Alzancer Izitab

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO ALZANCER IZITAB (ALZANCER EASYTAB)

Composizione:

Principio attivo: cloridrato di donepezil;

1 compressa orodispersibile contiene cloridrato di donepezil 5 mg o 10 mg;

Eccipienti: polivinilpirrolidone Kollidon CL, metabisolfito di sodio (E 223), biossido di silicio colloidale anidro, aspartame (E 951), polivinilpirrolidone Kollidon CL-F, stearilfumarato di sodio, magnesio stearato, miscela Pharmaburst C1*, miscela Prosolv SMCC HD 90**;

*Miscela Pharmaburst C1: mannitolo (E 421), sorbitolo (E 420), crospovidone, biossido di silicio colloidale idrato;

**Miscela Prosolv SMCC HD 90: cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale anidro.

Forma farmaceutica. Compresse orodispersibili.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse orodispersibili da 5 mg: compresse rotonde di colore bianco, con impresso «ALZ» da un lato e «5» dall'altro;

compresse orodispersibili da 10 mg: compresse rotonde di colore bianco, con impresso «ALZ» da un lato e «10» dall'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci utilizzati nella demenza. Inibitori della colinesterasi. Codice ATC N06D A02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il cloridrato di donepezil è un inibitore specifico e reversibile dell'acetilcolinesterasi, che rappresenta il principale tipo di colinesterasi nel cervello. In vitro, si è dimostrato che la capacità del cloridrato di donepezil di inibire l'attività di questo enzima supera di 1000 volte la sua capacità di inibire l'attività della butirilcolinesterasi, presente principalmente al di fuori del sistema nervoso centrale (SNC).

Demenza nella malattia di Alzheimer

In pazienti affetti da malattia di Alzheimer coinvolti in studi clinici, la somministrazione di cloridrato di donepezil alla dose di 5 mg o 10 mg una volta al giorno, una volta raggiunta la concentrazione di equilibrio, ha determinato un'inibizione dell'attività dell'acetilcolinesterasi (misurata nella membrana cellulare degli eritrociti) pari rispettivamente al 63,6% e al 77,3%. È stato dimostrato che l'inibizione dell'acetilcolinesterasi negli eritrociti indotta dal cloridrato di donepezil si correla con i cambiamenti nei punteggi della scala ADAS-cog (scala per la valutazione della funzione cognitiva nella malattia di Alzheimer), una scala sensibile in grado di rilevare alcuni aspetti della funzione cognitiva. Non è stato studiato se il cloridrato di donepezil sia in grado di modificare l'andamento dei principali sintomi neuropatologici. Pertanto, non è possibile valutare l'effetto del donepezil sulla progressione della malattia.

L'efficacia del trattamento con donepezil è stata studiata in quattro studi controllati con placebo: due studi della durata di 6 mesi e due studi della durata di 1 anno.

In uno studio clinico di 6 mesi, l'efficacia del trattamento con donepezil è stata valutata combinando tre criteri: il punteggio sulla scala ADAS-cog (misura della funzione cognitiva), il punteggio sulla scala di valutazione dello stato del paziente da parte del medico o dei caregiver (CIBIC+, misura della funzione generale) e il punteggio su una sottoscala per la valutazione dell'attività quotidiana in presenza di segni clinici di demenza (misura della capacità di svolgere attività sociali, lavori domestici, attività preferite e cura di sé).

I pazienti che presentavano una risposta al trattamento sono stati considerati tali se soddisfacevano i criteri elencati di seguito.

Risposta: miglioramento del punteggio sulla scala ADAS-cog di almeno 4 punti, assenza di peggioramento del punteggio sulla scala CIBIC+ e assenza di peggioramento del punteggio sulla sottoscala per la valutazione dell'attività quotidiana in presenza di segni clinici di demenza.

* p<0,05;

** p<0,01.

Donepezil ha determinato un aumento statisticamente significativo, dipendente dalla dose, della percentuale relativa di pazienti nei quali si è verificata una risposta al trattamento.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta approssimativamente entro 3-4 ore. La concentrazione nel plasma e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano in modo proporzionale alla dose. L’emivita terminale è di circa 70 ore; pertanto, la somministrazione ripetuta una volta al giorno determina un graduale raggiungimento della concentrazione di equilibrio. La concentrazione di equilibrio viene raggiunta approssimativamente entro 3 settimane dall’inizio del trattamento. Dopo il raggiungimento dello stato di equilibrio, la concentrazione di cloridrato di donepezil e l’attività farmacodinamica ad essa associata rimangono quasi invariate nell’arco delle 24 ore.

