Aluvia

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO ALUVIA® (ALUVIA®)

Composizione:

Compresse 200 mg/50 mg:

Principi attivi: 1 compressa contiene lopinavir 200 mg e ritonavir 50 mg;

Eccipienti: copovidone, sorbitan laurato, biossido di silicio colloidale anidro, stearilfumarato di sodio, idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), idrossipropilcellulosa, talco, macrogolo, ossido di ferro rosso (E172), polisorbato.

Compresse 100 mg/25 mg:

Principi attivi: 1 compressa contiene lopinavir 100 mg e ritonavir 25 mg;

Eccipienti: copovidone, sorbitan laurato, biossido di silicio colloidale anidro, stearilfumarato di sodio, alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), talco, macrogolo, ossido di ferro rosso (E172).

Forma farmaceutica.

Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche.

Aluvia® 200 mg/50 mg: compresse rivestite con film, di colore rosso, forma ovale, con impresso su un lato della compressa «AL».

Aluvia® 100 mg/25 mg: compresse rivestite con film, di colore rosa chiaro, forma ovale, con impresso su un lato della compressa «AC».

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, combinazioni. Codice ATC J05A R10.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Lopinavir, un inibitore delle proteasi dell'HIV-1 e dell'HIV-2, impedisce lo scissione del poliproteina gag pol, portando alla produzione di virus immaturi non infettivi.

Ritonavir è un inibitore peptidomimetico orale delle aspartilproteasi dell'HIV-1 e dell'HIV-2. L'inibizione della proteasi dell'HIV rende questo enzima incapace di processare il precursore della poliproteina gag pol, portando alla formazione di particelle di HIV morfologicamente immature, incapaci di avviare nuovi cicli di infezione. Ritonavir ha un'affinità selettiva per la proteasi dell'HIV e una bassa attività inibitoria nei confronti delle aspartilproteasi umane.

Attività antivirale in vitro.

L'attività antivirale di lopinavir in vitro contro ceppi di laboratorio di HIV e isolati clinici di HIV è stata valutata in linfoblasti acutamente infettati e in linfociti del sangue periferico. In assenza di siero umano, la concentrazione efficace media del 50% (EC50) di lopinavir contro cinque diversi ceppi di laboratorio di HIV-1 era di 19 nM. In presenza di 50% di siero umano, l'EC50 media di lopinavir contro HIV-1IIIB nelle cellule MT4 variava da 17 a 102 nM. In assenza di siero umano, l'EC50 media di lopinavir era di 6,5 nM contro diversi isolati clinici di HIV-1.

Resistenza.

In esperimenti in vitro, sono stati isolati ceppi di HIV-1 con ridotta sensibilità a lopinavir. L'HIV-1 è stato passato in vitro solo con lopinavir e con lopinavir più ritonavir a concentrazioni che riflettono l'intervallo delle concentrazioni plasmatiche osservate durante la terapia con lopinavir/ritonavir. L'analisi genotipica e fenotipica dei virus selezionati in questi passaggi suggerisce che la presenza di ritonavir a tali concentrazioni non ha un effetto misurabile sulla selezione di virus resistenti a lopinavir. In generale, la caratterizzazione in vitro della resistenza fenotipica incrociata tra lopinavir e altri inibitori della proteasi suggerisce che la ridotta sensibilità a lopinavir è strettamente correlata alla ridotta sensibilità a ritonavir e indinavir, ma tale stretta correlazione non è presente con amprenavir, saquinavir e nelfinavir.

Resistenza incrociata.

L'attività di altri inibitori della proteasi è stata valutata contro isolati che mostravano un aumento della resistenza a lopinavir dopo terapia con lopinavir/ritonavir in pazienti precedentemente trattati con inibitori della proteasi: la presenza di resistenza incrociata ad altri inibitori della proteasi è stata analizzata in 18 isolati ottenuti dopo un brusco aumento del carico virale in pazienti precedentemente trattati con inibitori della proteasi, che avevano mostrato un aumento della resistenza a lopinavir in tre studi di fase II e uno studio di fase III con lopinavir/ritonavir. In media, l'EC50 di lopinavir di questi 18 isolati, ottenuti al basale e dopo il brusco aumento del carico virale, era da 6,9 a 63 volte superiore rispetto all'EC50 contro l'HIV di tipo selvaggio. Nel complesso, gli isolati ottenuti dopo il brusco aumento del carico virale mostravano la stessa resistenza incrociata (se presente al basale) o sviluppavano una nuova resistenza incrociata significativa a indinavir, saquinavir e atazanavir. È stata osservata una riduzione moderata dell'attività di amprenavir, con un aumento medio dell'EC50 degli isolati ottenuti al basale e dopo il brusco aumento del carico virale da 3,7 a 8 volte rispettivamente. Gli isolati hanno mantenuto la sensibilità a tipranavir, con un aumento medio dell'EC50 degli isolati ottenuti al basale e dopo il brusco aumento del carico virale di 1,9-1,8 volte rispetto all'EC50 contro l'HIV di tipo selvaggio.

Correlati genotipici della ridotta sensibilità fenotipica a lopinavir in virus emergenti sotto l'effetto di altri inibitori della proteasi.

È stata valutata l'attività antivirale di lopinavir in vitro contro 112 isolati clinici ottenuti da pazienti con carica virale di HIV-RNA superiore a 1000 copie/ml nonostante un trattamento precedente con uno o più inibitori della proteasi. In questo gruppo, la riduzione della sensibilità in vitro a lopinavir era associata alle seguenti mutazioni nella proteasi dell'HIV: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V e L90M.

Modifiche all'elettrocardiogramma.

L'intervallo QTcF è stato valutato in uno studio randomizzato, crossover, controllato con placebo e con controllo attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno) su 39 volontari sani adulti, con 10 misurazioni a 12 ore al terzo giorno. La differenza media massima (intervallo di confidenza al 95% superiore) rispetto al placebo nei valori di QTcF è stata di 3,6 (6,3) e 13,1 (15,8) per la dose di 400/100 mg due volte al giorno e per la dose sopra-terapeutica di 800/200 mg due volte al giorno di lopinavir/ritonavir rispettivamente. Il prolungamento dell'intervallo QRS da 6 a 9,5 msec, indotto da alte dosi di lopinavir/ritonavir (800/200 mg due volte al giorno), contribuisce al prolungamento del QT. I due regimi hanno portato a un'esposizione al terzo giorno di circa 1,5 e 3 volte superiore rispetto a quella osservata con la dose raccomandata costante di lopinavir/ritonavir (una o due volte al giorno). Non è stato osservato un aumento di QTcF > 60 msec rispetto al basale né un aumento dell'intervallo QTcF che superasse la soglia potenzialmente clinicamente rilevante di 500 msec.

Un lieve prolungamento dell'intervallo PR è stato anche osservato nei pazienti che assumevano lopinavir/ritonavir nello stesso studio al terzo giorno. Le deviazioni medie dal basale per l'intervallo PR sono state comprese tra 11,6 msec e 24,4 msec nell'intervallo di 12 ore. L'intervallo PR massimo è stato di 286 msec e non è stata osservata blocco cardiaco di secondo o terzo grado.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche di lopinavir somministrato insieme a ritonavir sono state studiate in volontari sani adulti e in soggetti infetti da HIV; non sono state osservate differenze significative tra i parametri in questi due gruppi. Lopinavir è quasi completamente metabolizzato dal CYP3A. Ritonavir inibisce il metabolismo di lopinavir, aumentando così la concentrazione plasmatica di lopinavir. Confrontando i risultati di diversi studi, si è dimostrato che con l'assunzione di lopinavir/ritonavir alla dose di 400/100 mg due volte al giorno in pazienti infetti da HIV, la concentrazione media di lopinavir allo stato stazionario è superiore di 15-20 volte rispetto alla concentrazione di ritonavir. La concentrazione plasmatica di ritonavir è inferiore al 7% di quella osservata dopo somministrazione di ritonavir alla dose di 600 mg due volte al giorno. Negli esperimenti in vitro, si è dimostrato che la concentrazione efficace antivirale EC50 di lopinavir è circa 10 volte inferiore rispetto alla concentrazione di ritonavir. Pertanto, l'attività antivirale del medicinale Aluvia® è determinata dalla presenza di lopinavir.

Assorbimento.

La somministrazione ripetuta di lopinavir/ritonavir alla dose di 400/100 mg due volte al giorno per 2 settimane senza restrizioni alimentari ha portato a una Cmax di lopinavir nel plasma di 12,3 ± 5,4 µg/ml (media ± deviazione standard) circa 4 ore dopo la somministrazione. La concentrazione media allo stato stazionario prima della dose mattutina era di 8,1 ± 5,7 µg/ml. L'AUC di lopinavir a 12 ore dopo la somministrazione era in media di 113,2 ± 60,5 µg·ora/ml. Il valore della biodisponibilità assoluta di lopinavir quando somministrato con ritonavir nell'uomo non è stato stabilito.

Effetto del cibo sull'assorbimento dopo somministrazione orale.

È stato confrontato il singolo dosaggio di 400/100 mg di lopinavir/ritonavir in forma di compresse dopo un pasto grasso (872 Kcal, 56% di grassi) e a digiuno. Non sono state osservate variazioni significative nei valori di Cmax e AUCinf. Pertanto, lopinavir/ritonavir in forma di compresse può essere assunto indipendentemente dal pasto. Inoltre, è stata osservata una minore variabilità dei parametri farmacocinetici rispetto al cibo rispetto al medicinale Aluvia® in forma di capsule molli.

Distribuzione.

Allo stato stazionario, circa il 98-99% di lopinavir è legato alle proteine plasmatiche. Lopinavir è in grado di legarsi sia all'alfa-1-acidoglicoproteina che all'albumina, ma ha un'affinità maggiore per l'alfa-1-acidoglicoproteina. Con la somministrazione di lopinavir/ritonavir alla dose di 400/100 mg due volte al giorno, il legame di lopinavir alle proteine allo stato stazionario rimane costante su un'ampia gamma di concentrazioni e non differisce tra volontari sani e pazienti infetti da HIV.

