Angiram

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ANGIRAM (ANGIRAM)

Composizione:

Principio attivo: ramipril;

1 compressa contiene 2,5 mg di ramipril;

Eccipienti: sodio idrocarbonato, lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica, ossido di ferro giallo (E 172), fumarato stearilico sodico, amido pregelatinizzato;

Principio attivo: ramipril;

1 compressa contiene 5 mg di ramipril;

Eccipienti: sodio idrocarbonato, lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica, ossido di ferro rosso (E 172), fumarato stearilico sodico, amido pregelatinizzato;

Principio attivo: ramipril;

1 compressa contiene 10 mg di ramipril;

Eccipienti: sodio idrocarbonato, lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica, fumarato stearilico sodico, amido pregelatinizzato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Compresse da 2,5 mg: compresse piatte senza rivestimento, con faccia bisellata, di forma rotonda, di colore da giallastro a giallo, con impressione «H» e «18» su un lato e una linea tra di loro, e piatte sull'altro lato;

Compresse da 5 mg: compresse piatte senza rivestimento, con faccia bisellata, di forma rotonda, di colore rosa chiaro, marmorizzate, con impressione «H» e «19» su un lato e una linea tra di loro, e piatte sull'altro lato;

Compresse da 10 mg: compresse piatte senza rivestimento, con faccia bisellata, di forma rotonda, da bianco a quasi bianco, con impressione «H» e «20» su un lato e una linea tra di loro, e piatte sull'altro lato.

Categoria farmacoterapeutica. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). Inibitori ACE monocomponente. Ramipril. Codice ATC C09A A05.

Proprietà farmacologiche.

Meccanismo d'azione. Ramiprilato, il metabolita attivo del farmaco di riserva − ramipril −, è un inibitore dell'enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima convertitore dell'angiotensina; chinasi II). Nel plasma sanguigno e nei tessuti questo enzima catalizza la trasformazione dell'angiotensina I in angiotensina II (una sostanza vasocostritrice attiva) e la scissione del vasodilatatore attivo bradichinina. La riduzione della formazione di angiotensina II e l'inibizione della scissione della bradichinina portano ad un'espansione dei vasi. Poiché l'angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato determina una riduzione della secrezione di aldosterone. La risposta alla monoterapia con inibitori dell'ACE è stata mediamente meno pronunciata nei pazienti di razza non caucasica (di origine afro-caraibica) con ipertensione arteriosa (popolazione caratterizzata da bassi livelli di renina nell'ipertensione arteriosa), rispetto ai pazienti appartenenti ad altre razze.

Farmacodinamica.

Proprietà antipertensive. L'assunzione di ramipril determina una significativa riduzione della resistenza arteriosa periferica. Di norma, non si verificano significative variazioni del flusso plasmatico renale o della velocità di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica, senza essere accompagnata da un aumento compensatorio della frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antipertensivo insorge entro 1-2 ore dall'assunzione orale di una dose singola. L'effetto massimo dopo una dose singola orale si verifica generalmente entro 3-6 ore. L'effetto antipertensivo dopo una dose singola di solito persiste per 24 ore.

Durante un trattamento prolungato con ramipril, l'effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 3-4 settimane. È stato dimostrato che, con una terapia a lungo termine, l'effetto antipertensivo persiste per 2 anni.

L'interruzione improvvisa del trattamento con ramipril non provoca un rapido eccessivo aumento della pressione arteriosa (fenomeno del rimbalzo).

Insufficienza cardiaca. È stato dimostrato che il ramipril, utilizzato come terapia aggiuntiva alla terapia tradizionale con diuretici e, se necessario, con glicosidi digitalici, è efficace nei pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA). Il farmaco ha un effetto favorevole sull'emodinamica cardiaca (riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro, riduzione della resistenza vascolare periferica totale, aumento della gittata cardiaca e miglioramento dell'indice cardiaco). Inoltre, riduce l'attivazione neuroendocrina.

Efficacia clinica e sicurezza.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari / nefroprotezione. È stato condotto uno studio preventivo controllato con placebo (HOPE) che ha coinvolto oltre 9.200 pazienti, ai quali è stato somministrato ramipril in aggiunta alla terapia standard. In questo studio hanno partecipato pazienti con alto rischio di sviluppare malattie cardiovascolari dopo un evento cardiovascolare aterotrombotico (presenza anamnestica di malattia coronarica, ictus o malattia vascolare periferica), nonché pazienti con diabete mellito che avevano almeno un ulteriore fattore di rischio (microalbuminuria documentata, ipertensione arteriosa, livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo delle lipoproteine a bassa densità o fumo).