Il cibo non influenza l’assorbimento del cloridrato di donepezil.

Distribuzione

Circa il 95% del cloridrato di donepezil è legato alle proteine plasmatiche. Il grado di legame alle proteine plasmatiche del metabolita attivo 6-O-desmetildonepezil non è noto. La distribuzione del cloridrato di donepezil nei diversi tessuti corporei non è stata studiata in dettaglio. Tuttavia, in uno studio di bilancio di massa condotto su volontari sani di sesso maschile, è stato osservato che 240 ore dopo una singola dose di 5 mg di cloridrato di donepezil marcato con 14C, circa il 28% della radioattività non era stato recuperato. Questo suggerisce che il cloridrato di donepezil e/o i suoi metaboliti possono permanere nell’organismo per oltre 10 giorni.

Metabolismo/eliminazione

Il cloridrato di donepezil può essere escreto in forma invariata nelle urine oppure subire un catabolismo metabolico nel fegato tramite gli isoenzimi del sistema del citocromo P450, con formazione di numerosi metaboliti, tra cui alcuni non ancora identificati. Dopo una singola dose di 5 mg di cloridrato di donepezil marcato con 14C, la radioattività plasmatica, espressa come percentuale della dose somministrata, era principalmente attribuibile al donepezil invariato (30%), al 6-O-desmetildonepezil (11%, unico metabolita che mostra un’attività simile a quella del donepezil), al donepezil-cis-N-ossido (9%), al 5-O-desmetildonepezil (7%) e al coniugato glucuronidico del 5-O-desmetildonepezil (3%). Circa il 57% della radioattività totale somministrata è stato recuperato nelle urine (17% in forma invariata di donepezil) e il 14,5% nelle feci, indicando che i principali percorsi di eliminazione sono la biotrasformazione e l’escrezione urinaria. Non sono state osservate evidenze di ricircolo del cloridrato di donepezil e/o di eventuali suoi metaboliti nel sistema entericoepatico.

La riduzione della concentrazione di donepezil nel plasma avviene con un’emivita di circa 70 ore.

Sesso, razza e storia di fumo non hanno esercitato un’influenza clinicamente rilevante sulla concentrazione plasmatica di cloridrato di donepezil. La farmacocinetica di donepezil non è stata formalmente studiata in volontari sani anziani né in pazienti con malattia di Alzheimer o demenza vascolare. Tuttavia, la concentrazione plasmatica media nei pazienti malati era in buon accordo con quella osservata nei giovani volontari sani.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, la concentrazione di equilibrio di donepezil aumentava, con un incremento dell’AUC del 48% e un incremento medio della Cmax del 39% (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento sintomatico della malattia di Alzheimer di grado lieve o moderato.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al cloridrato di donepezil, ai derivati della piperidina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il cloridrato di donepezil e/o i suoi metaboliti non inibiscono il metabolismo della teofillina, della warfarina, della cimetidina o della digossina nell'uomo. Il metabolismo del cloridrato di donepezil non subisce variazioni quando viene somministrato contemporaneamente alla digossina o alla cimetidina. Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo del donepezil avviene tramite il citocromo P450 isoforma 3A4 e, in misura minore, tramite la 2D6. Studi in vitro sull'interazione tra farmaci hanno mostrato che il chetocanazolo e la chinidina (inibitori rispettivamente del CYP3A4 e del CYP2D6) inibiscono il metabolismo del donepezil. Pertanto, questi e altri inibitori del CYP3A4, come l'itraconazolo e l'erytromicina, così come gli inibitori del CYP2D6, come la fluoxetina, potrebbero inibire il metabolismo del donepezil. In uno studio condotto su volontari sani, il chetocanazolo ha aumentato la concentrazione media del donepezil di circa il 30%.

Induttori enzimatici, come la rifampicina, la fenitoina, la carbamazepina e l'alcol, potrebbero ridurre la concentrazione del donepezil. Poiché l'entità dell'effetto inibitorio o induttivo non è nota, tali associazioni di medicinali devono essere utilizzate con cautela. Il cloridrato di donepezil ha un potenziale di interazione con farmaci dotati di azione anticolinergica. Inoltre, esiste la possibilità di un potenziamento reciproco dell'effetto quando il donepezil viene somministrato contemporaneamente a farmaci come il succinilcolina, altri bloccanti neuromuscolari, agonisti colinergici o beta-bloccanti in grado di influenzare la conduzione cardiaca.

