Aranesp: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE ARANESP (ARANESP®)

Composizione:

Principio attivo: darbepoetina alfa;

1 siringa preriempita contiene darbepoetina alfa:

10 mcg in 0,4 ml (25 mcg/ml);

30 mcg in 0,3 ml (100 mcg/ml);

500 mcg in 1 ml (500 mcg/ml);

La darbepoetina alfa è prodotta mediante tecnologia del DNA ricombinante utilizzando cellule ovariche del criceto cinese (CHO-K1).

Eccipienti: sodio cloruro, sodio fosfato monoidrato, sodio fosfato anidro, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido trasparente, incolore, praticamente privo di particelle.

Gruppo farmacoterapeutico.

Antianemici, altri agenti antianemici.

Codice ATC B03XA02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

L'eritropoietina umana è un ormone glicoproteico endogeno che rappresenta il principale regolatore dell'eritropoiesi grazie all'interazione specifica con il recettore dell'eritropoietina sulle cellule progenitrici eritroidi nel midollo osseo. La produzione di eritropoietina avviene principalmente nei reni ed è regolata da questi in risposta ai cambiamenti nell'ossigenazione dei tessuti. La produzione di eritropoietina endogena è compromessa nei pazienti con insufficienza renale cronica, e la principale causa di anemia in tali pazienti è la carenza di eritropoietina. Nei pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia, l'eziologia dell'anemia è multifattoriale. In questi pazienti, sia la carenza di eritropoietina sia la ridotta risposta delle cellule progenitrici eritroidi all'eritropoietina endogena contribuiscono significativamente allo sviluppo dell'anemia.

Proprietà farmacodinamiche

La darbepoetina alfa stimola l'eritropoiesi attraverso lo stesso meccanismo dell'ormone endogeno. La darbepoetina alfa possiede cinque catene glucidiche legate all'N, mentre l'ormone endogeno e gli eritropoietini ricombinanti umani (r-HuEPO) ne hanno tre. I residui aggiuntivi di zucchero non differiscono molecolarmente da quelli presenti sull'ormone endogeno. A causa del maggiore contenuto di carboidrati, la darbepoetina alfa ha un'emivita terminale più lunga rispetto all'r-HuEPO e quindi una maggiore attività in vivo. Nonostante queste modifiche molecolari, la darbepoetina alfa mantiene una specificità molto elevata per il recettore dell'eritropoietina.

Efficacia e sicurezza clinica

Pazienti con insufficienza renale cronica

In due studi clinici su pazienti con insufficienza renale cronica (IRC), è stato osservato un aumento del rischio di mortalità e di gravi complicanze cardiovascolari con l'uso di farmaci stimolanti l'eritropoiesi per raggiungere un aumento dei livelli di emoglobina (13,5 g/dl (8,4 mmol/l) rispetto a 11,3 g/dl (7,1 mmol/l); 14 g/dl (8,7 mmol/l) rispetto a 10 g/dl (6,2 mmol/l)).

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, correttivo (n = 358) volto a confrontare una somministrazione ogni 2 settimane con una somministrazione mensile in pazienti con IRC o in dialisi, la somministrazione mensile di darbepoetina alfa non è risultata inferiore alla somministrazione ogni 2 settimane nel correggere l'anemia. Il tempo medio (quartile 1, quartile 3) per raggiungere la correzione del livello di emoglobina (aumento ≥ 10,0 g/dl e ≥ 1,0 g/dl rispetto al valore basale) è stato di 5 settimane per entrambi i regimi, ogni 2 settimane (3, 7 settimane) e mensile (3, 9 settimane). Durante il periodo di studio (29-33 settimane), la dose settimanale equivalente media (95 % IC) è stata di 0,20 (0,17, 0,24) µg/kg nel regime ogni 2 settimane e di 0,27 (0,23, 0,32) µg/kg nel regime mensile.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (TREAT) su una coorte di 4.038 pazienti con IRC non in dialisi, affetti da diabete di tipo 2 e con livello di emoglobina ≤ 11 g/dl, i pazienti hanno ricevuto o darbepoetina alfa per raggiungere un livello di emoglobina di 13 g/dl, o placebo (con uso di supporto di darbepoetina alfa se i livelli di emoglobina scendevano sotto i 9 g/dl). Lo studio non è riuscito a raggiungere nessuna delle due principali finalità: dimostrare una riduzione, da un lato, del rischio di mortalità per tutte le cause o del rischio di malattia cardiovascolare (darbepoetina alfa rispetto a placebo; HR = 1,05; 95 % IC (0,94; 1,17)) e, dall'altro, del rischio di mortalità per tutte le cause o di insufficienza renale cronica terminale (IRCT) (darbepoetina alfa rispetto a placebo; HR = 1,06; 95 % IC (0,95; 1,19)). L'analisi dei singoli componenti degli endpoint combinati ha mostrato i seguenti HR (95 % IC): decessi – 1,05 (0,92; 1,21), scompenso cardiaco congestizio (SCC) – 0,89 (0,74; 1,08), infarto miocardico (IM) – 0,96 (0,75; 1,23), ictus – 1,92 (1,38; 2,68), ospedalizzazione per ischemia miocardica – 0,84 (0,55; 1,27), IRCT – 1,02 (0,87; 1,18).

Sono stati effettuati analisi retrospettive combinate di studi clinici su farmaci stimolanti l'eritropoiesi con partecipazione di pazienti con IRC (in dialisi e non, con e senza diabete). Negli studi è stata osservata una tendenza all'aumento del rischio di mortalità per tutte le cause, complicanze cardiovascolari e cerebrovascolari, associate a dosi cumulative più elevate di farmaci stimolanti l'eritropoiesi, indipendentemente dalla presenza di diabete o dallo stato di dialisi (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Bambini

In uno studio clinico randomizzato, 114 pazienti pediatrici con anemia (livello di emoglobina < 10,0 g/dl) di età compresa tra 2 e 18 anni, affetti da malattia renale cronica, in dialisi o non in dialisi, e non in trattamento con farmaci stimolanti l'eritropoiesi, hanno ricevuto darbepoetina alfa una volta alla settimana (n = 58) o ogni due settimane (n = 56) per correggere l'anemia. La concentrazione di emoglobina è aumentata a ≥ 10 g/dl in > 98 % (p < 0,001) dei pazienti pediatrici che assumevano darbepoetina alfa una volta alla settimana e nell'84 % (p = 0,293) di quelli che la assumevano ogni due settimane. Quando è stato raggiunto per la prima volta il livello di emoglobina ≥ 10,0 g/dl, la dose media (DS) corretta per peso corporeo era di 0,48 (0,24) µg/kg (da 0,0 a 1,7 µg/kg) una volta alla settimana nel gruppo che riceveva il farmaco una volta alla settimana e di 0,76 (0,21) µg/kg (da 0,3 a 1,5 µg/kg) ogni due settimane nel gruppo che riceveva il farmaco ogni due settimane.

In uno studio clinico con 124 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 18 anni con malattia renale cronica, in dialisi o non in dialisi, i pazienti stabili all'epoetina alfa sono stati randomizzati in gruppi che ricevevano darbepoetina alfa una volta alla settimana (per via sottocutanea o endovenosa), utilizzando un fattore di conversione della dose di 238:1, oppure hanno continuato il trattamento con epoetina alfa senza modificare dose, schema o via di somministrazione. L'endpoint primario di efficacia [variazione dell'emoglobina tra il basale e il periodo di valutazione (settimana 21-28)] è risultato comparabile nei due gruppi. Il livello medio di emoglobina per r-HuEPO e darbepoetina alfa al basale era rispettivamente di 11,1 (DS 0,7) g/dl e 11,3 (DS 0,6) g/dl. Il livello medio di emoglobina alla settimana 28 per r-HuEPO e darbepoetina alfa era rispettivamente di 11,1 (DS 1,4) g/dl e 11,1 (DS 1,1) g/dl.

