Angiram

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ANGIRAM (ANGIRAM)

Composición:

Principio activo: ramipril;

1 tableta contiene 2,5 mg de ramipril;

Excipientes: hidrogenocarbonato de sodio, monohidrato de lactosa, carboximetilalmidón sódico, óxido de hierro amarillo (E 172), estearilfumarato sódico, almidón pregelatinizado;

Principio activo: ramipril;

1 tableta contiene 5 mg de ramipril;

Excipientes: hidrogenocarbonato de sodio, monohidrato de lactosa, carboximetilalmidón sódico, óxido de hierro rojo (E 172), estearilfumarato sódico, almidón pregelatinizado;

Principio activo: ramipril;

1 tableta contiene 10 mg de ramipril;

Excipientes: hidrogenocarbonato de sodio, monohidrato de lactosa, carboximetilalmidón sódico, estearilfumarato sódico, almidón pregelatinizado.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas de 2,5 mg: tabletas planas sin recubrimiento, con ranura, de forma redondeada, de color amarillento a amarillo, con impresión en relieve «H» y «18» y una línea entre ellas en un lado, y planas en el otro lado;

Tabletas de 5 mg: tabletas planas sin recubrimiento, con ranura, de forma redondeada, de color rosa claro, con aspecto marmóreo, con impresión en relieve «H» y «19» y una línea entre ellas en un lado, y planas en el otro lado;

Tabletas de 10 mg: tabletas planas sin recubrimiento, con ranura, de forma redondeada, de color blanco a casi blanco, con impresión en relieve «H» y «20» y una línea entre ellas en un lado, y planas en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Inhibidores de la ECA de componente único. Ramipril. Código ATC C09A A05.

Propiedades farmacológicas.

Mecanismo de acción. Ramiprilato, el metabolito activo del profármaco ramipril, es un inhibidor de la enzima dipéptido carboxipeptidasa I (sinónimos: enzima convertidora de angiotensina; cinasa II). En el plasma sanguíneo y en los tejidos, esta enzima cataliza la transformación de la angiotensina I en angiotensina II (una sustancia vasoconstrictora activa) y la escisión del vasodilatador activo bradicinina. La reducción en la formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de la bradicinina conducen a la vasodilatación. Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato provoca una disminución en la secreción de aldosterona. La respuesta a la monoterapia con inhibidores de la ECA fue, en promedio, menos pronunciada en pacientes de raza no caucásica (de origen afrocaribeño) con hipertensión arterial (población caracterizada por niveles bajos de renina en la hipertensión arterial), en comparación con pacientes de otras razas.

Farmacodinámica.

Propiedades antihipertensivas. La administración de ramipril conduce a una reducción significativa de la resistencia arterial periférica. Habitualmente, no se producen cambios significativos en el flujo plasmático renal ni en la velocidad de filtración glomerular. La administración de ramipril a pacientes con hipertensión arterial provoca una disminución de la presión arterial tanto en posición supina como en posición vertical, sin que se acompañe de un aumento compensador de la frecuencia cardíaca.

En la mayoría de los pacientes, el efecto antihipertensivo se inicia dentro de las 1-2 horas tras la administración oral de una dosis única. El efecto máximo tras la administración oral de una dosis única se alcanza generalmente entre las 3 y 6 horas. El efecto antihipertensivo tras una dosis única suele mantenerse durante 24 horas.

Durante el tratamiento prolongado con ramipril, el efecto antihipertensivo máximo se desarrolla tras 3-4 semanas. Se ha demostrado que, durante la terapia a largo plazo, el efecto antihipertensivo se mantiene durante 2 años.

La interrupción repentina del tratamiento con ramipril no provoca un aumento rápido y excesivo de la presión arterial (fenómeno de rebote).

Insuficiencia cardíaca. Se ha demostrado que el ramipril, utilizado como complemento a la terapia tradicional con diuréticos y, si es necesario, con glicósidos cardíacos, es eficaz en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase II-IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA). El fármaco mejora favorablemente la hemodinámica cardíaca (disminución de la presión de llenado del ventrículo izquierdo y derecho, reducción de la resistencia vascular periférica total, aumento del gasto cardíaco y mejora del índice cardíaco). Asimismo, reduce la activación neuroendocrina.

Eficacia clínica y seguridad.

Prevención de enfermedades cardiovasculares / nefroprotección. Se realizó un estudio preventivo controlado con placebo (HOPE) con la participación de más de 9.200 pacientes, que recibieron ramipril además de la terapia estándar. En este estudio participaron pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular tras haber padecido una enfermedad cardiovascular aterotrombótica (antecedentes de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o enfermedad arterial periférica), así como pacientes con diabetes mellitus que presentaban al menos un factor de riesgo adicional (microalbuminuria documentada, hipertensión arterial, niveles elevados de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad o tabaquismo).

Este estudio demostró que el ramipril reduce de forma estadísticamente significativa la incidencia de infarto de miocardio, muerte cardiovascular e ictus, tanto por separado como en combinación (punto final primario combinado).