Questo studio ha dimostrato che ramipril riduce in modo statisticamente significativo l'incidenza di infarto del miocardio, morte cardiovascolare e ictus, sia singolarmente che in combinazione (endpoint primario combinato).

Tabella 1. Studio HOPE: risultati principali

Nello studio MICRO-HOPE, pianificato come studio sottostudio dello studio HOPE, è stato valutato l'effetto dell'aggiunta di ramipril alla dose di 10 mg rispetto al placebo in 3577 pazienti di età ≥55 anni (non vi era un limite superiore di età) con pressione arteriosa normale o elevata, la maggior parte dei quali affetti da diabete mellito di tipo 2 (e con almeno un fattore di rischio cardiovascolare).

I risultati dell'analisi primaria hanno mostrato che una nefropatia conclamata si è sviluppata nel 117 (6,5 %) dei partecipanti trattati con ramipril e nel 149 (8,4 %) di quelli trattati con placebo, corrispondente a una riduzione relativa del rischio del 24 %; IC 95 % [3–40], p = 0,027.

Lo studio REIN, uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in gruppi paralleli, è stato condotto per valutare l'effetto del trattamento con ramipril sul tasso di riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) in 352 pazienti con pressione arteriosa normale o elevata (età 18–70 anni) che presentavano proteinuria lieve (escrezione urinaria media di proteine >1 e <3 g/giorno) o grave (≥3 g/giorno) dovuta a nefropatia cronica non diabetica. Entrambe le sottopopolazioni sono state stratificate in modo prospettico.

I risultati dell'analisi principale nei pazienti con proteinuria più grave (sottogruppo che ha interrotto prematuramente lo studio poiché è stata dimostrata l'utilità del trattamento nel gruppo ramipril) hanno mostrato che il tasso medio di riduzione della VFG al mese era inferiore con ramipril rispetto al placebo: −0,54 (0,66) rispetto a −0,88 (1,03) ml/min/mese, p = 0,038. La differenza tra i gruppi è stata quindi di 0,34 [0,03−0,65] ml/min/mese, pari a circa 4 ml/min/anno; il 23,1 % dei pazienti nel gruppo ramipril ha raggiunto l'endpoint secondario combinato (raddoppio della creatininemia e/o insufficienza renale terminale, necessitando di emodialisi o trapianto renale) rispetto al 45,5 % nel gruppo placebo (p = 0,02).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone. In due studi randomizzati controllati di grande entità [ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] è stata valutata la combinazione di un inibitore dell'ACE con un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare oppure con diabete mellito di tipo 2 e segni concomitanti di organo bersaglio danneggiato. Lo studio VA NEPHRON-D ha coinvolto pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato vantaggi significativi della terapia combinata riguardo agli esiti renali e/o cardiovascolari e alla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, insufficienza renale acuta e/o ipotensione arteriosa rispetto alla monoterapia. Considerate le analoghe caratteristiche farmacodinamiche di questi farmaci, i risultati ottenuti sono applicabili anche ad altri inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Pertanto, inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Lo studio ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Endpoints) ha valutato i benefici dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con un inibitore dell'ACE o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Questo studio è stato interrotto precocemente a causa dell'aumento del rischio di eventi avversi clinici. Nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo si è osservata una maggiore incidenza di morte per cause cardiovascolari e ictus, nonché un aumento della frequenza di eventi avversi gravi di particolare interesse (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e disfunzione renale).

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto. Nello studio AIRE hanno partecipato oltre 2000 pazienti con sintomi di scompenso cardiaco in atto o persistente dopo infarto miocardico. Il trattamento con ramipril è stato avviato 3–10 giorni dopo l'evento acuto di infarto miocardico. Lo studio ha dimostrato che, al termine del periodo di follow-up medio di 15 mesi, la mortalità nel gruppo trattato con ramipril era del 16,9 % rispetto al 22,6 % nel gruppo placebo. Ciò corrisponde a una riduzione assoluta della mortalità del 5,7 % e a una riduzione relativa del rischio del 27 % (IC 95 % [11−40 %]).

Popolazione pediatrica. In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 244 pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa (nel 73 % dei quali l'ipertensione era primaria), di età compresa tra 6 e 16 anni, i partecipanti hanno ricevuto basse, medie o alte dosi di ramipril per raggiungere concentrazioni plasmatiche di ramiprilato corrispondenti alle dosi per adulti di 1,25 mg, 5 mg e 20 mg, calcolate in base al peso corporeo. Al termine del periodo di 4 settimane, si è osservato che ramipril non era efficace rispetto all'endpoint primario di riduzione della pressione arteriosa sistolica, ma riduceva la pressione diastolica alla dose più alta del range studiato. È stato dimostrato che dosi medie e alte di ramipril riducono in modo statisticamente significativo sia la pressione arteriosa sistolica che quella diastolica nei bambini con ipertensione arteriosa confermata.