Biotrasformazione.

Esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato che lopinavir è metabolizzato principalmente attraverso ossidazione. Lopinavir è ampiamente metabolizzato nel fegato dal sistema del citocromo P450, in particolare dall'isoenzima CYP3A. Ritonavir è un potente inibitore dell'attività di CYP3A e quindi inibisce il metabolismo di lopinavir, aumentandone la concentrazione plasmatica. Esperimenti con lopinavir marcato con 14C hanno mostrato che dopo la somministrazione di una dose singola di lopinavir/ritonavir 400/100 mg a esseri umani, l'89% della radioattività totale nel plasma era attribuibile alla sostanza madre. Nell'uomo sono stati identificati almeno 13 metaboliti ossidativi di lopinavir. Le coppie isomeriche 4-oxo e 4-idrossi sono i principali metaboliti con attività antivirale, ma rappresentano solo quantità trascurabili della radioattività totale plasmatica. Si è dimostrato che ritonavir stimola l'attività degli enzimi metabolici e quindi accelera il proprio metabolismo e probabilmente accelera anche il metabolismo di lopinavir. Dopo dosi ripetute, la concentrazione di lopinavir prima della successiva somministrazione diminuisce, raggiungendo la stabilizzazione dopo circa 10 giorni a 2 settimane.

Eliminazione.

Dopo somministrazione di 14C-lopinavir/ritonavir alla dose di 400/100 mg, attraverso urina e feci sono stati eliminati rispettivamente il 10,4 ± 2,3% e l'82,6 ± 2,5% della dose somministrata di 14C-lopinavir. Nella forma invariata, erano presenti rispettivamente il 2,2% e il 19,8% di lopinavir nell'urina e nelle feci. Dopo somministrazione ripetuta, meno del 3% di lopinavir viene eliminato in forma invariata nell'urina. L'emivita di eliminazione (riduzione dalla concentrazione massima alla minima nel plasma allo stato stazionario) di lopinavir durante l'intervallo di 12 ore tra le somministrazioni è mediamente di 5-6 ore, e il clearance apparente totale (CL/F) di lopinavir è di 6-7 l/ora.

Somministrazione una volta al giorno: la farmacocinetica di lopinavir/ritonavir una volta al giorno è stata studiata in pazienti infetti da HIV precedentemente non trattati con farmaci antiretrovirali. Lopinavir/ritonavir alla dose di 800/200 mg è stato somministrato in combinazione con emtricitabina 200 mg e tenofovir DF 300 mg con regime di dosaggio una volta al giorno. La somministrazione ripetuta di lopinavir/ritonavir alla dose di 800/200 mg una volta al giorno per 2 settimane senza restrizioni alimentari (n=16) ha portato a una Cmax media di lopinavir di 14,8 ± 3,5 µg/ml (media ± deviazione standard) circa 6 ore dopo la somministrazione. Le concentrazioni medie allo stato stazionario di lopinavir prima della dose mattutina erano di 5,5 ± 5,4 µg/ml. Il valore medio dell'AUC nelle 24 ore era di 206,5 ± 89,7 µg·ora/ml.

Rispetto allo schema di somministrazione due volte al giorno, lo schema di somministrazione una volta al giorno è associato a una riduzione dei valori di Cmin/Cthrough di circa il 50%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di pazienti infetti da HIV in combinazione con altri agenti antiretrovirali.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al lopinavir o al ritonavir o a qualsiasi componente inattivo del medicinale.
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica.
• Aluvia® contiene lopinavir e ritonavir, entrambi inibitori dell'isoenzima CYP3A del citocromo P450. Lopinavir/ritonavir non deve essere utilizzato contemporaneamente ad agenti medicinali il cui clearance dipende in larga misura dall'attività di CYP3A e il cui aumento della concentrazione plasmatica può causare reazioni gravi e/o potenzialmente letali. Tra questi farmaci vi sono:

Aumento dei livelli dei farmaci concomitanti:

Antagonista del recettore α1-adrenergico.

Alfuzosina. Aumenta la concentrazione plasmatica di alfuzosina, che può causare ipotensione arteriosa grave.

Agenti antianginosi.

Ranolazina. Aumenta la concentrazione plasmatica di ranolazina, che può causare reazioni gravi e/o potenzialmente letali.

Agenti antiaritmici.

Amiodarone, dronedarone. Aumenta la concentrazione plasmatica di amiodarone e dronedarone, con conseguente aumento del rischio di aritmie o altre reazioni avverse gravi.

Antibiotici.

Acido fusidico. Aumenta la concentrazione plasmatica di acido fusidico. L'associazione con acido fusidico è controindicata nelle infezioni dermatologiche.

Agenti antineoplastici.

Apalutamide. L'apalutamide è un induttore da moderato a forte di CYP3A4 e può causare una riduzione dell'esposizione a lopinavir/ritonavir e una potenziale perdita di risposta virologica. Inoltre, l'aumento della concentrazione plasmatica di apalutamide può causare effetti indesiderati gravi, inclusi convulsioni.

Neratinib. L'aumento della concentrazione plasmatica di neratinib può aumentare il rischio di reazioni gravi e/o potenzialmente letali.

Venetoclax. Aumenta la concentrazione plasmatica di venetoclax. Aumenta il rischio di sviluppare la sindrome da lisi tumorale durante la dose iniziale e la fase di ramp-up. Per i pazienti che hanno completato la fase di ramp-up e sono in terapia di mantenimento con venetoclax, è necessario ridurre la dose di venetoclax di almeno il 75% quando somministrato con inibitori forti di CYP3A (vedere il foglio illustrativo di Venetoclax).

Agenti antigottosi.

Colchicina. Aumenta la concentrazione plasmatica di colchicina, che può causare reazioni gravi e/o potenzialmente letali in pazienti con compromissione renale e/o epatica.

Antistaminici.

Astemizolo, terfenadina. Aumentano le concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina. Di conseguenza, aumenta il rischio di aritmie gravi indotte da queste sostanze.

Agenti antipsicotici/neurolettici.

Lurasidone. Aumenta la concentrazione plasmatica di lurasidone, che può causare reazioni gravi e/o potenzialmente letali.

Pimozide. Aumenta la concentrazione plasmatica di pimozide. Di conseguenza, aumenta il rischio di gravi alterazioni ematologiche o altri effetti indesiderati gravi indotti da questa sostanza.

Quetiapina. L'aumento della concentrazione plasmatica di quetiapina può causare coma.

Blonanserina. L'associazione con blonanserina è controindicata.

Alcaloidi dell'ergot.

Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina. L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di derivati dell'ergot può causare ergotossicità acuta, inclusi spasmo vascolare e ischemia.

Agenti che agiscono sulla motilità del tratto gastrointestinale (TGI).

Cisapride. Aumenta la concentrazione plasmatica di cisapride. Di conseguenza, aumenta il rischio di aritmie gravi indotte da questa sostanza.

Farmaci antivirali diretti contro il virus dell'epatite C.

Elbasvir/grazoprevir. Aumenta il rischio di incremento dei livelli di ALT.

Agenti ipolipemizzanti.

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi.

Lovastatina, simvastatina. Aumentano le concentrazioni plasmatiche di lovastatina e simvastatina. Di conseguenza, aumenta il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi.

Inibitore della proteina trasportatrice microsomiale dei trigliceridi.

Lomitapide. Aumenta la concentrazione plasmatica di lomitapide.

Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5).

Avanafil. Aumenta la concentrazione plasmatica di avanafil.

Sildenafil. È controindicato solo per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (IAP). Aumenta la concentrazione plasmatica di sildenafil. Di conseguenza, aumenta il rischio di reazioni avverse da sildenafil, inclusa ipotensione arteriosa e sincope.

Vardenafil. Aumenta la concentrazione plasmatica di vardenafil.

Sedativi/ipnotici.

Midazolam orale, triazolam. Aumentano le concentrazioni plasmatiche di midazolam orale e triazolam. Di conseguenza, aumenta il rischio di effetto sedativo eccessivo e insufficienza respiratoria indotti da queste sostanze. Per le avvertenze riguardo all'uso parenterale di midazolam, vedere la sezione: «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

Beta2-agonisti (a lunga durata d'azione).

Salmeterolo. Si prevede un aumento delle concentrazioni a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. Questa combinazione può aumentare il rischio di effetti indesiderati cardiovascolari legati al salmeterolo, inclusa la prolungazione dell'intervallo QT, tachicardia accelerata e tachicardia sinusale.

Riduzione del livello del farmaco lopinavir/ritonavir:

Fitoterapici.

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Esiste il rischio che prodotti a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) riducano le concentrazioni e l'effetto clinico di lopinavir e ritonavir.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Aluvia® contiene lopinavir e ritonavir, entrambi inibitori dell'isoenzima CYP3A del citocromo P450 in vitro. La somministrazione contemporanea di lopinavir/ritonavir e di medicinali che vengono principalmente metabolizzati dal sistema CYP3A può portare ad aumenti delle concentrazioni plasmatiche di altri farmaci, che potrebbero aumentare o prolungare il loro effetto terapeutico e gli effetti indesiderati. Aluvia® non inibisce CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 alle concentrazioni utilizzate in condizioni cliniche.

Lopinavir/ritonavir in vivo induce il proprio metabolismo e aumenta la biotrasformazione di alcuni farmaci che vengono metabolizzati dal sistema enzimatico del citocromo P450 (inclusi CYP2C9 e CYP2C19) e attraverso la glucuronizzazione. Ciò può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci e a una possibile riduzione della loro efficacia quando somministrati contemporaneamente a lopinavir/ritonavir.

