Алувиа: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АЛУВИА® (ALUVIA®)

Состав:

Таблетки 200 мг/50 мг:

действующие вещества: 1 таблетка содержит лопинавира 200 мг и ритонавира 50 мг;

вспомогательные вещества: коповидон, сорбитанлаурат, диоксид кремния коллоидный безводный, натрия стеарилфумарат, гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), гидроксипропилцеллюлоза, тальк, макрогол, оксид железа красный (Е172), полисорбат.

Таблетки 100 мг/25 мг:

действующие вещества: 1 таблетка содержит лопинавира 100 мг и ритонавира 25 мг;

вспомогательные вещества: коповидон, сорбитанлаурат, диоксид кремния коллоидный безводный, натрия стеарилфумарат, спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), тальк, макрогол, оксид железа красный (Е172).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства.

Алувия® 200 мг/50 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета, овальной формы, с маркировкой на одной стороне таблетки «АL».

Алувия® 100 мг/25 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета, овальной формы, с маркировкой на одной стороне таблетки «АС».

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства для лечения инфекции ВИЧ, комбинации. Код АТХ J05A R10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лопинавир — ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 — препятствует расщеплению полипротеина gag pol, приводя к образованию незрелого неинфекционного вируса.

Ритонавир представляет собой пероральный пептидомиметический ингибитор аспартатпротеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ингибирование протеазы ВИЧ делает этот фермент неспособным к обработке предшественника полипротеина gag pol, что приводит к образованию морфологически незрелых частиц ВИЧ, неспособных инициировать новые циклы инфицирования. Ритонавир обладает селективным сродством к протеазе ВИЧ и низкой ингибиторной активностью в отношении человеческих аспартатпротеаз.

Антисирусная активность in vitro.

Антисирусную активность лопинавира in vitro в отношении лабораторных штаммов ВИЧ, а также клинических изолятов ВИЧ оценивали соответственно в остроинфицированных лимфобластных клетках и лимфоцитах периферической крови. В отсутствие сыворотки крови человека средняя 50% эффективная концентрация (EC50) лопинавира в отношении пяти различных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составляла 19 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека средняя EC50 лопинавира в отношении ВИЧ-1IIIB в клетках МТ4 составляла от 17 до 102 нМ соответственно. В отсутствие сыворотки крови человека средняя EC50 лопинавира составляла 6,5 нМ в отношении нескольких клинических изолятов ВИЧ-1.

Резистентность.

В экспериментах in vitro были выделены изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру. ВИЧ-1 пассировали in vitro только с лопинавиром и с лопинавиром плюс ритонавиром при концентрациях, отражающих интервал плазменных концентраций, наблюдаемых при терапии лопинавиром/ритонавиром. Анализ генотипа и фенотипа вирусов, выделенных в этих пассажах, позволяет предположить, что присутствие ритонавира при таких концентрациях не оказывает измеримого влияния на селекцию лопинавир-резистентных вирусов. В целом, характеристика in vitro фенотипической перекрёстной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы позволяет предположить, что снижение чувствительности к лопинавиру тесно коррелирует со снижением чувствительности к ритонавиру и индинавиру, но с ампренавиром, саквинавиром и нелфинавиром такая тесная корреляция отсутствует.

Перекрёстная резистентность.

Оценивали активность других ингибиторов протеазы в отношении изолятов, проявлявших повышение резистентности к лопинавиру после терапии лопинавиром/ритонавиром у пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы: Наличие перекрёстной резистентности к другим ингибиторам протеазы было проанализировано на 18 изолятах, выделенных после резкого повышения вирусной нагрузки у пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, которые продемонстрировали увеличение резистентности к лопинавиру в рамках трёх исследований лопинавира/ритонавира фазы II и одного исследования фазы III. В среднем EC50 лопинавира этих 18 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, была в 6,9–63 раза выше, чем EC50 в отношении ВИЧ «дикого» типа соответственно. В целом изоляты, выделенные после резкого повышения вирусной нагрузки, проявляли такую же перекрёстную резистентность (если таковая существовала на исходном уровне) или развивали новую существенную перекрёстную резистентность к индинавиру, саквинавиру и атазанавиру. Было отмечено умеренное снижение активности ампренавира со средним увеличением EC50 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, в 3,7–8 раз соответственно. Изоляты сохраняли чувствительность к типранавиру со средним увеличением EC50 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, в 1,9–1,8 раз по сравнению с EC50 в отношении ВИЧ «дикого» типа соответственно.

Генотипические корреляты сниженной фенотипической чувствительности к лопинавиру у вирусов, возникших под действием других ингибиторов протеазы.

Оценивалась антисирусная активность лопинавира in vitro в отношении 112 клинических изолятов, выделенных у больных, у которых, несмотря на предыдущее лечение одним или несколькими ингибиторами протеазы, количество РНК ВИЧ составляло более 1000 копий/мл. В этой группе снижение чувствительности in vitro к лопинавиру обусловливалось следующими мутациями в протеазе ВИЧ: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M.

Изменения на электрокардиограмме.

Интервал QTcF оценивался в рандомизированном перекрёстном плацебо-контролируемом и с активным контролем исследовании (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки) у 39 здоровых взрослых добровольцев с 10 измерениями через 12 часов на 3-й день. Максимальная средняя (95 % верхнего доверительного интервала) разница от плацебо в значениях QTcF составила 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) для дозы 400/100 мг дважды в сутки и надтерапевтической дозы 800/200 мг дважды в сутки для лопинавира/ритонавира соответственно. Удлинение интервала QRS от 6 мс до 9,5 мс, индуцируемое высокими дозами лопинавира/ритонавира (800/200 мг дважды в сутки), способствует пролонгации QT. Оба режима привели к экспозиции на третий день со значениями приблизительно в 1,5 и 3 раза выше, чем те, что наблюдались при постоянной рекомендованной дозе лопинавира/ритонавира (один раз или дважды в сутки). При этом не наблюдалось увеличения QTcF > 60 мс по сравнению с исходным уровнем или увеличения интервала QTcF, превышающего потенциально клинически значимый порог 500 мс.