Tabla 1. Estudio HOPE: resultados principales

Indicador	Ramipril	Placebo	Riesgo relativo (intervalo de confianza del 95 %)	Valor p
	%	%
Todos los pacientes	N = 4.645	N = 4.652
Punto final combinado primario	14	17,8	0,78 (0,7−0,86)	<0,001
Infarto de miocardio	9,9	12,3	0,80 (0,7−0,9)	<0,001
Muerte cardiovascular	6,1	8,1	0,74 (0,64−0,87)	<0,001
Accidente cerebrovascular	3,4	4,9	0,68 (0,56−0,84)	<0,001
Puntos finales secundarios
Muerte por cualquier causa	10,4	12,2	0,84 (0,75−0,95)	0,005
Necesidad de revascularización	16,0	18,3	0,85 (0,77−0,94)	0,002
Hospitalización por angina inestable	12,1	12,3	0,98 (0,87−1,1)	no significativo
Hospitalización por insuficiencia cardíaca	3,2	3,5	0,88 (0,7−1,1)	0,25
Complicaciones relacionadas con la diabetes	6,4	7,6	0,84 (0,72−0,98)	0,03

En el estudio MICRO-HOPE, planificado previamente como un subestudio del estudio HOPE, se evaluó el efecto de añadir ramipril a una dosis de 10 mg al tratamiento existente en comparación con placebo en 3577 pacientes de 55 años o más (no existía límite superior de edad) con presión arterial normal o elevada, la mayoría de los cuales padecían diabetes tipo 2 (y tenían al menos un factor de riesgo cardiovascular).

Los resultados del análisis primario mostraron que el 6,5 % (117) de los participantes que recibieron ramipril y el 8,4 % (149) de los que recibieron placebo desarrollaron nefropatía clínicamente significativa, lo que representa una reducción relativa del riesgo del 24 %; IC 95 % [3–40], p = 0,027.

El estudio REIN, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con grupos paralelos, se realizó para evaluar el efecto del tratamiento con ramipril sobre la tasa de disminución de la velocidad de filtración glomerular (VFG) en 352 pacientes con presión arterial normal o elevada (entre 18 y 70 años) que presentaban proteinuria leve (excreción urinaria media de proteína > 1 y < 3 g/día) o severa (≥ 3 g/día) debido a nefropatía crónica no diabética. Ambos subgrupos fueron estratificados prospectivamente.

Los resultados del análisis principal en pacientes con proteinuria más grave (subgrupo que interrumpió prematuramente el estudio debido a la demostración de beneficio del tratamiento en el grupo ramipril) mostraron que la tasa media mensual de disminución de la VFG fue menor con ramipril que con placebo: –0,54 (0,66) frente a –0,88 (1,03) ml/min/mes, p = 0,038. Así, la diferencia entre grupos fue de 0,34 [0,03–0,65] ml/min/mes, aproximadamente 4 ml/min/año; el 23,1 % de los pacientes del grupo ramipril alcanzaron el punto final secundario combinado — duplicación de la concentración plasmática de creatinina y/o enfermedad renal terminal (necesidad de hemodiálisis o trasplante renal) — en comparación con el 45,5 % en el grupo placebo (p = 0,02).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona. En dos grandes estudios aleatorizados y controlados [ONTARGET (estudio sobre el efecto del telmisartán como monoterapia y en combinación con ramipril sobre un punto final primario global) y VA NEPHRON-D (estudio sobre nefropatía diabética en veteranos)] se evaluó la combinación de un inhibidor de la ECA con un antagonista del receptor de la angiotensina II.

El estudio ONTARGET incluyó pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o con diabetes tipo 2 y signos concomitantes de afectación de órganos diana. El estudio VA NEPHRON-D incluyó pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron beneficios significativos de la terapia combinada respecto a los resultados renales y/o cardiovasculares ni sobre la mortalidad, mientras que se observó un mayor riesgo de hipercaliemia, insuficiencia renal aguda y/o hipotensión arterial en comparación con la monoterapia. Debido a las características farmacodinámicas similares de estos medicamentos, los resultados obtenidos también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de la angiotensina II.

Por tanto, los inhibidores de la ECA y los antagonistas del receptor de la angiotensina II no deben administrarse simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

El estudio ALTITUDE (estudio sobre el efecto del aliskirén en pacientes con diabetes tipo 2 utilizando puntos finales cardiovasculares y renales) evaluó las ventajas de añadir aliskirén al tratamiento estándar con un inhibidor de la ECA o un antagonista del receptor de la angiotensina II en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas condiciones. Este estudio se interrumpió prematuramente debido al aumento del riesgo de eventos adversos clínicos. En el grupo que recibió aliskirén, en comparación con el grupo placebo, se observó una mayor frecuencia de muerte por causas cardiovasculares y accidente cerebrovascular, así como un aumento en la frecuencia de eventos adversos graves de especial interés (hipercaliemia, hipotensión arterial y disfunción renal).

Prevención secundaria tras infarto agudo de miocardio. En el estudio AIRE participaron más de 2000 pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca transitorios o persistentes tras un infarto de miocardio. El tratamiento con ramipril comenzó entre los 3 y 10 días posteriores al infarto agudo de miocardio. El estudio mostró que, tras un período medio de seguimiento de 15 meses, la mortalidad en el grupo que recibió ramipril fue del 16,9 % frente al 22,6 % en el grupo placebo. Esto representa una reducción absoluta de la mortalidad del 5,7 % y una reducción relativa del riesgo del 27 % (IC 95 % [11–40 %]).