Questo effetto non è stato osservato in uno studio randomizzato in doppio cieco di 4 settimane con aumento della dose, che valutava l'effetto della sospensione del farmaco e a cui hanno partecipato 218 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 16 anni (nel 75 % dei quali l'ipertensione era primaria). In questo studio, dopo la sospensione del farmaco, si è osservato un moderato aumento di rimbalzo sia della pressione diastolica che sistolica, ma non statisticamente significativo per il ritorno della pressione ai livelli basali in tutti i gruppi di dose del range studiato di ramipril [basse dosi (0,625–2,5 mg), dosi medie (2,5–10 mg) o alte dosi (5–20 mg)] calcolate in base al peso corporeo. Nella popolazione pediatrica studiata, ramipril non ha mostrato un effetto dose-dipendente lineare.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Le concentrazioni massime nel plasma si raggiungono entro 1 ora. Sulla base della quantità di sostanza ritrovata nell'urina, il grado di assorbimento è almeno del 56 % e non è significativamente influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato dopo somministrazione orale di ramipril alle dosi di 2,5 mg e 5 mg è del 45 %.

Le concentrazioni massime nel plasma di ramiprilato, l'unico metabolita attivo di ramipril, si raggiungono 2–4 ore dopo l'assunzione di ramipril. Dopo somministrazione delle dosi abituali di ramipril una volta al giorno, la concentrazione plasmatica di ramiprilato a stato stazionario si raggiunge approssimativamente al quarto giorno di trattamento.

Distribuzione. Il legame di ramipril alle proteine plasmatiche è di circa il 73 % e quello di ramiprilato è del 56 %.

Metabolismo. Ramipril viene quasi completamente metabolizzato a ramiprilato, etere di diketopiperazina, acido diketopiperazinico e glucuronidi di ramipril e ramiprilato.

Eliminazione. L'eliminazione dei metaboliti avviene principalmente per escrezione renale. L'eliminazione di ramiprilato dal plasma è multifasica. A causa del potente legame di saturazione all'ACE e della lenta dissociazione dall'enzima, ramiprilato presenta una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse.

Dopo somministrazione ripetuta di ramipril una volta al giorno, la semivita effettiva è di 13–17 ore per dosi di 5–10 mg e maggiore per dosi inferiori (1,25–2,5 mg). Questa differenza è dovuta al fatto che la capacità dell'enzima di legarsi a ramiprilato è soggetta a saturazione.

Dopo somministrazione orale di una singola dose del farmaco, né ramipril né i suoi metaboliti sono stati rilevati nel latte materno. Tuttavia, l'effetto della somministrazione ripetuta non è noto.

Pazienti con compromissione renale. Nei pazienti con compromissione della funzione renale, l'escrezione renale di ramiprilato è ridotta e la clearance renale di ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ramiprilato, che si riducono più lentamente rispetto a soggetti con funzione renale normale.

Pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione della funzione epatica, il metabolismo di ramipril a ramiprilato è rallentato a causa della ridotta attività delle esterasi epatiche, e i livelli plasmatici di ramipril in questi pazienti sono aumentati. Tuttavia, le concentrazioni massime di ramiprilato in questi pazienti non differiscono da quelle osservate in soggetti con funzione epatica normale.

Allattamento. Dopo somministrazione orale di una singola dose di ramipril, i livelli nel latte materno sono risultati inferiori al limite di rilevazione. Tuttavia, l'effetto della somministrazione ripetuta non è noto.

Popolazione pediatrica. Il profilo farmacocinetico di ramipril è stato studiato in pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa di età compresa tra 2 e 16 anni e con peso corporeo >10 kg. Dopo somministrazione di dosi comprese tra 0,05 e 0,2 mg/kg, ramipril è stato rapidamente e ampiamente metabolizzato a ramiprilato. Le concentrazioni massime di ramiprilato nel plasma sono state raggiunte entro 2–3 ore. La clearance di ramiprilato è risultata fortemente correlata al logaritmo del peso corporeo (p<0,01) e alla dose del farmaco (p<0,001). Clearance e volume di distribuzione sono aumentati in modo direttamente proporzionale all'età dei bambini in ciascun gruppo di dosaggio. Con una dose di 0,05 mg/kg nei bambini, sono stati raggiunti livelli di esposizione paragonabili a quelli osservati negli adulti con una dose di 5 mg di ramipril. Con una dose di 0,2 mg/kg nei bambini, sono stati raggiunti livelli di esposizione superiori a quelli ottenuti con la dose massima raccomandata di 10 mg/die negli adulti.

