Apleria

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO APLERIA (APLERIA)

Composición:

Principio activo: eplerenona;

1 comprimido recubierto con película contiene 25 mg o 50 mg de eplerenona;

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hipromelosa, estearato de magnesio, laurilsulfato sódico;

recubrimiento de película: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 400, polisorbato 80, óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales:

comprimidos de 25 mg: comprimidos amarillos, redondos, biconvexos, recubiertos con película, con la inscripción "25" en un lado;

comprimidos de 50 mg: comprimidos amarillos, redondos, biconvexos, recubiertos con película, con la inscripción "50" en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Diuréticos ahorradores de potasio. Antagonistas de la aldosterona. Eplerenona. Código ATC C03DA04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

La eplerenona tiene una selectividad relativa en la unión a los receptores mineralocorticoides recombinantes humanos en comparación con su interacción con los receptores glucocorticoides, progestágenos y androgénicos recombinantes humanos. La eplerenona impide la unión del receptor con la aldosterona, una hormona clave del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que participa en la regulación de la presión arterial y está implicada en los mecanismos fisiopatológicos del desarrollo de enfermedades cardiovasculares.

Efectos farmacodinámicos

Se ha demostrado que la eplerenona provoca un aumento sostenido en los niveles séricos de renina y aldosterona, lo que concuerda con la supresión de la vía de retroalimentación negativa de la aldosterona sobre la secreción de renina. Sin embargo, este aumento en la actividad de renina en plasma y en los niveles circulantes de aldosterona no conduce a una reducción del efecto de la eplerenona.

En estudios de determinación de rango de dosis en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (clases II-IV según la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]), la adición de eplerenona al tratamiento estándar provocó un aumento esperado, dependiente de la dosis, en los niveles de aldosterona. De manera similar, en el estudio cardio-nefrológico EPHESUS (Estudio de Eficacia y Mortalidad con Eplerenona en pacientes con infarto agudo de miocardio complicado con disfunción del ventrículo izquierdo e insuficiencia cardíaca), el tratamiento con eplerenona provocó un aumento significativo en los niveles de aldosterona. Estos resultados confirman el bloqueo de los receptores mineralocorticoides en estas poblaciones. La eplerenona fue evaluada en el estudio EPHESUS, un estudio doble ciego controlado con placebo de 3 años de duración, en el que participaron 6632 sujetos con infarto agudo de miocardio, disfunción del ventrículo izquierdo (evaluada mediante una fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 40 %) y signos clínicos de insuficiencia cardíaca. Entre 3 y 14 días (promedio de 7 días) después del infarto agudo de miocardio, los sujetos recibieron, además del tratamiento estándar, eplerenona o placebo en una dosis inicial de 25 mg una vez al día, con aumento progresivo a la dosis objetivo de 50 mg una vez al día tras 4 semanas, siempre que el nivel de potasio en suero fuera <5 mmol/l. Durante el estudio, los sujetos recibieron tratamiento estándar que incluía ácido acetilsalicílico (92 %), inhibidores de la ECA (90 %), bloqueadores β (83 %), nitratos (72 %), diuréticos de asa (66 %) o inhibidores de la HMG-CoA reductasa (60 %).

Los puntos finales primarios en el estudio EPHESUS fueron la mortalidad total y un punto final combinado (resultado fatal o hospitalización por trastornos cardiovasculares). Murieron 14,4 % de los sujetos del grupo de eplerenona y 16,7 % de los sujetos del grupo placebo (por cualquier causa), y 26,7 % de los sujetos del grupo de eplerenona y 30 % del grupo placebo alcanzaron los criterios del punto final combinado (resultado fatal o hospitalización por trastornos cardiovasculares). Así, en el estudio EPHESUS, la eplerenona redujo el riesgo de muerte por cualquier causa en un 15 % (HR 0,85; IC 95 % 0,75–0,96; p=0,008) en comparación con placebo, principalmente debido a una reducción en la mortalidad por trastornos cardiovasculares. El riesgo de resultado fatal o hospitalización por trastornos cardiovasculares con eplerenona se redujo en un 13 % (HR 0,87; IC 95 % 0,79–0,95, p=0,002). La reducción absoluta del riesgo fue del 2,3 % para el punto final de mortalidad total y del 3,3 % para el punto final de resultado fatal o hospitalización por trastornos cardiovasculares. La eficacia clínica de la eplerenona se demostró principalmente cuando se administró a pacientes menores de 75 años. El beneficio del tratamiento en pacientes de 75 años o más no ha sido suficientemente estudiado. Una mejora o estabilización de la clasificación funcional NYHA se observó en una proporción estadísticamente significativa mayor de pacientes que recibieron eplerenona en comparación con los del grupo placebo. La frecuencia de hiperaldosteronemia fue del 3,4 % en el grupo de eplerenona y del 2 % en el grupo placebo (p < 0,001). La frecuencia de hipokalemia fue del 0,5 % en el grupo de eplerenona y del 1,5 % en el grupo placebo (p < 0,001).