In uno studio di monitoraggio regolatorio europeo su pazienti pediatrici sono stati arruolati 319 bambini con malattie renali croniche (13 (4,1 %) pazienti di età < 1 anno, 83 (26,0 %) pazienti di età compresa tra 1 e < 6 anni, 90 (28,2 %) pazienti di età compresa tra 6 e < 12 anni e 133 (41,7 %) pazienti ≥ 12 anni), che hanno ricevuto darbepoetina alfa; la concentrazione di emoglobina media era compresa tra 11,3 e 11,5 g/dl e le dosi medie di darbepoetina alfa corrette per peso corporeo sono rimaste relativamente costanti (tra 2,31 µg/kg al mese e 2,67 µg/kg al mese) durante il periodo di studio per tutte le categorie di pazienti arruolati.

Negli studi non sono state osservate differenze significative tra il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici e quello precedentemente registrato nei pazienti adulti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti oncologici in chemioterapia

EPO-ANE-3010, uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto, è stato condotto su 2098 donne con anemia e cancro al seno metastatico in chemioterapia di prima o seconda linea. Si trattava di uno studio di non inferiorità progettato per escludere un aumento del 15 % del rischio di progressione tumorale o di morte con l'uso di epoetina alfa in combinazione con il trattamento standard (TS) rispetto al solo trattamento standard. Al momento dell'interruzione della raccolta dei dati clinici, la mediana della sopravvivenza libera da progressione (SLP), valutata dal ricerciatore, era di 7,4 mesi in entrambi i gruppi (HR 1,09, 95 % IC: 0,99, 1,20), indicando che l'obiettivo dello studio non è stato raggiunto. Nel gruppo con epoetina alfa in combinazione con il trattamento standard, un numero significativamente minore di pazienti ha ricevuto trasfusioni di globuli rossi (5,8 % rispetto all'11,4 %); tuttavia, un numero significativamente maggiore di pazienti nel gruppo con epoetina alfa in combinazione con il trattamento standard ha sviluppato complicanze vascolari trombotiche (2,8 % rispetto all'1,4 %). All'analisi finale sono stati registrati 1653 decessi. La mediana della sopravvivenza globale nel gruppo che assumeva epoetina alfa in combinazione con il trattamento standard era di 17,8 mesi, mentre nel gruppo con solo trattamento standard era di 18,0 mesi (HR 1,07, 95 % IC: 0,97, 1,18). La mediana del tempo alla progressione (TTP) basata sulla progressione della malattia (PM) valutata dal ricerciatore era di 7,5 mesi nel gruppo con epoetina alfa in combinazione con il trattamento standard e di 7,5 mesi nel gruppo con trattamento standard (HR 1,099, 95 % IC: 0,998, 1,210). La mediana del TTP basata sulla PM valutata da un Comitato Esperto Indipendente (CEI) era di 8,0 mesi nel gruppo con epoetina alfa in combinazione con il trattamento standard e di 8,3 mesi nel gruppo con trattamento standard (HR 1,033, 95 % IC: 0,924, 1,156).

In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 314 pazienti con cancro al polmone in chemioterapia con platino, è stata osservata una riduzione significativa della necessità di trasfusioni (p < 0,001).

Gli studi clinici hanno dimostrato che la darbepoetina alfa ha un'efficacia analoga quando somministrata con un'iniezione ogni tre settimane, ogni due settimane o settimanalmente, senza aumento della dose totale necessaria.

La sicurezza e l'efficacia del trattamento con Aranesp una volta ogni tre settimane nel ridurre la necessità di trasfusione di globuli rossi in pazienti sottoposti a chemioterapia sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, con 705 pazienti con anemia e neoplasie mieloidi in chemioterapia multipla. I pazienti sono stati randomizzati in gruppi che ricevevano 500 µg una volta ogni tre settimane o 2,25 µg/kg una volta alla settimana. In entrambi i gruppi, la dose veniva ridotta del 40 % rispetto alla dose precedente (ad esempio, prima riduzione della dose: a 300 µg – nel gruppo ogni tre settimane e a 1,35 µg/kg – nel gruppo settimanale) se l'emoglobina aumentava di oltre 1 g/dl entro un periodo di 14 giorni. Nel gruppo ogni tre settimane, il 72 % dei pazienti ha richiesto una riduzione della dose, nel gruppo settimanale il 75 %. Questo studio conferma che 500 µg una volta ogni tre settimane è comparabile all'assunzione settimanale per quanto riguarda il numero di pazienti che ricevono almeno una trasfusione di globuli rossi dalla settimana 5 fino alla fine della fase di trattamento.

In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 344 pazienti con anemia e neoplasie linfoproliferative in chemioterapia, si è osservata una significativa riduzione della necessità di trasfusioni ematiche e un miglioramento della risposta emoglobinica (p < 0,001). È stato inoltre osservato un miglioramento della stanchezza, misurato con la scala di valutazione funzionale del trattamento del cancro (FACT-Fatica).

L'eritropoietina è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di globuli rossi. I recettori dell'eritropoietina possono essere presenti sulla superficie di diverse cellule tumorali.

La sopravvivenza dei pazienti e la progressione tumorale sono state studiate in cinque grandi studi controllati con un totale di 2.833 pazienti. Quattro di questi cinque studi erano in doppio cieco controllati con placebo e uno era uno studio in aperto. Due studi hanno coinvolto pazienti in chemioterapia. In due di questi studi il livello obiettivo di emoglobina era > 13 g/dl, negli altri studi era 12-14 g/dl. Nello studio in aperto non è stata osservata alcuna differenza nei tassi di sopravvivenza globale tra i pazienti che ricevevano eritropoietina ricombinante umana e quelli del gruppo di controllo. Nei quattro studi controllati con placebo, i rapporti di rischio per la sopravvivenza globale variavano da 1,25 a 2,47 a favore del gruppo di controllo. I risultati di questi studi hanno mostrato un aumento statisticamente significativo e inspiegabile della mortalità nei pazienti con anemia associata a diversi tipi di cancro comune che assumevano eritropoietina ricombinante umana rispetto al gruppo di controllo. Il risultato ottenuto negli studi riguardo alla sopravvivenza globale non è stato adeguatamente spiegato dalle differenze nei tassi di trombosi e complicanze correlate tra i pazienti che ricevevano eritropoietina ricombinante umana e quelli del gruppo di controllo.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di fase III, 2549 pazienti adulti con anemia in chemioterapia per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC) avanzato sono stati randomizzati nel rapporto 2:1 ai gruppi con darbepoetina alfa o placebo e hanno ricevuto trattamento fino al raggiungimento di un livello massimo di emoglobina di 12 g/dl. I risultati hanno mostrato una non inferiorità per l'endpoint primario della sopravvivenza globale, con una mediana della sopravvivenza nel gruppo con darbepoetina alfa e nel gruppo con placebo rispettivamente di 9,5 e 9,3 mesi (HR stratificato 0,92; 95 % IC: 0,83–1,01). L'endpoint secondario della sopravvivenza libera da progressione era rispettivamente di 4,8 e 4,3 mesi (HR stratificato 0,95; 95 % IC: 0,87–1,04), escludendo un aumento predefinito del rischio del 15 %.