I medicinali controindicati a causa del previsto grado di interazione e della possibilità di sviluppare effetti indesiderati gravi sono elencati nella sezione Controindicazioni.

Le interazioni note e teoriche con antiretrovirali selezionati e altri farmaci sono riportate nella tabella seguente.

Se non diversamente indicato, gli studi riportati di seguito sono stati condotti con la dose raccomandata di lopinavir/ritonavir (cioè 400/100 mg due volte al giorno).

Antiretrovirali.

Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI).

Stavudina e lamivudina. La concentrazione plasmatica di lopinavir non cambia con la somministrazione contemporanea di lopinavir/ritonavir con stavudina o lamivudina. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Didanosina. La didanosina deve essere assunta a digiuno insieme alle compresse di lopinavir/ritonavir.

Zidovudina e Abacavir. Lopinavir/ritonavir induce la glucuronizzazione, quindi riduce la concentrazione plasmatica di zidovudina e abacavir. L'importanza clinica di questa possibile interazione è sconosciuta.

Tenofovir. La somministrazione contemporanea di lopinavir/ritonavir con tenofovir (300 mg una volta al giorno) determina un aumento del livello di tenofovir del 32% senza variazione delle concentrazioni di lopinavir e ritonavir, ma concentrazioni elevate di tenofovir possono potenziare l'insorgenza di effetti indesiderati correlati al tenofovir, inclusi disturbi renali.

È stato riportato un aumento dei livelli di creatinfosfocinasi, mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi con l'uso di inibitori della proteasi, specialmente in combinazione con NRTI.

Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

Efavirenz. La concentrazione plasmatica di lopinavir diminuisce del 20% con la somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir (500/125 mg due volte al giorno) ed efavirenz (600 mg una volta al giorno). La dose delle compresse di lopinavir/ritonavir deve essere aumentata a 500/125 mg due volte al giorno quando somministrata concomitantemente con efavirenz. Non si deve utilizzare lopinavir/ritonavir una volta al giorno in terapia combinata con efavirenz.

Nevirapina. La concentrazione plasmatica di lopinavir diminuisce del 27% con la somministrazione concomitante con nevirapina (200 mg due volte al giorno). La dose delle compresse di lopinavir/ritonavir deve essere aumentata a 500/125 mg due volte al giorno quando somministrata concomitantemente con nevirapina. Non si deve utilizzare lopinavir/ritonavir una volta al giorno in terapia combinata con nevirapina.

Etravirina. La somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir (400/100 mg due volte al giorno) ed etravirina può ridurre la concentrazione plasmatica di etravirina del 35%, mentre la concentrazione plasmatica di lopinavir non cambia. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Rilpivirina. La somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir (400/100 mg due volte al giorno) e rilpivirina può aumentare la concentrazione plasmatica di rilpivirina del 52%, mentre la concentrazione plasmatica di lopinavir non cambia. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Delavirdina. La delavirdina può aumentare la concentrazione plasmatica di lopinavir.

Antagonista del recettore CCR5.

Maraviroc. La somministrazione concomitante di maraviroc e lopinavir/ritonavir aumenta i livelli plasmatici di maraviroc del 295%. La dose di maraviroc deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno durante la somministrazione concomitante con lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.

Inibitori dell'integrasi.

Raltegravir. Studi clinici hanno dimostrato che non vi è interazione clinicamente significativa tra lopinavir/ritonavir e raltegravir. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Somministrazione concomitante con altri inibitori della proteasi dell'HIV.

Secondo i protocolli terapeutici vigenti, la terapia doppia con inibitori della proteasi non è generalmente raccomandata.

Amprinavir. Si prevede che lopinavir/ritonavir aumenti le concentrazioni di amprinavir (amprinavir 750 mg due volte al giorno). La somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir e amprinavir determina una riduzione della concentrazione di lopinavir. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di lopinavir/ritonavir durante la somministrazione concomitante con amprinavir, specialmente nei pazienti con lunga esperienza nell'uso di inibitori della proteasi o con ridotta sensibilità virale al lopinavir. Non si deve utilizzare lopinavir/ritonavir una volta al giorno in terapia combinata con amprinavir.

Fosamprinavir. La somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir (400/100 mg due volte al giorno) con fosamprinavir/ritonavir (700/100 mg due volte al giorno) determina una significativa riduzione delle concentrazioni di amprinavir. La somministrazione concomitante di dosi aumentate di fosamprinavir (1400 mg due volte al giorno) con lopinavir/ritonavir (533/133 mg due volte al giorno) in pazienti con esperienza nell'uso di inibitori della proteasi ha determinato una maggiore frequenza di effetti indesiderati gastrointestinali e aumenti dei livelli di trigliceridi nel regime combinato senza aumento dell'efficacia virologica rispetto alle dosi standard di fosamprinavir/ritonavir. La somministrazione contemporanea di questi farmaci non è raccomandata. Lopinavir/ritonavir non deve essere assunto una volta al giorno in combinazione con amprinavir.

Indinavir. Con la somministrazione contemporanea di indinavir a 600 mg due volte al giorno e lopinavir/ritonavir non si osservano variazioni nell'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) di indinavir, la concentrazione minima aumenta di 3,5 volte e la concentrazione massima diminuisce rispetto all'assunzione di indinavir da solo a 800 mg tre volte al giorno. Le dosi appropriate per questa combinazione in termini di efficacia e sicurezza non sono state stabilite.

Saqunavir. Con la somministrazione concomitante di saquinavir a 1000 mg due volte al giorno con lopinavir/ritonavir non si osserva un ulteriore aumento delle concentrazioni plasmatiche di saquinavir. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Tipranavir/ritonavir. La somministrazione contemporanea di questi farmaci non è raccomandata poiché determina una riduzione della concentrazione plasmatica di lopinavir del 55%.

Nelfinavir. Si prevede che lopinavir/ritonavir aumenti le concentrazioni di nelfinavir (nelfinavir 1000 mg due volte al giorno). La somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir e nelfinavir determina una riduzione della concentrazione di lopinavir. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di lopinavir/ritonavir durante la somministrazione concomitante con nelfinavir, specialmente nei pazienti con lunga esperienza nell'uso di inibitori della proteasi o con ridotta sensibilità virale al lopinavir. Non si deve utilizzare lopinavir/ritonavir una volta al giorno in terapia combinata con nelfinavir.

Ritonavir. Con la somministrazione contemporanea di ulteriori 100 mg di ritonavir due volte al giorno con lopinavir/ritonavir, l'AUC e la Cmin di lopinavir aumentano rispettivamente del 33% e del 64%.

Agenti che riducono l'acidità gastrica.

Omeprazolo, ranitidina. Non è necessaria alcuna modifica della dose di lopinavir/ritonavir.

Antagonisti dei recettori α1-adrenergici.

Alfuzosina. A causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, si prevede un aumento delle concentrazioni di alfuzosina. L'associazione di lopinavir/ritonavir con alfuzosina è controindicata a causa della possibile tossicità associata ad alfuzosina, inclusa l'ipotensione arteriosa.

Analgesici.

Fentanil. Lopinavir/ritonavir inibisce CYP3A4, di conseguenza si può prevedere un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanil. Con la somministrazione concomitante di fentanil e lopinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e indesiderati, inclusa la depressione respiratoria e la sedazione.

Agenti antianginosi.

Ranolazina. A causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, si prevede un aumento delle concentrazioni di ranolazina. La prescrizione concomitante di lopinavir/ritonavir con ranolazina è controindicata.

Agenti antiaritmici.

Amiodarone, dronedarone. Le concentrazioni di amiodarone e dronedarone possono aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir. L'associazione di lopinavir/ritonavir con amiodarone o dronedarone è controindicata poiché in questi casi può aumentare il rischio di aritmie o altre reazioni avverse gravi.

Digossina. Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione della glicoproteina P da parte di lopinavir/ritonavir. L'aumento del livello di digossina può diminuire nel tempo con l'aumento dell'induzione della glicoproteina P. In caso di somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir e digossina, si deve procedere con cautela e, se possibile, monitorare le concentrazioni plasmatiche di digossina. Si deve prestare attenzione quando si prescrive lopinavir/ritonavir a pazienti che assumono digossina, poiché si prevede che l'effetto acuto inibitorio di ritonavir sulla glicoproteina P aumenti significativamente i livelli di digossina. La prescrizione di digossina a pazienti già in trattamento con lopinavir/ritonavir probabilmente porterà a un aumento inferiore al previsto delle concentrazioni di digossina.

Bepridil, lidocaina per uso sistemico e chinidina. Le concentrazioni di questi farmaci aumentano con la somministrazione concomitante con lopinavir/ritonavir. Si deve procedere con cautela e, se possibile, effettuare un monitoraggio terapeutico dei livelli plasmatici dei farmaci.

Antibiotici.

Claritromicina. Si prevede un aumento moderato dell'AUC di claritromicina a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. In pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di claritromicina. Si deve procedere con cautela quando si prescrive claritromicina contemporaneamente a lopinavir/ritonavir in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale.

Agenti antineoplastici.

Abemaciclib. La concentrazione di abemaciclib nel siero può aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di ritonavir. Si deve evitare la somministrazione concomitante di abemaciclib e lopinavir/ritonavir. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, è necessario consultare il foglio illustrativo di abemaciclib. È necessario un attento monitoraggio per la comparsa di possibili effetti indesiderati legati ad abemaciclib.

Apalutamide. L'apalutamide è un induttore da moderato a forte di CYP3A4 e può causare una riduzione dell'esposizione a lopinavir/ritonavir e una potenziale perdita di risposta virologica. La concentrazione di apalutamide nel siero può aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, il che può causare effetti indesiderati gravi, inclusi convulsioni. La somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir e apalutamide è controindicata.