En un estudio realizado en 147 voluntarios sanos para detectar cambios en el ECG durante estudios farmacocinéticos, no se observó un efecto sostenido de la eplerenona sobre la frecuencia cardíaca, la duración del complejo QRS o los intervalos PR y QT.

En el estudio EMPHASIS-HF (Estudio de Frecuencia de Hospitalización y Mortalidad con Eplerenona en Pacientes con Insuficiencia Cardíaca y Síntomas Leves), se evaluó la eficacia de la eplerenona añadida al tratamiento estándar sobre los resultados clínicos en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica y síntomas leves (clase funcional II según la clasificación NYHA).

Participaron pacientes de 55 años o más, con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 30 % o ≤ 35 % si el QRS era >130 milisegundos, y que habían sido hospitalizados por trastornos cardiovasculares en los 6 meses previos al estudio o cuyo nivel de péptido natriurético tipo B (BNP) en plasma era al menos 250 pg/ml o el nivel de NT-proBNP en plasma era al menos 500 pg/ml en hombres (750 pg/ml en mujeres). La dosis inicial de eplerenona fue de 25 mg una vez al día, aumentando a 50 mg una vez al día tras 4 semanas si el nivel de potasio en suero era <5 mmol/l. Alternativamente, si la tasa de filtración glomerular estimada era de 30–49 ml/min/1,73 m², la dosis inicial de eplerenona fue de 25 mg cada 2 días, aumentando posteriormente a 25 mg una vez al día.

En total, 2737 sujetos fueron aleatorizados (en doble ciego) para recibir eplerenona o placebo junto con tratamiento de base con diuréticos (85 %), inhibidores de la ECA (78 %), bloqueadores del receptor de angiotensina II (19 %), bloqueadores β (87 %), agentes antiagregantes (88 %), fármacos hipolipemiantes (63 %) y glucósidos digitálicos (27 %). La fracción de eyección del ventrículo izquierdo media fue de ~26 % y la duración media del complejo QRS fue de ~122 ms. La mayoría de los sujetos (83,4 %) habían sido hospitalizados por trastornos cardiovasculares en los 6 meses previos a la aleatorización, aproximadamente la mitad por insuficiencia cardíaca. Aproximadamente el 20 % de los sujetos tenían un desfibrilador implantable o estaban en terapia de resincronización cardíaca.

El punto final primario (muerte por trastornos cardiovasculares o hospitalización por insuficiencia cardíaca) ocurrió en 249 sujetos (18,3 %) en el grupo de eplerenona y en 356 sujetos (25,9 %) en el grupo placebo (HR 0,63; IC 95 % 0,54–0,74, p < 0,001). El efecto de la eplerenona sobre los resultados del punto final primario fue consistente en todos los subgrupos previamente definidos.

El punto final secundario (mortalidad total) ocurrió en 171 pacientes (12,5 %) en el grupo de eplerenona y en 213 sujetos (15,5 %) en el grupo placebo (HR 0,76; IC 95 % 0,62–0,93, p=0,008). La muerte por trastornos cardiovasculares se registró en 147 sujetos (10,8 %) en el grupo de eplerenona y en 185 sujetos (13,5 %) en el grupo placebo (HR 0,76; IC 95 % 0,61–0,93, p = 0,01).