Умеренное удлинение интервала PR также отмечалось у пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в том же исследовании на третий день. Средние отклонения от исходного уровня для интервала PR составили от 11,6 мс до 24,4 мс в 12-часовом интервале. Максимальный интервал PR составил 286 мс, и блокада сердца II или III степени не наблюдалась.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства лопинавира при введении вместе с ритонавиром изучали у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных лиц; при этом не было получено достоверной разницы между параметрами в этих двух группах. Лопинавир почти полностью метаболизируется под действием CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболический распад лопинавира и, таким образом, обеспечивает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. При сравнении результатов различных исследований показано, что при применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки у ВИЧ-инфицированных пациентов средняя концентрация лопинавира в равновесном состоянии выше в 15–20 раз по сравнению с концентрацией ритонавира. Концентрация ритонавира в плазме крови составляет менее 7% от концентрации, наблюдаемой после введения ритонавира в дозе 600 мг дважды в сутки. В экспериментах in vitro показано, что антивирусная эффективная концентрация EC50 лопинавира приблизительно в 10 раз ниже, чем концентрация ритонавира. Таким образом, противовирусная активность препарата Алувия® обусловлена наличием лопинавира.

Всасывание.

Многократное применение лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки в течение 2 недель без ограничения в еде приводило к Cmax лопинавира в плазме крови 12,3 ± 5,4 мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение) приблизительно через 4 часа после введения. Средняя концентрация в равновесном состоянии перед введением утренней дозы составляла 8,1 ± 5,7 мкг/мл. Величина AUC для лопинавира через 12 часов после введения составляла в среднем 113,2 ± 60,5 мкг·ч/мл. Величина абсолютной биодоступности лопинавира при введении вместе с ритонавиром у человека не установлена.

Влияние пищи на абсорбцию при пероральном применении.

Сравнивалось однократное применение дозы 400/100 мг лопинавира/ритонавира в форме таблеток после приёма жирной пищи (872 ккал, 56% из них из жиров) и натощак. Значимых изменений в величинах Cmax и AUCinf отмечено не было. Поэтому лопинавир/ритонавир в форме таблеток можно применять независимо от приёма пищи. Кроме того, отмечена меньшая вариабельность фармакокинетических параметров от приёма пищи по сравнению с лекарственным средством Алувия® в форме мягких капсул.

Распределение.

В равновесном состоянии приблизительно 98–99 % лопинавира связывается с белками плазмы. Лопинавир способен связываться как с альфа-1-кислым гликопротеином, так и с альбумином, но сродство лопинавира к альфа-1-кислому гликопротеину выше. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки связывание лопинавира с белками в равновесном состоянии остаётся постоянным в широком диапазоне концентраций и не отличается у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Биотрансформация.

Эксперименты in vitro на микросомах печени человека показали, что лопинавир метаболизируется преимущественно путём окисления. Лопинавир интенсивно метаболизируется в печени под действием системы цитохрома Р450, в частности изофермента CYP3A. Ритонавир является мощным ингибитором активности CYP3A и тем самым ингибирует распад лопинавира и обеспечивает увеличение его концентрации в плазме крови. Эксперименты с мечёным 14С-лопинавиром показали, что после введения людям однократной дозы лопинавира/ритонавира 400/100 мг, 89% от общей радиоактивности в плазме крови было обусловлено материнским веществом. У человека идентифицировано по меньшей мере 13 окислительных метаболитов лопинавира. Основными метаболитами являются изомерные пары 4-оксо и 4-гидрокси, обладающие противовирусной активностью, однако они представляют лишь незначительные количества общей радиоактивности плазмы. Показано, что ритонавир стимулирует активность метаболических ферментов и тем самым ускоряет собственный метаболический распад и, вероятно, ускоряет метаболизм лопинавира. При повторном введении концентрация лопинавира перед следующей дозой уменьшается, стабилизация концентрации достигается приблизительно от 10 дней до 2 недель.

Выведение.

После введения 14С-лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг вместе с мочой и фекалиями выводилось соответственно 10,4 ± 2,3 % и 82,6 ± 2,5 % 14С-лопинавира от введённой дозы. В неизменённом виде находилось 2,2 % и 19,8 % лопинавира соответственно в моче и фекалиях. После многократного введения препарата в неизменённом виде с мочой выводилось менее 3% лопинавира от введённой дозы. Период полувыведения (снижение от максимальной до минимальной концентрации препарата в равновесном состоянии) лопинавира в течение 12-часового перерыва между введениями препарата в среднем составляет 5–6 часов, а кажущийся общий клиренс (CL/F) лопинавира равен 6–7 л/ч.

Применение один раз в сутки: фармакокинетика приёма лопинавира/ритонавира один раз в сутки изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения антиретровирусными средствами. Лопинавир/ритонавир в дозе 800/200 мг применялся в комбинации с эмтрицитабином 200 мг и тенофовиром DF 300 мг по режиму дозирования один раз в сутки. Многократное применение лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 мг один раз в сутки в течение 2 недель без ограничения в еде (n=16) приводило к средней Cmax лопинавира 14,8 ± 3,5 мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение) приблизительно через 6 часов после приёма. Средние равновесные концентрации лопинавира до утренней дозы составляли 5,5 ± 5,4 мкг/мл. Среднее значение AUC в течение 24 часов составляло 206,5 ± 89,7 мкг·ч/мл.

По сравнению со схемой применения дважды в сутки, схема применения препарата один раз в сутки ассоциируется со снижением значений Сmin/Сthrough приблизительно на 50%.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение ВИЧ-инфицированных пациентов в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к лопинавиру или ритонавиру или к любому неактивному компоненту препарата.
Тяжелое нарушение функции печени.
Алувіа® содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Лопинавир/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от активности CYP3A и повышение концентрации которых в плазме крови может привести к развитию серьезных и/или угрожающих жизни реакций. К числу таких лекарственных средств относятся:

Повышение уровней сопутствующих лекарственных средств:

Антагонист альфа1-адренорецепторов.

Альфузозин. Повышается концентрация альфузозина в плазме крови, что может привести к тяжелой артериальной гипотензии.

Антиангинальные средства.

Ранолазин. Повышается концентрация ранолазина в плазме крови, что может привести к развитию серьезных и/или угрожающих жизни реакций.

Антиаритмические средства.

Амиодарон, дронедарон. Повышается концентрация амиодарона и дронедарона в плазме крови, в результате чего возрастает риск аритмий или других серьезных нежелательных реакций.

Антибиотики.

Фуздовая кислота. Повышается концентрация фуздовой кислоты в плазме крови. Одновременное применение с фуздовой кислотой противопоказано при дерматологических инфекциях.

Противораковые средства.

Апалутамид. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции лопинавира/ритонавира и потенциальной потере вирусологического ответа. Кроме того, повышение концентрации апалутамида в плазме крови может привести к серьезным нежелательным явлениям, включая судороги.