È stato inoltre effettuato un riesame sistematico che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti oncologici arruolati in 57 studi clinici. Il metanalisi dei dati sulla sopravvivenza globale ha permesso di calcolare un rapporto di rischio pari a 1,08 a favore del gruppo di controllo (95 % IC: 0,99; 1,18; 42 studi e 8.167 pazienti).

Un aumentato rischio relativo di eventi tromboembolici (RR 1,67, 95 % IC: 1,35, 2,06; 35 studi e 6.769 pazienti) è stato osservato nei pazienti che ricevevano eritropoietina ricombinante umana. Pertanto, esistono dati solidi che suggeriscono la possibilità di un danno significativo con la terapia con eritropoietina ricombinante umana nei pazienti con neoplasie. In che misura questi risultati possano applicarsi all'uso di eritropoietina ricombinante per raggiungere una concentrazione di emoglobina inferiore a 13 g/dl in pazienti con cancro in chemioterapia non è chiaro, poiché pochi pazienti con queste caratteristiche sono stati inclusi nella revisione.

È stato effettuato un'analisi dei dati provenienti da oltre 13.900 pazienti con neoplasie (in chemioterapia, radioterapia, chemioradioterapia o senza trattamento) arruolati in 53 studi clinici controllati con diversi epoetini. Il metanalisi dei dati sulla sopravvivenza globale ha permesso di calcolare un rapporto di rischio pari a 1,06 a favore del gruppo di controllo (95 % IC: 1,00, 1,12; 53 studi e 13.933 pazienti), mentre nei pazienti con cancro in chemioterapia il rapporto di rischio per la sopravvivenza globale era di 1,04 (95 % IC: 0,97, 1,11; 38 studi e 10.441 pazienti). I metanalisi indicano inoltre un significativo aumento del rischio relativo di eventi tromboembolici nei pazienti con neoplasie che ricevono eritropoietina ricombinante umana (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Farmacocinetica.

A causa del maggiore contenuto di carboidrati, i livelli ematici di darbepoetina alfa rimangono superiori alla concentrazione minima stimolante necessaria per l'eritropoiesi per un periodo più lungo rispetto a una dose molare equivalente di r-HuEPO, consentendo una somministrazione meno frequente della darbepoetina alfa per ottenere la stessa risposta biologica.

Pazienti con insufficienza renale cronica

La farmacocinetica della darbepoetina alfa è stata studiata clinicamente in pazienti con insufficienza renale cronica dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea. Dopo somministrazione endovenosa, l'emivita terminale della darbepoetina alfa è di 21 ore (DS 7,5). La clearance della darbepoetina alfa è di 1,9 ml/ora/kg (DS 0,56) e il volume di distribuzione (Vss) è approssimativamente pari al volume del plasma (50 ml/kg). La biodisponibilità è del 37 % dopo somministrazione sottocutanea. Dopo somministrazione mensile di darbepoetina alfa con dosi sottocutanee comprese tra 0,6 e 2,1 µg/kg, l'emivita terminale è stata di 73 ore (DS 24). L'emivita terminale più lunga della darbepoetina alfa somministrata per via sottocutanea rispetto a quella endovenosa è dovuta alla cinetica dell'assorbimento sottocutaneo. Negli studi clinici è stata osservata una minima accumulazione indipendentemente dalla via di somministrazione. Negli studi preclinici è stato dimostrato che la clearance renale è minima (fino al 2 % della clearance totale) e non influenza l'emivita nel siero.

I dati di 809 pazienti che hanno ricevuto Aranesp negli studi clinici europei sono stati analizzati per valutare la dose necessaria per mantenere l'emoglobina; non è stata osservata differenza tra le dosi settimanali medie con somministrazione endovenosa e sottocutanea.

Per quanto riguarda la farmacocinetica della darbepoetina alfa in pazienti pediatrici (2-16 anni) con IRC, in dialisi o non in dialisi, sono stati determinati profili farmacocinetici con campionamenti fino a 2 settimane (336 ore) dopo una o due dosi somministrate per via sottocutanea o endovenosa. Sulla base dei dati farmacocinetici negli adulti con IRC, con la stessa durata del campionamento, il confronto ha mostrato che la farmacocinetica della darbepoetina alfa era simile nei bambini e negli adulti con IRC.

Nella prima fase di uno studio farmacocinetico dopo somministrazione endovenosa, è stata osservata una differenza di circa il 25 % tra bambini e adulti nel valore dell'area sotto la curva dal tempo 0 all'infinito (AUC[0-∞]); tuttavia, questa differenza era due volte inferiore rispetto alle variazioni di AUC(0-∞) osservate nei bambini. L'AUC(0-∞) è risultata simile negli adulti e nei bambini con IRC dopo somministrazione sottocutanea. L'emivita era anch'essa simile negli adulti e nei bambini con IRC dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea.

Pazienti oncologici in chemioterapia

Dopo somministrazione sottocutanea di 2,25 µg/kg ad adulti oncologici, la concentrazione massima media di darbepoetina alfa di 10,6 ng/ml (DS 5,9) è stata raggiunta in un tempo medio di 91 ore (DS 19,7). Questi parametri corrispondevano a una farmacocinetica lineare in un ampio intervallo di dosi (0,5-8 µg/kg settimanalmente e 3-9 µg/kg ogni due settimane). I parametri farmacocinetici non sono cambiati con la somministrazione ripetuta di dosi per 12 settimane (somministrazione settimanale o ogni due settimane). È stata osservata una prevista lieve (< 2 volte) elevazione della concentrazione nel siero al raggiungimento dello stato stazionario, ma non è stata osservata un'accumulazione inattesa dopo somministrazione ripetuta. È stato condotto uno studio farmacocinetico su pazienti con anemia indotta da chemioterapia, trattati con 6,75 µg/kg di darbepoetina alfa somministrata sottocutaneamente ogni 3 settimane in combinazione con chemioterapia. In questo studio, che ha permesso di caratterizzare dettagliatamente l'emivita terminale, l'emivita terminale media (DS) era di 74 (DS 27) ore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'anemia sintomatica associata all'insufficienza renale cronica (IRC) negli adulti e nei bambini (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Trattamento dell'anemia sintomatica negli adulti affetti da tumori maligni non mieloidi in trattamento con chemioterapia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale elencati nel paragrafo «Composizione».

Ipertensione arteriosa non adeguatamente controllata con terapia farmacologica.

Misure di sicurezza particolari.

Quando Aranesp viene utilizzato in ambito ambulatoriale, può essere tolto dal frigorifero una sola volta e conservato a temperatura ambiente (fino a 25 °C) per un massimo di 7 giorni. Dopo che la siringa è stata rimossa dal frigorifero e ha raggiunto la temperatura ambiente (fino a 25 °C), deve essere utilizzata entro 7 giorni oppure deve essere eliminata.

Aranesp è un prodotto sterile ma non conservato. Non utilizzare più di una dose per siringa. Eventuali residui di medicinale nella siringa preriempita devono essere eliminati.

Prima della somministrazione, la soluzione di Aranesp deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle estranee e di alterazioni del colore. Non utilizzare il medicinale se sono presenti particelle estranee o se si osserva un cambiamento di colore. Non agitare. Prima dell'iniezione, lasciare che la siringa preriempita raggiunga la temperatura ambiente.

I medicinali non utilizzati e i materiali residui devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Istruzioni per la somministrazione di Aranesp

Questa sezione contiene indicazioni per l'autosomministrazione di Aranesp. Ricordare che è possibile iniettarsi le dosi solo dopo che il medico, l'infermiere o il farmacista hanno mostrato come procedere. Se non si comprende qualcosa riguardo alla tecnica di somministrazione, rivolgersi al medico, all'infermiere o al farmacista.

Come utilizzare correttamente la siringa preriempita con Aranesp?