Durante el estudio, la hiperaldosteronemia (nivel de potasio en suero >5,5 mmol/l) ocurrió en 158 sujetos (11,8 %) en el grupo de eplerenona y en 96 sujetos (7,2 %) en el grupo placebo (p < 0,001). La hipokalemia (nivel de potasio en suero <4 mmol/l) ocurrió con una frecuencia estadísticamente significativamente menor en el grupo de eplerenona que en el grupo placebo (38,9 % en el grupo de eplerenona y 48,4 % en el grupo placebo, p < 0,0001).

Uso en niños

El uso de eplerenona en niños con insuficiencia cardíaca no ha sido estudiado.

En un estudio de 10 semanas con niños hipertensos (de 4 a 16 años, n=304), el uso de eplerenona en dosis que produjeron exposición similar a la de adultos (25–100 mg por día) no provocó una reducción efectiva de la presión arterial. En este estudio y en un estudio de seguridad de 1 año con 149 niños, el perfil de seguridad fue similar al observado en adultos. El uso de eplerenona en niños menores de 4 años con hipertensión no ha sido estudiado, ya que estudios en niños mayores mostraron falta de eficacia (ver sección «Posología y forma de administración»).

No se han realizado estudios sobre cualquier efecto (a largo plazo) sobre el estado hormonal en niños.

Farmacocinética

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de la eplerenona tras una dosis oral de 100 mg es del 69 %. La concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza aproximadamente a las 1,5–2 horas. La Cmax y el área bajo la curva farmacocinética (AUC) cambian proporcionalmente con la dosis en el rango de 10–100 mg y menos proporcionalmente con dosis superiores a 100 mg. Se alcanza el estado de equilibrio en 2 días tras el inicio del tratamiento. La comida no afecta la absorción del fármaco.

Distribución

La eplerenona se une a las proteínas plasmáticas aproximadamente en un 50 %, principalmente a la α1-glicoproteína ácida. El volumen de distribución en estado de equilibrio de la eplerenona se estima entre 42–90 l. La eplerenona no tiende a unirse a los eritrocitos.

Biotransformación

El metabolismo de la eplerenona se realiza principalmente por la enzima CYP3A4. No se han detectado metabolitos activos de eplerenona en el plasma humano.

Eliminación

Menos del 5 % de la dosis de eplerenona se excreta en orina y heces como fármaco inalterado. Tras una dosis oral única de fármaco marcado radiactivamente, aproximadamente el 32 % de la dosis se excretó en heces y aproximadamente el 67 % en orina. El periodo de semieliminación de la eplerenona es de aproximadamente 3–6 horas. El aclaramiento aparente del plasma es de aproximadamente 10 l/hora.

Grupos de pacientes especiales

Edad, sexo y raza

Se realizaron estudios de farmacocinética de eplerenona con dosis de 100 mg una vez al día en las siguientes categorías de pacientes: pacientes de edad avanzada (≥65 años), pacientes de sexo masculino, pacientes de sexo femenino y pacientes de raza no negra. No hubo diferencias significativas en la farmacocinética de la eplerenona según el sexo. En pacientes de edad avanzada, en estado de equilibrio se observó un aumento en los niveles de Cmax (22 %) y AUC (45 %) en comparación con pacientes más jóvenes (18–45 años). En pacientes de raza no negra, en estado de equilibrio, la Cmax fue un 19 % más baja y la AUC un 26 % más baja (ver sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes pediátricos

Mediante un modelo farmacocinético poblacional basado en concentraciones de eplerenona en 2 estudios con 51 pacientes de 4 a 16 años, se determinó que la masa corporal del paciente tiene un impacto estadísticamente significativo en el volumen de distribución de la eplerenona, pero no en su eliminación. Se espera que el volumen de distribución y la exposición pico de eplerenona en pacientes con mayor masa corporal sean similares a los observados en adultos con masa corporal comparable. En pacientes con masa corporal inferior a 45 kg, el volumen de distribución es aproximadamente un 40 % menor; se prevé que la exposición pico sea mayor que la habitualmente observada en adultos. Los niños recibieron una dosis inicial de eplerenona de 25 mg una vez al día; tras 2 semanas, la dosis se aumentó a 25 mg dos veces al día y, si era clínicamente necesario, a 50 mg dos veces al día. Con estas dosis, las concentraciones máximas de eplerenona en niños no fueron significativamente más altas que las observadas en adultos con una dosis inicial de 50 mg una vez al día.