Afatinib. Si prevede un aumento dell'AUC della concentrazione di afatinib nel plasma. Il grado di aumento dipende dal momento di assunzione di ritonavir. Associato all'inibizione di BCRP (proteina di resistenza al cancro del seno/ABCG2) e all'inibizione acuta della glicoproteina P da parte di lopinavir/ritonavir. Si deve procedere con cautela quando si prescrive afatinib in combinazione con lopinavir/ritonavir. Prima dell'uso, consultare il foglio illustrativo di afatinib. È necessario monitorare la comparsa di possibili reazioni avverse da afatinib.

Ceritinib. Le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A e della glicoproteina P da parte di lopinavir/ritonavir. Si deve procedere con cautela quando si prescrive ceritinib in combinazione con lopinavir/ritonavir. Prima dell'uso, consultare il foglio illustrativo di ceritinib. È necessario monitorare la comparsa di possibili reazioni avverse da ceritinib.

La maggior parte degli inibitori della tirosina chinasi, come dasatinib, nilotinib, vinblastina, vincristina. Con la somministrazione concomitante aumentano le loro concentrazioni sieriche a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. Si deve effettuare un attento monitoraggio della tollerabilità di questi agenti antineoplastici.

Encorafenib e ivosidenib. La concentrazione di questi farmaci nel siero può aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. La somministrazione concomitante potenzialmente aumenta il rischio di effetti indesiderati, come prolungamento dell'intervallo QT.

Ibrutinib. Lopinavir/ritonavir inibisce CYP3A. La prescrizione concomitante di ibrutinib e lopinavir/ritonavir può aumentare l'esposizione a ibrutinib, il che potenzialmente può aumentare il rischio di tossicità, inclusa il rischio di sindrome da lisi tumorale. Si deve evitare la somministrazione concomitante di ibrutinib e lopinavir/ritonavir.

Se il beneficio della somministrazione concomitante supera il rischio, la dose di ibrutinib deve essere ridotta a 140 mg e si deve monitorare attentamente il paziente per segni di tossicità.

Neratinib. La concentrazione di neratinib nel siero può aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di ritonavir. La somministrazione concomitante di neratinib e lopinavir/ritonavir è controindicata a causa della possibilità di reazioni gravi e/o potenzialmente letali, inclusa epatotossicità.

Venetoclax. Lopinavir/ritonavir inibisce CYP3A. La prescrizione concomitante di venetoclax e lopinavir/ritonavir può aumentare i parametri di esposizione a venetoclax. Aumenta il rischio di sviluppare la sindrome da lisi tumorale durante la dose iniziale e la fase di ramp-up. Per i pazienti che hanno completato la fase di ramp-up e sono in terapia di mantenimento con venetoclax, è necessario ridurre la dose di venetoclax di almeno il 75% quando somministrato con inibitori forti di CYP3A. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni di tossicità legata a venetoclax.

Per raccomandazioni sul dosaggio di venetoclax, nilotinib e dasatinib, consultare i fogli illustrativi di questi medicinali.

Anticoagulanti.

Warfarin. La somministrazione concomitante con lopinavir/ritonavir può alterare le concentrazioni a causa dell'induzione di CYP2C9. Si raccomanda il monitoraggio dell'INR (rapporto normalizzato internazionale).

Rivaroxaban. La somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir e rivaroxaban può aumentare l'esposizione a rivaroxaban, portando a un aumento del rischio di emorragia. L'uso di rivaroxaban non è raccomandato in pazienti che ricevono terapia concomitante con lopinavir/ritonavir.

Dabigatran etexilato, edoxaban. La concentrazione nel siero può aumentare a causa dell'inibizione della glicoproteina P da parte di lopinavir/ritonavir. Con la somministrazione concomitante del medicinale Aluvia® e anticoagulanti orali diretti (AOD) che sono trasportati dalla glicoproteina P ma non metabolizzati da CYP3A4, inclusi dabigatran etexilato ed edoxaban, si deve considerare la necessità di monitoraggio clinico e/o riduzione della dose di AOD.

Vorapaxar. La concentrazione nel siero può aumentare del 153% a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. La somministrazione concomitante di vorapaxar con lopinavir/ritonavir non è raccomandata.

Antiepilettici.

Fenitoina. La concentrazione di fenitoina allo stato stazionario diminuisce moderatamente a causa dell'induzione di CYP2C9 e CYP2C19 da parte di lopinavir/ritonavir. La concentrazione di lopinavir diminuisce a causa dell'induzione di CYP3A da parte di fenitoina. Si deve procedere con cautela quando si prescrive fenitoina in combinazione con lopinavir/ritonavir. Con la somministrazione concomitante con lopinavir/ritonavir è necessario monitorare i livelli di fenitoina. Con la somministrazione concomitante con fenitoina potrebbe essere necessario prevedere un aumento della dose di lopinavir/ritonavir. In pratica clinica, l'aumento della dose non è stato valutato.

Lopinavir/ritonavir non deve essere assunto una volta al giorno in combinazione con fenitoina.

Carbamazepina e fenobarbital. La concentrazione di carbamazepina nel siero può aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

La concentrazione di lopinavir può diminuire a causa dell'induzione di CYP3A da parte di carbamazepina e fenobarbital. Si deve procedere con cautela quando si prescrive carbamazepina o fenobarbital in combinazione con lopinavir/ritonavir. I livelli di carbamazepina e fenobarbital devono essere monitorati con la somministrazione concomitante con lopinavir/ritonavir. Con la somministrazione concomitante con carbamazepina o fenobarbital potrebbe essere necessario prevedere un aumento della dose di lopinavir/ritonavir. In pratica clinica, l'aumento della dose non è stato valutato. Lopinavir/ritonavir non deve essere assunto una volta al giorno in combinazione con carbamazepina e fenobarbital.

Lamotrigina e valproato. La somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir e lamotrigina è stata associata a una riduzione dell'AUC di lamotrigina del 50%, a causa dell'induzione della glucuronizzazione di lamotrigina. I pazienti devono essere attentamente monitorati per una riduzione dell'effetto dell'acido valproico con la somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir e acido valproico. Per i pazienti che iniziano o interrompono l'assunzione di lopinavir/ritonavir durante la terapia di mantenimento con lamotrigina: potrebbe essere necessario aumentare la dose di lamotrigina quando si aggiunge lopinavir/ritonavir, o ridurre la dose di lamotrigina quando si interrompe l'assunzione di lopinavir/ritonavir. Pertanto, si deve monitorare la concentrazione di lamotrigina nel plasma, specialmente prima dell'inizio della somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir e durante le prime 2 settimane dopo l'inizio o l'interruzione di lopinavir/ritonavir, per determinare la necessità di modificare la dose di lamotrigina. Per i pazienti già in trattamento con lopinavir/ritonavir e che iniziano a prendere lamotrigina, non dovrebbe essere necessario modificare lo schema raccomandato di aumento della dose di lamotrigina.

Antidepressivi e ansiolitici.

Trasidone. La somministrazione concomitante singola di ritonavir (200 mg due volte al giorno) e trasidone ha portato a un aumento della concentrazione plasmatica di trasidone (AUC aumenta di 2,4 volte). Dopo la somministrazione concomitante di trasidone e ritonavir sono stati osservati effetti indesiderati come nausea, vertigini, ipotensione arteriosa e sincope. Non è noto se la combinazione di lopinavir/ritonavir causi un aumento analogo dell'esposizione a trasidone. Tale combinazione deve essere utilizzata con cautela e si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di trasidone.

Agenti antimicotici.

Chetoconazolo e itraconazolo. Lopinavir/ritonavir può aumentare le concentrazioni di chetoconazolo e itraconazolo nel plasma a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. Dosaggi elevati di chetoconazolo e itraconazolo (> 200 mg/giorno) non sono raccomandati.

Voriconazolo. La concentrazione di voriconazolo può diminuire. Si deve evitare la somministrazione concomitante di voriconazolo e bassa dose di ritonavir (100 mg due volte al giorno), contenuta nel medicinale Aluvia®, a meno che la valutazione del rapporto beneficio/rischio non indichi a favore dell'uso di voriconazolo.

Agenti per il trattamento della gotta.

Colchicina. Si prevede un aumento della concentrazione di colchicina di 3 volte con l'assunzione contemporanea con lopinavir/ritonavir a causa dell'inibizione della glicoproteina P e/o CYP3A4 da parte di ritonavir. La somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir con colchicina in pazienti con compromissione della funzionalità renale e/o epatica è controindicata a causa della possibile comparsa di reazioni gravi e/o potenzialmente letali legate alla colchicina, come tossicità neuromuscolare (inclusa rabdomiolisi). Se la terapia con lopinavir/ritonavir è raccomandata per pazienti con funzionalità renale ed epatica normale, si raccomanda di ridurre la dose di colchicina o interromperne l'uso. Si deve consultare il foglio illustrativo di colchicina.

Antistaminici.

Astemizolo, terfenadina. Lopinavir/ritonavir inibisce CYP3A, di conseguenza si può prevedere un aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina. La somministrazione concomitante di questi medicinali è controindicata poiché esiste il rischio di comparsa di aritmia grave.

Agenti antibatterici.

Acido fusidico. La concentrazione di acido fusidico può aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. La somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir con acido fusidico è controindicata nell'uso dermatologico a causa dell'aumentato rischio di effetti indesiderati legati all'acido fusidico, specialmente rabdomiolisi. Nell'uso per il trattamento di infezioni ossee e articolari, quando non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi farmaci, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente per possibili effetti indesiderati muscolari.

Agenti antitubercolari.

Bedaquilina. Con la somministrazione concomitante di bedaquilina 400 mg una volta e lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno per 24 giorni, la concentrazione plasmatica di bedaquilina (AUC) aumenta del 22% a causa dell'inibizione di CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir. Si deve procedere con cautela quando si somministra bedaquilina contemporaneamente a ritonavir e solo se il beneficio supera il rischio. Si raccomanda un monitoraggio più frequente dell'elettrocardiogramma e delle transaminasi.

