Apleria

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE APLERIA (APLERIA)

Composizione:

Principio attivo: eplerenone;

1 compressa rivestita con film contiene 25 mg o 50 mg di eplerenone;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, ipromellosa, stearato di magnesio, laurilsolfato sodico;

rivestimento filmogeno: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 400, polisorbato 80, ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 25 mg: compresse gialle, rotonde, biconvesse, rivestite con film con incisione "25" su un lato;

compresse da 50 mg: compresse gialle, rotonde, biconvesse, rivestite con film con incisione "50" su un lato.

Categoria farmacoterapeutica. Diuretici risparmiatori di potassio. Antagonisti dell'aldosterone. Eplerenone. Codice ATC C03D A04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

L'epleserone presenta una selettività relativa nel legame ai recettori mineralcorticoidi ricombinanti umani rispetto alla sua interazione con i recettori glucocorticoidi, progestinici e androgenici ricombinanti umani. L'epleserone impedisce il legame del recettore con l'aldosterone, un ormone chiave del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), coinvolto nella regolazione della pressione arteriosa e nei meccanismi fisiopatologici delle malattie cardiovascolari.

Effetti farmacodinamici

È stato dimostrato che l'epleserone determina un aumento sostenuto dei livelli plasmatici di renina e di aldosterone, coerente con l'inibizione del meccanismo di feedback negativo dell'aldosterone sulla secrezione di renina. Tuttavia, l'aumento dell'attività plasmatica della renina e dei livelli circolanti di aldosterone non compromette l'effetto dell'epleserone.

Negli studi di determinazione del range posologico nella insufficienza cardiaca cronica (classi II-IV secondo la classificazione NYHA), l'aggiunta di epleserone alla terapia standard ha determinato un aumento atteso e dose-dipendente dei livelli di aldosterone. Analogamente, nello studio cardio-nefrologico EPHESUS (Efficacy and Mortality Evaluation of Eplerenone in Patients with Acute Myocardial Infarction Complicated by Left Ventricular Dysfunction and Heart Failure), il trattamento con epleserone ha determinato un significativo aumento dei livelli di aldosterone. Questi risultati confermano il blocco dei recettori mineralcorticoidi in queste popolazioni. L'epleserone è stato studiato nello studio EPHESUS, uno studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 3 anni, al quale hanno partecipato 6632 soggetti con infarto miocardico acuto, disfunzione del ventricolo sinistro (valutata da una frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40%) e segni clinici di insufficienza cardiaca. Da 3 a 14 giorni (in media 7 giorni) dopo l'infarto miocardico acuto, i soggetti hanno ricevuto, in aggiunta alla terapia standard, epleserone o placebo, con una dose iniziale di 25 mg una volta al giorno, aumentata gradualmente dopo 4 settimane alla dose target di 50 mg una volta al giorno, a condizione che il livello di potassio nel siero fosse <5 mmol/l. Durante lo studio, i soggetti hanno ricevuto terapie standard, comprese acido acetilsalicilico (92%), inibitori dell'ACE (90%), beta-bloccanti (83%), nitrati (72%), diuretici dell'ansa (66%) o inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (60%).