Нератиниб. Повышение концентрации нератиниба в плазме может увеличить риск возникновения серьезных и/или угрожающих жизни реакций.

Венетоклакс. Увеличивается плазменная концентрация венетоклакса. Повышается риск возникновения синдрома лизиса опухоли при начальной дозе и в фазе насыщения. Для пациентов, которые завершили фазу насыщения и находятся на поддерживающей суточной дозе венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса не менее чем на 75% при применении с сильными ингибиторами CYP3A (см. инструкцию по медицинскому применению препарата Венетоклакс).

Противоподагрические средства.

Колхицин. Повышается концентрация колхицина в плазме крови, что может привести к развитию серьезных и/или угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушением функции почек и/или печени.

Антигистаминные средства.

Астемизол, терфенадин. Повышаются концентрации астемизола и терфенадина в плазме крови. В результате возрастает риск серьезных аритмий, вызванных этими веществами.

Антипсихотические/нейролептические средства.

Луразидон. Повышается концентрация луразидона в плазме крови, что может привести к серьезным и/или угрожающим жизни реакциям.

Пимозид. Повышается концентрация пимозида в плазме крови. В результате возрастает риск серьезных отклонений со стороны системы кроветворения или других серьезных нежелательных явлений, вызванных этим веществом.

Кветиапин. Повышение концентрации кветиапина в плазме крови может привести к коме.

Блонансерин. Одновременное применение с блонансерином противопоказано.

Алкалоиды спорыньи.

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин. Повышение концентрации производных спорыньи в плазме крови может вызвать острое эрготоксическое действие, включая спазм сосудов и ишемию.

Средства, действующие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Цизаприд. Повышается концентрация цизаприда в плазме крови. В результате возрастает риск возникновения серьезных аритмий, вызванных этим веществом.

Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С.

Элбасвир/гразопревир. Повышается риск увеличения уровня АЛТ.

Гиполипидемические средства.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Ловастатин, симвастатин. Повышаются концентрации ловастатина и симвастатина в плазме крови. В результате возрастает риск развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Ингибитор микросомального белка – переносчика триглицеридов.

Ломитапид. Повышается концентрация ломитапида в плазме крови.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ5).

Аванафил. Повышается концентрация аванафила в плазме крови.

Силденафил. Противопоказан только при применении для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Повышает концентрацию силденафила в плазме крови. В результате повышен риск развития побочных реакций со стороны силденафила, включая артериальную гипотензию и синкопе.

Варденафил. Повышается концентрация варденафила в плазме крови.

Седативные/снотворные средства.

Пероральный мидазолам, триазолам. Повышаются концентрации перорального мидазолама и триазолама в плазме крови. В результате возрастает риск развития чрезмерного седативного эффекта и респираторной недостаточности, вызванных этими веществами. Предупреждение относительно парентерального применения мидазолама см. раздел: «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Бета2-адреномиметики (длительного действия).

Сальбутамол. Ожидается увеличение концентраций в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Эта комбинация может привести к повышению риска нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с сальбутамолом, включая удлинение QT, учащенное сердцебиение и синусовую тахикардию.

Снижение уровня лекарственного средства лопинавир/ритонавир:

Растительные препараты.

Зверобой продырявленный. Существует риск того, что растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), снижают концентрации и клинический эффект лопинавира и ритонавира.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Алувіа® содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450 in vitro. Одновременное назначение лопинавира/ритонавира и лекарственных средств, которые в основном метаболизируются системой CYP3A, может привести к увеличению плазменных концентраций других лекарственных средств, что может усилить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции. Алувіа® не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, применяемых в клинических условиях.

Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью ферментной системы цитохрома P450 (включая CYP2C9 и CYP2C19), а также с помощью глюкуронизации. Это может приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и возможному снижению их эффективности при одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром.

Лекарственные средства, которые противопоказаны именно в связи с ожидаемой степенью взаимодействия и возможностью развития серьезных нежелательных явлений, перечислены в разделе Противопоказания.

Известные и теоретические взаимодействия с отдельными антиретровирусными и другими лекарственными средствами указаны в нижеследующей таблице.

Если не указано иное, исследования, указанные ниже, проводились с применением рекомендованной дозы лопинавира/ритонавира (т.е. 400/100 мг дважды в сутки).

Антиретровирусные препараты.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ).

Ставудин и ламивудин. Концентрация лопинавира в плазме крови не изменяется при одновременном применении лопинавира/ритонавира и ставудина или ламивудина. Коррекция дозы не требуется.

Диданозин. Диданозин вместе с таблетками лопинавира/ритонавира необходимо принимать натощак.

Зидовудин и Абакавир. Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронизацию, поэтому он снижает концентрацию зидовудина и абакавира в плазме крови. Клиническая значимость этого возможного взаимодействия неизвестна.

Тенофовир. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с тенофовиром (300 мг 1 раз в сутки) приводит к увеличению уровня тенофовира на 32 % без изменения концентрации лопинавира и ритонавира, но высокие концентрации тенофовира могут потенцировать возникновение связанных с тенофовиром побочных реакций, включая нарушение функции почек.

Сообщалось о повышении уровня креатинфосфокиназы, миалгии, миозита и редко — о рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с НИОТ.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Эфавиренз. Концентрация лопинавира в плазме крови снижалась на 20% при совместном применении лопинавира/ритонавира (500/125 мг 2 раза в сутки) с эфавирензом (600 мг 1 раз в сутки). Доза таблеток лопинавира/ритонавира должна быть увеличена до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с препаратом эфавиренз. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с эфавирензом.

Невирапин. Концентрация лопинавира в плазме крови снижалась на 27% при совместном применении с невирапином (200 мг 2 раза в сутки). Доза таблеток лопинавира/ритонавира должна быть увеличена до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с препаратом невирапин. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с невирапином.

Этравирин. Одновременное применение лопинавира/ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) и этравирина может уменьшать концентрацию этравирина в плазме крови на 35%, концентрация лопинавира в плазме крови не изменяется. Коррекция дозы не требуется.

Рилпивирин. Одновременное применение лопинавира/ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) и рилпивирина может увеличивать концентрацию рилпивирина в плазме крови на 52%, концентрация лопинавира в плазме крови не изменяется. Коррекция дозы не требуется.

Делавирдин. Делавирдин может увеличивать плазменную концентрацию лопинавира.

Антагонист CCR5-рецепторов.