Insuficiencia renal

La farmacocinética de la eplerenona se evaluó en pacientes con diversos grados de disfunción renal y en pacientes en hemodiálisis. En pacientes con insuficiencia renal grave, la AUC y la Cmax en estado de equilibrio aumentaron un 38 % y un 24 %, respectivamente, en comparación con el grupo control. En pacientes en hemodiálisis, estos parámetros disminuyeron un 26 % y un 3 %, respectivamente, en comparación con el grupo control. No se encontró correlación entre el aclaramiento de eplerenona en plasma y el aclaramiento de creatinina. La eplerenona no se elimina mediante hemodiálisis (ver sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de la eplerenona en dosis de 400 mg se estudió en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas (Clase B según la clasificación de Child-Pugh) y se comparó con pacientes sin alteración hepática. La Cmax y la AUC de eplerenona en estado de equilibrio aumentaron un 3,6 % y un 42 %, respectivamente (ver sección «Posología y forma de administración»). Dado que no se han realizado estudios sobre el uso de eplerenona en pacientes con alteraciones hepáticas graves, su uso en estos pacientes está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

Insuficiencia cardíaca

En pacientes con insuficiencia cardíaca (clases II–IV según NYHA), se realizó un estudio farmacocinético con eplerenona en dosis de 50 mg. Los valores de AUC en estado de equilibrio y Cmax en pacientes con insuficiencia cardíaca fueron un 38 % y un 30 % más altos, respectivamente, que en voluntarios sanos de la misma edad, masa corporal y sexo. De acuerdo con estos resultados, el análisis poblacional farmacocinético de la eplerenona realizado en un subgrupo de pacientes del estudio EPHESUS indica que el aclaramiento de eplerenona es similar en pacientes con insuficiencia cardíaca y en voluntarios sanos de edad avanzada.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento adicional a la terapia estándar con betabloqueantes con el fin de reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular y mortalidad en pacientes estables con disfunción del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤40 %) y signos clínicos de insuficiencia cardíaca tras un infarto de miocardio (IM) reciente.
• Tratamiento adicional a la terapia óptima estándar con el fin de reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular y mortalidad en adultos con insuficiencia cardíaca clase II (crónica) según la clasificación NYHA y disfunción del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤30 %) (véase la sección «Farmacodinámica»).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al eplerenona o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Nivel de potasio en suero >5 mmol/l al inicio del tratamiento.
• Insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular estimada < 30 ml/min/1,73 m²).
• Insuficiencia hepática grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh).
• Tratamiento con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina y nefazodona) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).
• Administración concomitante de eplerenona en triple combinación con un inhibidor de la ECA y un bloqueador de los receptores de la angiotensina.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.

Interacciones farmacodinámicas

Diuréticos ahorradores de potasio y suplementos de potasio

Debido al mayor riesgo de hiperpotasemia, no se debe administrar eplerenona a pacientes que reciben otros diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio (véase la sección «Contraindicaciones»). Los diuréticos ahorradores de potasio también pueden potenciar el efecto de los fármacos hipotensores y otros diuréticos.

Inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA)

El riesgo de hiperpotasemia puede aumentar cuando se administra eplerenona en combinación con un inhibidor de la ECA y/o un ARA. Se recomienda un control riguroso de los niveles de potasio en suero y de la función renal, especialmente en pacientes con riesgo de alteración de la función renal, como los pacientes de edad avanzada. No se debe administrar eplerenona concomitantemente en triple combinación con un inhibidor de la ECA y un ARA (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Litio

No se han realizado estudios sobre la interacción entre eplerenona y litio. Sin embargo, en pacientes que recibieron litio simultáneamente con inhibidores de la ECA y diuréticos se han observado efectos tóxicos del litio (véase la sección «Precauciones de uso»). Se debe evitar la administración concomitante de eplerenona y medicamentos que contienen litio. Si no es posible evitar esta combinación, se debe controlar el nivel de litio en plasma (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ciclosporina, tacrolimus

La ciclosporina y el tacrolimus pueden provocar alteraciones de la función renal y aumentar el riesgo de hiperpotasemia. Se debe evitar la administración concomitante de eplerenona con ciclosporina o tacrolimus. Si es necesario administrar ciclosporina o tacrolimus durante el tratamiento con eplerenona, se recomienda un control riguroso del nivel de potasio en suero (véase la sección «Precauciones de uso»).