Sono stati riportati casi di allungamento dell'intervallo QTc e di torsade de pointes con l'uso di donepezil. Si raccomanda cautela nell'uso contemporaneo di donepezil con altri medicinali che prolungano l'intervallo QTc; potrebbe rendersi necessario un monitoraggio clinico (ECG). Di seguito sono riportati alcuni esempi di tali farmaci:

• farmaci antiaritmici di classe IA (ad esempio, chinidina);
• farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio, amiodarone, sotalolo);
• alcuni antidepressivi (ad esempio, citalopram, escitalopram, amitriptilina);
• altri farmaci antipsicotici (ad esempio, derivati della fenotiazina, sertindolo, pimozide, ziprasidone);
• alcuni antibiotici (ad esempio, claritromicina, eritromicina, levofloxacina, moxifloxacina).

Caratteristiche particolari di impiego.

L’uso di donepezil in pazienti con demenza di Alzheimer grave, con altri tipi di demenza e con altri tipi di disturbi della memoria (ad esempio, declino cognitivo legato all’età) non è stato studiato.

Anestesia

Il cloridrato di donepezil, essendo un inibitore della colinesterasi, può potenziare il rilassamento muscolare indotto dalla succinilcolina durante l’anestesia.

Disturbi cardiovascolari

A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico, gli inibitori della colinesterasi possono esercitare effetti vagotropi sulla frequenza cardiaca (ad esempio, causare bradicardia). Tale possibilità è particolarmente rilevante nei pazienti con sindrome del seno malato o con altri disturbi della conduzione sopraventricolare (ad esempio, blocco seno-atriale o atrioventricolare).

Sono stati riportati capogiri e crisi convulsive. Nei pazienti con tali sintomi, si dovrà considerare la possibilità di blocchi cardiaci o pause prolungate nel ritmo sinusale. È noto che nel periodo post-marketing sono stati riportati allungamento dell’intervallo QTc e torsade de pointes (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda cautela nell’uso del medicinale in pazienti con pregresso allungamento dell’intervallo QTc o con storia familiare di allungamento dell’intervallo QTc, in pazienti che assumono farmaci che influenzano l’intervallo QTc, in pazienti con patologie cardiache (ad esempio, insufficienza cardiaca non compensata, recente infarto del miocardio, bradiaritmie) o con alterazioni elettrolitiche (ipokaliemia, ipomagnesiemia). Potrebbe rendersi necessario un monitoraggio clinico (ECG).

Disturbi gastrointestinali

È necessario monitorare attentamente i pazienti a rischio di sviluppare ulcere, ad esempio coloro con anamnesi di ulcera peptica o che assumono farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Tuttavia, negli studi clinici con donepezil non è stato osservato un aumento della frequenza di ulcere peptiche o di emorragie gastrointestinali rispetto al placebo.

Patologie del sistema urinario

I colinomimetici possono causare disturbi nell’eliminazione urinaria dalla vescica, sebbene tale effetto non sia stato osservato negli studi clinici con donepezil.

Condizioni neurologiche

Si ritiene che i colinomimetici possano in qualche misura indurre crisi convulsive generalizzate. Tuttavia, l’attività convulsiva può essere anche una manifestazione della malattia di Alzheimer. I colinomimetici possono aggravare o indurre sintomi extrapiramidali.

Sindrome neurolettica maligna (SNM)

La SNM è una condizione potenzialmente letale caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, alterazioni del sistema nervoso autonomo, alterazioni della coscienza e aumento dei livelli sierici di creatinfosfocinasi, che è stata riportata molto raramente in associazione all’uso di donepezil, specialmente in pazienti che assumono contemporaneamente neurolettici. Possono inoltre manifestarsi rabdomiolisi (mioglobinuria) e insufficienza renale acuta. Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di SNM o uno stato febbrile inspiegabile senza altri segni clinici di SNM, il trattamento deve essere interrotto.

Disturbi della funzionalità polmonare

Poiché gli inibitori della colinesterasi possiedono attività colinomimetica, devono essere somministrati con cautela ai pazienti affetti da asma o con anamnesi di malattie ostruttive polmonari.

È necessario evitare l’uso contemporaneo del medicinale con altri inibitori dell’acetilcolinesterasi, agonisti o antagonisti del sistema colinergico.