Il medico le ha prescritto un'iniezione sottocutanea di Aranesp contenuta in una siringa preriempita. Il medico, l'infermiere o il farmacista le indicheranno la quantità di Aranesp da assumere e la frequenza delle iniezioni.

Materiale necessario

Per eseguire autonomamente l'iniezione, sono necessari:

una nuova siringa preriempita con Aranesp;
salviette imbevute di alcol o analoghe.

Cosa fare prima dell'iniezione sottocutanea di Aranesp?

Togliere la siringa preriempita dal frigorifero. Lasciarla a temperatura ambiente per circa 30 minuti. Questo rende l'iniezione più confortevole. In nessun caso riscaldare Aranesp con altri metodi (ad esempio, nel forno a microonde o in acqua calda). Inoltre, non lasciare la siringa esposta alla luce diretta del sole.
Non agitare la siringa preriempita.
Non rimuovere il tappo dalla siringa finché non si è pronti per eseguire l'iniezione.
Verificare che la dose corrisponda a quanto prescritto dal medico.
Controllare la data di scadenza riportata sull'etichetta della siringa preriempita (EXP). Non utilizzare il prodotto dopo l'ultimo giorno del mese indicato.
Controllare l'aspetto esterno di Aranesp. Deve trattarsi di un liquido limpido, incolore o leggermente perlato. Non utilizzare il medicinale se si osserva torbidità o particelle estranee.
Lavarsi accuratamente le mani.
Individuare una superficie comoda e ben illuminata e disporre su di essa tutto il materiale necessario, in modo da averlo a portata di mano.

Come prepararsi per l'iniezione di Aranesp?

Prima dell'iniezione, è necessario eseguire le seguenti operazioni:

Per evitare di piegare l'ago, rimuovere con attenzione il cappuccio dell'ago senza svitarlo, come mostrato nelle figure 1 e 2.
Non toccare l'ago e non premere lo stantuffo.
Nella siringa preriempita potrebbe essere presente una piccola bolla d'aria. Non è necessario eliminarla prima di somministrare l'iniezione.

Somministrare la soluzione contenente una bolla d'aria non è dannoso.

Ora è possibile utilizzare la siringa preriempita.

Dove deve essere praticata l'iniezione?

Le aree migliori per eseguire autonomamente le iniezioni sono le parti superiori delle cosce e l'addome. Se qualcun altro esegue l'iniezione, si può utilizzare anche la superficie posteriore delle braccia.

Se l'area di iniezione è arrossata o irritata, è possibile cambiare il sito di somministrazione.

Come fare un'iniezione a se stesso?

Disinfettare la cute con un batuffolo di cotone imbevuto di alcol e afferrare la pelle (senza premere) tra il pollice e l'indice.
Inserire completamente l'ago nella cute, come mostrato dal medico, dall'infermiere o dal farmacista.
Iniettare sottocutaneamente la dose necessaria, come mostrato dal medico, dall'infermiere o dal farmacista.
Premere lentamente e uniformemente sul pistone, tenendo la pelle tra pollice e indice, finché la siringa non si svuota completamente.
Rimuovere l'ago e rilasciare la pelle.
Se appare una goccia di sangue nel sito d'iniezione, può essere delicatamente rimossa con una pallina di cotone o un batuffolo di garza. Non strofinare il sito d'iniezione. Se necessario, il sito d'iniezione può essere coperto con un cerotto.
Utilizzare ogni siringa solo per una singola iniezione. Non utilizzare il residuo di Aranesp rimasto nella siringa.

Ricordare! In caso di problemi, non esitare a chiedere aiuto e consiglio al proprio medico o all'infermiere.

Smaltimento delle siringhe

Non ricoprire con il tappo per l'ago le siringhe usate, poiché si potrebbe accidentalmente punzecchiarsi.
Conservare le siringhe usate in un luogo fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
Le siringhe preriempite usate devono essere smaltite secondo le normative locali. Chiedere al proprio farmacista come smaltire correttamente i medicinali non più necessari. Ciò contribuirà a proteggere l'ambiente.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I dati clinici disponibili finora non indicano alcuna interazione tra darbepoetina alfa e altre sostanze. Tuttavia, esiste un potenziale di interazione con sostanze che si legano in larga misura ai globuli rossi, come ciclosporina e tacrolimo. Se Aranesp viene somministrato contemporaneamente a uno di questi farmaci, si deve monitorare il livello ematico di tali sostanze e aggiustare il dosaggio in caso di aumento della concentrazione di emoglobina.

Caratteristiche di impiego.

Avvertenze generali

Per migliorare il monitoraggio dei medicinali stimolanti l'eritropoiesi (ESA), il nome commerciale del medicinale deve essere chiaramente registrato nella cartella clinica del paziente.

In tutti i pazienti deve essere controllata la pressione arteriosa, specialmente all'inizio della terapia con Aranesp. Se la pressione arteriosa è difficile da controllare nonostante le opportune misure, si può ridurre l'emoglobina riducendo o sospendendo la dose di Aranesp (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con IRC sono stati riportati casi di grave ipertensione, inclusi crisi ipertensive, encefalopatia ipertensiva e convulsioni, durante il trattamento con Aranesp.

Per garantire un'eritropoiesi efficace, prima e durante la terapia tutti i pazienti devono essere valutati per quanto riguarda i livelli di ferro e, in alcuni casi, può essere necessaria una terapia concomitante con ferro.

In caso di mancata risposta alla terapia con Aranesp, devono essere identificati i fattori causali. La carenza di ferro, acido folico o vitamina B12 riduce l'efficacia dei medicinali stimolanti l'eritropoiesi e deve essere corretta. Infezioni concomitanti, infiammazioni o traumi, emorragie occulte, emolisi, grave intossicazione da alluminio, patologie ematologiche preesistenti o fibrosi del midollo osseo possono anch'esse ridurre la risposta eritropoietica. Come parte della valutazione, si deve considerare la determinazione del conteggio dei reticolociti. Se, dopo l'esclusione delle cause comuni di mancata risposta, si osserva reticolocitopenia, si deve considerare la necessità di un esame del midollo osseo. Se il midollo osseo risulta positivo al test per la PRCA (aplasia pura di serie rossa), si deve effettuare un'analisi per gli anticorpi anti-eritropoietina.

Sono stati riportati gravi effetti indesiderati cutanei e sottocutanei associati al trattamento con epoetina, inclusi la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, che possono essere potenzialmente letali. I casi più gravi si sono verificati con epoetine a lunga durata d'azione.

Durante la prescrizione del medicinale, i pazienti devono essere informati sui possibili sintomi e devono essere monitorati per effetti indesiderati cutanei e sottocutanei. In caso di comparsa di segni che indichino tali reazioni, la terapia con Aranesp deve essere immediatamente interrotta e si deve considerare un trattamento alternativo.

Se un paziente sviluppa una grave reazione cutanea e sottocutanea, come la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica, in seguito all'uso di Aranesp, il trattamento con questo medicinale non deve essere mai ripreso in futuro.

Sono stati riportati casi di aplasia eritroide vera causata da anticorpi neutralizzanti contro l'eritropoietina, associata a proteine eritropoietiche ricombinanti, inclusa Aranesp. Tali casi sono stati riportati principalmente in pazienti con IRC trattati per via sottocutanea. È stato dimostrato che questi anticorpi presentano reattività incrociata con tutte le proteine eritropoietiche; pertanto, i pazienti con sospetta o confermata presenza di anticorpi neutralizzanti non devono essere passati ad Aranesp (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Una riduzione paradossale dell'emoglobina e lo sviluppo di anemia grave, associati a bassi livelli di reticolociti, richiedono l'interruzione immediata del trattamento con epoetina e il test per gli anticorpi anti-eritropoietina. Sono stati riportati casi in pazienti con epatite C in trattamento con interferone e ribavirina e contemporaneamente con epoetine. Le epoetine non devono essere utilizzate per il trattamento dell'anemia associata all'epatite C.