Antiinflamatorios no esteroides (AINE)

Debido al efecto directo sobre la filtración glomerular, el tratamiento con AINE puede provocar insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes que pertenecen al grupo de alto riesgo (edad avanzada y/o deshidratación). En los pacientes que reciben eplerenona y AINE, antes del inicio del tratamiento se debe asegurar una adecuada hidratación y controlar la función renal.

Trimetoprim

La administración concomitante de trimetoprim y eplerenona aumenta el riesgo de hiperpotasemia. Se debe controlar el nivel de potasio en suero y la función renal, especialmente en pacientes de edad avanzada y en aquellos con alteraciones de la función renal.

α1-bloqueantes (por ejemplo, prazosina, alfuzosina)

Cuando se combinan α1-bloqueantes con eplerenona existe la posibilidad de potenciación del efecto hipotensor y/o desarrollo de hipotensión ortostática. Durante la administración concomitante de α1-bloqueantes se debe controlar el estado clínico de los pacientes respecto a la hipotensión ortostática.

Antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, amifostina, baclofeno

La administración concomitante de estos medicamentos con eplerenona puede potencialmente potenciar el efecto hipotensor y aumentar el riesgo de hipotensión ortostática.

Glucocorticoides, tetracosactido

Cuando se administran conjuntamente con eplerenona, estos medicamentos pueden debilitar el efecto hipotensor debido a la retención de líquidos y sodio.

Interacciones farmacocinéticas

Los estudios in vitro indican que la eplerenona no es un inhibidor de las isoenzimas CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ni CYP3A4. La eplerenona no es sustrato ni inhibidor de la glucoproteína P.

Digoxina

El nivel de exposición sistémica (AUC) de digoxina aumenta un 16 % (IC del 90 %: 4–30 %) cuando se administra conjuntamente con eplerenona. Se debe tener precaución al prescribir digoxina en dosis cercanas al límite superior del rango terapéutico.

Warfarina

No se han descrito interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes con warfarina. Se debe tener precaución al prescribir warfarina en dosis cercanas al límite superior del rango terapéutico.

Sustratos de CYP3A4

Los resultados de estudios farmacocinéticos con sustratos modelo de CYP3A4 (es decir, midazolam y cisaprida) no mostraron signos de interacciones farmacocinéticas significativas al administrar conjuntamente estos fármacos con eplerenona.

Inhibidores de CYP3A4

• Inhibidores potentes de CYP3A4: cuando se administra eplerenona conjuntamente con agentes que inhiben la actividad de la enzima CYP3A4, puede producirse una interacción farmacocinética significativa. Bajo la influencia de un inhibidor potente de CYP3A4 (ketoconazol 200 mg dos veces al día), el AUC de eplerenona aumentó un 441 % (véase la sección «Contraindicaciones»). La administración concomitante de eplerenona con inhibidores potentes de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina y nefazodona) está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).
• Inhibidores débiles y moderados de CYP3A4: la administración conjunta con eritromicina, saquinavir, amiodarona, diltiazem, verapamilo o fluconazol provocó interacciones farmacocinéticas significativas con un aumento del AUC entre 98–187 %. Por lo tanto, cuando se administre eplerenona conjuntamente con inhibidores débiles o moderados de CYP3A4, la dosis de eplerenona no debe exceder los 25 mg (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Inductores de CYP3A4

La administración concomitante de eplerenona con hipérico (inductor potente de CYP3A4) provocó una reducción del AUC de eplerenona del 30 %. La administración conjunta con inductores más potentes de CYP3A4 (como la rifampicina) podría provocar una reducción más marcada del AUC de eplerenona. Debido al riesgo de reducción de la eficacia de eplerenona, no se recomienda su administración conjunta con inductores potentes de CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hipérico) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Antiácidos

Según los resultados de un estudio farmacocinético clínico, no se esperan interacciones significativas cuando se administra eplerenona conjuntamente con antiácidos.