Delamanid. Con la somministrazione concomitante di delamanid (100 mg due volte al giorno) con lopinavir/ritonavir (400/100 mg due volte al giorno), la concentrazione di delamanid e del suo metabolita attivo DM-6705 aumenta rispettivamente del 22% e del 30%. A causa del rischio di prolungamento del QTc associato a DM-6705, se la somministrazione concomitante di delamanid con lopinavir/ritonavir è necessaria, si raccomanda il monitoraggio dell'ECG per tutto il periodo di trattamento con delamanid.

Rifabutina. Con la somministrazione concomitante di rifabutina (150 mg una volta al giorno) con lopinavir/ritonavir per 10 giorni, Cmax e AUC di rifabutina aumentano rispettivamente di 3,5 e 5,7 volte. Con la somministrazione concomitante con lopinavir/ritonavir, la dose raccomandata di rifabutina è di 150 mg tre volte alla settimana (ad esempio, lunedì, mercoledì e venerdì). È necessario un monitoraggio intensificato per effetti indesiderati legati alla rifabutina, inclusi neutropenia e uveite, a causa dell'aumento previsto di AUC di rifabutina. Nei pazienti che non tollerano la dose di 150 mg tre volte alla settimana, si raccomanda un'ulteriore riduzione della dose di rifabutina a 150 mg due volte alla settimana. Si deve tenere presente che la dose di 150 mg due volte alla settimana potrebbe non garantire un'AUC ottimale di rifabutina, portando quindi al rischio di resistenza alla rifabutina e, di conseguenza, a un trattamento inefficace. Non è necessario modificare la dose di lopinavir/ritonavir.

Rifampicina. La somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir con rifampicina non è raccomandata poiché si osserva una significativa riduzione delle concentrazioni di lopinavir a causa dell'induzione di CYP3A da parte di rifampicina. La modifica della dose di lopinavir/ritonavir a 400 mg/400 mg (cioè lopinavir/ritonavir 400/100 mg + ritonavir 300 mg) due volte al giorno ha permesso di eliminare l'effetto induttivo di rifampicina su CYP3A4. Tuttavia, tale modifica della dose può essere associata a un aumento dei livelli di ALT/AST e a un aumento della frequenza di disturbi gastrointestinali. Pertanto, si deve evitare tale combinazione, a meno che non sia strettamente necessaria. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi farmaci, dosi aumentate a 400 mg/400 mg due volte al giorno di lopinavir/ritonavir possono essere prescritte in combinazione con rifampicina a condizione di un attento monitoraggio della sicurezza e della concentrazione del farmaco nel sangue. La dose di lopinavir/ritonavir deve essere aumentata gradualmente solo dopo l'inizio dell'assunzione di rifampicina.

Agenti antipsicotici.

Lurasidone. Si prevede un aumento delle concentrazioni di lurasidone a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. La prescrizione concomitante con lurasidone è controindicata.

Pimozide. Lopinavir/ritonavir inibisce CYP3A, di conseguenza si prevede un aumento della concentrazione di pimozide nel sangue. La somministrazione concomitante di questi farmaci può aumentare il rischio di gravi alterazioni ematologiche e altre gravi reazioni avverse.

Quetiapina. A causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, si prevede un aumento delle concentrazioni di quetiapina. La somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir e quetiapina è controindicata poiché può portare a un aumento della tossicità legata alla quetiapina.

Benzodiazepine.

Midazolam. Lopinavir/ritonavir non deve essere prescritto in combinazione con midazolam orale, o deve essere prescritto con cautela con midazolam per somministrazione parenterale a causa dell'aumento dell'AUC di midazolam di 13 volte con l'assunzione orale e di 4 volte con la somministrazione parenterale. In caso di prescrizione di lopinavir/ritonavir in combinazione con midazolam per somministrazione parenterale, tale combinazione deve avvenire in un reparto di terapia intensiva o in una struttura analoga che garantisca la possibilità di un attento monitoraggio clinico e trattamento in caso di depressione respiratoria e/o effetto sedativo prolungato. Si deve considerare la possibilità di modificare la dose di midazolam, specialmente in caso di prescrizione di più di una dose di midazolam.

Beta2-agonisti (a lunga durata d'azione).

Salmeterolo. La somministrazione concomitante con lopinavir/ritonavir è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Bloccanti dei canali del calcio.

Felodipina, nifedipina, nicardipina. Lopinavir/ritonavir può aumentare le loro concentrazioni plasmatiche a causa dell'inibizione di CYP3A. Con la somministrazione concomitante di questi farmaci con lopinavir/ritonavir si raccomanda il monitoraggio clinico dell'effetto terapeutico e degli effetti indesiderati.

Corticosteroidi.

Desametasone. La concentrazione di lopinavir può diminuire a causa dell'induzione di CYP3A da parte di desametasone. Con la somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir con desametasone si raccomanda il monitoraggio clinico dell'effetto antivirale.

Propionato di fluticasone (inalatorio, intranasale o per iniezione), budesonide, triamcinolone. Con la somministrazione concomitante di propionato di fluticasone intranasale a 50 mcg quattro volte al giorno con lopinavir/ritonavir è stata osservata un'aumento della concentrazione plasmatica di propionato di fluticasone e una riduzione del livello di cortisolo dell'86%. Un effetto maggiore è previsto con l'uso inalatorio di propionato di fluticasone. Sono stati riportati effetti legati all'azione sistemica dei corticosteroidi, inclusa la sindrome di Cushing e soppressione surrenale, in pazienti che ricevevano ritonavir e propionato di fluticasone in forma inalatoria o intranasale. Questo può anche essere caratteristico di altri corticosteroidi che vengono metabolizzati attraverso CYP3A4, come budesonide e triamcinolone. Pertanto, la somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir e glucocorticoidi non è raccomandata, a meno che il beneficio potenziale del trattamento non superi i rischi di effetti legati all'azione sistemica dei corticosteroidi. Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di glucocorticoidi con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o passare a glucocorticoidi che non sono substrati di CYP3A4 (ad esempio, beclometasone). Inoltre, in caso di interruzione dei glucocorticoidi, potrebbe essere necessaria una riduzione graduale della dose più lunga del solito.

Inibitori della fosfodiesterasi.

Avanafil. La somministrazione concomitante di ritonavir 600 mg due volte al giorno con avanafil ha portato a un aumento della concentrazione plasmatica di avanafil (AUC) di 13 volte a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. La somministrazione concomitante di avanafil con lopinavir/ritonavir è controindicata.

Tadalafil. La somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir con tadalafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare è controindicata poiché la concentrazione di tadalafil nel sangue aumenta di 2 volte a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

Sildenafil. La somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir con sildenafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare è controindicata poiché la concentrazione di tadalafil nel sangue aumenta di 11 volte a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

Si deve procedere con cautela quando si utilizza sildenafil, tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile in pazienti che assumono lopinavir/ritonavir, con un attento monitoraggio per la comparsa di effetti indesiderati, inclusi ipotensione arteriosa, sincope, alterazioni della vista e erezione prolungata. Con la somministrazione concomitante con lopinavir/ritonavir, le dosi di sildenafil non devono superare 25 mg ogni 48 ore e le dosi di tadalafil non devono superare 10 mg ogni 72 ore.

Vardenafil. La somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir con vardenafil è controindicata poiché la concentrazione di vardenafil nel sangue aumenta di 49 volte a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

Antagonisti dei recettori dell'ormone liberatore di gonadotropina.

Elagolix. La somministrazione concomitante di elagolix con lopinavir/ritonavir può aumentare l'esposizione a elagolix a causa dell'inibizione di OATP, CYP3A e P-gp. Sono noti effetti indesiderati gravi con l'uso di elagolix, come ideazione suicidaria e aumento dei livelli delle transaminasi epatiche. Inoltre, elagolix è un induttore debole/moderato di CYP3A, che può causare una riduzione dell'esposizione a lopinavir/ritonavir. Consultare il foglio illustrativo del medicinale elagolix per le raccomandazioni sul dosaggio in caso di somministrazione con inibitori forti di CYP3A4.

Inibitori della chinasi (vedere anche Agenti antineoplastici sopra).

Fostamatinib. La somministrazione concomitante di fostamatinib con lopinavir/ritonavir può aumentare l'esposizione al metabolita R406 di fostamatinib, portando a effetti indesiderati dose-dipendenti, come epatotossicità e neutropenia.

Alcaloidi dell'ergot.

Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina. Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. La somministrazione concomitante di questi medicinali è controindicata poiché può portare a tossicità acuta da ergot, inclusi vasospasmo e ischemia.

Agenti che agiscono sulla motilità del tratto gastrointestinale (TGI).

Cisapride. La concentrazione plasmatica di cisapride può aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. La somministrazione concomitante di questi medicinali è controindicata poiché può aumentare il rischio di aritmia grave.

Agenti antivirali diretti contro il virus dell'epatite C.

Elbasvir/grazoprevir. Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. La somministrazione concomitante di questi medicinali è controindicata.

Glecaprevir/pibrentasvir. La concentrazione nel siero può aumentare a causa dell'inibizione di P-gp, BCRP e OATP1B da parte di lopinavir/ritonavir. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di glecaprevir/pibrentasvir e lopinavir/ritonavir a causa del rischio di aumento di ALT associato all'aumento della concentrazione plasmatica di glecaprevir.

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir. Per paritaprevir, l'AUC aumenta di 2,17 volte, Cmax di 2,04 volte, Cmin di 2,36 volte. L'esposizione a paritaprevir può aumentare con la somministrazione concomitante con lopinavir/ritonavir. La somministrazione concomitante non è raccomandata.

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. La concentrazione di sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir nel siero può aumentare a causa dell'inibizione di P-gp, BCRP e OATP1B1/3 da parte di lopinavir/ritonavir. Tuttavia, solo l'aumento dell'esposizione a voxilaprevir è considerato clinicamente significativo. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Inibitore della proteasi del virus dell'epatite C.