Población pediátrica. En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que incluyó a 244 pacientes pediátricos con hipertensión arterial (73 % de los cuales tenían hipertensión arterial primaria), de 6 a 16 años de edad, los participantes recibieron dosis bajas, medias o altas de ramipril con el fin de alcanzar concentraciones plasmáticas de ramiprilato equivalentes a las dosis ajustadas por peso corporal de 1,25 mg, 5 mg y 20 mg en adultos. Tras un período de 4 semanas, se observó que ramipril no fue eficaz respecto al punto final primario — reducción de la presión arterial sistólica —, aunque redujo la presión diastólica con la dosis más alta del rango estudiado. Se demostró que tanto las dosis medias como las altas de ramipril reducían estadísticamente de forma significativa la presión arterial sistólica y diastólica en niños con hipertensión arterial confirmada.

Este efecto no se observó en un ensayo aleatorizado, doble ciego, de 4 semanas con aumento de dosis, que evaluó el efecto de la interrupción del medicamento y en el que participaron 218 pacientes pediátricos de 6 a 16 años (75 % con hipertensión arterial primaria). En este estudio, tras la suspensión del fármaco se observó un aumento moderado de rebote tanto en la presión diastólica como sistólica, aunque no fue estadísticamente significativo respecto a la vuelta a los niveles basales en todos los grupos de dosis del rango estudiado de ramipril [dosis bajas (0,625–2,5 mg), dosis medias (2,5–10 mg) o dosis altas (5–20 mg)] ajustadas por peso corporal. En la población pediátrica estudiada, ramipril no mostró un efecto dosis-dependiente lineal.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral, ramipril se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan dentro de la primera hora. Según la cantidad de sustancia detectada en la orina, el grado de absorción es al menos del 56 %, y no se ve significativamente afectado por la presencia de alimento en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad del metabolito activo ramiprilato tras la administración oral de ramipril a dosis de 2,5 mg y 5 mg es del 45 %.

Las concentraciones máximas en plasma de ramiprilato, el único metabolito activo de ramipril, se alcanzan entre 2 y 4 horas tras la ingestión de ramipril. Tras la administración de dosis habituales de ramipril una vez al día, la concentración en estado estacionario de ramiprilato en plasma se alcanza aproximadamente al cuarto día de tratamiento.

Distribución. La unión de ramipril a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 73 %, y la de ramiprilato del 56 %.

Metabolismo. Ramipril se metaboliza casi completamente a ramiprilato, éter dicetopiperazínico, ácido dicetopiperazínico y glucurónidos de ramipril y ramiprilato.

Eliminación. La eliminación de los metabolitos se produce principalmente por excreción renal. La disminución de la concentración de ramiprilato en plasma es multifásica. Debido a la fuerte unión saturable a la ECA y a la lenta disociación del enzima, ramiprilato presenta una fase terminal prolongada de eliminación a concentraciones plasmáticas muy bajas.

Tras la administración de dosis repetidas de ramipril una vez al día, la semivida efectiva es de 13-17 horas para dosis de 5-10 mg y mayor para dosis más bajas (1,25-2,5 mg). Esta diferencia se debe a que la capacidad del enzima para unirse a ramiprilato es saturable.

Tras la administración oral de una dosis única del fármaco, ni ramipril ni sus metabolitos se detectaron en la leche materna. Sin embargo, no se conoce el efecto tras la administración de dosis repetidas.

Pacientes con disfunción renal. En pacientes con alteración de la función renal, la excreción renal de ramiprilato está reducida, y el aclaramiento renal de ramiprilato es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto provoca concentraciones plasmáticas de ramiprilato más elevadas que disminuyen más lentamente que en individuos con función renal normal.

Pacientes con disfunción hepática. En pacientes con alteración de la función hepática, el metabolismo de ramipril a ramiprilato se ralentiza debido a la disminución de la actividad de las esterasas hepáticas, y los niveles plasmáticos de ramipril están elevados. No obstante, las concentraciones máximas de ramiprilato en estos pacientes no difieren de las observadas en individuos con función hepática normal.

Lactancia. Tras la administración oral de una dosis única de ramipril, los niveles en la leche materna fueron inferiores al límite de detección. Sin embargo, el efecto tras la administración repetida es desconocido.

Población pediátrica. El perfil farmacocinético de ramipril se estudió en pacientes pediátricos con hipertensión arterial de 2 a 16 años de edad y peso corporal >10 kg. Tras la administración de dosis entre 0,05 y 0,2 mg/kg, ramipril se metabolizó rápidamente y en gran medida a ramiprilato. Las concentraciones máximas de ramiprilato en plasma se alcanzaron entre 2 y 3 horas. El aclaramiento de ramiprilato mostró una fuerte correlación con el logaritmo del peso corporal (p<0,01) y con la dosis del fármaco (p<0,001). El aclaramiento y el volumen de distribución aumentaron proporcionalmente con la edad de los niños en cada grupo de dosificación. Con una dosis de 0,05 mg/kg en niños se alcanzaron niveles de exposición comparables a los observados en adultos con una dosis de 5 mg de ramipril. Con una dosis de 0,2 mg/kg en niños se alcanzaron niveles de exposición superiores a los observados con la dosis máxima recomendada de 10 mg/día en adultos.