Características de uso.

Hiperkalemia

Durante el tratamiento con eplerenona, debido a su mecanismo de acción, puede producirse hiperkalemia. En todos los pacientes se debe controlar el nivel de potasio en suero al inicio del tratamiento y durante los cambios de dosis del medicamento. Posteriormente, se recomienda realizar controles periódicos, especialmente en pacientes que pertenecen al grupo de riesgo de desarrollar hiperkalemia (pacientes de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal (véase la sección «Modo de administración y dosis») y diabetes). No se recomienda el uso de suplementos que contengan potasio tras el inicio del tratamiento con eplerenona debido al aumento del riesgo de hiperkalemia. Se ha demostrado que la reducción de la dosis de eplerenona conduce a una disminución de la concentración de potasio en suero. En un estudio se demostró que la administración adicional de hidroclorotiazida durante el tratamiento con eplerenona contrarrestó el aumento de la concentración de potasio en suero.

Cuando se utiliza eplerenona en combinación con un inhibidor de la ECA y/o un ARA, el riesgo de hiperkalemia puede aumentar. No se debe administrar eplerenona simultáneamente en triple combinación con un inhibidor de la ECA y un ARA (véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteraciones de la función renal

En pacientes con alteraciones de la función renal (incluyendo microalbuminuria diabética) se debe controlar regularmente el nivel de potasio. La disminución de la función renal conlleva un mayor riesgo de hiperkalemia. Aunque los resultados del estudio EPHESUS, realizado con pacientes con diabetes tipo II y microalbuminuria, son limitados, en este pequeño grupo de pacientes se observó una mayor frecuencia de hiperkalemia. Por lo tanto, el tratamiento de estos pacientes debe realizarse con precaución. La eplerenona no se elimina mediante hemodiálisis.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas (clases A y B según la clasificación de Child-Pugh), no se ha observado un aumento del nivel de potasio en suero por encima de 5,5 mmol/l. Estos pacientes requieren control de electrolitos. No se ha estudiado la administración de eplerenona en pacientes con alteraciones hepáticas graves, por lo tanto, la eplerenona está contraindicada en estos pacientes (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Modo de administración y dosis»).

Inductores del CYP3A4: no se recomienda la administración concomitante de eplerenona con inductores potentes del CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe evitarse la administración de litio, ciclosporina, tacrolimus durante el tratamiento con eplerenona (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Fertilidad

No existe información sobre el efecto sobre la fertilidad humana.

Si padece intolerancia a ciertos azúcares, consulte con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre el uso de eplerenona en mujeres embarazadas. La información obtenida en estudios en animales no indica un efecto adverso directo o indirecto sobre el curso del embarazo, el desarrollo embrionario y fetal, el parto o el desarrollo postnatal. La eplerenona debe administrarse con precaución a mujeres embarazadas.

Lactancia

No se sabe si la eplerenona pasa a la leche materna humana tras la administración oral. Sin embargo, datos de estudios preclínicos indican la presencia de eplerenona y/o sus metabolitos en la leche de ratas, así como un desarrollo normal de la descendencia expuesta a eplerenona de esta manera. Dado que el potencial de efectos adversos en lactantes amamantados no ha sido estudiado, se debe decidir entre suspender la lactancia o suspender el uso del medicamento, en función del beneficio del tratamiento para la madre.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de la eplerenona sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. La eplerenona no provoca somnolencia ni alteraciones cognitivas, pero durante la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria debe tenerse en cuenta la posibilidad de desarrollar mareo durante el uso del medicamento.

Vía de administración y dosis.

Adultos.

El medicamento está disponible en dosis individuales de 25 mg y 50 mg para ajuste individual. La dosis diaria máxima del medicamento es de 50 mg por día.

La eplerenona puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con insuficiencia cardíaca tras infarto de miocardio agudo

La dosis de mantenimiento recomendada de eplerenona es de 50 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 25 mg una vez al día y aumentar progresivamente, preferiblemente durante un período de 4 semanas, hasta la dosis necesaria de 50 mg una vez al día, teniendo en cuenta el nivel de potasio en suero (ver tabla).