Boceprevir. La somministrazione concomitante di boceprevir (800 mg tre volte al giorno) e lopinavir/ritonavir ha portato a una riduzione dell'AUC di boceprevir del 45% e dell'AUC di lopinavir del 34%. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir e boceprevir.

Simprevir. La somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir e simprevir può aumentare la concentrazione plasmatica di simprevir (AUC) di 7,2 volte. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir e simprevir.

Telaprevir. La somministrazione concomitante di telaprevir 750 mg tre volte al giorno e lopinavir/ritonavir porta a una riduzione dell'AUC di telaprevir del 54%, la concentrazione massima e minima nel plasma sanguigno diminuisce rispettivamente del 53% e del 52%, mentre i parametri di concentrazione di lopinavir non cambiano. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir e telaprevir.

Fitoterapici.

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ai pazienti in trattamento con lopinavir/ritonavir non si devono somministrare prodotti a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della proteasi a causa dell'induzione di CYP3A da parte dei preparati a base di erba di San Giovanni, che a sua volta può causare una riduzione dell'efficacia clinica e lo sviluppo di resistenza a lopinavir o alla classe degli inibitori della proteasi. Se un paziente sta già assumendo erba di San Giovanni, si deve interromperne l'assunzione e, se possibile, controllare i livelli di carica virale. Dopo l'interruzione dell'erba di San Giovanni, i livelli di lopinavir e ritonavir possono aumentare. Potrebbe essere necessaria una modifica della dose di lopinavir/ritonavir. L'effetto induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento con erba di San Giovanni. Pertanto, è possibile iniziare in sicurezza l'assunzione di lopinavir/ritonavir 2 settimane dopo l'interruzione dell'erba di San Giovanni.

Immunosoppressori.

Ciclosporina, sirolimus (rapamicina) e tacrolimus. La somministrazione concomitante con lopinavir/ritonavir può aumentare le loro concentrazioni nel sangue a causa dell'induzione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. Si raccomanda di determinare più frequentemente la concentrazione terapeutica di questi farmaci fino alla stabilizzazione dei livelli plasmatici di questi medicinali.

Agenti ipolipemizzanti.

Lovastatina e simvastatina. La combinazione di queste sostanze con lopinavir/ritonavir è controindicata poiché con la somministrazione concomitante aumentano significativamente le concentrazioni di lovastatina e simvastatina nel sangue a causa dell'induzione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, il che può causare miopatia, inclusa rabdomiolisi.

Lomitapide. Gli inibitori forti di CYP3A4 aumentano l'esposizione a lomitapide di circa 27 volte. Si prevede che l'inibizione di CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir aumenterà la concentrazione di lomitapide. La somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir con lomitapide è controindicata.

Atorvastatina è meno metabolizzata da CYP3A. Con la somministrazione concomitante con atorvastatina è stato osservato un aumento della Cmax e dell'AUC di atorvastatina in media di 4,7 e 5,9 volte rispettivamente. La combinazione di lopinavir/ritonavir con atorvastatina non è raccomandata. Se esiste un'indispensabile necessità di utilizzare atorvastatina, si deve assumere la dose minima possibile di atorvastatina con un attento monitoraggio della sicurezza.

Rosuvastatina. Con la somministrazione concomitante con rosuvastatina a 20 mg una volta al giorno è stato osservato un aumento della Cmax e dell'AUC di rosuvastatina in media di 5 e 2 volte rispettivamente. Sebbene rosuvastatina sia debolmente metabolizzata da CYP3A4, è stato osservato un aumento delle sue concentrazioni plasmatiche. Il meccanismo di questa interazione può essere spiegato dall'inibizione delle proteine trasportatrici. Con la somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir e rosuvastatina si deve procedere con cautela e si deve considerare la possibilità di utilizzare dosi ridotte.

Fluvastatina o pravastatina. Non si prevede un'interazione clinicamente significativa. La pravastatina non viene metabolizzata dall'isoenzima CYP450. La fluvastatina è parzialmente metabolizzata da CYP2C9. Nei casi in cui è indicato il trattamento con un inibitore della HMG-CoA reduttasi, si raccomanda l'uso di pravastatina o fluvastatina.

Oppioidi.

Buprenorfina. 16 mg una volta al giorno. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Metadone. Lopinavir/ritonavir riduce la concentrazione di metadone nel plasma. Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione di metadone nel plasma.

Contraccettivi orali.

Etinilestradiolo. Con la somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir con contraccettivi contenenti etinilestradiolo (indipendentemente dalla forma farmaceutica del contraccettivo, ad esempio contraccettivo orale o cerotto), potrebbero essere necessarie misure contraccettive aggiuntive poiché la concentrazione di etinilestradiolo può diminuire.

Agenti per smettere di fumare.

Bupropione. In volontari sani, l'AUC e la Cmax di bupropione e del suo metabolita attivo – idrossibupropione – diminuiscono di circa il 50% con la somministrazione concomitante con lopinavir/ritonavir. Questo effetto è probabilmente dovuto all'induzione del metabolismo di bupropione. Pertanto, se la somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir con bupropione è necessaria, deve essere effettuata con un attento controllo clinico dell'efficacia di bupropione senza superare la dose raccomandata, nonostante l'induzione osservata.

Terapia sostitutiva ormonale della tiroide.

Levotiroxina. È stato riportato un'interazione tra medicinali contenenti ritonavir e levotiroxina. Ai pazienti che assumono levotiroxina è necessario controllare il livello di ormone tireotropo (TSH) almeno per un mese dopo l'inizio e/o la fine del trattamento con lopinavir/ritonavir.

Vasodilatatori.

Bosentan. Con la somministrazione concomitante di bosentan e lopinavir/ritonavir, Cmax e AUC di bosentan aumentano rispettivamente di 6 e 5 volte, e Cmin aumenta di 48 volte all'inizio della somministrazione concomitante a causa dell'induzione di CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir. Le concentrazioni plasmatiche di lopinavir/ritonavir possono diminuire a causa dell'induzione di CYP3A4 da parte di bosentan. Si deve procedere con cautela quando si prescrive lopinavir/ritonavir con bosentan. Con la somministrazione concomitante di questi farmaci, è necessario monitorare l'efficacia della terapia anti-HIV e si deve attentamente osservare il paziente per la tossicità di bosentan, specialmente durante la prima settimana di somministrazione concomitante.

Riociguat. Le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A e della glicoproteina P da parte di lopinavir/ritonavir. La somministrazione concomitante di questi farmaci non è raccomandata.

Agenti antiparassitari.

Atovacquone. Con la somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir e atovacquone è possibile una riduzione della concentrazione terapeutica di atovacquone, quindi potrebbe essere necessario aumentare la dose di atovacquone.

Altri medicinali.

Sulla base dei noti profili metabolici, non si prevedono interazioni clinicamente significative tra lopinavir/ritonavir e fluvastatina, dapsona, trimetoprim/sulfametossazolo, azitromicina o fluconazolo (in pazienti con funzionalità renale ed epatica normale).

Caratteristiche particolari di impiego.

Pazienti con patologie concomitanti.

Alterazioni della funzionalità epatica.

La sicurezza ed efficacia del lopinavir/ritonavir nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non è stata stabilita. Il lopinavir/ritonavir è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.

Nei pazienti con epatite cronica B o C in trattamento con una combinazione di farmaci antiretrovirali, esiste un aumentato rischio di sviluppare reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, consultare le istruzioni per l'uso dei relativi medicinali.

Nei pazienti con preesistente alterazione della funzionalità epatica, inclusa epatite cronica, durante la terapia antiretrovirale combinata può verificarsi un aumento della frequenza di alterazioni della funzionalità epatica; tali pazienti devono essere attentamente monitorati secondo la pratica clinica standard. In caso di sintomi di peggioramento della malattia epatica in questi pazienti, si deve prendere in considerazione l'interruzione o la sospensione del trattamento.

Sono stati riportati aumenti dell'attività delle transaminasi, con o senza contemporaneo aumento dei livelli di bilirubina, in pazienti monoinfetti da HIV-1 o in pazienti sottoposti a profilassi post-esposizione, già dal 7° giorno dall'inizio del trattamento con lopinavir/ritonavir in combinazione con altri farmaci antiretrovirali. In alcuni casi, le alterazioni della funzionalità epatica sono state gravi.

Prima di iniziare il trattamento con lopinavir/ritonavir, devono essere effettuati gli opportuni esami di laboratorio e deve essere mantenuto un attento monitoraggio durante il trattamento.

Alterazioni della funzionalità renale.

Poiché il clearanc renale di lopinavir e ritonavir è trascurabile, non ci si aspetta un aumento delle concentrazioni plasmatiche nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Poiché lopinavir e ritonavir presentano un elevato legame alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi mediante emodialisi o dialisi peritoneale.

Emofilia.

Sono stati riportati casi di aumentata sanguinabilità, inclusi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi, in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B in trattamento con inibitori della proteasi. Ad alcuni pazienti è stato somministrato fattore VIII aggiuntivo. In più della metà dei casi segnalati, il trattamento con inibitori della proteasi è stato continuato o ripreso dopo sospensione. È stato ipotizzato un rapporto di causalità, sebbene il meccanismo d'azione non sia stato chiarito. Pertanto, i pazienti con emofilia devono essere informati della possibile aumentata sanguinabilità.

Pancreatite.

Sono stati riportati casi di pancreatite in pazienti in trattamento con il medicinale Aluvia®, inclusi pazienti che hanno sviluppato ipertrigliceridemia. Nella maggior parte dei casi, i pazienti avevano avuto pancreatite in precedenza e/o assumevano altri farmaci che potevano favorire lo sviluppo di pancreatite. Un marcato aumento dei livelli di trigliceridi è un fattore di rischio per lo sviluppo di pancreatite. Nei pazienti con infezione da HIV in evoluzione, il rischio di aumento dei livelli di trigliceridi e di sviluppo di pancreatite può aumentare.

