3

Dosi raccomandate del farmaco per adulti e bambini con peso corporeo superiore a 50 kg quando il clearance della creatinina nei pazienti è inferiore a 51 ml/min

I dati che supportano l'uso delle dosi del medicinale indicate nella Tabella 2, aggiustate per una dose unitaria di 2 g, sono limitati.

Il meropenem viene eliminato mediante emodialisi ed emofiltra-zione; pertanto, la dose necessaria del medicinale deve essere somministrata dopo il completamento della procedura di emodialisi.

Non vi sono raccomandazioni riguardo alla dose stabilita del medicinale per i pazienti sottoposti a dialisi peritoneale.

Disfunzione epatica

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica non è necessario un aggiustamento della dose del medicinale.

Dose nei pazienti anziani

Nei pazienti anziani con funzione renale normale o con valori di clearance della creatinina superiori a 50 ml/min non è necessario un aggiustamento della dose.

Bambini

Tabella 4

Dosi raccomandate del medicinale per bambini di età compresa tra 3 mesi e 11 anni e con un peso corporeo inferiore a 50 kg

Non vi sono esperienze nell'uso del medicinale in bambini con compromissione della funzionalità renale.

Il meropenem deve generalmente essere somministrato come infusione endovenosa della durata di 15-30 minuti. Inoltre, dosi di meropenem fino a 20 mg/kg possono essere somministrate come iniezione endovenosa in bolo della durata di circa 5 minuti. I dati sulla sicurezza che confermano la somministrazione del medicinale in bolo endovenoso a dosi di 40 mg/kg nei bambini sono limitati.

Bambini con peso corporeo superiore a 50 kg

Deve essere utilizzata la dose prevista per gli adulti.

Somministrazione dell'iniezione endovenosa in bolo

La soluzione per iniezione in bolo deve essere preparata sciogliendo il medicinale Aris in acqua per preparazioni iniettabili fino ad ottenere una concentrazione di 50 mg/ml.

La stabilità chimica e fisica della soluzione per iniezione in bolo preparata è stata mantenuta per 3 ore a temperatura ambiente (15-25 °C).

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, il medico è responsabile del periodo e delle condizioni di conservazione dopo la preparazione.

Somministrazione dell'infusione endovenosa

La soluzione per infusione deve essere preparata sciogliendo il medicinale Aris in soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio per infusione o in soluzione glucosata (destrosio) al 5 % per infusione, fino ad ottenere una concentrazione di 1-20 mg/ml.

La stabilità chimica e fisica della soluzione per infusione preparata con soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio è stata mantenuta per 6 ore a temperatura ambiente (15-25 °C) o per 24 ore a temperatura di 2-8 °C. La soluzione preparata, se refrigerata, deve essere utilizzata entro 2 ore dopo la rimozione dal frigorifero. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, il medico è responsabile del periodo e delle condizioni di conservazione dopo la preparazione.

La soluzione di meropenem preparata con soluzione glucosata (destrosio) al 5 % deve essere utilizzata immediatamente, ossia entro 1 ora dalla preparazione.

Bambini.

Il medicinale può essere somministrato ai bambini a partire dai 3 mesi di età.

Sovradosaggio.

Un relativo sovradosaggio è possibile in pazienti con compromissione della funzionalità renale se la dose del medicinale non viene adeguatamente aggiustata. L'esperienza limitata derivante dall'uso post-marketing indica che, in caso di reazioni avverse dopo un sovradosaggio, queste sono coerenti con il profilo delle reazioni avverse descritte, generalmente di lieve entità e che regrediscono dopo l'interruzione del trattamento o la riduzione della dose. Si deve prendere in considerazione la necessità di un trattamento sintomatico.

In soggetti con normale funzionalità renale, il medicinale viene rapidamente eliminato attraverso i reni.

L'emodialisi rimuove il meropenem e i suoi metaboliti dall'organismo.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni associate all'uso di meropenem sono state diarrea, eruzioni cutanee, nausea/vomito e infiammazione nel sito di iniezione. I fenomeni più comuni segnalati relativi agli esami di laboratorio associati all'uso di meropenem sono stati trombocitosi e aumento dei livelli degli enzimi epatici.

Nella tabella riportata di seguito, tutte le reazioni avverse sono elencate per classe di sistema organo e frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza sconosciuta (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Entro ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini. Dopo la ricostituzione non congelare.

Incompatibilità.

Non mescolare né aggiungere ad altri medicinali.

La polvere destinata all'uso per iniezioni endovenose in bolo deve essere ricostituita con acqua sterile per preparazioni iniettabili.

La polvere nei flaconi per infusione endovenosa può essere ricostituita direttamente con soluzione fisiologica 0,9 % di cloruro di sodio o con soluzione al 5 % di glucosio per infusione.

Confezione.

Flacone da 30 ml in vetro trasparente, chiuso con tappo di gomma grigio e capsula di sicurezza, in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

San Pharmaceutical Industries Limited /
Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Industrial Area 3, Dewas - 455001, India /
Industrial Area 3, Dewas, 455001, India.