Gli endpoint primari nello studio EPHESUS erano la mortalità totale e un endpoint combinato (esito letale o ospedalizzazione per eventi cardiovascolari). Il 14,4% dei soggetti nel gruppo epleserone e il 16,7% nel gruppo placebo sono deceduti (per qualsiasi causa), mentre il 26,7% dei soggetti nel gruppo epleserone e il 30% nel gruppo placebo hanno raggiunto i criteri dell'endpoint combinato (esito letale o ospedalizzazione per eventi cardiovascolari). Pertanto, nello studio EPHESUS, l'epleserone ha ridotto il rischio di esito letale per qualsiasi causa del 15% (HR 0,85; IC 95% 0,75–0,96; p=0,008) rispetto al placebo, principalmente grazie alla riduzione della mortalità per cause cardiovascolari. Il rischio di esito letale o ospedalizzazione per eventi cardiovascolari con epleserone è stato ridotto del 13% (HR 0,87; IC 95% 0,79–0,95; p=0,002). La riduzione assoluta del rischio è stata del 2,3% per l'endpoint mortalità totale e del 3,3% per l'endpoint esito letale o ospedalizzazione per eventi cardiovascolari. L'efficacia clinica dell'epleserone è stata dimostrata soprattutto nei pazienti di età inferiore ai 75 anni. Il beneficio del trattamento nei pazienti di età superiore ai 75 anni non è stato sufficientemente studiato. Una maggiore proporzione statisticamente significativa di pazienti trattati con epleserone ha mostrato miglioramento o stabilizzazione della classificazione funzionale NYHA rispetto ai pazienti del gruppo placebo. L'incidenza di iperkaliemia è stata del 3,4% nel gruppo epleserone e del 2% nel gruppo placebo (p < 0,001). L'incidenza di ipokaliemia è stata dello 0,5% nel gruppo epleserone e dell'1,5% nel gruppo placebo (p < 0,001).

In uno studio condotto su 147 volontari sani per valutare eventuali modifiche dell'ECG durante studi farmacocinetici, non è stato osservato alcun effetto sostenuto dell'epleserone sulla frequenza cardiaca, sulla durata del complesso QRS o sugli intervalli PR e QT.

Nello studio EMPHASIS-HF (Efficacy and Mortality Evaluation of Eplerenone in Patients with Heart Failure and Mild Symptoms), è stata valutata l'efficacia clinica dell'epleserone aggiunto alla terapia standard in pazienti con insufficienza cardiaca sistolica e sintomi lievi (classe funzionale II secondo la classificazione NYHA).

Lo studio ha coinvolto pazienti di età ≥55 anni, con frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 30% o ≤ 35% se la durata del complesso QRS era >130 millisecondi, e che nei 6 mesi precedenti lo studio erano stati ospedalizzati per eventi cardiovascolari o avevano livelli plasmatici di peptide natriuretico B (BNP) ≥250 pg/ml o livelli plasmatici di NT-proBNP ≥500 pg/ml negli uomini (750 pg/ml nelle donne). La dose iniziale di epleserone era di 25 mg una volta al giorno, aumentata dopo 4 settimane a 50 mg una volta al giorno, a condizione che il livello di potassio nel siero fosse <5 mmol/l. In alternativa, se la velocità di filtrazione glomerulare stimata era 30–49 ml/min/1,73 m², la dose iniziale di epleserone era di 25 mg ogni 2 giorni, aumentata successivamente a 25 mg una volta al giorno.

Complessivamente, 2737 soggetti sono stati randomizzati (in doppio cieco) a ricevere epleserone o placebo in aggiunta alla terapia di base: diuretici (85%), inibitori dell'ACE (78%), bloccanti dei recettori dell'angiotensina II (19%), beta-bloccanti (87%), agenti antitrombotici (88%), farmaci ipolipemizzanti (63%) e glicosidi digitalici (27%). La frazione di eiezione media del ventricolo sinistro era ~26%, e la durata media del complesso QRS era ~122 ms. La maggior parte dei soggetti (83,4%) era stata ospedalizzata per eventi cardiovascolari nei 6 mesi precedenti la randomizzazione, circa la metà per insufficienza cardiaca. Circa il 20% dei soggetti aveva un defibrillatore impiantabile o era in terapia di resincronizzazione cardiaca.

L'endpoint primario (esito letale per cause cardiovascolari o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca) si è verificato in 249 soggetti (18,3%) nel gruppo epleserone e in 356 soggetti (25,9%) nel gruppo placebo (HR 0,63; IC 95% 0,54–0,74; p < 0,001). L'effetto dell'epleserone sull'endpoint primario è stato costante in tutti i sottogruppi predefiniti.

L'endpoint secondario (mortalità totale) si è verificato in 171 pazienti (12,5%) nel gruppo epleserone e in 213 soggetti (15,5%) nel gruppo placebo (HR 0,76; IC 95% 0,62–0,93; p=0,008). L'esito letale per cause cardiovascolari è stato registrato in 147 soggetti (10,8%) nel gruppo epleserone e in 185 soggetti (13,5%) nel gruppo placebo (HR 0,76; IC 95% 0,61–0,93; p=0,01).