Dati preclinici di sicurezza. Dopo somministrazione orale a roditori e cani, ramipril non ha mostrato effetti tossici acuti. Studi di somministrazione orale prolungata sono stati condotti su ratti, cani e scimmie. In tutti e tre i tipi di animali sono state osservate alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e del profilo ematico. In cani e scimmie trattati con ramipril alla dose di 250 mg/kg/die è stato osservato un marcato aumento dell'apparato iuxtaglomerulare, un effetto della attività farmacodinamica di ramipril. Ratti, cani e scimmie hanno tollerato dosi giornaliere di 2, 2,5 e 8 mg/kg/die rispettivamente senza effetti avversi.

Studi di tossicità riproduttiva condotti su ratti, conigli e scimmie non hanno evidenziato proprietà teratogene del farmaco. Nessun effetto negativo sulla fertilità è stato osservato né nei maschi né nelle femmine di ratto.

L'amministrazione di ramipril a femmine di ratto durante la gravidanza e l'allattamento ha causato danno renale irreversibile (dilatazione della pelvi renale) nella prole alla dose di 50 mg/kg/die e superiore.

Numerosi test di mutagenesi condotti con diverse metodologie non hanno evidenziato proprietà mutagene o genotossiche di ramipril.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari: riduzione della morbilità e mortalità cardiovascolare in pazienti con:

• malattia cardiovascolare aterotrombotica conclamata (anamnesi positiva per malattia coronarica ischemica, ictus o malattia vascolare periferica);
• diabete mellito e almeno un fattore di rischio cardiovascolare.

Trattamento delle malattie renali:

• nefropatia diabetica glomerulare iniziale, caratterizzata da microalbuminuria;
• nefropatia diabetica glomerulare avanzata, caratterizzata da macroproteinuria, in pazienti con almeno un fattore di rischio cardiovascolare;
• nefropatia non diabetica glomerulare avanzata, caratterizzata da macroproteinuria ≥ 3 g/giorno.

Trattamento dell'insufficienza cardiaca sintomatica.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto: riduzione della mortalità nella fase acuta dell'infarto miocardico in pazienti con segni clinici di insufficienza cardiaca, a condizione che il trattamento con Angiram venga iniziato oltre 48 ore dall'insorgenza dell'infarto miocardico.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente del medicinale o ad altri inibitori dell'ACE (enzima convertitore dell'angiotensina).

Anamnesi di angioedema (ereditario, idiopatico o precedentemente verificatosi in seguito all'uso di inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II).

Somministrazione concomitante con sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell'arteria renale in presenza di unica unità renale funzionante.

È controindicato durante la gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza (vedi sezione «Uso durante la gravidanza e l’allattamento»).

Ramipril non deve essere somministrato a pazienti con ipotensione arteriosa o con condizioni emodinamicamente instabili.

Non deve essere somministrato in associazione con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale moderata o grave (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

È necessario evitare la somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e metodi di trattamento extracorporeo che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi clinici hanno dimostrato che la doppia bloccata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuta mediante associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren, è associata a un aumento dell'incidenza di effetti indesiderati come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo agente che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacodinamica»).

Combinazioni controindicate.

La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Il trattamento con ramipril deve essere iniziato solo 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato solo 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di ramipril.

Metodi di terapia extracorporea che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come la dialisi o l’emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane di poliacrilonitrile) e l’afaresi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi. Se tale trattamento è necessario, si deve prendere in considerazione l’uso di una membrana dialitica alternativa o di un altro gruppo di farmaci antipertensivi.

Combinazioni che richiedono precauzioni.

Salicati di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano il livello plasmatico di potassio (inclusi antagonisti dell'angiotensina II, trimetoprim, in associazione fissa con sulfametossazolo, tacrolimus, ciclosporina). Può verificarsi iperkaliemia; pertanto è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di potassio.

Farmaci antipertensivi (ad esempio diuretici) e altre sostanze in grado di ridurre la pressione arteriosa (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, alcol, baclofen, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina). Si deve prevedere un aumento del rischio di ipotensione arteriosa (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Simpatomimetici vasopressori e altre sostanze (ad esempio isoproterenolo, dobutamina, dopamina, epinefrina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo di Angiram. Si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono indurre alterazioni ematiche. Maggiore probabilità di reazioni ematologiche (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Salicati di litio. Gli inibitori dell'ACE possono ridurre l'escrezione del litio, con possibile aumento della tossicità. È necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di litio.

Farmaci ipoglicemizzanti, inclusa l'insulina. Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e acido acetilsalicilico. Si prevede una riduzione dell'effetto antipertensivo di Angiram. Inoltre, la somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e FANS può essere associata a un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale e di iperkaliemia.

Sale. Un consumo eccessivo di sale può ridurre l'effetto ipotensivo del medicinale.