Маравирок. Одновременное применение маравирока и лопинавира/ритонавира увеличивает уровни маравирока в плазме крови на 295%. Доза маравирока должна быть уменьшена до 150 мг 2 раза в сутки во время сопутствующего применения с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг дважды в сутки.

Ингибиторы интегразы.

Ралтегравир. Клинические исследования показали, что нет клинически значимого взаимодействия между лопинавиром/ритонавиром и ралтегравиром. Коррекция дозы не требуется.

Сопутствующее применение с другими ингибиторами протеазы ВИЧ.

Согласно действующим протоколам лечения, двойная терапия ингибиторами протеазы, как правило, не рекомендуется.

Ампренавир. Ожидается, что лопинавир/ритонавир будет повышать концентрации ампренавира (ампренавир 750 мг 2 раза в сутки). Сопутствующее применение лопинавира/ритонавира и ампренавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Возможно, дозу лопинавира/ритонавира необходимо будет увеличить во время сопутствующего применения с ампренавиром, особенно пациентам с длительным опытом применения ингибиторов протеазы или со сниженной вирусной чувствительностью к лопинавиру. Не следует применять лопинавир/ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с ампренавиром.

Фосампренавир. Сопутствующее применение лопинавира/ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) с фосампренавиром/ритонавиром (700/100 мг 2 раза в сутки) обусловливает значительное снижение концентраций ампренавира. Сопутствующее применение увеличенных доз фосампренавира (1400 мг 2 раза в сутки) с лопинавиром/ритонавиром (533/133 мг 2 раза в сутки) у пациентов, имеющих опыт применения ингибиторов протеазы, приводило к более высокой частоте нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и повышению уровней триглицеридов при комбинированном режиме лечения без повышения вирусологической эффективности по сравнению со стандартными дозами фосампренавира/ритонавира. Одновременное применение этих лекарственных средств не рекомендуется. Лопинавир/ритонавир не следует принимать один раз в сутки в комбинации с препаратом ампренавир.

Индинавир. При одновременном приеме индинавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки и лопинавира/ритонавира отсутствуют изменения площади под фармакокинетической кривой (AUC) индинавира, увеличивается его минимальная концентрация в 3,5 раза и снижается максимальная концентрация по сравнению с приемом одного индинавира в дозе 800 мг 3 раза в сутки. Оптимальные дозы для этой комбинации с точки зрения эффективности и безопасности не установлены.

Саквинавир. При сопутствующем применении саквинавира в дозе 1000 мг 2 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром дальнейшего увеличения концентраций саквинавира в плазме крови не наблюдалось. Коррекция дозы не требуется.

Типранавир/ритонавир. Одновременное применение этих лекарственных средств не рекомендуется, поскольку снижается концентрация лопинавира в плазме крови на 55%.

Нельфинавир. Ожидается, что лопинавир/ритонавир будет повышать концентрации нелфинавира (нелфинавир 1000 мг 2 раза в сутки). Сопутствующее применение лопинавира/ритонавира и нелфинавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Возможно, дозу лопинавира/ритонавира необходимо будет увеличить во время сопутствующего применения с нелфинавиром, особенно пациентам с длительным опытом применения ингибиторов протеазы или со сниженной вирусной чувствительностью к лопинавиру. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с нелфинавиром.

Ритонавир. При одновременном приеме дополнительно 100 мг ритонавира 2 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром AUC и Cmin лопинавира увеличивались на 33 % и 64 % соответственно.

Средства, снижающие кислотность желудка.

Омепразол, ранитидин. Изменение дозы лопинавира/ритонавира не требуется.

Антагонисты альфа1-адренорецепторов.

Альфузозин. В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром, ожидается увеличение концентраций альфузозина. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и альфузозина противопоказано в связи с возможным увеличением токсичности, связанной с альфузозином, включая артериальную гипотензию.

Анальгетики.

Фентанил. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A4, в результате чего можно ожидать повышения плазменных концентраций фентанила. При одновременном применении фентанила и лопинавира/ритонавира рекомендуется тщательно следить за терапевтическим и побочными эффектами, включая угнетение дыхания и седацию.

Антиангинальные средства.

Ранолазин. В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается повышение концентраций ранолазина. Сопутствующее назначение лопинавира/ритонавира с ранолазином противопоказано.

Антиаритмические препараты.

Амиодарон, дронедарон. Концентрации амиодарона и дронедарона могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и амиодарона или дронедарона противопоказано, поскольку в таких случаях может увеличиваться риск аритмий или других серьезных нежелательных реакций.

Дигоксин. Плазменные концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Повышенный уровень дигоксина со временем может снижаться с ростом индукции P-гликопротеина. В случае совместного применения лопинавира/ритонавира и дигоксина следует быть осторожными и, по возможности, осуществлять мониторинг концентраций дигоксина в крови. Следует быть внимательными при назначении лопинавира/ритонавира пациентам, которые принимают дигоксин, поскольку предполагается, что острое ингибирующее действие ритонавира на P-гликопротеин существенно повысит уровни дигоксина. Назначение дигоксина пациентам, которые уже принимают лопинавир/ритонавир, вероятно, приведет к меньшему, чем ожидается, повышению концентраций дигоксина.

Бепридил, лидокаин при системном применении и хинидин. Концентрации этих препаратов увеличиваются при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Следует быть осторожными и, по возможности, осуществлять терапевтический лекарственный мониторинг концентраций лекарственных средств.

Антибиотики.

Кларитромицин. Ожидается умеренное увеличение AUC кларитромицина в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. У пациентов с нарушением функции почек (при клиренсе креатинина <30 мл/мин) следует рассмотреть возможность уменьшения дозы кларитромицина. Следует быть осторожными при назначении кларитромицина одновременно с лопинавиром/ритонавиром пациентам с нарушением функции печени или почек.

Антинеопластические средства.

Абемациклиб. Концентрация абемациклиба в сыворотке крови может увеличиваться в результате ингибирования CYP3A ритонавиром. Следует избегать одновременного применения абемациклиба и лопинавира/ритонавира. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению абемациклиба. Необходимо тщательное наблюдение за возможными побочными реакциями, связанными с абемациклибом.

Апалутамид. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции лопинавира/ритонавира и потенциальной потере вирусологического ответа. Концентрация апалутамида в сыворотке крови может увеличиваться через ингибирование CYP3A лопинавиром/ритонавиром, что может вызвать серьезные нежелательные явления, в том числе судороги. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и апалутамида противопоказано.