El tratamiento con eplerenona debe iniciarse generalmente entre los 3 y 14 días posteriores a un infarto agudo de miocardio.

Pacientes con insuficiencia cardíaca clase II (crónica) según la clasificación NYHA

El tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica clase II según la clasificación NYHA debe iniciarse con una dosis de 25 mg una vez al día y aumentar progresivamente, preferiblemente durante un período de 4 semanas, hasta la dosis necesaria de 50 mg una vez al día, teniendo en cuenta el nivel de potasio en suero (ver tabla y sección «Precauciones de uso»).

No se debe iniciar el tratamiento con eplerenona en pacientes cuyo nivel de potasio en suero sea >5 mmol/l (ver sección «Contraindicaciones»).

El nivel de potasio en suero debe determinarse antes de iniciar el tratamiento con eplerenona, durante la primera semana de tratamiento y un mes después del inicio del tratamiento o de cualquier ajuste de dosis. Posteriormente, según sea necesario, el nivel de potasio en suero debe determinarse periódicamente durante el tratamiento.

Después del inicio del tratamiento, la dosis del medicamento debe ajustarse según la concentración de potasio en suero, tal como se indica en la tabla siguiente.

Ajuste de la dosis tras el inicio del tratamiento

Concentración de potasio en suero sanguíneo (mmol/l)	Acción	Corrección de la dosis
<5,0	aumento	De 25 mg 1 vez cada 2 días a 25 mg 1 vez al día De 25 mg 1 vez al día a 50 mg 1 vez al día
5,0–5,4	sin cambios	no modificar la dosis
5,5–5,9	disminución	De 50 mg 1 vez al día a 25 mg 1 vez al día De 25 mg 1 vez al día a 25 mg 1 vez cada 2 días De 25 mg 1 vez cada 2 días a suspensión temporal
≥6,0	suspensión temporal	-

Después de la suspensión temporal de eplerenona debido a un aumento del nivel de potasio hasta ≥6 mmol/l, se puede reiniciar el tratamiento con una dosis de 25 mg una vez cada 2 días tras la reducción de la concentración de potasio por debajo de 5 mmol/l.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis inicial de eplerenona en pacientes de edad avanzada. Debido a la disminución relacionada con la edad en la función renal, el riesgo de desarrollar hiperpotasemia en pacientes de edad avanzada está aumentado. Este riesgo puede aumentar adicionalmente en caso de enfermedad concomitante que provoque un aumento en la exposición sistémica al fármaco, especialmente alteraciones hepáticas de grado leve a moderado. Se recomienda realizar controles periódicos del nivel de potasio en suero (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Alteraciones de la función renal

Los pacientes con alteración leve de la función renal no requieren ajuste de la dosis inicial. Se recomienda realizar controles periódicos del nivel de potasio en suero y ajustar la dosis del fármaco según corresponda, de acuerdo con la tabla anterior.

En pacientes con alteración renal de intensidad moderada (aclaramiento de creatinina 30–60 ml/min), se debe iniciar el tratamiento con una dosis de 25 mg una vez cada 2 días, ajustando posteriormente la dosis según la concentración de potasio (véase la tabla anterior). Se recomienda realizar controles periódicos del nivel de potasio en suero (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

No existe experiencia en el uso de eplerenona en pacientes con aclaramiento de creatinina <50 ml/min y con insuficiencia cardíaca tras infarto de miocardio. El uso de eplerenona en estos pacientes debe realizarse con precaución. No se han estudiado dosis superiores a 25 mg al día en pacientes con aclaramiento de creatinina <50 ml/min.

Eplerenona está contraindicada en pacientes con daño renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) (véase la sección «Contraindicaciones»). Eplerenona no se elimina del organismo mediante diálisis.