Durante lo studio, l'iperkaliemia (livello di potassio nel siero >5,5 mmol/l) si è verificata in 158 soggetti (11,8%) nel gruppo epleserone e in 96 soggetti (7,2%) nel gruppo placebo (p < 0,001). L'ipokaliemia (livello di potassio nel siero <4 mmol/l) si è verificata con frequenza statisticamente significativa inferiore nel gruppo epleserone rispetto al gruppo placebo (38,9% nel gruppo epleserone e 48,4% nel gruppo placebo; p < 0,0001).

Bambini

L'uso di epleserone nei bambini con insufficienza cardiaca non è stato studiato.

In uno studio di 10 settimane con bambini ipertesi (età 4–16 anni, n=304), l'uso di epleserone a dosi che determinavano un'esposizione simile a quella negli adulti (25–100 mg al giorno) non ha portato a una riduzione efficace della pressione arteriosa. In questo studio e in uno studio di sicurezza della durata di 1 anno con 149 bambini, il profilo di sicurezza è risultato simile a quello osservato negli adulti. L'uso di epleserone nei bambini di età inferiore ai 4 anni con ipertensione non è stato studiato, poiché gli studi nei bambini di età superiore hanno dimostrato l'assenza di efficacia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Non sono stati condotti studi sull'eventuale effetto (a lungo termine) sullo stato ormonale nei bambini.

Farmacocinetica

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta dell'epleserone dopo somministrazione orale di una dose da 100 mg è del 69%. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) si raggiunge circa 1,5–2 ore dopo l'assunzione. Cmax e l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) aumentano in modo proporzionale alla dose nell'intervallo 10–100 mg e in modo meno che proporzionale per dosi superiori a 100 mg. Lo stato stazionario si raggiunge entro 2 giorni dall'inizio del trattamento. Il cibo non influenza l'assorbimento del farmaco.

Distribuzione

L'epleserone si lega alle proteine plasmatiche per circa il 50% ed è legato principalmente ad α1-glicoproteine acide. Il volume di distribuzione apparente dell'epleserone allo stato stazionario è stimato tra 42 e 90 litri. L'epleserone non ha tendenza a legarsi agli eritrociti.

Biotrasformazione

Il metabolismo dell'epleserone avviene principalmente tramite l'enzima CYP3A4. Non sono stati identificati metaboliti attivi dell'epleserone nel plasma umano.

Eliminazione

Meno del 5% della dose di epleserone viene escreto nelle urine e nelle feci come farmaco inalterato. Dopo somministrazione orale di una dose singola radiomarcata, circa il 32% della dose è stato eliminato con le feci e circa il 67% con le urine. L'emivita di eliminazione dell'epleserone è di circa 3–6 ore. Il clearance apparente dal plasma è di circa 10 l/ora.

Popolazioni speciali

Età, sesso e razza

Studi di farmacocinetica dell'epleserone con dose da 100 mg una volta al giorno sono stati condotti in pazienti anziani (≥65 anni), pazienti di sesso maschile, pazienti di sesso femminile e pazienti di razza non nera. Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica dell'epleserone in base al sesso. Nei pazienti anziani, allo stato stazionario, si è osservato un aumento di Cmax (22%) e AUC (45%) rispetto ai pazienti più giovani (18–45 anni). Nei pazienti di razza non nera, allo stato stazionario, Cmax era inferiore del 19% e AUC del 26% (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Bambini