Immunoterapia specifica (iposensibilizzazione). A causa dell'inibizione dell'ACE, aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno di insetti. Si ritiene che tale effetto possa verificarsi anche con altri allergeni.

Inibitori della mTOR (mammalian target of rapamycin) o vildaglipitin: possibile aumento del rischio di angioedema in pazienti che ricevono contemporaneamente inibitori della mTOR (ad esempio temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildaglipitin. L'inizio di tale terapia deve essere effettuato con cautela (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Inibitori della neprilisina. È stato riportato un aumento del rischio di angioedema con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e inibitori della NEP (neutrale endopeptidasi), ad esempio racecadotril (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sacubitril/valsartan. La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema.

Caratteristiche particolari di impiego.

Gruppi di pazienti particolari.

Gravidanza. Il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non deve essere iniziato durante la gravidanza. A meno che non sia strettamente necessario continuare il trattamento con inibitori dell’ACE o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad un altro farmaco antipertensivo ritenuto sicuro durante la gravidanza. Non appena viene diagnosticata la gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento con un altro farmaco (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Pazienti con particolare rischio di ipotensione arteriosa.

Pazienti con marcato aumento dell’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Nei pazienti con marcato aumento dell’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone esiste il rischio di una rapida e marcata riduzione della pressione arteriosa e di un peggioramento della funzionalità renale in seguito all’inibizione dell’ACE, in particolare se l’inibitore dell’ACE o un diuretico concomitante viene somministrato per la prima volta o se la dose viene aumentata per la prima volta. Un marcato aumento dell’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che richiede sorveglianza medica, compreso un costante monitoraggio della pressione arteriosa, può essere previsto, ad esempio, nei pazienti:

• con grave ipertensione arteriosa;
• con insufficienza cardiaca congestizia scompensata;
• con ostruzione emodinamicamente significativa al flusso in entrata o in uscita dal ventricolo sinistro (ad es. stenosi valvolare aortica o mitralica);
• con stenosi unilaterale dell’arteria renale in presenza di un secondo rene funzionante;
• con carenza di liquidi o elettroliti (inclusi coloro che assumono diuretici);
• con cirrosi epatica e/o ascite;
• sottoposti a interventi chirurgici estesi o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa.

In generale, si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la carenza di elettroliti prima di iniziare il trattamento (tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca, tali misure correttive devono essere attentamente valutate rispetto al rischio di sovraccarico di volume).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Esistono dati dimostrativi che indicano come l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (incluso lo sviluppo di insufficienza renale acuta). Pertanto, il duplice blocco del RAAS mediante associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Se una terapia con tale duplice blocco è considerata strettamente necessaria, essa deve essere utilizzata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un controllo frequente e accurato della funzionalità renale, dei livelli ematici di elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Insufficienza cardiaca transitoria o persistente dopo infarto miocardico.

Pazienti con rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione arteriosa acuta. Nella fase iniziale del trattamento è necessaria una particolare sorveglianza medica.

Pazienti anziani. Vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Intervento chirurgico. Se possibile, il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, come ramipril, deve essere interrotto un giorno prima dell’intervento chirurgico.

Controllo della funzionalità renale. La funzionalità renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere adeguata, specialmente nelle prime settimane di terapia. Un controllo particolarmente accurato è necessario nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Esiste il rischio di peggioramento della funzionalità renale, in particolare nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto renale, nonché in caso di coinvolgimento dei vasi renali, compresi i pazienti con stenosi unilaterale emodinamicamente significativa dell’arteria renale.

Edema angioneurotico. Nei pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi ramipril, è stato osservato edema angioneurotico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio è maggiore nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono causare edema angioneurotico, come gli inibitori della mTOR (ad es. temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptin o inibitori della neprilisina (NEP) (come il racecadotril).

La combinazione di ramipril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di edema angioneurotico (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di sviluppo di edema angioneurotico, l’assunzione del medicinale Angiram deve essere interrotta. È necessario iniziare immediatamente un trattamento d’emergenza. Il paziente deve rimanere sotto controllo medico per almeno 12-24 ore e può essere dimesso solo dopo la completa scomparsa dei sintomi.

Nei pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi Angiram, sono stati riportati casi di edema angioneurotico intestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali pazienti hanno riferito dolore addominale (con o senza nausea/vomito).

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione. L’uso di inibitori dell’ACE aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi alla tossina di insetti e ad altri allergeni. Prima di effettuare una desensibilizzazione, l’assunzione del medicinale Angiram deve essere temporaneamente sospesa.