Datos preclínicos de seguridad. Tras la administración oral en roedores y perros, se determinó que ramipril no produce efectos tóxicos agudos. Se realizaron estudios de administración oral prolongada en ratas, perros y monos. En las tres especies se observaron alteraciones en el equilibrio electrolítico y en el perfil sanguíneo. En perros y monos que recibieron el fármaco a una dosis de 250 mg/kg/día se observó un aumento significativo del aparato yuxtaglomerular, que es una manifestación de la actividad farmacodinámica de ramipril. Las ratas, perros y monos toleraron dosis diarias de 2, 2,5 y 8 mg/kg/día, respectivamente, sin efectos adversos.

Estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas, conejos y monos no revelaron propiedades teratogénicas del fármaco. No se observó efecto negativo sobre la fertilidad ni en machos ni en hembras de rata.

La administración de ramipril a hembras de rata durante el embarazo y la lactancia provocó daño renal irreversible (dilatación de la pelvis renal) en la descendencia con dosis de 50 mg/kg/día o superiores.

Numerosos ensayos de mutagénesis utilizando diferentes sistemas de prueba no revelaron propiedades mutagénicas o genotóxicas de ramipril.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión arterial.

Prevención de enfermedades cardiovasculares: reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con:

• enfermedad cardiovascular aterotrombótica manifiesta (antecedentes de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o enfermedad vascular periférica);
• diabetes y al menos un factor de riesgo cardiovascular.

Tratamiento de enfermedad renal:

• nefropatía diabética glomerular inicial, evidenciada por microalbuminuria;
• nefropatía diabética glomerular manifiesta, evidenciada por macroproteinuria, en pacientes con al menos un factor de riesgo cardiovascular;
• nefropatía glomerular no diabética manifiesta, evidenciada por macroproteinuria ≥ 3 g/24 h.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca sintomática.

Prevención secundaria tras infarto agudo de miocardio: reducción de la mortalidad durante la fase aguda del infarto de miocardio en pacientes con signos clínicos de insuficiencia cardíaca, siempre que el tratamiento se inicie más de 48 horas después del evento agudo.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo, a cualquiera de los excipientes del medicamento o a otros inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina).

Antecedentes de angioedema (hereditario, idiopático o previamente ocurrido durante el tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas del receptor de angiotensina II).

Uso concomitante con sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis de la arteria renal en un riñón único funcional.

Está contraindicado durante el embarazo o en mujeres que planean quedarse embarazadas (véase la sección «Uso durante el embarazo y la lactancia»).

No se debe utilizar ramipril en pacientes con hipotensión arterial o estados hemodinámicamente inestables.

No debe utilizarse conjuntamente con medicamentos que contengan aliskirén en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal moderada o grave (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos» y «Farmacodinámica»).

Debe evitarse la administración concomitante de inhibidores de la ECA con métodos terapéuticos extracorpóreos que impliquen contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.

Los datos de estudios han demostrado que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de angiotensina II o aliskirén, se asocia con una mayor frecuencia de efectos adversos como hipotensión arterial, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo agente que actúe sobre el SRAA (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Combinaciones contraindicadas.

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al riesgo aumentado de angioedema (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). El tratamiento con ramipril debe iniciarse únicamente 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán debe iniciarse únicamente 36 horas después de la última dos游戏副本

Características de uso.

Grupos de pacientes especiales.

Embarazo. No se debe iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el embarazo. Excepto cuando sea absolutamente necesario continuar el tratamiento con un inhibidor de la ECA/antagonista de los receptores de la angiotensina II, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiarse a otro medicamento antihipertensivo cuyo uso durante el embarazo se considere seguro. Tan pronto como se diagnostique el embarazo, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA/antagonistas de los receptores de la angiotensina II y, si es necesario, iniciar el tratamiento con otro medicamento (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Pacientes con riesgo especial de hipotensión arterial.

Pacientes con una actividad elevada del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Existe riesgo de una caída brusca y significativa de la presión arterial y deterioro de la función renal debido a la inhibición de la ECA, especialmente si el inhibidor de la ECA o el diurético concomitante se administra por primera vez o si se aumenta por primera vez la dosis. Un aumento significativo de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que requiere supervisión médica, incluyendo el control continuo de la presión arterial, puede esperarse, por ejemplo, en pacientes:

• con hipertensión arterial grave;
• con insuficiencia cardíaca congestiva descompensada;
• con obstrucción hemodinámicamente significativa al flujo de entrada o salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis de la válvula aórtica o mitral);
• con estenosis unilateral de la arteria renal y un segundo riñón funcional;
• con déficit de líquidos o electrolitos (incluyendo aquellos que reciben diuréticos) o que puedan desarrollarlo;
• con cirrosis hepática y/o ascitis;
• que se sometan a cirugías extensas o que reciban anestesia con medicamentos que causen hipotensión arterial.

Generalmente, se recomienda corregir la deshidratación, la hipovolemia o la carencia de electrolitos antes de iniciar el tratamiento (sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estas medidas correctivas deben sopesarse cuidadosamente en cuanto al riesgo de sobrecarga de volumen).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Existen datos basados en evidencia que indican que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskireno aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo el desarrollo de insuficiencia renal aguda). Por ello, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskireno (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinamia»).

Si se considera absolutamente necesario un tratamiento con este tipo de bloqueo dual, debe administrarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con control frecuente y riguroso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

No se deben administrar simultáneamente inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Insuficiencia cardíaca transitoria o persistente tras infarto de miocardio.

Pacientes con riesgo de isquemia cardíaca o cerebral en caso de hipotensión arterial aguda. Durante la fase inicial del tratamiento se requiere supervisión médica especial.

