Aripiprazolo®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Aripiprazolo® (Ariprazol)

Composizione:
Sostanza attiva: aripiprazolo;
1 compressa contiene aripiprazolo 10 mg o 15 mg (in base al 100% di sostanza secca aripiprazolo);
Eccipienti: idrossipropilmetilcellulosa; croscarmellosa sodica; lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; acido citrico monoidrato; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio.

Forma farmaceutica.
Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:
Compresse da 10 mg: compresse di colore bianco o quasi bianco, con superficie piana, di forma circolare con smusso, con linea di incisione su un lato;
Compresse da 15 mg: compresse di colore bianco o quasi bianco, con superficie piana, di forma circolare con smusso, con incisione «15» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.
Psicoleptici. Altri antipsicotici. Codice ATC N05A X12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.
Meccanismo d'azione
Si ritiene che l'efficacia dell'aripiprazolo nella schizofrenia e nel disturbo bipolare di tipo I sia dovuta al suo parziale agonismo sui recettori della dopamina D2 e della serotonina 5-HT1a, nonché al suo antagonismo sui recettori della serotonina 5-HT2a. È noto che l'aripiprazolo ha mostrato proprietà antagoniste nei modelli animali di iperattività dopaminergica e proprietà agoniste nei modelli animali di ipoattività dopaminergica. L'aripiprazolo ha un'elevata affinità di legame in vitro per i recettori della dopamina D2 e D3, i recettori della serotonina 5-HT1a e 5-HT2a, nonché un'affinità moderata per i recettori della dopamina D4, i recettori della serotonina 5-HT2c e 5-HT7, i recettori α-1 adrenergici e i recettori dell'istamina H1. L'aripiprazolo ha anche un'affinità moderata per i recettori della serotonina e non ha affinità significativa per i recettori muscarinici. L'interazione con altri recettori, oltre ai sottotipi di recettori dopaminergici e serotoninergici sopra indicati, potrebbe spiegare alcuni altri effetti clinici dell'aripiprazolo.
Nell'amministrazione di aripiprazolo una volta al giorno a volontari sani per due settimane in dosi da 0,5 a 30 mg, il farmaco ha ridotto in modo dose-dipendente il legame di 11C-raclopride, un ligando dei recettori D2/D3 della dopamina, con il nucleo caudato e il putamen, determinato mediante tomografia a emissione di positroni.

Efficacia e sicurezza clinica:
Adulti
Schizofrenia
In tre studi clinici controllati con placebo di breve durata (da 4 a 6 settimane) che hanno coinvolto 1228 pazienti adulti con schizofrenia con sintomi positivi e negativi, l'aripiprazolo ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi psichiatrici rispetto al placebo. L'aripiprazolo è efficace nel mantenimento del miglioramento clinico durante il proseguimento della terapia in pazienti adulti che hanno mostrato una risposta iniziale al trattamento. In uno studio controllato in cui il farmaco di controllo era l'haloperidolo, il numero di pazienti che hanno risposto alla terapia e continuavano a rispondere alla 52ª settimana era simile in entrambi i gruppi (77% nel gruppo aripiprazolo e 73% nel gruppo haloperidolo). Il tasso generale di completamento dello studio era significativamente più alto nei pazienti che assumevano aripiprazolo (43%) rispetto ai pazienti che assumevano haloperidolo (30%). I punteggi effettivi delle scale di valutazione, inclusa la PANSS (Scala di valutazione dei sintomi positivi e negativi) e la scala di valutazione della depressione di Montgomery-Asberg, utilizzate come endpoint secondari, hanno dimostrato un miglioramento significativo rispetto all'haloperidolo. In uno studio controllato con placebo della durata di 26 settimane in pazienti con schizofrenia cronica stabilizzata, l'aripiprazolo ha ridotto significativamente la frequenza di recidive: 34% nel gruppo aripiprazolo e 57% nel gruppo placebo.