Le malattie epatiche in fase attiva sono state criteri di esclusione in tutti gli studi clinici con Aranesp; pertanto, non esistono dati disponibili per i pazienti con alterata funzionalità epatica. Poiché il fegato è considerato la principale via di eliminazione del darbepoetina alfa e dell'r-HuEPO, Aranesp deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie epatiche.

Aranesp deve essere usato con cautela anche nei pazienti con anemia falciforme.

Un uso improprio del medicinale da parte di soggetti sani può portare a un eccessivo aumento dell'ematocrito, che a sua volta può essere associato a complicanze potenzialmente letali a carico del sistema cardiovascolare.

Il tappo dell'ago della siringa preriempita contiene gomma naturale essiccata (derivato del lattice), che può causare reazioni allergiche.

Aranesp deve essere usato con cautela nei pazienti con epilessia. Sono state riportate convulsioni in pazienti in trattamento con Aranesp.

È necessario valutare attentamente il rischio di eventi trombotici vascolari (TVE) rispetto al beneficio del trattamento con darbepoetina alfa, specialmente nei pazienti con fattori di rischio anamnestici per TVE, inclusi obesità e precedenti episodi di TVE (ad esempio trombosi venosa profonda, embolia polmonare, ictus).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Pazienti con insufficienza renale cronica

Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la concentrazione attuale di emoglobina non deve superare il limite superiore della concentrazione obiettivo raccomandata nel paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia». Negli studi clinici è stato osservato un aumento del rischio di morte, eventi cardiovascolari o cerebrovascolari gravi, inclusi ictus, e trombosi vascolare con l'uso di medicinali stimolanti l'eritropoiesi per raggiungere livelli di emoglobina superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Si deve usare cautela nell'aumentare la dose di Aranesp nei pazienti con IRC, poiché alte dosi cumulative di epoetina possono aumentare il rischio di mortalità e di complicanze cardiovascolari e cerebrovascolari gravi. Nei pazienti con scarsa risposta emoglobinica all'epoetina, si devono considerare cause alternative della scarsa risposta (vedere paragrafi «Farmacodinamica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Studi clinici controllati non hanno dimostrato vantaggi significativi attribuibili all'uso di epoetine con incrementi della concentrazione di emoglobina superiori al livello necessario per controllare i sintomi dell'anemia o per evitare trasfusioni di sangue.

Tutti i pazienti con livelli di ferritina sierica inferiori a 100 µg/l o con saturazione della transferrina inferiore al 20% dovrebbero ricevere una terapia concomitante con ferro.

Durante la terapia con Aranesp, si deve monitorare regolarmente il livello di potassio nel siero. Sono stati riportati aumenti del potassio in alcuni pazienti trattati con Aranesp, sebbene un legame causale non sia stato stabilito. Se si osserva un aumento o un incremento del livello di potassio, si deve considerare la necessità di interrompere temporaneamente Aranesp fino a quando il livello non sia stato corretto.

Pazienti oncologici

Effetto sulla crescita tumorale

Le epoetine sono fattori di crescita che stimolano principalmente la produzione di globuli rossi. I recettori per l'eritropoietina possono essere presenti sulla superficie di diverse cellule tumorali. Come per tutti i fattori di crescita, si ipotizza che le epoetine possano stimolare la crescita tumorale. In alcuni studi controllati non è stato dimostrato che le epoetine migliorino la sopravvivenza globale o riducano il rischio di progressione tumorale nei pazienti con anemia associata al cancro.

Studi clinici controllati con Aranesp e altri medicinali stimolanti l'eritropoiesi hanno dimostrato:

riduzione del tempo alla progressione tumorale in pazienti con carcinoma della testa e del collo in stadio avanzato sottoposti a radioterapia, quando questi medicinali sono utilizzati per raggiungere una concentrazione di emoglobina superiore a 14 g/dl (8,7 mmol/l); i medicinali stimolanti l'eritropoiesi non sono indicati per questa categoria di pazienti;
riduzione della sopravvivenza globale e aumento del numero di decessi attribuibili alla progressione della malattia entro 4 mesi in pazienti con carcinoma mammario metastatico in trattamento con chemioterapia, quando questi medicinali sono utilizzati per raggiungere una concentrazione obiettivo di emoglobina di 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l);
aumento del rischio di morte quando questi medicinali sono utilizzati per raggiungere una concentrazione obiettivo di emoglobina di 12 g/dl (7,5 mmol/l) in pazienti con malattia maligna attiva che non ricevono né chemioterapia né radioterapia. I medicinali stimolanti l'eritropoiesi non sono indicati per questa categoria di pazienti;
aumento osservato del rischio di eventi avversi o morte del 9% nel gruppo trattato con epoetina alfa più terapia standard rispetto all'analisi primaria e un aumento del rischio del 15% statisticamente non escludibile in pazienti con carcinoma mammario metastatico in trattamento con chemioterapia, quando questi medicinali sono utilizzati per raggiungere un livello di emoglobina compreso tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l);
efficacia non inferiore della darbepoetina alfa rispetto al placebo per quanto riguarda la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione della malattia in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato in trattamento con chemioterapia, quando questi medicinali sono utilizzati per raggiungere una concentrazione obiettivo di emoglobina di 12 g/dl (7,5 mmol/l) (vedere paragrafo «Farmacodinamica»).

Alla luce di quanto sopra, in alcune situazioni cliniche, per il trattamento dell'anemia in pazienti oncologici, può essere preferibile la trasfusione di sangue. La decisione sull'uso di eritropoietine ricombinanti deve basarsi su una valutazione del rapporto rischio/beneficio per ogni singolo paziente, considerando il contesto clinico specifico. I fattori da considerare includono il tipo e lo stadio del tumore, il grado di anemia, la probabile aspettativa di vita, l'ambiente terapeutico e le preferenze del paziente (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Nei pazienti con tumori solidi o neoplasie linfoproliferative maligne, se i valori di emoglobina superano i 12 g/dl (7,5 mmol/l), si devono seguire attentamente le raccomandazioni per l'adeguamento della dose riportate nel paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia», per minimizzare il potenziale rischio di eventi tromboembolici. Si devono inoltre monitorare regolarmente i livelli di piastrine e di emoglobina.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati adeguati e ben controllati sull'uso di Aranesp durante la gravidanza.

Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti dannosi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo embriofetale, il parto o lo sviluppo postnatale. Non sono stati osservati effetti sulla fertilità.

Aranesp deve essere somministrato con cautela alle donne in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se Aranesp sia escreto nel latte umano. Il rischio per il neonato/lattante non può essere escluso. È necessario valutare il rischio per i bambini allattati al seno. La decisione di interrompere l'allattamento o di sospendere/astenersi dal trattamento con Aranesp deve essere presa considerando il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Aranesp non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Aranesp deve essere effettuato esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione delle indicazioni sopra riportate.