Insufficienza epatica grave

Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con insufficienza epatica grave.

Mortalità negli studi clinici sulla demenza vascolare

Sono stati condotti tre studi clinici di 6 mesi di durata su pazienti che soddisfacevano i criteri NINDS-AIREN per una demenza vascolare probabile o possibile. I criteri NINDS-AIREN sono stati sviluppati per identificare pazienti nei quali la demenza può essere attribuita esclusivamente a cause vascolari ed escludere pazienti con malattia di Alzheimer. Nel primo studio, la frequenza di eventi fatali è stata del 2/198 (1%) con cloridrato di donepezil 5 mg, del 5/206 (2,4%) con cloridrato di donepezil 10 mg e del 7/199 (3,5%) con placebo. Nel secondo studio, la frequenza di eventi fatali è stata del 4/208 (1,9%) con cloridrato di donepezil 5 mg, del 3/215 (1,4%) con cloridrato di donepezil 10 mg e dell’1/193 (0,5%) con placebo. Nel terzo studio, la frequenza di eventi fatali è stata dell’11/648 (1,7%) con cloridrato di donepezil 5 mg e dello 0/326 (0%) con placebo. Nei tre studi complessivamente, nei pazienti con demenza vascolare, la frequenza di eventi fatali nel gruppo combinato di trattamento con cloridrato di donepezil (1,7%) è risultata numericamente superiore rispetto al gruppo placebo (1,1%), ma tale differenza non è risultata statisticamente significativa. La maggior parte degli eventi fatali nei pazienti trattati con cloridrato di donepezil o con placebo è stata attribuita a cause vascolari diverse, attese in soggetti anziani con patologia vascolare preesistente. Nell’analisi di tutti gli eventi vascolari gravi, fatali e non fatali, non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza tra i gruppi trattati con cloridrato di donepezil e quelli con placebo.

In tutti gli studi sulla malattia di Alzheimer (n=4146), nonché nella combinazione di questi studi con altri studi sulla demenza, inclusi quelli sulla demenza vascolare (n totale=6888), la frequenza di eventi fatali nei gruppi placebo è risultata numericamente superiore rispetto ai gruppi trattati con cloridrato di donepezil.

Aspartame

Il medicinale contiene aspartame, fonte di fenilalanina. Può essere dannoso per le persone affette da fenilchetonuria.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati adeguati e ben controllati sull’uso di donepezil in donne in gravidanza.

Negli studi sugli animali non è stato osservato effetto teratogeno, ma sono stati rilevati segni di tossicità nel periodo peri- e postnatale. Il rischio potenziale nell’uomo rimane sconosciuto.

Donepezil non è raccomandato durante la gravidanza, salvo nei casi di stretta necessità.

Allattamento

È noto che donepezil viene escreto nel latte delle ratti. Non è noto se il cloridrato di donepezil passi nel latte materno nell’uomo; studi in donne in allattamento non sono stati condotti. Pertanto, alle donne che assumono donepezil si raccomanda di interrompere l’allattamento.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Donepezil ha un’influenza minima o moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. La demenza di Alzheimer può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Inoltre, donepezil può causare stanchezza, capogiri e crampi muscolari, soprattutto all’inizio del trattamento o in seguito ad aumento della dose. La capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari complessi deve essere valutata dal medico secondo le procedure stabilite.

Modalità e dosi di somministrazione.

Adulti, compresi i pazienti anziani

Iniziare il trattamento con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose di 5 mg al giorno deve essere mantenuta per almeno un mese, al fine di garantire una risposta clinica il più precoce possibile, in base alla valutazione effettuata e per raggiungere la concentrazione plasmatica di equilibrio del cloridrato di donepezil. Dopo una valutazione clinica del trattamento con 5 mg al giorno per un mese, la dose di donepezil può essere aumentata a 10 mg una volta al giorno.

La dose massima raccomandata è di 10 mg al giorno. Dosi superiori a 10 mg al giorno non sono state studiate negli studi clinici.

Il trattamento deve essere iniziato e proseguito sotto la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della demenza di tipo Alzheimer. La diagnosi della malattia deve essere effettuata secondo le linee guida generalmente accettate.

La terapia con donepezil può essere iniziata solo se è presente una persona che assiste il paziente e che possa garantire un controllo costante sull’assunzione delle compresse.