Афатиниб. Ожидается увеличение AUC концентрации афатиниба в плазме крови. Степень увеличения зависит от времени приема ритонавира. Связано с ингибированием BCRP (белка резистентности рака молочной железы/ABCG2) и острым ингибированием P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Следует быть осторожными при назначении афатиниба в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Перед применением ознакомьтесь с инструкцией по медицинскому применению афатиниба. Необходимо наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат афатиниб.

Церитиниб. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A и P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Следует быть осторожными при назначении церитиниба в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Перед применением ознакомьтесь с инструкцией по медицинскому применению церитиниба. Необходимо наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат церитиниб.

Большинство ингибиторов тирозинкиназы, такие как дазатиниб, нилотиниб, винбластин, винкристин. При одновременном назначении повышаются их сывороточные концентрации в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Следует осуществлять тщательное наблюдение за переносимостью этих противораковых средств.

Энкорафениб и ивосидениб. Концентрация этих лекарственных средств в сыворотке крови может увеличиваться через ингибирование CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение потенциально повышает риск возникновения побочных реакций, таких как удлинение QT-интервала.

Ибрутиниб. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A. Сопутствующее назначение ибрутиниба и лопинавира/ритонавира может увеличивать экспозицию ибрутиниба, что потенциально может повысить риск возникновения токсичности, включая риск возникновения синдрома лизиса опухоли. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба и лопинавира/ритонавира.

Если польза от одновременного применения превышает риск, дозу ибрутиниба необходимо уменьшить до 140 мг и внимательно следить за состоянием пациента на предмет появления признаков токсичности.

Нератиниб. Концентрация нератиниба в сыворотке крови может увеличиваться в результате ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременное применение нератиниба и лопинавира/ритонавира противопоказано из-за возможности серьезных и/или угрожающих жизни реакций, включая гепатотоксичность.

Венетоклакс. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A. Сопутствующее назначение венетоклакса и лопинавира/ритонавира может увеличивать показатели экспозиции венетоклакса. Повышается риск возникновения синдрома лизиса опухоли при начальной дозе и в фазе насыщения. Для пациентов, которые завершили фазу насыщения и находятся на поддерживающей суточной дозе венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса не менее чем на 75% при применении с сильными ингибиторами CYP3A. Пациентов необходимо тщательно контролировать на проявления любой токсичности, связанной с венетоклаксом.

Для получения рекомендаций по дозировке венетоклакса, нилотиниба и дазатиниба обратитесь к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Антикоагулянты.

Варфарин. Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром может изменять концентрации в связи с индукцией CYP2C9. Рекомендуется наблюдать за МНО (международным нормализованным отношением).

Ривароксабан. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ривароксабана может увеличивать экспозицию ривароксабана, что приводит к увеличению риска кровотечения. Применение ривароксабана не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующую терапию лопинавиром/ритонавиром.

Дабигатрана этексилат, Эдоксабан. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться в связи с ингибированием P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. При одновременном применении лекарственного средства Алувіа® и прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК), которые транспортируются Р-гликопротеином, но не метаболизируются CYP3A4, включая дабигатрана этексилат и эдоксабан, следует рассмотреть необходимость клинического мониторинга и/или уменьшения дозы ПОАК.

Ворапаксар. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться на 153% в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение ворапаксара с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Противоэпилептические препараты.

Фенитоин. Концентрация фенитоина в равновесном состоянии умеренно снижается в связи с индукцией CYP2C9 и CYP2C19 лопинавиром/ритонавиром. Концентрация лопинавира снижается в связи с индукцией CYP3A фенитоином. Следует быть осторожными при назначении фенитоина в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. При сопутствующем применении с лопинавиром/ритонавиром необходимо следить за уровнями фенитоина. При одновременном применении с препаратом фенитоин возможно предсказать увеличение дозы лопинавира/ритонавира. В клинической практике увеличение дозы не оценивалось.

Лопинавир/ритонавир не следует принимать один раз в сутки в комбинации с препаратом фенитоин.

Карбамазепин и фенобарбитал. Концентрация карбамазепина в сыворотке крови может увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

Концентрация лопинавира может уменьшаться в связи с индукцией CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом. Следует быть осторожными при назначении карбамазепина или фенобарбитала в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Уровни карбамазепина и фенобарбитала необходимо мониторить при одновременном приеме препарата с лопинавиром/ритонавиром. При одновременном применении с карбамазепином или фенобарбиталом можно предсказать увеличение дозы лопинавира/ритонавира. В клинической практике увеличение дозы не оценивалось. Лопинавир/ритонавир не следует принимать один раз в сутки в комбинации с карбамазепином и фенобарбиталом.

Ламотриджин и вальпроат. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ламотриджина было связано со сокращением AUC ламотриджина на 50%, в связи с индукцией глюкуронизации ламотриджина. За пациентами необходимо вести пристальное наблюдение на предмет снижения действия вальпроевой кислоты при одновременном применении лопинавира/ритонавира и вальпроевой кислоты. Для пациентов, которые начинают или прекращают прием лопинавира/ритонавира во время приема поддерживающей дозы ламотриджина: может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, когда лопинавир/ритонавир добавляется, или уменьшение дозы ламотриджина, когда прием лопинавира/ритонавира прекращается. Следовательно, следует проводить мониторинг концентрации ламотриджина в плазме крови, особенно до начала сопутствующего применения лопинавира/ритонавира и в течение первых 2 недель после начала или отмены лопинавира/ритонавира, для определения необходимости изменения дозы ламотриджина. Для пациентов, которые уже принимают лопинавир/ритонавир и начинают принимать ламотриджин, не должно возникнуть необходимости в корректировке рекомендованной схемы увеличения дозы ламотриджина.

Антидепрессанты и анксиолитики.

Тразодон. Одновременное одноразовое применение ритонавира (200 мг дважды в сутки) и тразодона приводило к увеличению концентрации тразодона в плазме крови (AUC увеличивается в 2,4 раза). После одновременного применения тразодона и ритонавира наблюдались такие нежелательные явления, как тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и синкопе. Неизвестно, вызывает ли комбинация лопинавира/ритонавира аналогичное увеличение экспозиции тразодона. Такую комбинацию следует использовать с осторожностью и необходимо рассмотреть возможность уменьшения дозы тразодона.

Протигрибковые средства.

Кетоконазол и итраконазол. Лопинавир/ритонавир может повышать концентрации кетоконазола и итраконазола в плазме крови за счет ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Высокие дозы кетоконазола и итраконазола (> 200 мг/сут) не рекомендуются.