Mediante un modello farmacocinetico di popolazione basato su dati da 2 studi con 51 pazienti di età 4–16 anni, è stato stabilito che il peso corporeo ha un effetto statisticamente significativo sul volume di distribuzione dell'epleserone, ma non sull'eliminazione. Si prevede che il volume di distribuzione e l'esposizione di picco in pazienti con peso corporeo maggiore siano simili a quelli osservati negli adulti con peso simile. In pazienti con peso corporeo inferiore a 45 kg, il volume di distribuzione è circa il 40% inferiore; si prevede che l'esposizione di picco sarà più alta rispetto a quella osservata negli adulti. I bambini hanno ricevuto una dose iniziale di epleserone di 25 mg una volta al giorno; dopo 2 settimane la dose è stata aumentata a 25 mg due volte al giorno e, se clinicamente necessario, a 50 mg due volte al giorno. Con queste dosi, le concentrazioni massime di epleserone nei bambini non sono risultate significativamente superiori a quelle osservate negli adulti con dose iniziale di 50 mg una volta al giorno.

Insufficienza renale

La farmacocinetica dell'epleserone è stata valutata in pazienti con diversi gradi di compromissione renale e in pazienti in emodialisi. In pazienti con insufficienza renale grave, AUC e Cmax allo stato stazionario erano aumentati rispettivamente del 38% e del 24% rispetto al gruppo di controllo. In pazienti in emodialisi, questi parametri erano ridotti rispettivamente del 26% e del 3% rispetto al gruppo di controllo. Non è stata osservata correlazione tra il clearance plasmatico dell'epleserone e il clearance della creatinina. L'epleserone non viene eliminato mediante emodialisi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Insufficienza epatica

La farmacocinetica dell'epleserone alla dose di 400 mg è stata studiata in pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) e confrontata con pazienti senza alterazione della funzione epatica. Cmax e AUC allo stato stazionario erano aumentati rispettivamente del 3,6% e del 42% (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Poiché non sono stati condotti studi sull'uso di epleserone in pazienti con grave compromissione epatica, la somministrazione di epleserone a questi pazienti è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Insufficienza cardiaca

In pazienti con insufficienza cardiaca (classi II–IV secondo NYHA), è stata condotta una valutazione farmacocinetica dell'epleserone alla dose di 50 mg. I valori di AUC e Cmax allo stato stazionario erano rispettivamente del 38% e del 30% superiori rispetto a quelli di volontari sani dello stesso sesso, età e peso corporeo. In base a questi risultati, l'analisi farmacocinetica di popolazione condotta su un sottogruppo di pazienti dello studio EPHESUS indica che il clearance dell'epleserone è simile in pazienti con insufficienza cardiaca e in volontari sani anziani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

• Terapia aggiuntiva al trattamento standard con β-bloccanti per ridurre il rischio di malattie cardiovascolari e mortalità nei pazienti stabili con disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤40 %) e segni clinici di scompenso cardiaco dopo recente infarto miocardico (IM).
• Terapia aggiuntiva al trattamento ottimale standard per ridurre il rischio di malattie cardiovascolari e mortalità negli adulti con scompenso cardiaco di classe II (cronico) secondo la classificazione NYHA e disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤30 %) (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Controindicazioni

• Ipersensibilità all'aplerenone o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Livello di potassio nel siero >5 mmol/l al momento dell'inizio del trattamento.
• Insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata < 30 ml/min/1,73 m²).
• Insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh).
• Trattamento con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Somministrazione contemporanea di apalutamide in combinazione tripla con un inibitore dell'ACE e un bloccante dei recettori dell'angiotensina.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche

Diuretici risparmiatori di potassio e integratori di potassio

A causa del rischio aumentato di iperkaliemia, l'aplerenone non deve essere somministrato a pazienti che ricevono altri diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). I diuretici risparmiatori di potassio possono inoltre potenziare l'effetto di farmaci ipotensivi e di altri diuretici.

Inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina (ARA)

Il rischio di iperkaliemia può aumentare con la somministrazione concomitante di aplerenone, inibitori dell'ACE e/o ARA. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di potassio nel siero e della funzionalità renale, specialmente nei pazienti a rischio di alterazione della funzionalità renale, come gli anziani. L'aplerenone non deve essere somministrato contemporaneamente in combinazione tripla con un inibitore dell'ACE e un ARA (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Litio

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra apalutamide e litio. Tuttavia, nei pazienti che assumono litio in concomitanza con inibitori dell'ACE e diuretici, sono stati riportati effetti tossici del litio (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Si deve evitare la somministrazione concomitante di apalutamide e farmaci a base di litio. Se non è possibile evitare l'uso di questa combinazione, è necessario monitorare il livello di litio nel plasma (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Ciclosporina, tacrolimus

La ciclosporina e il tacrolimus possono causare alterazioni della funzionalità renale e aumentare il rischio di iperkaliemia. Si deve evitare la somministrazione concomitante di apalutamide con ciclosporina o tacrolimus. Se necessario somministrare ciclosporina o tacrolimus durante il trattamento con apalutamide, si raccomanda un rigoroso monitoraggio del livello di potassio nel siero (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)

Il trattamento con FANS può causare insufficienza renale acuta a causa dell'effetto diretto sul filtraggio glomerulare, specialmente nei pazienti a rischio (età avanzata e/o disidratazione). Ai pazienti che assumono apalutamide e FANS, prima dell'inizio del trattamento si deve garantire un adeguato apporto idrico e monitorare la funzionalità renale.

Trimetoprim

La somministrazione concomitante di trimetoprim e apalutamide aumenta il rischio di iperkaliemia. Si raccomanda di monitorare il livello di potassio nel siero e la funzionalità renale, specialmente negli anziani e nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Alfa-bloccanti (ad esempio prazosina, alfuzosina)

La combinazione di alfa-bloccanti con apalutamide può potenziare l'effetto ipotensivo e/o causare ipotensione ortostatica. Durante la somministrazione concomitante di alfa-bloccanti, si deve monitorare lo stato clinico del paziente per evidenziare segni di ipotensione ortostatica.

Antidepressivi triciclici, neurolettici, amifostina, baclofene

La somministrazione concomitante di questi medicinali con apalutamide può potenzialmente potenziare l'effetto ipotensivo e aumentare il rischio di ipotensione ortostatica.

Corticoidei, tetracosactide

La somministrazione concomitante di questi medicinali con apalutamide può ridurre l'effetto ipotensivo a causa della ritenzione di liquidi e sodio.

Interazioni farmacocinetiche

Gli studi in vitro indicano che l'aplerenone non è un inibitore degli isoenzimi CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4. L'aplerenone non è un substrato né un inibitore della glicoproteina-P.

Digossina

L'esposizione sistemica (AUC) della digossina aumenta del 16 % (IC 90 % 4–30 %) quando somministrata concomitantemente con apalutamide. Si raccomanda cautela nella somministrazione della digossina a dosi prossime al limite superiore del range terapeutico.

Warfarin

Non sono state riportate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti con warfarin. Si raccomanda cautela nella somministrazione di warfarin a dosi prossime al limite superiore del range terapeutico.

Substrati del CYP3A4

I risultati degli studi farmacocinetici con substrati del CYP3A4 (ad esempio midazolam e cisapride) non hanno evidenziato segni di interazioni farmacocinetiche significative con l'aplerenone.

Inibitori del CYP3A4

• Inibitori potenti del CYP3A4: la somministrazione concomitante di apalutamide con farmaci che inibiscono l'attività del CYP3A4 può causare interazioni farmacocinetiche significative. Sotto l'effetto di un inibitore potente del CYP3A4 (ketoconazolo 200 mg due volte al giorno), l'AUC dell'aplerenone aumentava del 441 % (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). La somministrazione concomitante di apalutamide con inibitori potenti del CYP3A4 (ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina e nefazodone) è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).
• Inibitori deboli e moderati del CYP3A4: la somministrazione concomitante con eritromicina, saquinavir, amiodarone, diltiazem, verapamil o fluconazolo ha causato interazioni farmacocinetiche significative con un aumento dell'AUC compreso tra il 98 % e il 187 %. Di conseguenza, quando si somministra apalutamide in concomitanza con inibitori deboli o moderati del CYP3A4, la dose di apalutamide non deve superare i 25 mg (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di apalutamide con erba di San Giovanni (potente induttore del CYP3A4) ha causato una riduzione del 30 % dell'AUC di apalutamide. L'uso concomitante di induttori più potenti del CYP3A4 (come la rifampicina) potrebbe causare una riduzione ancora maggiore dell'AUC di apalutamide. A causa del rischio di riduzione dell'efficacia di apalutamide, non è raccomandato l'uso concomitante con potenti induttori del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, erba di San Giovanni) (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Antiacidi