Pacientes de edad avanzada. Ver sección «Posología y forma de administración».

Intervención quirúrgica. Siempre que sea posible, debe suspenderse el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, como ramipril, un día antes de la intervención quirúrgica.

Control de la función renal. La función renal debe evaluarse antes y durante el tratamiento, y la dosis debe ajustarse, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento. Se requiere un control especialmente riguroso en pacientes con alteración de la función renal. Existe riesgo de deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o tras trasplante renal, así como en caso de afectación de los vasos renales, incluyendo pacientes con estenosis unilateral hemodinámicamente significativa de la arteria renal.

Edema angioneurótico. En pacientes que han recibido inhibidores de la ECA, incluyendo ramipril, se ha observado edema angioneurótico (ver sección «Reacciones adversas»). El riesgo es mayor en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos que pueden provocar edema angioneurótico, como inhibidores de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR) (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptina o inhibidores de la neprilisina (NEP) (como racécadotril).

La combinación de ramipril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de edema angioneurótico (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si se desarrolla edema angioneurótico, debe suspenderse inmediatamente la administración de Angiram. Se debe iniciar tratamiento de urgencia inmediatamente. El paciente debe permanecer bajo supervisión médica durante al menos 12-24 horas y puede darse el alta tras la desaparición completa de los síntomas.

En pacientes que han recibido inhibidores de la ECA, incluyendo Angiram, se han observado casos de edema angioneurótico intestinal (ver sección «Reacciones adversas»). Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas/vómitos).

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización. Al usar inhibidores de la ECA, aumenta la probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides a veneno de insectos y otros alérgenos. Antes de realizar una desensibilización, se debe suspender temporalmente la administración de Angiram.

Control del equilibrio electrolítico. Hiperkalemia. En algunos pacientes que han recibido inhibidores de la ECA, incluyendo Angiram, se ha observado hiperkalemia. Los pacientes en riesgo de hiperkalemia incluyen aquellos con insuficiencia renal, pacientes de 70 años o más, pacientes con diabetes mellitus no controlada, pacientes que toman sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, otros principios activos que aumentan la concentración de potasio en plasma, o pacientes con estados como deshidratación, descompensación cardíaca aguda o acidosis metabólica. Si se considera adecuada la administración conjunta de estos medicamentos, se recomienda controlar regularmente los niveles de potasio en plasma (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Control del equilibrio electrolítico. Hiponatremia. En algunos pacientes que han recibido ramipril, se ha observado el síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética con desarrollo subsiguiente de hiponatremia. Se recomienda controlar regularmente los niveles séricos de sodio en personas mayores y en otros pacientes con riesgo de hiponatremia.

Neutropenia/agranulocitosis. Se han observado raramente casos de neutropenia/agranulocitosis, así como trombocitopenia y anemia. También se han notificado casos de supresión de la médula ósea. Con el fin de detectar posible leucopenia, se recomienda controlar el recuento de leucocitos en sangre. Es deseable un control más frecuente al inicio del tratamiento y en pacientes con alteración de la función renal, colagenosis concomitante (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia) o que tomen otros medicamentos que puedan provocar alteraciones en el perfil sanguíneo (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Diferencias étnicas. Los inhibidores de la ECA provocan con mayor frecuencia edema angioneurótico en pacientes de raza negra que en otros grupos raciales. Al igual que otros inhibidores de la ECA, el efecto hipotensor del ramipril puede ser menos pronunciado en pacientes de raza negra en comparación con otros grupos raciales. Esto puede deberse al hecho de que en pacientes de raza negra con hipertensión arterial se observa con mayor frecuencia hipertensión con baja actividad de renina.

Tos. Se ha notificado la aparición de tos con el uso de inhibidores de la ECA. La tos es característicamente no productiva, persistente y desaparece tras la suspensión del tratamiento. En el diagnóstico diferencial de la tos, debe considerarse la posibilidad de que sea debida al uso de inhibidores de la ECA.

Contenido de sodio. Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por comprimido, es decir, es prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. El medicamento está contraindicado durante el embarazo o en mujeres que planeen quedar embarazadas. Si se diagnostica embarazo durante el tratamiento, debe suspenderse inmediatamente la administración del medicamento y, si es necesario, sustituirlo por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»).

Lactancia. Debido a la falta de información sobre el uso de ramipril durante la lactancia, no se recomienda administrar este medicamento a mujeres que amamantan y se debe preferir otros medicamentos cuyo uso durante la lactancia sea más seguro, especialmente durante la lactancia de recién nacidos o neonatos prematuros.

Capacidad para afectar a la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Algunos efectos adversos (por ejemplo, síntomas de hipotensión arterial como mareo) pueden alterar la capacidad de concentración del paciente y reducir su velocidad de reacción, lo que representa un riesgo en situaciones donde estas cualidades son particularmente importantes (por ejemplo, al conducir vehículos o trabajar con maquinaria).

Esto suele ocurrir al inicio del tratamiento o al cambiar del tratamiento con otros medicamentos al tratamiento con Angiram. Tras la toma de la primera dosis o tras un aumento posterior de la dosis, no se recomienda conducir vehículos ni trabajar con maquinaria durante varias horas.

Vía de administración y dosis.

Medicamento para administración oral.