Il trattamento di mantenimento può essere proseguito finché il paziente trae beneficio terapeutico. Pertanto, il beneficio clinico del donepezil deve essere valutato regolarmente. Se non si osservano più evidenze di effetto terapeutico, si dovrà considerare la sospensione del trattamento. La risposta individuale al donepezil non è prevedibile.

Alla sospensione del trattamento si osserva una progressiva riduzione dell'effetto benefico del donepezil.

Alterazioni della funzione renale ed epatica

Per i pazienti con alterazioni della funzione renale può essere seguita la stessa posologia, poiché il clearance del cloridrato di donepezil non risulta modificato in queste condizioni.

A causa del possibile aumento dell'esposizione in caso di insufficienza epatica lieve o moderata, l'aumento della dose deve essere effettuato in base alla tollerabilità individuale del farmaco. Non sono disponibili dati per pazienti con insufficienza epatica grave.

Modalità di somministrazione.

Il medicinale deve essere assunto per via orale alla sera, immediatamente prima di andare a dormire. La compressa deve essere posizionata sulla lingua e lasciata sciogliere prima di deglutirla con acqua o senza acqua, a seconda delle preferenze del paziente.

In caso di disturbi del sonno, inclusi sogni insoliti, incubi o insonnia (vedere sezione «Effetti indesiderati»), si può considerare la possibilità di assumere il medicinale al mattino.

Popolazione pediatrica.

L’uso del medicinale non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 18 anni, poiché la sicurezza del farmaco in questa fascia di età non è stata studiata.

Sovradosaggio.

È noto che la dose orale letale singola del cloridrato di donepezil nei topi e nei ratti è mediamente di 45 e 32 mg/kg rispettivamente, circa 225 e 160 volte superiore alla dose massima raccomandata nell'uomo (10 mg/giorno). Negli animali sono stati osservati segni dose-dipendenti di stimolazione colinergica, inclusi riduzione dell'attività motoria spontanea, posizione prona, instabilità nell'andatura, lacrimazione, crampi clonici, depressione respiratoria, salivazione, miosi, fascicolazioni e riduzione della temperatura della cute.

Uno svradosaggio di inibitori della colinesterasi può causare una crisi colinergica, caratterizzata da intensa nausea, vomito, salivazione, sudorazione eccessiva, bradicardia, ipotensione arteriosa, depressione respiratoria, collasso e convulsioni. Può verificarsi un’accentuata debolezza muscolare, che può portare al decesso in caso di coinvolgimento dei muscoli respiratori.

Come in ogni caso di sovradosaggio, devono essere adottate misure di supporto generali. Come antidoto in caso di sovradosaggio di donepezil, possono essere utilizzati agenti anticolinergici terziari, come l’atropina. Si raccomanda la somministrazione endovenosa di solfato di atropina, titolata fino al raggiungimento dell’effetto desiderato: la dose iniziale è di 1-2 mg per via endovenosa, seguita da dosi successive in base alla risposta clinica. Sono stati riportati effetti atipici sulla pressione arteriosa e sulla frequenza cardiaca con l’uso concomitante di altri colinomimetici e farmaci anticolinergici quaternari, come la glicopirrolato. Non è noto se il cloridrato di donepezil e/o i suoi metaboliti possano essere eliminati mediante dialisi (emodialisi, dialisi peritoneale o emofiltri).

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni sono diarrea, crampi muscolari, affaticamento, nausea, vomito e insonnia.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati registrati con una frequenza superiore a quella dei casi isolati, classificati per apparati e sistemi organici e per frequenza. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1000); molto raro (< 1/10 000) e frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

*Durante l'esame di pazienti con sincope o convulsioni, si deve considerare la possibilità di un blocco cardiaco o di prolungate pause sinusali (vedere sezione «Particolari avvertenze ed istruzioni per l’uso»).

**Sono stati segnalati casi di allucinazioni, agitazione e comportamento aggressivo, che sono scomparsi dopo la riduzione della dose o l’interruzione del farmaco.

***Nei casi di disfunzione epatica non spiegata da cause evidenti, si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con donepezil.

****Sono stati riportati casi di rabdomiolisi indipendentemente dalle malattie del sistema nervoso centrale e con stretta correlazione temporale all’inizio del trattamento con donepezil o all’aumento della dose.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

7 compresse in un blister. 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Nobel Ilaç Sanai Ve Ticaret A.Ş.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Quartiere Sankaklar, strada Eski Akcakoca, n. 299, 81100 città di Düzce, Turchia.