Trattamento dell'anemia sintomatica negli adulti e nei bambini con insufficienza renale cronica

I sintomi e le conseguenze dell'anemia possono variare in base all'età, al sesso e alla gravità complessiva della malattia; è pertanto necessario che il medico valuti il singolo caso e le condizioni del paziente. Per aumentare l'emoglobina fino a un livello non superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l), Aranesp deve essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa. Nei pazienti che non sono sottoposti a emodialisi, si raccomanda la somministrazione sottocutanea al fine di evitare il foro delle vene periferiche.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per assicurare che venga utilizzata la dose efficace più bassa approvata, al fine di garantire un controllo adeguato dei sintomi dell'anemia, mantenendo la concentrazione di emoglobina a un livello non superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Si deve prestare cautela nell'aumentare la dose di Aranesp nei pazienti con insufficienza renale cronica. Nei pazienti con risposta inadeguata dell'emoglobina ad Aranesp, si devono considerare cause alternative della scarsa risposta (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

A causa della variabilità tra i pazienti, talvolta possono verificarsi valori individuali di emoglobina inferiori o superiori al livello desiderato. La variabilità dell'emoglobina deve essere controllata mediante aggiustamento della dose in base agli obiettivi terapeutici compresi tra 10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l). Si deve evitare un livello di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l) per periodi prolungati; le indicazioni per l'aggiustamento della dose in caso di valori di emoglobina superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l) sono riportate più avanti. Si deve evitare un aumento dell'emoglobina superiore a 2 g/dl (1,25 mmol/l) in un periodo di quattro settimane. Se ciò dovesse accadere, si deve procedere all'aggiustamento della dose come indicato.

Il trattamento con Aranesp si articola in due fasi: correzione e mantenimento. Le indicazioni sono fornite separatamente per adulti e pazienti pediatrici.

Pazienti adulti con insufficienza renale cronica

Fase di correzione:

La dose iniziale somministrata per via sottocutanea o endovenosa è di 0,45 mcg/kg di peso corporeo come iniezione singola una volta alla settimana. In alternativa, ai pazienti non in dialisi può essere somministrata per via sottocutanea una dose iniziale sequenziale come iniezione singola: 0,75 mcg/kg ogni due settimane o 1,5 mcg/kg una volta al mese. Se l'aumento dell'emoglobina è insufficiente (inferiore a 1 g/dl (0,6 mmol/l) in quattro settimane), la dose deve essere aumentata di circa il 25%. La dose non deve essere aumentata più di una volta ogni quattro settimane.

Se l'aumento dell'emoglobina supera i 2 g/dl (1,25 mmol/l) in quattro settimane, la dose deve essere ridotta di circa il 25%. Se il livello di emoglobina supera 12 g/dl (7,5 mmol/l), si deve considerare la necessità di ridurre la dose. Se il livello di emoglobina continua a salire, la dose deve essere ridotta di circa il 25%. Se, dopo la riduzione della dose, l'emoglobina continua ad aumentare, la dose deve essere temporaneamente sospesa finché l'emoglobina non inizia a diminuire, quindi il trattamento deve essere ripreso con una dose di circa il 25% inferiore alla precedente.

Il livello di emoglobina deve essere misurato ogni una-due settimane fino a quando non si stabilizza. Successivamente, il livello di emoglobina può essere misurato a intervalli più lunghi.

Fase di mantenimento:

Ai pazienti in dialisi può essere continuato Aranesp come iniezione singola una volta alla settimana o ogni due settimane. I pazienti in dialisi che passano da un regime di dosaggio di Aranesp una volta alla settimana a un regime ogni due settimane devono inizialmente ricevere una dose doppia rispetto alla precedente dose settimanale.

Ai pazienti non in dialisi può essere continuato Aranesp come iniezione singola una volta alla settimana, ogni due settimane o una volta al mese. Ai pazienti che assumono Aranesp ogni due settimane, dopo aver raggiunto il livello desiderato di emoglobina, Aranesp può essere somministrato per via sottocutanea una volta al mese, utilizzando una dose iniziale doppia rispetto alla precedente dose somministrata ogni due settimane.

La dose deve essere titolata secondo necessità per mantenere il livello desiderato di emoglobina.

Se è necessario aggiustare la dose per mantenere l'emoglobina al livello desiderato, si raccomanda di modificare la dose di circa il 25%.

Se l'aumento dell'emoglobina supera i 2 g/dl (1,25 mmol/l) in quattro settimane, la dose deve essere ridotta di circa il 25%, in base alla velocità di aumento. Se il livello di emoglobina supera 12 g/dl (7,5 mmol/l), si deve considerare la necessità di ridurre la dose. Se il livello di emoglobina continua a salire, la dose deve essere ridotta di circa il 25%. Se, dopo la riduzione della dose, l'emoglobina continua ad aumentare, la dose deve essere temporaneamente sospesa finché l'emoglobina non inizia a diminuire, quindi il trattamento deve essere ripreso con una dose di circa il 25% inferiore alla precedente.

Dopo qualsiasi aggiustamento della dose o del regime di somministrazione, il livello di emoglobina deve essere controllato ogni una-due settimane. Le modifiche della dose durante la fase di mantenimento non devono essere effettuate più frequentemente di una volta ogni due settimane.

Quando si cambia la via di somministrazione, si deve utilizzare la stessa dose e controllare il livello di emoglobina ogni una-due settimane per aggiustare correttamente la dose al fine di mantenere l'emoglobina al livello desiderato.

Studi clinici hanno dimostrato che i pazienti adulti che ricevono r-HuEPO una, due o tre volte alla settimana possono passare al trattamento con Aranesp con un regime di dosaggio di una volta alla settimana o ogni due settimane. La dose iniziale settimanale di Aranesp (mcg/settimana) può essere determinata dividendo la dose totale settimanale di r-HuEPO (UI/settimana) per 200. La dose iniziale di Aranesp da somministrare ogni due settimane (mcg/ogni due settimane) può essere determinata dividendo la dose cumulativa totale di r-HuEPO somministrata in un periodo di due settimane per 200. A causa della variabilità individuale, potrebbe essere necessario titolare la dose per ottimizzare la terapia nei singoli pazienti. Durante il passaggio da r-HuEPO ad Aranesp, il livello di emoglobina deve essere monitorato ogni una-due settimane e si deve mantenere la stessa via di somministrazione.

Bambini con insufficienza renale cronica

Il trattamento di pazienti pediatrici di età inferiore a 1 anno non è stato studiato in studi clinici randomizzati (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Fase di correzione:

Per i pazienti di età pari o superiore a 1 anno, la dose iniziale somministrata per via sottocutanea o endovenosa è di 0,45 mcg/kg di peso corporeo come iniezione singola una volta alla settimana. In alternativa, ai pazienti non in dialisi può essere somministrata per via sottocutanea una dose iniziale di 0,75 mcg/kg di peso corporeo come iniezione singola ogni due settimane. Se l'aumento dell'emoglobina è insufficiente (inferiore a 1 g/dl (0,6 mmol/l) in quattro settimane), la dose deve essere aumentata di circa il 25%. La dose non deve essere aumentata più di una volta ogni quattro settimane.

Il livello di emoglobina deve essere misurato ogni una-due settimane fino a quando non si stabilizza. Successivamente, il livello di emoglobina può essere misurato a intervalli più lunghi.

La correzione dell'anemia nei bambini con Aranesp una volta al mese non è stata studiata.

Fase di mantenimento:

Ai pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 anno, nella fase di mantenimento, può essere continuato Aranesp come iniezione singola una volta alla settimana o ogni due settimane. I bambini di età < 6 anni potrebbero richiedere dosi più elevate per mantenere l'emoglobina rispetto ai pazienti più anziani. I pazienti in dialisi che passano da un regime di dosaggio di Aranesp una volta alla settimana a un regime ogni due settimane devono inizialmente ricevere una dose doppia rispetto alla precedente dose settimanale.