Controllo dell’equilibrio elettrolitico. Iperkaliemia. In alcuni pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi il medicinale Angiram, è stata osservata iperkaliemia. I pazienti a rischio di iperkaliemia includono coloro che hanno insufficienza renale, pazienti di età superiore ai 70 anni, pazienti con diabete mellito non controllato, pazienti che assumono sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o altre sostanze attive che aumentano la concentrazione plasmatica di potassio, o pazienti con condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto o acidosi metabolica. Se l’uso concomitante di tali farmaci è considerato appropriato, si raccomanda un controllo regolare dei livelli plasmatici di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Controllo dell’equilibrio elettrolitico. Iponatriemia. In alcuni pazienti trattati con ramipril è stato osservato il sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico con conseguente sviluppo di iponatriemia. Si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di sodio negli anziani e in altri pazienti a rischio di sviluppare iponatriemia.

Neutropenia/agranulocitosi. Casi di neutropenia/agranulocitosi, nonché trombocitopenia e anemia, sono stati raramente osservati. Sono stati riportati anche casi di soppressione del midollo osseo. Al fine di rilevare una possibile leucopenia, si raccomanda il controllo del numero dei leucociti nel sangue. Un controllo più frequente è consigliato all’inizio del trattamento e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, con collageneopatie concomitanti (ad es. lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) o che assumono altri medicinali che possono causare alterazioni ematiche (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Differenze etniche. Gli inibitori dell’ACE causano più frequentemente edema angioneurotico nei pazienti di razza nera rispetto ai soggetti di altre razze. Come per altri inibitori dell’ACE, l’effetto ipotensivo di ramipril può essere meno marcato nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi etnici. Ciò può essere dovuto al fatto che nei pazienti di razza nera con ipertensione arteriosa si riscontra più spesso un’ipertensione con bassa attività renina.

Tosse. Con l’uso di inibitori dell’ACE è stata riportata la comparsa di tosse. La tosse è tipicamente non produttiva, persistente e scompare dopo l’interruzione della terapia. Nella diagnosi differenziale della tosse, si deve considerare la possibilità che essa sia causata dall’uso di inibitori dell’ACE.

Contenuto di sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza. L’uso di questo medicinale è controindicato nelle donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza. Se la gravidanza viene diagnosticata durante il trattamento, l’assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, sostituita con un altro medicinale approvato per l’uso in gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento. A causa della mancanza di informazioni sull’uso di ramipril durante l’allattamento, non si raccomanda di somministrare questo medicinale alle donne che allattano al seno. È preferibile utilizzare altri farmaci il cui impiego durante la lattazione sia considerato più sicuro, specialmente se si allatta al seno un neonato o un neonato prematuro.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Alcuni effetti indesiderati (ad es. sintomi di riduzione della pressione arteriosa, come vertigini) possono alterare la capacità di concentrazione del paziente e ridurre la velocità di reazione, con conseguente rischio in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti (ad es. nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari).

Questo è generalmente possibile all’inizio del trattamento o nel passaggio da un altro farmaco al trattamento con Angiram. Dopo l’assunzione della prima dose o di un ulteriore aumento della dose, non è consigliabile guidare veicoli o lavorare con macchinari per alcune ore.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale è destinato per uso orale.

Si raccomanda di assumere Angiram ogni giorno alla stessa ora. Angiram può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, poiché l'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del medicinale. Le compresse di Angiram devono essere inghiottite intere con acqua. Non devono essere masticate né frantumate.

Se non è possibile ottenere la dose prescritta in compresse del medicinale Angiram, si possono utilizzare altre forme farmaceutiche di ramipril con dosaggio corrispondente.

Adulti.

Pazienti che assumono diuretici. All'inizio del trattamento con Angiram può verificarsi ipotensione arteriosa, evento più probabile nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici. In tali casi si raccomanda cautela, poiché in questi pazienti è possibile una riduzione del volume ematico circolante totale e/o della concentrazione di elettroliti.

Si raccomanda di sospendere il diuretico 2-3 giorni prima dell'inizio del trattamento con Angiram, se possibile (vedi sezione «Particolari avvertenze ed avvertenze speciali»).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa nei quali non sia possibile sospendere il diuretico, il trattamento con Angiram deve essere iniziato con una dose di 1,25 mg. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i livelli ematici di potassio. La successiva titolazione della dose di Angiram deve essere effettuata in base al livello obiettivo di pressione arteriosa.

Iperensione arteriosa.

La dose deve essere adattata individualmente in base alle caratteristiche del paziente e ai risultati dei controlli della pressione arteriosa. Angiram può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con altri classi di medicinali antipertensivi (vedi sezioni «Controindicazioni», «Particolari avvertenze ed avvertenze speciali», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Dose iniziale. Il trattamento con Angiram deve essere avviato gradualmente, a partire dalla dose iniziale raccomandata di 2,5 mg (assumere ramipril con dosaggio corrispondente) una volta al giorno.