Aumento di peso
Negli studi clinici non è stato osservato un aumento clinicamente significativo di peso dovuto all'assunzione di aripiprazolo. In uno studio controllato (farmaco di controllo: olanzapina) in doppio cieco della durata di 26 settimane su pazienti con schizofrenia, che includeva 314 pazienti e utilizzava l'aumento di peso come endpoint primario, un numero significativamente minore di pazienti ha guadagnato almeno il 7% del peso iniziale (cioè almeno 5,6 kg con un peso iniziale medio di 80,5 kg) con l'aripiprazolo (N=18, ovvero il 13% dei pazienti valutati), rispetto all'olanzapina (N=45, ovvero il 33% dei pazienti valutati).

Parametri lipidici
Nell'analisi combinata dei parametri lipidici ottenuti negli studi clinici controllati con placebo in pazienti adulti, non è stata osservata alcuna variazione clinicamente significativa nei livelli di colesterolo totale, trigliceridi, lipoproteine ad alta densità (HDL) e lipoproteine a bassa densità (LDL) indotta dall'aripiprazolo.

Prolattina
I livelli di prolattina sono stati determinati in tutti gli studi a tutte le dosi di aripiprazolo (n = 28242). La frequenza di iperprolattinemia o di aumento dei livelli di prolattina nel siero nei pazienti che assumevano aripiprazolo (0,3%) era simile a quella osservata nel gruppo placebo (0,2%). Nei pazienti che assumevano aripiprazolo, il tempo medio fino all'insorgenza di tali cambiamenti era di 42 giorni e la loro durata media era di 34 giorni. La frequenza di ipoprolattinemia o di diminuzione dei livelli di prolattina nel siero nei pazienti che assumevano aripiprazolo era dello 0,4%, mentre nei pazienti nel gruppo placebo era dello 0,02%. Nei pazienti che assumevano aripiprazolo, il tempo medio fino all'insorgenza di tali cambiamenti era di 30 giorni e la loro durata media era di 194 giorni.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I
In due studi clinici controllati con placebo della durata di 3 settimane con aggiustamento della dose in pazienti con episodi maniacali o misti del disturbo bipolare di tipo I è stata dimostrata una maggiore efficacia dell'aripiprazolo rispetto al placebo. L'efficacia è stata determinata dalla riduzione della gravità dei sintomi maniacali entro 3 settimane di trattamento. Gli studi hanno incluso pazienti con e senza sintomi psicotici, con e senza decorso ciclotimico rapido. In uno studio clinico controllato con placebo della durata di 3 settimane con dose fissa in pazienti con episodi maniacali o misti del disturbo bipolare di tipo I, l'aripiprazolo non ha dimostrato una maggiore efficacia rispetto al placebo. In due studi clinici di monoterapia della durata di 12 settimane (uno studio era controllato con placebo, l'altro con controllo attivo) in pazienti con episodi maniacali o misti del disturbo bipolare di tipo I con o senza sintomi psicotici, l'aripiprazolo ha dimostrato una maggiore efficacia alla terza settimana e un effetto mantenuto paragonabile a litio o haloperidolo alla dodicesima settimana. Il numero di pazienti con mania in cui l'aripiprazolo ha indotto remissione dei sintomi è paragonabile al numero di pazienti che assumevano litio o haloperidolo alla dodicesima settimana. In uno studio clinico controllato con placebo della durata di 6 settimane in pazienti con episodi maniacali o misti del disturbo bipolare di tipo I con o senza sintomi psicotici, una monoterapia di 2 settimane con litio o valproato in dosi terapeutiche è stata parzialmente inefficace. Tuttavia, l'aggiunta di aripiprazolo come terapia aggiuntiva ha portato a una riduzione efficace dei sintomi maniacali rispetto alla monoterapia con litio o valproato. In uno studio clinico controllato con placebo della durata di 26 settimane con un'estensione di 74 settimane, sono stati inclusi pazienti con disturbo maniacale che avevano raggiunto la remissione prima della randomizzazione grazie all'assunzione di aripiprazolo durante la fase di stabilizzazione. In questo studio, l'aripiprazolo si è dimostrato più efficace del placebo nel prevenire le recidive del disturbo bipolare (principalmente mania), ma non si è differenziato dal placebo nella prevenzione delle recidive depressive. In uno studio clinico controllato con placebo della durata di 52 settimane in pazienti con episodi maniacali o misti del disturbo bipolare di tipo I in remissione prolungata (punteggio totale sulla scala di Young (Y-MRS) e sulla scala di Montgomery-Asberg (MADRS) ≤ 12), l'aggiunta di aripiprazolo (10 mg/die e 30 mg/die) a litio o valproato per 12 settimane ha dato risultati migliori rispetto all'aggiunta di aripiprazolo al placebo, riducendo il rischio di recidiva di episodi bipolari del 46% (rischio relativo OR - OR) e riducendo il rischio di recidiva di episodi maniacali del 65% (OR – 0,35). Tuttavia, questa combinazione non ha superato l'effetto del placebo nella prevenzione della recidiva depressiva. L'aggiunta di aripiprazolo ha superato il placebo per il punto finale secondario dello studio, ovvero il punteggio sulla scala di valutazione dell'impressione clinica globale per la gravità del disturbo bipolare (CGI-BP). Durante questo studio aperto, i pazienti sono stati suddivisi in gruppi che ricevevano monoterapia con litio o valproato, al fine di identificare pazienti con risposta parziale alla terapia. I pazienti sono stati stabilizzati per almeno 12 settimane aggiungendo aripiprazolo agli stessi stabilizzatori dell'umore. I pazienti stabilizzati sono stati randomizzati per continuare la terapia con gli stessi stabilizzatori dell'umore aggiungendo aripiprazolo o placebo in doppio cieco. Nella fase randomizzata sono stati inclusi 4 sottogruppi: aripiprazolo + litio; aripiprazolo + valproato; placebo + litio; placebo+valproato. La frequenza di recidiva di qualsiasi cambiamento dell'umore è stata determinata con il metodo di Kaplan-Meier ed è stata: 16% nel gruppo aripiprazolo + litio e 18% nel gruppo aripiprazolo + valproato, rispetto al 45% nel gruppo placebo + litio e al 19% nel gruppo placebo + valproato.