Вориконазол. Концентрация вориконазола может уменьшаться. Одновременного применения вориконазола и низкой дозы ритонавира (100 мг дважды в сутки), содержащейся в лекарственном средстве Алувіа®, следует избегать, если только оценка соотношения пользы и риска не свидетельствует в пользу применения вориконазола пациентом.

Средства для лечения подагры.

Колхицин. Ожидается увеличение концентрации колхицина в 3 раза при применении вместе с лопинавиром/ритонавиром в связи с ингибированием P-гликопротеина и/или CYP3A4 ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с колхицином у пациентов с нарушением функции почек и/или печени противопоказано в связи с возможным развитием серьезных и/или угрожающих жизни реакций, связанных с колхицином, таких как нейромышечная токсичность (включая рабдомиолиз). Если пациентам с нормальной функцией почек и печени рекомендована терапия лопинавиром/ритонавиром, рекомендуется уменьшение дозы колхицина или прекращение его применения. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению колхицина.

Антигистаминные лекарственные средства.

Астемизол, терфенадин. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A, в результате чего можно ожидать повышения плазменных концентраций астемизола и терфенадина. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку возможен риск появления серьезной аритмии.

Антибактериальные средства.

Фуздовая кислота. Концентрация фуздовой кислоты может увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с фуздовой кислотой противопоказано для применения в дерматологической практике в связи с повышенным риском нежелательных явлений, связанных с фуздовой кислотой, особенно рабдомиолизом. При применении для лечения инфекций костей и суставов, когда совместного применения этих препаратов избежать не удается, рекомендуется тщательно наблюдать за пациентом на предмет возможных нежелательных явлений со стороны мышц.

Противотуберкулезные препараты.

Бедаквилин. При одновременном применении бедаквилина 400 мг однократно и лопинавира/ритонавира 400/100 мг дважды в сутки в течение 24 дней концентрация бедаквилина в плазме крови (AUC) увеличивалась на 22% за счет ингибирования CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. Необходимо осторожно применять бедаквилин одновременно с ритонавиром и только в случае, когда польза от одновременного применения превышает риск. Рекомендуется более часто осуществлять мониторинг электрокардиограммы и мониторинг уровня трансаминаз.

Деламанид. При одновременном применении деламанида (100 мг дважды в сутки) с лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг дважды в сутки) концентрация деламанида и его активного метаболита DM-6705 повышалась на 22 и 30% соответственно. В связи с риском удлинения QTc, ассоциированного с DM-6705, если одновременное применение деламанида с лопинавиром/ритонавиром необходимо, рекомендовано проводить мониторинг ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом.

Рифабутин. При одновременном применении рифабутина (150 мг 1 раз в сутки) с лопинавиром/ритонавиром в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутина увеличивались в 3,5 и 5,7 раза соответственно. При сопутствующем применении с лопинавиром/ритонавиром рекомендуемая доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю (например, понедельник, среда и пятница). Необходим усиленный мониторинг на предмет связанных с рифабутином нежелательных реакций, включая нейтропению и увеит, в связи с ожидаемым повышением AUC рифабутина. Пациентам, которые не переносят дозу 150 мг три раза в неделю, рекомендуется дальнейшее уменьшение дозы рифабутина до 150 мг дважды в неделю. Следует помнить, что доза 150 мг дважды в неделю может не обеспечивать оптимальную AUC рифабутина, приводя, таким образом, к риску возникновения резистентности к рифабутину и, как следствие, неэффективного лечения. Корректировать дозу лопинавира/ритонавира не нужно.

Рифампицин. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с рифампицином не рекомендуется, поскольку наблюдается существенное снижение концентраций лопинавира в связи с индукцией CYP3A рифампицином. Корректировка дозы лопинавира/ритонавира до 400 мг/400 мг (т.е. лопинавир/ритонавир 400/100 мг + ритонавир 300 мг) дважды в сутки позволила устранить индуцирующее действие рифампицина на CYP3A4. Однако такая корректировка дозы может быть связана с повышением уровней АЛТ/АСТ и с увеличением частоты расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта. Следовательно, такой комбинации следует избегать, если только в ней нет четкой необходимости. Если избежать такого одновременного применения препаратов невозможно, увеличенные до 400 мг/400 мг дважды в сутки дозы лопинавира/ритонавира могут назначаться в комбинации с рифампицином при условии тщательного наблюдения за безопасностью и концентрацией препарата в крови. Дозу лопинавира/ритонавира нужно повышать постепенно только после начала приема рифампицина.

Антипсихотические средства.

Луразидон. Ожидается повышение концентраций луразидона в результате ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Сопутствующее назначение с луразидоном противопоказано.

Пимозид. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A, в результате чего ожидается повышение концентрации пимозида в крови. Одновременное применение этих препаратов может повысить риск возникновения серьезных гематологических нарушений и других серьезных побочных реакций.

Кветиапин. В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром, ожидается увеличение концентраций кветиапина. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и кветиапина противопоказано, поскольку может привести к повышению токсичности, связанной с кветиапином.

Бензодиазепины.

Мидазолам. Лопинавир/ритонавир не следует назначать в комбинации с мидазоламом, принимаемым перорально, или назначать с осторожностью с мидазоламом для парентерального введения в связи с повышением AUC мидазолама в 13 раз при его пероральном приеме и в 4 раза при парентеральном введении. В случае назначения лопинавира/ритонавира в комбинации с мидазоламом для парентерального введения, применение такой комбинации должно происходить в отделении интенсивной терапии или аналогичном учреждении, обеспечивающем возможность тщательного клинического мониторинга и лечения в случае угнетения дыхания и/или длительного седативного эффекта. Необходимо рассмотреть возможность корректировки дозы мидазолама, особенно в случае назначения более одной дозы мидазолама.

Бета2-адреномиметики (длительного действия).

Сальбутамол. Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Блокаторы кальциевых каналов.

Фелодипин, нифедипин, никардипин. Лопинавир/ритонавир может повышать их концентрации в плазме крови в связи с ингибированием CYP3A. При одновременном применении этих лекарственных средств с лопинавиром/ритонавиром рекомендуется клинический мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений.

Кортикостероиды.

Дексаметазон. Концентрация лопинавира может уменьшаться в связи с индукцией CYP3A дексаметазоном. При одновременном применении лопинавира/ритонавира с дексаметазоном рекомендуется проводить клинический мониторинг антивирусного эффекта.