Ai pazienti di età pari o superiore a 11 anni non in dialisi, dopo aver raggiunto il livello desiderato di emoglobina con un regime di dosaggio ogni due settimane, Aranesp può essere somministrato per via sottocutanea una volta al mese, utilizzando una dose iniziale doppia rispetto alla precedente dose somministrata ogni due settimane.

Studi clinici hanno dimostrato che i bambini che ricevono r-HuEPO due o tre volte alla settimana possono passare al trattamento con Aranesp con un regime di dosaggio di una volta alla settimana, e quelli che ricevono r-HuEPO una volta alla settimana possono passare al trattamento con Aranesp con un regime di dosaggio ogni due settimane. Nei bambini, la dose settimanale iniziale di Aranesp (mcg/settimana) può essere determinata dividendo la dose totale settimanale di r-HuEPO (UI/settimana) per 240. La dose settimanale iniziale di Aranesp della settimana successiva (mcg/settimana) può essere determinata dividendo la dose totale di r-HuEPO somministrata in due settimane per 240. A causa della variabilità individuale, potrebbe essere necessario titolare la dose per ottimizzare la terapia nei singoli pazienti. Durante il passaggio da r-HuEPO ad Aranesp, il livello di emoglobina deve essere monitorato ogni una-due settimane e si deve mantenere la stessa via di somministrazione.

La dose deve essere titolata secondo necessità per mantenere il livello desiderato di emoglobina.

Se è necessario aggiustare la dose per mantenere l'emoglobina al livello desiderato, si raccomanda di modificare la dose di circa il 25%.

Si devono monitorare attentamente i pazienti che iniziano la dialisi durante il trattamento con Aranesp, per garantire un controllo adeguato del livello di emoglobina.

Trattamento dell'anemia sintomatica indotta da chemioterapia in pazienti oncologici

Nei pazienti con anemia (ad esempio, concentrazione di emoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)), Aranesp deve essere somministrato per via sottocutanea per aumentare il livello di emoglobina fino a un massimo di 12 g/dl (7,5 mmol/l). I sintomi e le conseguenze dell'anemia possono variare in base all'età, al sesso e alla gravità complessiva della malattia; è pertanto necessario che il medico valuti il singolo caso e le condizioni del paziente.

La dose iniziale raccomandata è di 500 mcg (6,75 mcg/kg), da somministrare una volta ogni tre settimane; con un regime di dosaggio settimanale, può essere somministrata una dose di 2,25 mcg/kg di peso corporeo. Se la risposta clinica del paziente (debolezza, risposta dell'emoglobina) non è adeguata dopo nove settimane, un ulteriore trattamento potrebbe non essere efficace.

Il trattamento con Aranesp deve essere interrotto circa quattro settimane dopo la fine della chemioterapia.

Dopo aver raggiunto l'obiettivo terapeutico per un singolo paziente, la dose deve essere ridotta del 25-50% per mantenere l'emoglobina a un livello che controlli i sintomi dell'anemia, utilizzando la dose più bassa approvata di Aranesp. Si deve considerare la necessità di un titolazione adeguata della dose tra 500 mcg, 300 mcg e 150 mcg.

I pazienti devono essere attentamente monitorati; se il livello di emoglobina supera 12 g/dl (7,5 mmol/l), la dose deve essere ridotta del 25-50%. Il trattamento con Aranesp deve essere temporaneamente interrotto se il livello di emoglobina supera 13 g/dl (8,1 mmol/l). Dopo la riduzione del livello di emoglobina a 12 g/dl (7,5 mmol/l) o inferiore, il trattamento deve essere ripreso con una dose di circa il 25% inferiore alla precedente.

In caso di aumento del livello di emoglobina superiore a 2 g/dl (1,25 mmol/l) in 4 settimane, la dose deve essere ridotta del 25-50%.

Modalità di somministrazione

Il paziente o un caregiver può somministrare autonomamente le iniezioni sottocutanee di Aranesp dopo aver ricevuto un'adeguata formazione da parte del medico, dell'infermiere o del farmacista.

Aranesp 10, 30, 500 mcg, soluzione iniettabile in siringa preriempita, viene somministrato per via sottocutanea o endovenosa, come descritto sopra.

È necessario alternare le sedi di iniezione e somministrare lentamente il farmaco per evitare disagio nel sito di iniezione.

Aranesp è fornito pronto all'uso in siringhe preriempite.

Le istruzioni per l'uso, la manipolazione e lo smaltimento sono riportate nella sezione «Precauzioni particolari di conservazione e smaltimento».

Bambini.

Aranesp può essere prescritto a pazienti pediatrici con insufficienza renale cronica di età pari o superiore a 1 anno. Il trattamento di pazienti pediatrici di età inferiore a 1 anno non è stato studiato in studi clinici randomizzati (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Sovradosaggio.

Non è stata determinata la dose massima di Aranesp che può essere somministrata in sicurezza in una singola dose o ripetutamente. Un possibile risultato della terapia con Aranesp è la policitemia, se non si monitora attentamente il livello di emoglobina e la corretta titolazione della dose. Sono stati riportati casi di grave ipertensione arteriosa in seguito a sovradosaggio di Aranesp (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

In caso di policitemia, Aranesp deve essere temporaneamente sospeso (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»). Se clinicamente indicato, può essere effettuata una flebotomia.

Reazioni avverse

Riepilogo del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse note associate all'uso di Aranesp sono ipertensione, ictus, manifestazioni tromboemboliche, convulsioni, reazioni allergiche, eruzioni cutanee/eritema e aplasia eritroide vera (PRCA); vedere il paragrafo "Informazioni importanti sull'uso".

Negli studi in cui Aranesp è stato somministrato per via sottocutanea, è stato riportato dolore nel sito di iniezione correlato al trattamento. Il disagio nel sito di iniezione era generalmente di intensità da lieve a moderata, temporaneo e si verificava prevalentemente dopo la prima iniezione.

Elenco delle reazioni avverse

L'elenco delle reazioni avverse è riportato di seguito per sistemi e organi e per frequenza. La frequenza è definita come: Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

I dati nei pazienti con insufficienza renale cronica (IRC) e nei pazienti oncologici sono presentati separatamente e riflettono il diverso profilo di reazioni avverse in queste categorie di pazienti.

Pazienti con insufficienza renale cronica

I dati provenienti dagli studi controllati comprendevano 1357 pazienti, di cui 766 trattati con Aranesp e 591 trattati con r-HuEPO. Nel gruppo trattato con Aranesp, l'83% dei pazienti era in dialisi e il 17% non era in dialisi. L'ictus è stato identificato come reazione avversa in uno studio clinico aggiuntivo (TREAT, vedere il paragrafo "Farmacodinamica").

Reazioni avverse osservate durante gli studi clinici controllati e nel periodo post-commercializzazione:

Classificazione per sistemi e organi secondo il dizionario MedDRA	Frequenza di insorgenza	Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico	Frequenza non nota2	Aplasia eritroide vera
Patologie del sistema immunitario	Molto frequente	Ipersensibilitàa
Patologie del sistema nervoso	Frequente	Ictusb
Patologie del sistema nervoso	Non frequente1	Convulsioni
Patologie cardiache	Molto frequente	Ipertensione arteriosa
Patologie vascolari	Non frequente	Manifestazioni tromboembolichec
Patologie vascolari	Non frequente1	Trombosi del circuito di dialisid
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Frequente	Eruzione cutanea/eritemae
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Frequenza non nota2	Sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, formazione di vesciche, desquamazione della cute
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Frequente	Dolore nel sito di iniezione
	Non frequente1	Ematomi nel sito di iniezione Sanguinamento nel sito di iniezione

Fonte: 5 studi randomizzati in doppio cieco controllati con farmaco attivo comparatore (970200, 970235, 980117, 980202 e 980211), ad eccezione dell'ictus, che è stato identificato come reazione avversa osservata nello studio TREAT (studio 20010184).