Farmacocinetica.

Assorbimento
L'aripiprazolo viene ben assorbito, con la concentrazione massima nel plasma (Cmax) raggiunta entro 3-5 ore dall'assunzione. L'aripiprazolo subisce un minimo metabolismo presistemico. La biodisponibilità assoluta del farmaco per via orale è dell'87%. L'assunzione di cibo ricco di grassi non influenza la farmacocinetica dell'aripiprazolo.

Distribuzione
L'aripiprazolo si distribuisce ampiamente nei tessuti corporei. Il volume di distribuzione è di 4,9 l/kg, indicando una grande distribuzione extravascolare. Quando somministrato in dosi terapeutiche, l'aripiprazolo e il deidroaripiprazolo sono legati alle proteine del siero per oltre il 99%, principalmente all'albumina.

Biotrasformazione
L'aripiprazolo viene ampiamente metabolizzato nel fegato, principalmente attraverso deidrogenazione, idrossilazione e N-dealchilazione. Secondo i dati degli studi in vitro, gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6 sono responsabili della deidrogenazione e dell'idrossilazione dell'aripiprazolo, mentre la N-dealchilazione è catalizzata dal CYP3A4. L'aripiprazolo è la sostanza principale presente nel circolo sistemico. A regime stazionario, il deidroaripiprazolo, il suo metabolita attivo, rappresenta circa il 40% dell'area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC) dell'aripiprazolo nel plasma.