Sulla base dei risultati di uno studio clinico di farmacocinetica, non ci si attendono interazioni significative con la somministrazione concomitante di apalutamide e antiacidi.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipokaliemia

Durante il trattamento con Apleria, a causa del suo meccanismo d'azione, può svilupparsi iperkaliemia. In tutti i pazienti, all'inizio del trattamento e durante ogni modifica della dose del medicinale, si raccomanda di controllare il livello di potassio nel siero. Successivamente, si raccomanda un controllo periodico, specialmente nei pazienti appartenenti al gruppo a rischio di sviluppare iperkaliemia (pazienti anziani, pazienti con insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») e diabete). Dopo l'inizio del trattamento con Apleria, non è raccomandato l'uso di integratori contenenti potassio a causa del rischio aumentato di sviluppare iperkaliemia. È stato dimostrato che la riduzione della dose di Apleria porta a una diminuzione della concentrazione di potassio nel siero. In uno studio è stato dimostrato che l'aggiunta di idroclorotiazide durante il trattamento con Apleria ha compensato l'aumento della concentrazione di potassio nel siero.

Quando Apleria viene utilizzato in combinazione con un inibitore dell'ACE e/o un bloccante del recettore dell'angiotensina (ARA), il rischio di iperkaliemia può aumentare. Apleria non deve essere utilizzato contemporaneamente in triplice combinazione con un inibitore dell'ACE e un ARA (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazioni della funzione renale

Nei pazienti con alterazioni della funzione renale (inclusa microalbuminuria diabetica) si raccomanda un controllo regolare del livello di potassio. Il deterioramento della funzione renale è associato a un aumento del rischio di iperkaliemia. Sebbene i risultati dello studio EPHESUS, condotto su pazienti con diabete di tipo 2 e microalbuminuria, siano limitati, in questo piccolo gruppo di pazienti si è osservata una frequenza maggiore di iperkaliemia. Pertanto, il trattamento di tali pazienti deve essere effettuato con cautela. Apleria non viene eliminato tramite emodialisi.

Alterazioni della funzione epatica

Nei pazienti con alterazioni epatiche lievi o moderate (classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) non si è verificato un aumento del livello di potassio nel siero superiore a 5,5 mmol/l. Tali pazienti richiedono comunque un monitoraggio degli elettroliti. L'uso di Apleria nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica non è stato studiato; pertanto, Apleria è controindicato in questi pazienti (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Induttori del CYP3A4: non è raccomandata la somministrazione concomitante di Apleria con potenti induttori del CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di litio, ciclosporina, tacrolimo deve essere evitato durante il trattamento con Apleria (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di Apleria sulla fertilità umana.

Se si ha intolleranza a certi zuccheri, si consiglia di consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti sull'uso di Apleria in donne in gravidanza. Le informazioni ottenute negli studi sugli animali non indicano effetti sfavorevoli diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale e fetale, il parto o lo sviluppo postnatale. Apleria deve essere somministrato alle donne in gravidanza solo se strettamente necessario e con cautela.

Allattamento

Non è noto se Apleria passi nel latte materno umano dopo somministrazione orale. Tuttavia, dati preclinici indicano la presenza di Apleria e/o dei suoi metaboliti nel latte delle ratte e uno sviluppo normale della prole esposta in questo modo. Poiché il potenziale rischio di effetti indesiderati nei neonati allattati al seno non è stato studiato, si dovrà decidere se interrompere l’allattamento o la terapia con il medicinale, tenendo conto del beneficio derivante dal trattamento per la madre.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di Apleria sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Apleria non provoca sonnolenza né alterazioni delle funzioni cognitive, ma durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari si deve tenere in considerazione la possibile insorgenza di vertigini durante il trattamento.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti.