Nei pazienti con marcata attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, dopo l'assunzione della dose iniziale può verificarsi una marcata riduzione della pressione arteriosa. Per questi pazienti la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg (assumere ramipril con dosaggio corrispondente), e il trattamento deve essere avviato sotto stretta sorveglianza medica (vedi sezione «Particolari avvertenze ed avvertenze speciali»).

Titolazione della dose e dose di mantenimento. La dose può essere raddoppiata ogni 2-4 settimane fino al raggiungimento del livello obiettivo di pressione arteriosa; la dose massima di Angiram è di 10 mg al giorno. Generalmente, il medicinale deve essere assunto una volta al giorno.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Angiram è di 2,5 mg (assumere ramipril con dosaggio corrispondente) una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del medicinale, la dose deve essere aumentata gradualmente. Si raccomanda di raddoppiare la dose dopo 1-2 settimane di trattamento, e successivamente aumentarla alla dose di mantenimento obiettivo di 10 mg una volta al giorno dopo ulteriori 2-3 settimane.

Vedere anche le informazioni sopra riportate riguardo alla dose per i pazienti che assumono diuretici.

Trattamento delle malattie renali.

In pazienti con diabete e microalbuminuria.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Angiram è di 1,25 mg (assumere ramipril con dosaggio corrispondente) una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del medicinale durante il proseguimento del trattamento, la dose deve essere aumentata. Dopo 2 settimane di trattamento, la dose giornaliera singola deve essere raddoppiata a 2,5 mg (assumere ramipril con dosaggio corrispondente), e successivamente a 5 mg dopo ulteriori 2 settimane di trattamento.

In pazienti con diabete e almeno un fattore di rischio cardiovascolare.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Angiram è di 2,5 mg (assumere ramipril con dosaggio corrispondente) una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del medicinale durante il proseguimento del trattamento, la dose deve essere aumentata. Dopo 1-2 settimane di trattamento, la dose giornaliera di Angiram deve essere raddoppiata a 5 mg, e successivamente a 10 mg dopo ulteriori 2-3 settimane di trattamento. La dose giornaliera obiettivo è di 10 mg.

In pazienti con nefropatia non diabetica, caratterizzata da macroproteinuria ≥ 3 g/giorno.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Angiram è di 1,25 mg (assumere ramipril con dosaggio corrispondente) una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del paziente al medicinale durante il proseguimento del trattamento, la dose deve essere aumentata. Dopo 2 settimane di trattamento, la dose giornaliera singola deve essere raddoppiata a 2,5 mg, e successivamente a 5 mg dopo ulteriori 2 settimane di trattamento.

Insufficienza cardiaca con manifestazioni cliniche.

Dose iniziale. Nei pazienti il cui stato è stato stabilizzato con il trattamento diuretico, la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg (assumere ramipril con dosaggio corrispondente) al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. La dose di Angiram deve essere titolata raddoppiandola ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della dose giornaliera massima di 10 mg. Si raccomanda di suddividere la dose in due somministrazioni.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto in presenza di insufficienza cardiaca.

Dose iniziale. A partire da 48 ore dopo l'infarto miocardico, ai pazienti con condizioni clinicamente e emodinamicamente stabili viene somministrata una dose iniziale di 2,5 mg (assumere ramipril con dosaggio corrispondente) due volte al giorno per 3 giorni. Se la dose iniziale di 2,5 mg non viene ben tollerata, si deve somministrare 1,25 mg (assumere ramipril con dosaggio corrispondente) due volte al giorno per 2 giorni, seguiti da un aumento a 2,5 mg (assumere ramipril con dosaggio corrispondente) e successivamente a 5 mg due volte al giorno. Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto.

Vedere anche le informazioni sopra riportate riguardo alla dose per i pazienti che assumono diuretici.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. Successivamente, la dose giornaliera viene aumentata raddoppiandola ogni 1-3 giorni fino al raggiungimento della dose di mantenimento obiettivo di 5 mg due volte al giorno.

Quando possibile, la dose giornaliera di mantenimento deve essere suddivisa in due somministrazioni.

Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto. L'esperienza nel trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe IV secondo la classificazione NYHA) immediatamente dopo infarto miocardico è ancora insufficiente. Tuttavia, se si decide di trattare tali pazienti con questo medicinale, si raccomanda di iniziare la terapia con una dose di 1,25 mg (assumere ramipril con dosaggio corrispondente) una volta al giorno e di aumentare la dose con estrema cautela.

Categorie particolari di pazienti.