Eliminazione
Il periodo di emivita medio dell'aripiprazolo è di circa 75 ore negli individui con metabolismo CYP2D6 attivo e di circa 146 ore negli individui con metabolismo CYP2D6 debole. Il clearance totale dell'aripiprazolo è di 0,7 ml/min/kg, principalmente rappresentato dal clearance epatico. Dopo una singola dose orale di aripiprazolo marcato con 14C, circa il 27% è stato escreto nelle urine e circa il 60% nelle feci. Meno dell'1% di aripiprazolo in forma inalterata è stato escreto nelle urine, circa il 18% di aripiprazolo inalterato è stato escreto nelle feci.

Farmacocinetica in gruppi di pazienti particolari

Pediatria
La farmacocinetica dell'aripiprazolo e del deidroaripiprazolo in pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni è stata simile a quella negli adulti dopo la correzione per la differenza di peso corporeo.

Pazienti anziani
Non ci sono differenze nella farmacocinetica dell'aripiprazolo tra volontari sani anziani e pazienti più giovani. Inoltre, non è stato osservato un impatto significativo dell'età nell'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti affetti da schizofrenia.

Sesso
Non ci sono differenze nella farmacocinetica dell'aripiprazolo tra uomini e donne sani, né un impatto significativo del sesso nell'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con schizofrenia.

Fumo
L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha rilevato un impatto clinicamente significativo del fumo sulla farmacocinetica dell'aripiprazolo.

Razza
L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha rilevato un impatto clinicamente significativo delle differenze etniche sulla farmacocinetica dell'aripiprazolo.

Insufficienza renale
È stato osservato che le caratteristiche farmacocinetiche dell'aripiprazolo e del deidroaripiprazolo sono uguali sia in pazienti con gravi malattie renali che in giovani volontari sani.

Insufficienza epatica
In uno studio con dose singola in pazienti con diversi gradi di cirrosi epatica (classi A, B e C secondo la scala di Child-Pugh) non è stato osservato un impatto significativo dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica dell'aripiprazolo e del deidroaripiprazolo, tuttavia nello studio sono stati inclusi solo tre pazienti con cirrosi epatica di classe C, insufficienti per trarre conclusioni sulla capacità metabolica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.
Il medicinale Aripiprazolo® è indicato per il trattamento della schizofrenia negli adulti. Aripiprazolo® è indicato anche per il trattamento di episodi maniacali moderati e gravi nel disturbo bipolare di tipo I, nonché per la prevenzione di nuovi episodi maniacali negli adulti che in precedenza hanno avuto episodi maniacali e che hanno risposto al trattamento con aripiprazolo.

Controindicazioni.
Ipersensibilità all'aripiprazolo o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni.
A causa dell'antagonismo sui recettori α1-adrenergici, l'aripiprazolo può potenziare l'effetto di alcuni farmaci antipertensivi. A causa dell'effetto principale dell'aripiprazolo sul sistema nervoso centrale (SNC), si deve prestare cautela quando si somministra aripiprazolo con alcol, altri medicinali che influenzano il SNC, a causa della possibile comparsa di effetti collaterali incrociati, come l'azione sedativa (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). L'aripiprazolo deve essere usato con cautela insieme ad altri medicinali che prolungano l'intervallo QT o alterano l'equilibrio elettrolitico.

Potenziale influenza di altri medicinali sull'effetto dell'aripiprazolo

Inibitore della secrezione dell'acido cloridrico, antagonista H2 dei recettori dell'istamina famotidina
La famotidina riduce la velocità di assorbimento dell'aripiprazolo, ma questo effetto non è considerato clinicamente significativo.

Aripiprazolo metabolizzato attraverso diversi percorsi con il coinvolgimento degli enzimi CYP2D6 e CYP3A4, ma non degli enzimi CYP1A. Pertanto, non è necessario correggere la dose nei fumatori.