1 Reazioni avverse osservate nel periodo post-marketing: la frequenza delle reazioni avverse è stata determinata secondo la "regola del triplo".

2 Frequenza non determinabile sulla base dei dati disponibili.

a Le reazioni di ipersensibilità comprendono tutti i casi di ipersensibilità secondo la classificazione MedDRA.

b I casi di ictus comprendono ictus emorragico (BT), ictus ischemico, emorragia cerebrale e ictus ischemico progressivo.

c I casi tromboembolici comprendono embolia arteriosa (BT), tromboflebite, trombosi e trombosi venosa agli arti.

d La trombosi vascolare da dialisi comprende tutte le reazioni avverse correlate alla trombosi vascolare da dialisi secondo la classificazione MedDRA.

e Il termine "eruzione/eritema" comprende eruzione (BT), eruzione con prurito, eruzione maculosa, orticaria ed eritema.

Pazienti oncologici

Le reazioni avverse sono state definite in base ai dati di otto studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo con Aranesp, su una coorte di 4630 pazienti (2888 trattati con Aranesp, 1742 con placebo).

Negli studi clinici sono stati arruolati pazienti con tumori solidi (ad esempio cancro del polmone, della mammella, del colon-retto, delle ovaie) e neoplasie linfoidi maligne (ad esempio linfoma, mieloma multiplo).

Reazioni avverse osservate durante gli studi clinici controllati e nel periodo post-marketing:

Classificationi per sistemi di organi secondo il dizionario MedDRA	Frequenza di insorgenza	Reazione avversa
Patologie del sistema immunitario	Molto frequente	Ipersensibilitàa
Patologie del sistema nervoso	Non frequente1	Convulsioni
Patologie cardiache	Frequente	Ipertensione arteriosa
Patologie vascolari	Frequente	Manifestazioni tromboembolicheb, inclusa embolia polmonare
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Frequente	Eruzione cutanea/eritemav
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Frequenza non nota2	Sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, formazione di vesciche, desquamazione della cute
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Frequente	Edemag
	Frequente	Dolore in sede di iniezioneґ
	Non frequente1	Ematomi in sede di iniezione Sanguinamento in sede di iniezione

1 Reazioni avverse osservate nel periodo post-registrazione: la frequenza delle reazioni avverse è stata determinata secondo la «regola del triplo».

2 Frequenza non determinabile sulla base dei dati disponibili.

Fonte: 8 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (980291 – grafico 1 e 2, 980297, 990114, 20000161, 20010145, 20030232 e 20070782)

a Le reazioni di ipersensibilità comprendono tutti i casi di ipersensibilità secondo la classificazione MedDRA.

b Gli eventi tromboembolici comprendono embolia (BT), trombosi, trombosi venosa profonda, trombosi della giugulare, trombosi venosa, trombosi arteriosa, trombosi venosa pelvica, embolia periferica, embolia polmonare, nonché trombosi associata a dispositivi da terapie standard.

c Il termine «eruzione cutanea» comprende eruzione cutanea (BT), eruzione con prurito, orticaria, eruzione papulosa, eritema, eruzione esfoliativa, eruzione maculopapulare, eruzione vescicolare ed eruzione pustolosa causata da infezioni e malattie parassitarie durante il trattamento standard.

d Il termine «edema» comprende edema periferico (BT), edema, edema generalizzato, edema correlato a patologie cardiache, edema del volto.

e Reazione nel sito di iniezione con dolore comprende dolore nel sito di iniezione (BT), dolore nel sito di somministrazione, dolore nel sito di inserzione del catetere, dolore nel sito di somministrazione e dolore nel sito di puntura vascolare.

Reazioni avverse specifiche

Pazienti con insufficienza renale cronica

Nello studio clinico TREAT è stato riportato ictus come reazione avversa frequente nei pazienti con IRC (vedere sezione «Farmacodinamica»).

In singoli casi è stata riportata una vera aplasia eritroide mediata da anticorpi anti-eritropoietina neutralizzanti associata alla terapia con Aranesp, prevalentemente in pazienti con IRC ai quali il medicinale era stato somministrato per via sottocutanea. In caso di diagnosi di PRCA, la terapia con Aranesp deve essere interrotta e i pazienti non devono essere passati ad un altro proteina ricombinante eritropoietina (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

La frequenza di tutte le reazioni di ipersensibilità è stata valutata, in base ai dati degli studi clinici, come molto frequente nei pazienti con IRC. Reazioni di ipersensibilità sono state osservate anche molto frequentemente nei gruppi placebo. Durante gli studi post-commercializzazione si sono verificati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, inclusa reazione anafilattica, edema di Quincke, broncospasmo allergico, eruzione cutanea e orticaria, associate all’uso di darbepoetina alfa.

Sono state riportate gravi reazioni avverse a carico della cute e del tessuto sottocutaneo, inclusi sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, che possono essere potenzialmente letali o letali (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Nei pazienti trattati con darbepoetina alfa si sono verificati casi di convulsioni (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Secondo i dati degli studi clinici, la frequenza di insorgenza delle convulsioni nei pazienti con IRC è stata classificata come non comune.

Nel periodo post-registrazione, in pazienti con IRC in emodialisi, sono stati riportati casi di trombosi vascolare (ad esempio complicanze dell’accesso vascolare, trombosi nel sito della fistola artero-venosa, trombosi dell’impianto, trombosi dello shunt, complicanze della fistola artero-venosa, ecc.). La frequenza è stata stabilita in base ai dati degli studi clinici come non comune.

Pazienti oncologici

Ipertensione arteriosa è stata osservata in pazienti oncologici durante l’uso post-commercializzazione (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Nei pazienti oncologici, la frequenza è stata valutata, in base ai dati degli studi clinici, come comune, come nei gruppi placebo.

Reazioni di ipersensibilità sono state osservate in pazienti oncologici durante l’uso post-commercializzazione. La frequenza di tutte le reazioni di ipersensibilità nei pazienti oncologici è stata valutata, in base ai dati degli studi clinici, come molto comune. Reazioni di ipersensibilità sono state osservate anche molto frequentemente nei gruppi placebo. Si sono verificati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, inclusa reazione anafilattica, edema di Quincke, broncospasmo allergico, eruzione cutanea e orticaria, associate all’uso di darbepoetina alfa.

Convulsioni sono state osservate in pazienti durante il trattamento con darbepoetina alfa nel periodo post-commercializzazione (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Secondo i dati degli studi clinici, la frequenza di insorgenza delle convulsioni nei pazienti con cancro è stata classificata come non comune. Convulsioni sono state osservate frequentemente anche nei gruppi trattati con placebo.

Pazienti pediatrici con insufficienza renale cronica

Non sono state osservate ulteriori reazioni avverse nei pazienti pediatrici con IRC rispetto alle reazioni avverse precedentemente registrate negli adulti (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda ai professionisti del settore sanitario di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta conformemente alla normativa vigente.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Non congelare.

Conservare nell’imballaggio originale al fine di proteggere dal contatto con la luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere mescolato né somministrato per infusione con altri medicinali.

Confezione.

25 mcg/ml

Siringa preriempita 0,4 ml n. 1 in blister nella confezione.

100 mcg/ml

Siringa preriempita 0,3 ml n. 1 in blister nella confezione.

500 mcg/ml

Siringa preriempita 1,0 ml n. 1 in blister nella confezione.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Amgen Europa B.V.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Minervum 7061, 4817 ZK, Breda, Paesi Bassi.