Il medicinale è disponibile in compresse da 25 mg e da 50 mg per consentire un'adeguata titolazione individuale della dose. La dose massima giornaliera è di 50 mg al giorno.

Eplerenone può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti con scompenso cardiaco dopo infarto miocardico recente

La dose raccomandata di mantenimento di eplerenone è di 50 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta al giorno e aumentato gradualmente, preferibilmente entro 4 settimane, fino alla dose richiesta di 50 mg una volta al giorno, in base ai livelli sierici di potassio (vedere la tabella).

Il trattamento con eplerenone dovrebbe essere generalmente iniziato tra 3 e 14 giorni dopo un infarto miocardico acuto.

Pazienti con scompenso cardiaco di classe II (cronico) secondo la classificazione NYHA

Il trattamento dei pazienti con scompenso cardiaco cronico di classe II secondo la classificazione NYHA deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta al giorno e aumentato gradualmente, preferibilmente entro 4 settimane, fino alla dose richiesta di 50 mg una volta al giorno, in base ai livelli sierici di potassio (vedere la tabella e il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Ai pazienti con livelli sierici di potassio >5 mmol/l non deve essere iniziato il trattamento con eplerenone (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

I livelli sierici di potassio devono essere misurati prima dell'inizio del trattamento con eplerenone, durante la prima settimana di trattamento e un mese dopo l'inizio del trattamento o un'eventuale modifica della dose. Successivamente, se necessario, i livelli sierici di potassio devono essere monitorati periodicamente durante il trattamento.

Dopo l'inizio del trattamento, la dose del medicinale deve essere aggiustata in base alla concentrazione di potassio nel siero, come indicato nella tabella seguente.

Adeguamento della dose dopo l'inizio del trattamento

Dopo la sospensione temporanea di Apleria a causa di un aumento dei livelli di potassio a ≥6 mmol/l, la ripresa del trattamento è possibile alla dose di 25 mg una volta ogni due giorni, dopo che la concentrazione di potassio è scesa al di sotto di 5 mmol/l.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario un aggiustamento della dose iniziale del farmaco. A causa della ridotta funzionalità renale legata all'età, il rischio di sviluppare iperkaliemia nei pazienti anziani è aumentato. Tale rischio può ulteriormente aumentare in presenza di patologie concomitanti che determinano un aumento dell'esposizione sistemica al farmaco, come ad esempio disfunzioni epatiche di grado lieve o moderato. Si raccomanda un controllo periodico dei livelli di potassio nel siero (vedi sezione «Proprietà di impiego»).

Alterazioni della funzionalità renale

I pazienti con alterazioni lievi della funzionalità renale non necessitano di aggiustamento della dose iniziale. Si raccomanda un controllo periodico dei livelli di potassio nel siero e un aggiustamento della dose del farmaco in base alla tabella riportata sopra.

Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30–60 ml/min), il trattamento deve essere avviato alla dose di 25 mg una volta ogni due giorni, con successivo aggiustamento della dose in base alla concentrazione di potassio (vedi tabella riportata sopra). Si raccomanda un controllo periodico dei livelli di potassio nel siero (vedi sezione «Proprietà di impiego»).

Non esistono esperienze sull’uso del farmaco nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min e insufficienza cardiaca post-infarto miocardico. L’uso di Apleria in questi pazienti deve essere effettuato con cautela. L’uso di dosi superiori a 25 mg al giorno non è stato studiato nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min.

Apleria è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedi sezione «Controindicazioni»). Apleria non viene eliminato mediante emodialisi.

Alterazioni della funzionalità epatica

I pazienti con alterazioni lievi o moderate della funzionalità epatica non necessitano di aggiustamento della dose iniziale. A causa dell’aumento dell’esposizione sistemica ad Apleria in questa categoria di pazienti, e in particolare nei pazienti anziani, si raccomanda un controllo frequente e regolare della concentrazione di potassio nel siero (vedi sezione «Proprietà di impiego»).