Alteraciones de la función hepática

Los pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas no requieren ajuste de la dosis inicial. Debido al aumento en la exposición sistémica a eplerenona, se recomienda realizar controles frecuentes y regulares de la concentración de potasio en suero en esta categoría de pacientes, especialmente en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Uso combinado

Cuando se administre simultáneamente con inhibidores débiles o moderados del CYP3A4 (por ejemplo, amiodarona, diltiazem y verapamilo), se puede iniciar el tratamiento con eplerenona con una dosis inicial de 25 mg una vez al día. La dosis del fármaco no debe exceder los 25 mg una vez al día (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pediátricos

La seguridad y eficacia de eplerenona en niños no han sido establecidas. La información disponible se encuentra en las secciones «Farmacodinamia» y «Farmacocinética».

Sobredosis

No se han notificado casos de reacciones adversas relacionadas con sobredosis de eplerenona en humanos. Se espera que las manifestaciones más probables de una sobredosis en humanos sean hipotensión arterial o hiperpotasemia. Eplerenona no puede eliminarse del organismo mediante hemodiálisis. Se ha demostrado que eplerenona se une eficazmente al carbón activado. En caso de hipotensión arterial, se debe iniciar un tratamiento de soporte. En caso de hiperpotasemia, se debe iniciar el tratamiento según las normas establecidas.

Reacciones adversas.

En el transcurso de dos estudios (EPHESUS y EMPHASIS-HF) se demostró que la frecuencia general de aparición de reacciones adversas con eplerenona y con placebo fue similar.

A continuación se indican las reacciones adversas que posiblemente estén relacionadas con el uso de eplerenona, que ocurrieron con mayor frecuencia durante el tratamiento que con placebo, o reacciones adversas graves que ocurrieron más frecuentemente durante el tratamiento que con placebo, o aquellas descritas durante la vigilancia poscomercialización.

Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia absoluta: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones

Poco frecuentes: pielonefritis, infecciones, faringitis.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Poco frecuentes: eosinofilia.

Trastornos del sistema endocrino

Poco frecuentes: hipotiroidismo.

Trastornos del metabolismo y nutrición

Frecuentes: hipercaliemia (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»), hipercolesterolemia.

Poco frecuentes: hiponatremia, deshidratación, hipertrigliceridemia.

Trastornos psíquicos

Frecuentes: insomnio.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: síncope, vértigo, cefalea.

Poco frecuentes: hipestesia.

Trastornos cardiacos

Frecuentes: insuficiencia ventricular izquierda, fibrilación auricular.

Poco frecuentes: taquicardia.

Trastornos vasculares

Frecuentes: hipotensión.

Poco frecuentes: trombosis arterial de extremidades, hipotensión ortostática.

Trastornos respiratorios, del tórax y del mediastino

Frecuentes: tos.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: diarrea, náuseas, estreñimiento, vómitos.

Poco frecuentes: distensión abdominal.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos

Frecuentes: erupción cutánea, prurito.

Poco frecuentes: hiperhidrosis, angioedema.

Trastornos del sistema musculoesquelético y tejidos conectivos

Frecuentes: espasmos musculares, dolor de espalda.

Poco frecuentes: dolor musculoesquelético.

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes: alteración de la función renal (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Trastornos hepáticos y biliares

Poco frecuentes: colecistitis.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias

Poco frecuentes: ginecomastia.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración

Frecuentes: astenia.

Poco frecuentes: malestar general.

Pruebas de laboratorio

Frecuentes: aumento de la urea en sangre, aumento de la creatinina.

Poco frecuentes: disminución del número de receptores del factor de crecimiento epidérmico, aumento del nivel de glucosa en sangre.

En el estudio EPHESUS se observó un mayor número de casos de accidente cerebrovascular en el grupo de pacientes con edad ≥75 años. No obstante, no se encontró una diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de accidentes cerebrovasculares entre los grupos tratados con eplerenona (30) y con placebo (22). En el estudio EMPHASIS-HF, el número de accidentes cerebrovasculares en pacientes con edad ≥75 años fue de 9 en el grupo tratado con eplerenona y de 8 en el grupo con placebo.

Notificación de reacciones adversas previstas

La notificación de reacciones adversas previstas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Cualquier información sobre reacciones adversas previstas debe comunicarse de acuerdo con los requisitos legales.

Plazo de caducidad.

3 años.

Condiciones de conservación.

No se requieren condiciones especiales de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia /KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.