Se recomienda tomar Angiram diariamente a la misma hora. Angiram puede tomarse antes, durante o después de las comidas, ya que la ingesta de alimentos no influye en la biodisponibilidad del medicamento. Las tabletas de Angiram deben tragarse enteras con agua. No deben masticarse ni triturarse.

Si no es posible obtener la dosis prescrita en tabletas del medicamento Angiram, deben utilizarse otras formas farmacéuticas de ramipril con dosificación adecuada.

Adultos.

Pacientes que toman diuréticos. Al iniciar el tratamiento con Angiram puede producirse hipotensión arterial, cuyo desarrollo es más probable en pacientes que reciben diuréticos concomitantemente. En tales casos se recomienda precaución, ya que estos pacientes pueden presentar disminución del volumen circulante total y/o de la cantidad de electrolitos.

Se recomienda suspender el diurético 2–3 días antes del inicio del tratamiento con Angiram, si es posible (ver sección «Precauciones de uso»).

En pacientes con hipertensión arterial a los que no se pueda suspender el diurético, el tratamiento con Angiram debe iniciarse con una dosis de 1,25 mg. Debe controlarse cuidadosamente la función renal y el nivel sérico de potasio. La dosificación posterior de Angiram debe ajustarse según el nivel objetivo de presión arterial.

Hipertensión arterial.

La dosis debe individualizarse según las características del paciente y los resultados de las mediciones controladas de la presión arterial. Angiram puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros medicamentos antihipertensivos de diferentes clases (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinamia»).

Dosis inicial. El tratamiento con Angiram debe iniciarse gradualmente, comenzando con la dosis inicial recomendada de 2,5 mg (utilizar ramipril con dosificación adecuada) una vez al día.

En pacientes con una activación significativa del sistema renina-angiotensina-aldosterona, tras la administración de la dosis inicial puede producirse una disminución importante de la presión arterial. Para estos pacientes se recomienda una dosis inicial de 1,25 mg (utilizar ramipril con dosificación adecuada), y el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica (ver sección «Precauciones de uso»).

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento. La dosis puede duplicarse cada 2–4 semanas hasta alcanzar el nivel objetivo de presión arterial; la dosis máxima de Angiram es de 10 mg al día. Habitualmente, el medicamento debe tomarse una vez al día.

Prevención de enfermedades cardiovasculares.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de Angiram es de 2,5 mg (utilizar ramipril con dosificación adecuada) una vez al día.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual al medicamento, la dosis debe aumentarse progresivamente. Se recomienda duplicar la dosis tras 1–2 semanas de tratamiento y, posteriormente, aumentarla a la dosis de mantenimiento objetivo de 10 mg una vez al día tras 2–3 semanas más.

Véase también la información anterior sobre la dosificación para pacientes que reciben diuréticos.

Tratamiento de enfermedad renal.

En pacientes con diabetes y microalbuminuria.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de Angiram es de 1,25 mg (utilizar ramipril con dosificación adecuada) una vez al día.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual al medicamento, durante el tratamiento posterior la dosis debe aumentarse. Tras 2 semanas de tratamiento, la dosis diaria única debe duplicarse a 2,5 mg (utilizar ramipril con dosificación adecuada), y posteriormente a 5 mg tras otras 2 semanas de tratamiento.

En pacientes con diabetes y al menos un factor de riesgo cardiovascular.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de Angiram es de 2,5 mg (utilizar ramipril con dosificación adecuada) una vez al día.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual al medicamento, durante el tratamiento posterior la dosis debe aumentarse. Tras 1–2 semanas de tratamiento, la dosis diaria de Angiram debe duplicarse a 5 mg, y posteriormente a 10 mg tras otras 2–3 semanas de tratamiento. La dosis diaria objetivo es de 10 mg.

En pacientes con nefropatía no diabética, caracterizada por la presencia de proteinuria macroscópica ≥ 3 g/día.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de Angiram es de 1,25 mg (utilizar ramipril con dosificación adecuada) una vez al día.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual del paciente al medicamento, durante el tratamiento posterior la dosis debe aumentarse. Tras 2 semanas de tratamiento, la dosis diaria única debe duplicarse a 2,5 mg, y posteriormente a 5 mg tras otras 2 semanas de tratamiento.

Insuficiencia cardíaca con manifestaciones clínicas.

Dosis inicial. En pacientes cuyo estado se ha estabilizado tras tratamiento con diuréticos, la dosis inicial recomendada es de 1,25 mg (utilizar ramipril con dosificación adecuada) al día.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento. La dosis de Angiram debe ajustarse duplicándose cada 1–2 semanas hasta alcanzar la dosis diaria máxima de 10 mg. Se recomienda fraccionar la dosis en dos tomas.

Prevención secundaria tras infarto agudo de miocardio en presencia de insuficiencia cardíaca.

Dosis inicial. A las 48 horas del infarto de miocardio, se administra una dosis inicial de 2,5 mg (utilizar ramipril con dosificación adecuada) dos veces al día durante 3 días a pacientes cuyo estado sea clínica y hemodinámicamente estable. Si la dosis inicial de 2,5 mg no se tolera bien, debe administrarse 1,25 mg (utilizar ramipril con dosificación adecuada) dos veces al día durante 2 días, seguido de un aumento a 2,5 mg (utilizar ramipril con dosificación adecuada) y posteriormente a 5 mg dos veces al día. Si no es posible aumentar la dosis a 2,5 mg dos veces al día, el tratamiento debe suspenderse.