Pazienti con compromissione renale. La dose giornaliera per i pazienti con compromissione renale dipende dal valore di clearance della creatinina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»):

• se il clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale (2,5 mg al giorno — assumere ramipril con dosaggio corrispondente), e la dose giornaliera massima è di 10 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 30-60 ml/min, non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale (2,5 mg al giorno — assumere ramipril con dosaggio corrispondente), e la dose giornaliera massima è di 5 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 10-30 ml/min, la dose giornaliera iniziale è di 1,25 mg (assumere ramipril con dosaggio corrispondente), e la dose giornaliera massima è di 5 mg;
• pazienti con ipertensione arteriosa in emodialisi: durante l'emodialisi il ramipril viene eliminato in misura trascurabile; la dose giornaliera iniziale è di 1,25 mg (assumere ramipril con dosaggio corrispondente), e la dose giornaliera massima è di 5 mg; il medicinale deve essere assunto alcune ore dopo la sessione di emodialisi.

Pazienti con compromissione epatica (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Il trattamento con Angiram nei pazienti con compromissione epatica deve essere iniziato sotto stretta sorveglianza medica, e la dose giornaliera massima in questi casi deve essere di 2,5 mg (assumere ramipril con dosaggio corrispondente).

Pazienti anziani. La dose iniziale deve essere più bassa e la successiva titolazione della dose deve essere effettuata in modo più graduale, a causa della maggiore probabilità di effetti indesiderati, specialmente nei pazienti molto anziani e debilitati. In tali casi deve essere prescritta una dose iniziale più bassa — 1,25 mg di ramipril (assumere ramipril con dosaggio corrispondente).

Vedere anche quanto indicato sopra riguardo alla dose per i pazienti che assumono diuretici.

Bambini.

Il medicinale Angiram non è raccomandato per i bambini (sotto i 18 anni) poiché i dati sull'efficacia e sulla sicurezza di questo medicinale in tali pazienti sono insufficienti.

Sovradosaggio.

I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell'ACE possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con ipotensione arteriosa marcata, shock), bradicardia, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale. Il paziente deve essere attentamente monitorato e devono essere praticate terapie sintomatiche e di supporto. Tra le misure terapeutiche proposte vi sono la detossicazione primaria (lavanda gastrica, somministrazione di assorbenti) e interventi volti a ripristinare una emodinamica stabile, inclusa la somministrazione di agonisti alfa-1 adrenergici o angiotensina II (angiotensinamide). Il ramiprilato, metabolita attivo del ramipril, viene scarsamente eliminato dal circolo sistemico mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza del medicinale Angiram comprende informazioni su tosse persistente e reazioni dovute all'ipotensione arteriosa. Tra gli effetti indesiderati gravi vi sono angioedema, iperkaliemia, alterazioni della funzionalità epatica o renale, pancreatite, gravi reazioni cutanee e neutropenia/agranulocitosi.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Popolazione pediatrica.
La sicurezza di ramipril è stata studiata nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 2 e 16 anni durante studi clinici. Secondo i risultati, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini erano simili a quelli osservati negli adulti, ma la frequenza di alcune reazioni era più elevata nei bambini rispetto agli adulti, in particolare:

Tachicardia, congestione nasale e rinite: frequenti (cioè da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione pediatrica e non frequenti (cioè da ≥ 1/1000 a < 1/100) nella popolazione adulta.

Congiuntivite: frequenti (cioè da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione pediatrica e rari (cioè da ≥ 1/10000 a < 1/1000) nella popolazione adulta.

Tremore ed eruzione cutanea: non frequenti (cioè da ≥ 1/1000 a < 1/100) nella popolazione pediatrica e rari (cioè da ≥ 1/10000 a < 1/1000) nella popolazione adulta.

Il profilo generale di sicurezza dell'uso di ramipril nei bambini e negli adulti non differisce in modo significativo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è un'importante misura per garantire il continuo monitoraggio del rapporto beneficio/rischio del farmaco.

Ai professionisti sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa attraverso il sistema di farmacovigilanza dell'Ucraina.

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo non accessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento.

Compresse da 2,5 mg: 10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Compresse da 5 mg: 10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Compresse da 10 mg: 10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

1. Aurbindo Pharma Limited - Unità III / Aurobindo Pharma Limited - Unit III.
2. Aurbindo Pharma Ltd, Unità di Formulazione XV / Aurobindo Pharma Ltd, Formulation Unit XV.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

1. Survey n. 313, 314 - Blocchi I, II, III, IV, Bachupally, Bachupally Mandal, Distretto Medchal-Malkajgiri, Stato Telangana, 500090, India / Survey no.: 313, 314 - Block I, II, III, IV, Bachupally, Bachupally Mandal, Medchal-Malkajgiri District, Telangana State, 500090, India.
2. Lotto n. 17A, E. Bonangi (Villaggio), Parawada (Mandal), Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 531021, India / Plot No.17A, E.Bonangi (Village), Parawada (Mandal), Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 531021, India.