Chinidina e altri inibitori del CYP2D6
In uno studio clinico su volontari sani, un potente inibitore dell'enzima CYP2D6 (chinidina) ha aumentato l'AUC dell'aripiprazolo del 107%, mentre la Cmax è rimasta invariata. I valori di AUC e Cmax del deidroaripiprazolo, il metabolita attivo dell'aripiprazolo, sono diminuiti rispettivamente del 32% e del 47%. La dose di aripiprazolo deve essere ridotta di circa la metà quando viene assunta contemporaneamente alla chinidina. Altri potenti inibitori del CYP2D6, come fluoxetina e paroxetina, probabilmente avranno un effetto simile, quindi la riduzione della dose in caso di loro utilizzo dovrebbe essere la stessa.

Chetocanazolo e altri inibitori del CYP3A4
In uno studio clinico su volontari sani, un potente inibitore dell'enzima CYP3A4 (chetocanazolo) ha aumentato l'AUC e la Cmax dell'aripiprazolo rispettivamente del 63% e del 37%. I valori di AUC e Cmax del deidroaripiprazolo sono aumentati rispettivamente del 77% e del 43%. In individui con metabolismo CYP2D6 ridotto, l'assunzione contemporanea di potenti inibitori del CYP3A4 può portare a concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo più elevate rispetto a quelle nei pazienti con metabolismo CYP2D6 attivo. Nel caso di necessità di somministrazione contemporanea di chetocanazolo o di altri potenti inibitori del CYP3A4 con aripiprazolo, il potenziale vantaggio deve superare il possibile rischio per il paziente. In caso di somministrazione contemporanea di aripiprazolo e chetocanazolo, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta di circa la metà. Altri potenti inibitori del CYP3A4, come itraconazolo e inibitori della proteasi dell'HIV, teoricamente possono avere gli stessi effetti, quindi è necessario ridurre le dosi in modo analogo (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»). Dopo l'interruzione dell'inibitore del CYP2D6 o del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata al livello utilizzato prima dell'inizio della terapia concomitante.

Possibile lieve aumento della concentrazione di aripiprazolo in caso di somministrazione contemporanea di inibitori deboli del CYP3A4 (diltiazem) o del CYP2D6 (escitalopram).

Carbamazepina e altri inibitori del CYP3A4
Dopo la somministrazione contemporanea di carbamazepina, un potente induttore del CYP3A4, con aripiprazolo, nei pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffectivo, i valori geometrici medi di Cmax e AUC dell'aripiprazolo, rispetto alla monoterapia con aripiprazolo (30 mg), sono diminuiti rispettivamente del 68% e del 73%. Analogamente, con la somministrazione contemporanea di carbamazepina con deidroaripiprazolo, i valori geometrici medi di Cmax e AUC di quest'ultimo sono diminuiti rispettivamente del 69% e del 71%, rispetto alla monoterapia con aripiprazolo. La dose di aripiprazolo deve essere raddoppiata quando viene assunta contemporaneamente alla carbamazepina. La somministrazione contemporanea di aripiprazolo con altri potenti induttori del CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidone, efavirenz, nevirapina e iperico comune), che teoricamente hanno un effetto simile ai potenti inibitori del CYP3A4 sopra menzionati, richiede un aumento corrispondente della dose. Dopo l'interruzione della somministrazione di potenti induttori del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta a quella raccomandata.

Valproato e litio
Nel caso di assunzione contemporanea di valproato o litio con aripiprazolo, non sono stati osservati cambiamenti clinicamente significativi nella concentrazione di aripiprazolo, quindi non è necessaria alcuna correzione della dose quando si utilizza valproato o litio con aripiprazolo.

Sindrome serotoninergica
Nei pazienti che assumevano aripiprazolo sono stati osservati casi di sindrome serotoninergica, specialmente in caso di somministrazione contemporanea con altri farmaci serotoninergici, tra cui inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)/inibitori selettivi della ricapt