Véase también la información anterior sobre la dosificación para pacientes que reciben diuréticos.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento. Posteriormente, la dosis diaria se aumenta duplicándola cada 1–3 días hasta alcanzar la dosis de mantenimiento objetivo de 5 mg dos veces al día.

Siempre que sea posible, la dosis diaria de mantenimiento debe fraccionarse en dos tomas.

Si no es posible aumentar la dosis a 2,5 mg dos veces al día, el tratamiento debe suspenderse. La experiencia en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase funcional IV según la clasificación de la New York Heart Association – NYHA) inmediatamente tras infarto de miocardio aún es insuficiente. Si se decide tratar a estos pacientes con este medicamento, se recomienda iniciar la terapia con una dosis de 1,25 mg (utilizar ramipril con dosificación adecuada) una vez al día, y cualquier aumento de la dosis debe realizarse con extrema precaución.

Categorías especiales de pacientes.

Pacientes con alteración de la función renal. La dosis diaria para pacientes con alteración de la función renal depende del valor de aclaramiento de creatinina (ver sección «Propiedades farmacológicas»):

• si el aclaramiento de creatinina es ≥ 60 ml/min, no es necesario ajustar la dosis inicial (2,5 mg al día — utilizar ramipril con dosificación adecuada), y la dosis diaria máxima es de 10 mg;
• si el aclaramiento de creatinina es de 30–60 ml/min, no es necesario ajustar la dosis inicial (2,5 mg al día — utilizar ramipril con dosificación adecuada), y la dosis diaria máxima es de 5 mg;
• si el aclaramiento de creatinina es de 10–30 ml/min, la dosis diaria inicial es de 1,25 mg (utilizar ramipril con dosificación adecuada), y la dosis diaria máxima es de 5 mg;
• pacientes con hipertensión arterial en hemodiálisis: durante la hemodiálisis, el ramipril se elimina en escasa medida; la dosis diaria inicial es de 1,25 mg (utilizar ramipril con dosificación adecuada), y la dosis diaria máxima es de 5 mg; el medicamento debe tomarse varias horas después de la sesión de hemodiálisis.

Pacientes con alteración de la función hepática (ver sección «Propiedades farmacológicas»). El tratamiento con Angiram en pacientes con alteración de la función hepática debe iniciarse bajo estricta supervisión médica, y la dosis diaria máxima en estos casos debe ser de 2,5 mg (utilizar ramipril con dosificación adecuada).

Pacientes de edad avanzada. La dosis inicial debe ser más baja y el ajuste posterior de la dosis debe realizarse de forma más gradual debido al mayor riesgo de efectos adversos, especialmente en pacientes muy ancianos o frágiles. En tales casos, debe administrarse una dosis inicial más baja de 1,25 mg de ramipril (utilizar ramipril con dosificación adecuada).

Véase también la información anterior sobre la dosificación para pacientes que reciben diuréticos.

Niños.

El medicamento Angiram no se recomienda para su uso en niños (menores de 18 años), ya que no existen datos suficientes sobre su eficacia y seguridad en esta población.

Sobredosis.