La possibilità di pancreatite deve essere considerata in presenza di sintomi clinici (nausea, vomito, dolore addominale) o alterazioni degli esami di laboratorio (aumento della lipasi o dell'amilasi nel siero). I pazienti che presentano tali segni o sintomi devono essere sottoposti a indagini diagnostiche e, in caso di diagnosi di pancreatite, il trattamento con lopinavir/ritonavir deve essere interrotto.

Sindrome di ripristino immunitario.

In pazienti con HIV e grave deficit immunitario in trattamento con terapia antiretrovirale combinata (TARCC), può insorgere una reazione infiammatoria a microrganismi opportunisti asintomatici o residui, che può causare condizioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono generalmente osservate nelle prime settimane o mesi dopo l'inizio della TARCC. Esempi includono la retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate, e polmonite da Pneumocystis jiroveci. È necessario valutare tutti i segni di infiammazione e, se necessario, iniziare un trattamento appropriato.

Sono stati inoltre riportati disturbi autoimmuni (ad esempio la malattia di Graves), che si verificano in seguito al ripristino immunitario; tuttavia, il tempo di insorgenza è variabile e possono manifestarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Necrosi ossea.

Nonostante l'eziologia sia multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, consumo di alcol, grave immunodeficienza, elevato indice di massa corporea), casi di necrosi ossea si sono verificati più frequentemente in pazienti con infezione da HIV in stadio avanzato e/o in trattamento a lungo termine con TARCC. Ai pazienti deve essere raccomandato di consultare il medico in caso di dolore articolare, rigidità o difficoltà di movimento.

Prolungamento dell'intervallo PR.

Il lopinavir/ritonavir ha causato un lieve prolungamento asintomatico dell'intervallo PR in alcuni pazienti. Durante il trattamento con lopinavir/ritonavir sono stati riportati singoli casi di blocco atrioventricolare di II o III grado in pazienti con cardiopatie organiche preesistenti o alterazioni della conduzione, o in pazienti che assumevano farmaci noti per prolungare l'intervallo PR (ad esempio verapamil o atazanavir). Il lopinavir/ritonavir deve essere somministrato con cautela a tali pazienti.

Peso e parametri metabolici.

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento del peso corporeo e dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. Tali modifiche possono essere parzialmente correlate al controllo della malattia e allo stile di vita. Per quanto riguarda i lipidi, ci sono evidenze che in alcuni casi ciò sia un effetto del trattamento, mentre non ci sono prove convincenti che l'aumento di peso sia legato a un particolare regime terapeutico. Il monitoraggio dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue deve essere effettuato secondo le linee guida stabilite per il trattamento dell'infezione da HIV. I disturbi dei lipidi devono essere trattati secondo la pratica clinica.

Diabete mellito/Iperglicemia.

Sono stati riportati nuovi casi di diabete mellito, iperglicemia o peggioramento di diabete preesistente in pazienti trattati con inibitori della proteasi. In alcuni casi, l'iperglicemia si è manifestata in forma grave e, talvolta, con chetoacidosi. Molti pazienti avevano patologie concomitanti, alcune delle quali richiedevano terapie che potevano indurre diabete o iperglicemia. È necessario monitorare i livelli di glucosio nel sangue.

Ridistribuzione del tessuto adiposo e alterazioni metaboliche.

La terapia antiretrovirale combinata nei pazienti con HIV è stata associata a ridistribuzione del tessuto adiposo (lipoatrofia), inclusa perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia della mammella e accumulo di grasso dorso-cervicale (gobba di bisonte). Il meccanismo di questo effetto non è completamente chiarito. Un rischio maggiore di lipoatrofia è stato associato a fattori individuali, come l'età avanzata, e a fattori legati al farmaco, come una terapia antiretrovirale più prolungata e alterazioni metaboliche correlate. La valutazione clinica deve includere l'osservazione dei segni fisici di ridistribuzione del tessuto adiposo e la determinazione dei livelli plasmatici di lipidi e glucosio durante il trattamento.

Resistenza/resistenza crociata.

Sono stati osservati diversi gradi di resistenza crociata tra gli inibitori della proteasi. L'efficacia del lopinavir/ritonavir in pazienti precedentemente trattati con inibitori della proteasi nell'ambito della terapia antiretrovirale è in fase di studio.

Aumento dei livelli di lipidi.

Il trattamento con lopinavir/ritonavir ha causato un aumento, talvolta significativo, dei livelli plasmatici di colesterolo totale e trigliceridi, i cui valori devono essere misurati prima dell'inizio e a intervalli regolari durante la terapia. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con valori iniziali elevati e con anamnesi di alterazioni del metabolismo lipidico.

Uso negli anziani.

Gli studi clinici sul lopinavir/ritonavir non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare differenze rispetto ai pazienti più giovani. In generale, si deve usare cautela nell'impiego di lopinavir/ritonavir nei pazienti anziani, nei quali è più frequente il riscontro di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca, patologie concomitanti o interazioni farmacologiche.

Uso in pediatria.

Per questi bambini è indicata la formulazione orale liquida di lopinavir/ritonavir. Nei pazienti con HIV di età compresa tra 14 giorni e 12 anni, il profilo di reazioni avverse osservato negli studi clinici è stato simile a quello degli adulti. La valutazione dell'effetto antivirale di lopinavir/ritonavir nei bambini è ancora in corso negli studi clinici. Il lopinavir/ritonavir non deve essere somministrato ai bambini una volta al giorno.

Altro.

Si deve prestare particolare cautela quando si prescrive lopinavir/ritonavir contemporaneamente a farmaci che prolungano l'intervallo QT, come clorfeniramina, chinidina, eritromicina e claritromicina. L'uso di lopinavir/ritonavir può aumentare la concentrazione di farmaci concomitanti e indurre corrispondenti reazioni avverse cardiache.

Il medicinale Aluvia® non è un farmaco per la guarigione definitiva dall'infezione da HIV o dall'AIDS. Nei soggetti trattati con lopinavir/ritonavir, è ancora possibile lo sviluppo di infezioni o altre malattie associate all'HIV e all'AIDS.

Sodio.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

In generale, quando si decide di prescrivere farmaci antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV in donne in gravidanza e quindi per ridurre il rischio di trasmissione verticale del virus al neonato, si devono considerare i dati degli studi sugli animali e quelli della pratica clinica in donne in gravidanza per caratterizzare la sicurezza per il feto.

Il lopinavir/ritonavir è stato valutato in oltre 3000 donne in gravidanza, comprese più di 1000 nel primo trimestre di gravidanza.

Nel registro post-commercializzazione «Antiretroviral Pregnancy Registry», istituito nel 1989, non sono stati riportati difetti congeniti nei bambini nati da oltre 1000 donne che hanno assunto lopinavir/ritonavir nel primo trimestre di gravidanza. L'incidenza di difetti congeniti dopo assunzione di lopinavir in qualsiasi trimestre è paragonabile a quella della popolazione generale. Non sono stati identificati difetti congeniti tipici con una comune eziologia. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Sulla base di questi dati, si può concludere che il rischio di difetti dello sviluppo nell'uomo è improbabile. In caso di indicazioni cliniche, il lopinavir può essere utilizzato durante la gravidanza.

Allattamento.

Studi su ratti hanno dimostrato che il lopinavir viene escreto nel latte materno. Non è noto se questo medicinale venga escreto nel latte umano. La raccomandazione generale è che le donne con infezione da HIV non allattino al seno per evitare la trasmissione del virus.

Fertilità.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alcun effetto sulla fertilità. Non sono disponibili dati sull'effetto del lopinavir/ritonavir sulla fertilità umana.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del farmaco sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari. I pazienti devono essere avvertiti che durante il trattamento con lopinavir/ritonavir sono stati osservati casi di nausea, sonnolenza e capogiri.

Modalità e posologia.

Lopinavir/ritonavir deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nel trattamento dell'infezione da HIV.

Le compresse devono essere inghiottite intere, senza masticarle, frantumarle o frantumarle.

Adulti.

• 400/100 mg (2 compresse da 200/50 mg) 2 volte al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo oppure
• 800/200 mg (4 compresse da 200/50 mg) 1 volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo, nei pazienti con meno di tre mutazioni associate al lopinavir. Non vi sono dati sufficienti per raccomandare l'uso una volta al giorno di lopinavir/ritonavir in pazienti adulti con tre o più mutazioni associate al lopinavir.

Non somministrare lopinavir/ritonavir una volta al giorno in combinazione con fenobarbital, fenitoina o carbamazepina.

Terapia concomitante:

Omeprazolo e ranitidina. Aluvia® può essere utilizzato in combinazione con farmaci che riducono l'acidità gastrica (omeprazolo e ranitidina) senza necessità di aggiustamento della dose.

Efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir. Deve essere presa in considerazione l'opportunità di aumentare la dose di lopinavir/ritonavir a 500/125 mg due volte al giorno (2 compresse da 200/50 mg e 1 compressa da 100/25 mg) quando utilizzato in combinazione con efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir in pazienti precedentemente trattati e nei quali si possa prevedere una ridotta sensibilità al lopinavir (trattamento pregresso o dati di laboratorio). Non deve essere utilizzato lopinavir/ritonavir una volta al giorno in combinazione con efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir.

Bambini a partire dai 2 anni

Non somministrare lopinavir/ritonavir una volta al giorno ai bambini.