Флутиказона пропионат (ингаляционно, интраназально или в виде инъекций), будесонид, триамцинолон. При одновременном применении флутиказона пропионата интраназально в дозе 50 мкг 4 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови и снижение уровня кортизола на 86%. Больший эффект ожидается при ингаляционном применении флутиказона пропионата. Сообщалось о явлениях, связанных с системным действием кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адренальную супрессию, у пациентов, получавших ритонавир и флутиказона пропионат в форме ингаляций или интраназально. Это также может быть характерным и для других кортикостероидов, метаболизирующихся путем СYP3A4, например, будесонида и триамцинолона. Следовательно, одновременное применение лопинавира/ритонавира и глюкокортикостероидов не рекомендуется, если только потенциальная польза от лечения не превышает риски возникновения явлений, связанных с системным действием кортикостероидов. Необходимо рассмотреть возможность уменьшения дозы глюкокортикостероидов с тщательным мониторингом местных и системных явлений или переход на глюкокортикостероиды, которые не являются субстратами CYP3A4 (например, беклометазон). Кроме того, в случае отмены глюкокортикостероидов может потребоваться более длительное, чем обычно, постепенное снижение дозы.

Ингибиторы фосфодиэстеразы.

Аванафил. Одновременное применение ритонавира 600 мг дважды в сутки с аванафилом приводило к повышению концентрации аванафила в плазме крови (AUC) в 13 раз в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Сопутствующее применение аванафила с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.

Тадалафил. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с тадалафилом для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано, поскольку концентрация тадалафила в крови увеличивается в 2 раза в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

Силденафил. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с силденафилом для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано, поскольку концентрация тадалафила в крови увеличивается в 11 раз в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

Следует с осторожностью применять силденафил, тадалафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, которые применяют лопинавир/ритонавир, с тщательным мониторингом на предмет возникновения побочных явлений, включая такие, как артериальная гипотензия, синкопе, изменения зрения и пролонгированная эрекция. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов, а дозы тадалафила не должны превышать 10 мг каждые 72 часа.

Варденафил. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с варденафилом противопоказано, поскольку концентрация варденафила в крови увеличивается в 49 раз в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

Антагонисты рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона.

Элаголикс. Одновременное применение элаголикса с лопинавиром/ритонавиром может увеличить экспозицию элаголикса в результате ингибирования OATP, CYP3A и P-gp. Известны серьезные побочные реакции при применении элаголикса, такие как суицидальные мысли и повышение уровня печеночных трансаминаз. Кроме того, элаголикс является слабым/умеренным индуктором CYP3A, что может привести к снижению экспозиции лопинавира/ритонавира. Обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства элаголикс относительно дозировки при применении с сильными ингибиторами CYP3A4.

Ингибиторы киназы (также см. Антинеопластические средства выше).

Фостаматиниб. Одновременное применение фостаматиниба с лопинавиром/ритонавиром может увеличить экспозицию метаболита R406 фостаматиниба, что приводит к дозозависимым побочным реакциям, таким как гепатотоксичность и нейтропения.

Алкалоиды спорыньи.

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин. Плазменные концентрации могут увеличиваться через ингибирование CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку это может привести к острой токсичности спорыньи, в том числе вазоспазму и ишемии.

Средства, действующие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Цизаприд. Плазменная концентрация цизаприда может увеличиваться в результате ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку может повыситься риск возникновения серьезной аритмии.

Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С.

Элбасвир/гразопревир. Плазменные концентрации могут увеличиваться в результате ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано.

Глекапревир/пирбентрасвир. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться в результате ингибирования P-gp, BCRP и OATP1B лопинавиром/ритонавиром. Не рекомендуется одновременное применение глекапревира/пирбентрасвира и лопинавира/ритонавира из-за риска повышения АЛТ, связанного с повышением концентрации глекапревира в плазме крови.

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него. Для паритапревира повышается AUC в 2,17 раза, Cmax в 2,04 раза, Cmin в 2,36 раза. Экспозиция паритапревира может увеличиваться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение не рекомендовано.

Софосбувир/велтапасвир/воксилапревир. Концентрация софосбувира, велтапасвира и воксилапревира в сыворотке крови может увеличиваться в результате ингибирования P-gp, BCRP и OATP1B1/3 лопинавиром/ритонавиром. Однако только увеличение экспозиции воксилапревира считается клинически значимым. Не рекомендовано одновременно применять лопинавир/ритонавир и софосбувир/велтапасвир/воксилапревир.

Ингибитор протеазы вируса гепатита С.

Боцепревир. Одновременное применение боцепревира (800 мг 3 раза в сутки) и лопинавира/ритонавира привело к снижению AUC боцепревира на 45% и AUC лопинавира на 34%. Не рекомендуется одновременное применение лопинавира/ритонавира и боцепревира.

Симепревир. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и симепревира может увеличивать концентрацию симепревира в плазме крови (AUC) в 7,2 раза. Не рекомендуется одновременное применение лопинавира/ритонавира и симепревира.

Телапревир. Одновременное применение телапревира 750 мг 3 раза в сутки и лопинавира/ритонавира приводит к снижению AUC телапревира на 54%, максимальная и минимальная концентрация в плазме крови снижается на 53% и 52% соответственно, в то время как показатели концентрации лопинавира не изменяются. Не рекомендуется одновременно применять лопинавир/ритонавир и телапревир.

Растительные препараты.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Пациентам, получающим терапию лопинавиром/ритонавиром, не следует применять препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), из-за риска снижения плазменных концентраций ингибиторов протеазы в результате индукции CYP3A препаратами зверобоя, что, в свою очередь, может привести к снижению клинической эффективности и развитию резистентности к лопинавиру или к классу ингибиторов протеазы. Если пациент уже принимает зверобой продырявленный, его необходимо отменить и, по возможности, проверить уровни вирусной нагрузки. После отмены зверобоя продырявленного уровни лопинавира и ритонавира могут повыситься. Может потребоваться корректировка дозы лопинавира/ритонавира. Индуцирующий эффект может сохраняться по крайней мере 2 недели после прекращения лечения с использованием зверобоя продырявленного. Следовательно, можно безопасно начинать прием лопинавира/ритонавира через 2 недели после отмены зверобоя продырявленного.

Иммунодепрессанты.

Циклоспорин, сиролимус (рапамицин) и такролимус. Одновременный прием с лопинавиром/ритонавиром может повысить их концентрации в крови в результате индукции CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется чаще определять терапевтическую концентрацию этих препаратов до стабилизации плазменных уровней этих лекарственных средств.