Los síntomas asociados con la sobredosis de inhibidores de la ECA pueden incluir vasodilatación periférica excesiva (con hipotensión arterial marcada, shock), bradicardia, alteraciones del equilibrio electrolítico e insuficiencia renal. Debe vigilarse cuidadosamente al paciente y aplicarse un tratamiento sintomático y de soporte. Entre las medidas terapéuticas propuestas se incluyen la desintoxicación primaria (lavado gástrico, administración de adsorbentes) y otras medidas dirigidas a restablecer una hemodinamia estable, incluyendo la administración de agonistas de los receptores alfa-1 o angiotensina II (angiotensinamida). El ramiprilato, metabolito activo del ramipril, se elimina mal del torrente sanguíneo sistémico mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad del medicamento Angiram incluye datos sobre tos persistente y reacciones provocadas por hipotensión arterial. Entre las reacciones adversas graves se encuentran el angioedema, hiperkalemia, alteraciones de la función hepática o renal, pancreatitis, reacciones graves de la piel y neutropenia/agranulocitosis.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede calcularse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo, los efectos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Trastornos cardíacos
No frecuente	Isquemia miocárdica, incluyendo angina de pecho o infarto de miocardio; taquicardia; arritmia; sensación de palpitaciones; edemas periféricos
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
No frecuente	Eosinofilia
Raro	Disminución del número de leucocitos (incluyendo neutropenia o agranulocitosis), disminución del número de eritrocitos, disminución del nivel de hemoglobina, disminución del número de plaquetas
No conocido	Insuficiencia de médula ósea, pancitopenia, anemia hemolítica
Trastornos del sistema nervioso
Frecuente	Cefalea, mareo
No frecuente	Vértigo, parestesia, ageusia, disgeusia
Raro	Temblores, alteración del equilibrio
No conocido	Isquemia cerebral, incluyendo accidente isquémico cerebral e isquemia transitoria; alteración de las funciones psicomotoras; sensación de ardor; parosmia
Trastornos oculares
No frecuente	Alteración de la visión, incluyendo visión borrosa
Raro	Conjuntivitis
Trastornos de oído y del laberinto
Raro	Alteración de la audición, acúfenos
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuente	Tos no productiva e irritativa, bronquitis, sinusitis, disnea
No frecuente	Broncoespasmo, incluyendo empeoramiento del asma; congestión nasal
Trastornos gastrointestinales
Frecuente	Manifestaciones inflamatorias en el tracto gastrointestinal, trastornos digestivos, molestias abdominales, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos
No frecuente	Pancreatitis (en casos aislados se han notificado resultados fatales con el uso de inhibidores de la ECA), aumento de los niveles de enzimas pancreáticas, angioedema del intestino delgado, dolor en la parte superior del abdomen, incluyendo gastritis, estreñimiento, sequedad de boca
Raro	Glositis
No conocido	Estomatitis aftosa
Trastornos renales y de las vías urinarias
No frecuente	Alteración de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda; aumento de la diuresis, empeoramiento de la proteinuria basal, aumento de la urea en sangre; aumento de la creatinina en sangre
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuente	Erupciones cutáneas, especialmente maculopapulares
No frecuente	Angioedema; en casos muy excepcionales, obstrucción de las vías respiratorias debido al angioedema, que puede tener consecuencias fatales; picor, hiperhidrosis
Raro	Dermatitis exfoliativa, urticaria, onicolisis
Muy raro	Reacción de fotosensibilidad
No conocido	Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pénfigo, empeoramiento del curso del psoriasis, dermatitis psoriásica, exantema o enantema pénfigoide o liquenoide, alopecia
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo
Frecuente	Calambres musculares, mialgia
No frecuente	Artralgia
Trastornos endocrinos
No conocido	Síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH)
Trastornos metabólicos y nutricionales
Frecuente	Aumento del nivel de potasio en sangre
No frecuente	Anorexia, disminución del apetito
No conocido	Disminución del nivel de sodio en sangre
Trastornos vasculares
Frecuente	Hipotensión arterial, hipotensión ortostática, síncope
No frecuente	Sensación de sofocos
Raro	Estenosis vascular, hipoperfusión, vasculitis
No conocido	Fenómeno de Raynaud
Trastornos generales
Frecuente	Dolor en el pecho, fatiga
No frecuente	Pirexia
Raro	Astenia
Trastornos del sistema inmunitario
No conocido	Reacciones anafilácticas y anafilactoides, aumento de los niveles de anticuerpos antinucleares
Trastornos hepatobiliares
No frecuente	Aumento de los niveles de enzimas hepáticas y/o bilirrubina conjugada
Raro	Ictericia colestásica, daño hepático celular
No conocido	Insuficiencia hepática aguda, hepatitis colestásica o citolítica (en casos muy excepcionales con resultado fatal)
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias
No frecuente	Impotencia eréctil transitoria, disminución de la libido
No conocido	Ginecomastia
Trastornos psiquiátricos
No frecuente	Disminución del estado de ánimo, ansiedad, nerviosismo, inquietud, alteraciones del sueño, incluyendo somnolencia
Raro	Estado de confusión
No conocido	Alteración de la atención

Población pediátrica.
La seguridad de ramiprilo se ha estudiado en niños y adolescentes de 2 a 16 años de edad en estudios clínicos. Según los resultados, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en niños fueron similares a los observados en adultos, aunque la frecuencia de algunas reacciones fue mayor en niños que en adultos, específicamente:

Taquicardia, congestión nasal y rinitis: frecuentes (es decir, de ≥ 1/100 a < 1/10) en la población pediátrica y poco frecuentes (es decir, de ≥ 1/1000 a < 1/100) en la población de adultos.

Conjuntivitis: frecuente (es decir, de ≥ 1/100 a < 1/10) en la población pediátrica y rara (es decir, de ≥ 1/10 000 a < 1/1000) en la población de adultos.

Temblor y urticaria: poco frecuentes (es decir, de ≥ 1/1000 a < 1/100) en la población pediátrica y raras (es decir, de ≥ 1/10 000 a < 1/1000) en la población de adultos.

El perfil general de seguridad del ramiprilo no difiere significativamente entre niños y adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Los profesionales sanitarios deben informar de cualquier caso de reacción adversa a través del sistema de farmacovigilancia de Ucrania.

Periodo de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños, a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase.

Tabletas de 2,5 mg: 10 tabletas por blíster, 3 blísteres por estuche de cartón.
Tabletas de 5 mg: 10 tabletas por blíster, 3 blísteres por estuche de cartón.
Tabletas de 10 mg: 10 tabletas por blíster, 3 blísteres por estuche de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

1. Aurbindo Pharma Limited - Unidad III / Aurobindo Pharma Limited - Unit III.
2. Aurbindo Pharma Ltd, Unidad de Formulación XV / Aurobindo Pharma Ltd, Formulation Unit XV.

Dirección del fabricante y dirección del lugar de actividad.

1. Levantamiento n.º 313, 314 - Bloques I, II, III, IV, Bachupally, Mandal de Bachupally, Distrito Medchal-Malkajgiri, Estado de Telangana, 500090, India / Survey no.: 313, 314 - Block I, II, III, IV, Bachupally, Bachupally Mandal, Medchal-Malkajgiri District, Telangana State, 500090, India.
2. Parcela n.º 17A, E. Bonangi (Poblado), Parawada (Mandal), Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 531021, India / Plot No.17A, E.Bonangi (Village), Parawada (Mandal), Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 531021, India.