Ai bambini con un peso corporeo di 40 kg o superiore o con superficie corporea (SCC)* pari o superiore a 1,4 m² si applica la dose adulta di 400/100 mg due volte al giorno. Le dosi raccomandate per i bambini con peso corporeo inferiore a 40 kg o con SCC compresa tra 0,5 e 1,4 m², in grado di ingoiare intere le compresse, sono riportate nella tabella 1 e 2 di seguito. Ai bambini che non sono in grado di ingoiare le compresse intere deve essere somministrato lopinavir/ritonavir (Kaletra) in forma di soluzione orale.

Tabella 1

Dosaggio del medicinale Aluvia® in base al peso corporeo e alla SCC

(in assenza di trattamento concomitante con efavirenz, nevirapina, nelfinavir o amprenavir)

* L'area della superficie corporea (ASC) può essere calcolata con la seguente formula:

Neonati e bambini di età inferiore a 2 anni: la sicurezza e l'efficacia del medicinale Aluvia® nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. Esistono dati limitati sulla farmacocinetica di lopinavir/ritonavir in questa popolazione, ma non è possibile formulare raccomandazioni relative al dosaggio.

Uso concomitante con efavirenz, nevirapina, nelfinavir o amprenavir:

Tabella 2

Dosaggio del medicinale Aluvia® in base alla TPT

(in caso di associazione con efavirenz, nevirapina, nelfinavir o amprenavir)

Pazienti con compromissione epatica: nei pazienti infetti da HIV con compromissione epatica lieve o moderata, la concentrazione plasmatica di lopinavir aumenta di circa il 30%, senza rilevanza clinica. Non sono disponibili dati nei pazienti con grave compromissione epatica – lopinavir/ritonavir non deve essere utilizzato in questi pazienti.

Pazienti con compromissione renale: poiché il chiarimento renale di lopinavir e ritonavir è trascurabile, non ci si aspetta un aumento delle concentrazioni plasmatiche nei pazienti con compromissione renale. Poiché lopinavir e ritonavir sono fortemente legati alle proteine plasmatiche, è poco probabile che vengano eliminati mediante emodialisi o dialisi peritoneale.

Gravidanza e periodo post-partum: non è necessaria alcuna correzione posologica. L’assunzione di lopinavir/ritonavir una volta al giorno non è raccomandata nelle donne in gravidanza a causa della mancanza di dati farmacocinetici e clinici.

Pediatria.

Non è raccomandato l’uso di questa formulazione del medicinale nei bambini di età inferiore ai 2 anni.

Sovradosaggio.

Ad oggi l’esperienza clinica di sovradosaggio acuto del medicinale Aluvia® nell’uomo è limitata. Non esiste un antidoto specifico per il medicinale Aluvia® in caso di sovradosaggio. Il trattamento del sovradosaggio con il medicinale Aluvia® deve includere terapia di supporto generale, con monitoraggio delle funzioni vitali e dello stato clinico del paziente. Se indicato, si può effettuare lavanda gastrica per rimuovere la sostanza attiva non assorbita. L’uso di carbone attivo può rappresentare un ulteriore mezzo di supporto per l’eliminazione della sostanza attiva non assorbita. Poiché Aluvia® si lega fortemente alle proteine plasmatiche, la dialisi non determinerà una rimozione significativa della sostanza attiva dall’organismo.

Effetti indesiderati.

La sicurezza di lopinavir/ritonavir è stata valutata in oltre 2600 pazienti negli studi clinici di Fase II-IV, di cui oltre 700 pazienti hanno ricevuto la dose di 800/200 mg (4 compresse) una volta al giorno. In associazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), in alcuni studi il lopinavir/ritonavir è stato utilizzato in combinazione con efavirenz o nevirapina. Negli studi clinici sono stati comunemente riportati i seguenti effetti indesiderati associati al trattamento con lopinavir/ritonavir: diarrea, nausea, vomito, ipertrigliceridemia e ipercolesterolemia. Il rischio di diarrea può essere maggiore con l’assunzione di lopinavir/ritonavir una volta al giorno. La diarrea, la nausea e il vomito possono manifestarsi all’inizio del trattamento, mentre l’ipertrigliceridemia e l’ipercolesterolemia possono insorgere successivamente. Gli eventi avversi insorti durante il trattamento hanno portato all’interruzione prematura dello studio nella fase II-IV nel 7% dei casi.

È importante notare che nei pazienti trattati con lopinavir/ritonavir sono stati segnalati casi di pancreatite, anche in pazienti che hanno sviluppato ipertrigliceridemia. Inoltre, sono state riportate singole segnalazioni di allungamento dell’intervallo PR durante la terapia con lopinavir/ritonavir.

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-marketing in adulti e bambini.

Gli effetti indesiderati riportati erano di intensità da moderata a grave, indipendentemente dalla valutazione del rapporto di causalità in ciascun singolo caso. Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono classificati per organi e sistemi e per frequenza di insorgenza: molto frequenti (oltre il 10%), frequenti (1-10%), non frequenti (0,1-1%), rari (0,01-0,1%).

Infezioni e infestazioni: molto frequenti – infezione delle vie respiratorie superiori; frequenti – infezione delle vie respiratorie inferiori, infezioni della cute, inclusi ascesso, follicolite e foruncolosi.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: frequenti – anemia, leucopenia, neutropenia, linfadenopatia; rari – splenomegalia.

Disturbi del sistema immunitario: frequenti – ipersensibilità, inclusi orticaria ed edema angioneurotico; non frequenti – sindrome da reazione immunitaria.

Disturbi endocrini: non frequenti – ipogonadismo maschile.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: frequenti – alterazioni dei livelli ematici di glucosio, inclusi diabete, ipertrigliceridemia, ipocolesterolemia, perdita di peso, riduzione dell’appetito; non frequenti – aumento di peso, aumento dell’appetito, acidosi lattica.

Disturbi psichiatrici: frequenti – ansia; non frequenti – riduzione del desiderio sessuale, sogni insoliti.

Disturbi del sistema nervoso: frequenti – cefalea (inclusa emicrania), neuropatia (inclusa neuropatia periferica), capogiri, insonnia; non frequenti – convulsioni, perdita o alterazione della sensibilità gustativa, tremore, infarto cerebrale.

Disturbi dell’occhio: non frequenti – disturbi della vista.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto: non frequenti – acufene, iperacusia, capogiri.

Disturbi cardiaci: non frequenti – infarto miocardico dovuto ad aterosclerosi, blocco atrioventricolare, insufficienza della valvola tricuspide, palpitazioni, fibrillazione atriale, ipotensione ortostatica, vasodilatazione, angina pectoris.

Disturbi vascolari: frequenti – ipertensione arteriosa; non frequenti – trombosi venosa profonda.

Disturbi gastrointestinali: molto frequenti – diarrea, nausea; frequenti – pancreatite, reflusso gastroesofageo, gastroenterite e colite, vomito, dolore addominale (nella regione superiore e inferiore), distensione addominale, dispepsia, emorroidi, meteorismo, disturbi gastrointestinali; non frequenti – emorragie gastrointestinali, inclusi ulcere gastriche e intestinali, duodenite, gastrite e emorragia rettale, stomatite e ulcere della mucosa orale, incontinenza fecale, costipazione, secchezza orale.

Disturbi epatici e delle vie biliari: frequenti – epatite, inclusi aumenti di AST, ALT e GGT; non frequenti – steatosi epatica, epatomegalia, colangite, iperbilirubinemia; frequenza sconosciuta – ittero.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: frequenti – eruzioni cutanee, inclusa eruzione maculopapulare, eruzione/dermatite, inclusi eczema e dermatite seborroica, sudorazione notturna, prurito; non frequenti – alopecia, capillarite, vasculite; frequenza sconosciuta – sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: frequenti – mialgia, dolore muscoloscheletrico, inclusi artralgia e dolore alla schiena, disturbi muscolari come debolezza e crampi; non frequenti – rabdomiolisi, osteonecrosi.

Disturbi renali e delle vie urinarie: non frequenti – riduzione del clearance della creatinina, nefrite, ematuria, insufficienza renale; frequenza sconosciuta – nefrolitiasi.

Disturbi degli organi riproduttivi e delle ghiandole mammarie: frequenti – disfunzione erettile, alterazioni del ciclo mestruale – amenorrea, metrorragia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: frequenti – affaticamento, inclusa astenia.

Descrizione di specifici effetti indesiderati.

Sono stati riportati casi di sindrome di Cushing in pazienti che assumevano ritonavir e propionato di fluticasone per via inalatoria o intranasale. Questo fenomeno è osservato anche con altri corticosteroidi metabolizzati dal citocromo P450 3A, come il budesonide.

Sono stati riportati aumenti dei livelli di creatinfosfocinasi (CPK), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi con l’uso di inibitori della proteasi, specialmente in combinazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI).

Parametri metabolici.

Durante la terapia antiretrovirale possono aumentare il peso corporeo e i livelli ematici di lipidi e glucosio.

Nei pazienti con infezione da HIV e grave deficit immunitario, all’inizio della terapia antiretrovirale combinata (cART) può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni asintomatiche o

opportunistiche. Sono stati osservati anche disturbi autoimmuni (ad esempio, malattia di Graves), ma il tempo di insorgenza è variabile e possono manifestarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Sono stati segnalati anche casi di osteonecrosi, in particolare in pazienti con fattori di rischio noti, in stadi avanzati della malattia da HIV o dopo un trattamento prolungato con terapie antiretrovirali combinate (cART). La frequenza di tali eventi è sconosciuta.

Bambini.

Nei bambini il profilo di effetti indesiderati e la tollerabilità del medicinale sono stati simili a quelli osservati negli adulti.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 30 °C.

Confezionamento.

Aluvia® 200 mg/50 mg. 120 compresse in flaconi chiusi con tappo. Un flacone in una confezione di cartone.

Aluvia® 100 mg/25 mg. 60 compresse in flaconi chiusi con tappo. Un flacone in una confezione di cartone.

Categoria farmaceutica. Prescrivibile solo dietro presentazione di ricetta medica.

Produttore.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germania