Uso concomitante

Quando Apleria viene somministrato contemporaneamente a inibitori deboli o moderati del CYP3A4 (ad esempio amiodarone, diltiazem e verapamil), è possibile iniziare il trattamento con una dose iniziale di 25 mg una volta al giorno. La dose del farmaco non deve superare 25 mg una volta al giorno (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica

L’efficacia e la sicurezza di Apleria nei bambini non sono state stabilite. Le informazioni disponibili sono riportate nelle sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica».

Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di reazioni avverse associate a sovradosaggio di Apleria nell’uomo. Si prevede che le manifestazioni più probabili di un sovradosaggio nel paziente siano ipotensione arteriosa o iperkaliemia. Apleria non può essere eliminato mediante emodialisi. È stato dimostrato che Apleria si lega efficacemente al carbone attivo. In caso di ipotensione arteriosa, si deve iniziare un trattamento di supporto. In caso di iperkaliemia, il trattamento deve essere avviato in conformità con le linee guida standard.

Effetti indesiderati.

Nei due studi (EPHESUS ed EMPHASIS-HF) è stato dimostrato che la frequenza complessiva di effetti indesiderati con l'uso di eplerenone e di placebo era simile.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati che potrebbero essere correlati all'uso di eplerenone e che si sono verificati più frequentemente durante il trattamento rispetto al placebo, oppure effetti indesiderati gravi che si sono verificati più frequentemente durante il trattamento rispetto al placebo, oppure quelli descritti durante la sorveglianza post-marketing.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e in base alla frequenza assoluta: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 - <1/10), non comune (≥1/1000 - <1/100), raro (≥1/10000 - <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Non comune: pielonefrite, infezioni, faringite.

Sistema emolinfopoietico

Non comune: eosinofilia.

Sistema endocrino

Non comune: ipotiroidismo.

Metabolismo e alterazioni nutrizionali

Comune: iperkaliemia (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze»), ipercolesterolemia.

Non comune: iponatriemia, disidratazione, ipertrigliceridemia.

Psichiatrici

Comune: insonnia.

Sistema nervoso

Comune: sincope, capogiri, cefalea.

Non comune: ipoestesia.

Cardiovascolari

Comune: insufficienza ventricolare sinistra, fibrillazione atriale.

Non comune: tachicardia.

Vascolari

Comune: ipotensione.

Non comune: trombosi arteriosa degli arti, ipotensione ortostatica.

Apparato respiratorio, torace e mediastino

Comune: tosse.

Apparato gastrointestinale

Comune: diarrea, nausea, costipazione, vomito.

Non comune: meteorismo.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Comune: eruzioni cutanee, prurito.

Non comune: iperidrosi, angioedema.

Sistema muscoloscheletrico e tessuti connettivi

Comune: crampi muscolari, dolore alla schiena.

Non comune: dolore muscoloscheletrico.

Renale e delle vie urinarie

Comune: alterazione della funzionalità renale (vedi sezioni «Speciali avvertenze» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Fegato e vie biliari

Non comune: colecistite.

Sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Non comune: ginecomastia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia.

Non comune: malessere.

Esami di laboratorio

Comune: aumento dell'azotemia, aumento della creatininemia.

Non comune: riduzione del numero di recettori del fattore di crescita epidermico, aumento della glicemia.

Nello studio EPHESUS è stato osservato un numero maggiore di ictus nel gruppo di pazienti di età ≥75 anni. Tuttavia, non è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa nella frequenza di ictus tra il gruppo eplerenone (30) e il gruppo placebo (22). Nello studio EMPHASIS-HF, il numero di ictus nei pazienti di età ≥75 anni è stato di 9 nel gruppo trattato con eplerenone e di 8 nel gruppo placebo.

Segnalazione di effetti indesiderati sospettati

La segnalazione degli effetti indesiderati sospettati dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Le informazioni su qualsiasi effetto indesiderato sospettato devono essere segnalate secondo quanto previsto dalla normativa vigente.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non sono richieste condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia /KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.