Гиполипидемические средства.

Ловастатин и симвастатин. Комбинация этих веществ с лопинавиром/ритонавиром противопоказана, поскольку при одновременном применении значительно повышаются концентрации ловастатина и симвастатина в крови в результате индукции CYP3A лопинавиром/ритонавиром, что может вызвать миопатию, включая рабдомиолиз.

Ломитапид. Сильные ингибиторы CYP3A4 повышают экспозицию ломитапида примерно в 27 раз. Ожидается, что ингибирование CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром будет повышать концентрацию ломитапида. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с ломитапидом противопоказано.

Аторвастатин менее метаболизируется CYP3A. При одновременном применении с аторвастатином отмечалось увеличение Cmax и AUC аторвастатина в среднем в 4,7 и 5,9 раза соответственно. Комбинация лопинавира/ритонавира с аторвастатином не рекомендуется. Если существует безусловная необходимость в применении аторвастатина, следует принимать минимальную возможную дозу аторвастатина при тщательном мониторинге безопасности.

Розувастатин. При одновременном применении с розувастатином в дозе 20 мг один раз в сутки отмечалось увеличение Cmax и AUC розувастатина в среднем в 5 и 2 раза соответственно. Хотя розувастатин слабо метаболизируется CYP3A4, наблюдалось увеличение его плазменных концентраций. Механизм этого взаимодействия может объясняться ингибированием транспортных белков. При сопутствующем применении лопинавира/ритонавира и розувастатина необходимо быть осторожными и рассмотреть возможность применения сниженных доз.

Флувастатин или правастатин. Клинически значимое взаимодействие не ожидается. Правастатин не метаболизируется изоферментом CYP450. Флувастатин частично метаболизируется CYP2C9. В случаях, когда показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Опиоиды.

Бупренорфин. 16 мг 1 раз в сутки. Коррекция дозы не требуется.

Метадон. Лопинавир/ритонавир снижает концентрацию метадона в плазме крови. Рекомендуется мониторинг концентрации метадона в плазме крови.

Пероральные контрацептивы.

Этинилэстрадиол. В случае одновременного применения лопинавира/ритонавира с контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (независимо

Особенности применения.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями.

Нарушения функции печени.

Безопасность и эффективность лопинавира/ритонавира у пациентов с выраженным нарушением функции печени не установлена. Лопинавир/ритонавир противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени.

У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. При одновременной противовирусной терапии гепатитов В или С следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

У пациентов с ранее существовавшими нарушениями функции печени, включая хронический гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышенная частота развития нарушений функции печени; за такими пациентами следует устанавливать тщательный контроль в соответствии со стандартной практикой. При появлении симптомов ухудшения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Сообщалось о повышении активности трансаминаз с одновременным повышением уровней билирубина или без него у пациентов с ВИЧ-1 моноинфекцией или у пациентов, получавших постконтактную профилактику, уже на 7-й день после начала применения лопинавира/ритонавира в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях нарушения функции печени были серьезными.

Перед началом применения лопинавира/ритонавира следует провести соответствующие лабораторные анализы и осуществлять тщательное наблюдение за пациентами во время лечения.

Нарушения функции почек.

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, увеличение плазменных концентраций у пациентов с нарушением функции почек не ожидается. Поскольку лопинавир и ритонавир имеют высокую степень связывания с белками плазмы, маловероятно, что они будут удаляться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Гемофилия.

Были сообщения о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией типа А и B, получавших ингибиторы протеазы. Некоторым пациентам назначали дополнительный фактор VIII. В более чем половине указанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжали или возобновляли после его прерывания. Предполагалась причинно-следственная связь, хотя механизм действия не был объяснен. Поэтому пациенты с гемофилией должны быть осведомлены о возможности повышенной кровоточивости.

Панкреатит.

Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, получавших лекарственное средство Алувіа®, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев пациенты ранее страдали панкреатитом и/или принимали другие лекарственные средства, которые могли способствовать развитию панкреатита. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск повышения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может увеличиваться.

Необходимо учитывать возможность развития панкреатита при наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений лабораторных показателей (повышение липазы или амилазы в сыворотке крови). Пациентов, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, следует обследовать, а при установлении диагноза панкреатита терапию лопинавиром/ритонавиром необходимо прекратить.

Синдром восстановления иммунной системы.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы, вызывающая тяжелые клинические состояния или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит (cytomegalovirus retinitis), генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci). Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости назначать соответствующее лечение.

Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (например, болезнь Грейвса), которые возникали в условиях восстановления иммунитета, однако время их появления было различным, и они могли проявляться спустя много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз.

Несмотря на то, что этиология является многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще встречались у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и/или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Пациенту необходимо рекомендовать обратиться к врачу, если он ощущает боль в суставах, скованность в суставах или трудности при движении.

Удлинение интервала PR.

Лопинавир/ритонавир вызывал незначительное асимптоматическое удлинение интервала PR у некоторых пациентов. На фоне приема лопинавира/ритонавира были единичные сообщения об атриовентрикулярной блокаде II или III степени у пациентов с сопутствующими органическими поражениями сердца и существующими нарушениями проводимости, а также у пациентов, получавших лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал PR (например, верапамил или атазанавир). Лопинавир/ритонавир следует применять с осторожностью у таких пациентов.

Вес и метаболические параметры.

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, есть свидетельства того, что в некоторых случаях это стало результатом лечения, тогда как не было получено убедительных доказательств, связывающих увеличение массы тела с определенным способом лечения. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными правилами лечения ВИЧ-инфекции. Нарушения уровня липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой.

Сахарный диабет/гипергликемия.

Впервые диагностированные случаи сахарного диабета, гипергликемии или обострения существующего сахарного диабета отмечались у пациентов, которым назначали ингибиторы протеазы. В некоторых случаях гипергликемия наблюдалась в тяжелой форме, а иногда сопровождалась кетоацидозом. Многие пациенты имели сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали проведения терапии препаратами, которые могли привести к развитию сахарного диабета или гипергликемии. Необходимо мониторировать уровень глюкозы в крови.

Перераспределение жировой ткани и метаболические нарушения.

Комбинированная антиретровирусная терапия у ВИЧ-инфицированных пациентов ассоциировалась с перераспределением жировой ткани (липодистрофия), включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличение внутреннего и висцерального жира, гипертрофию молочной железы и накопление дорсоцервикального жира (буйволиный горб). Механизм такого влияния полностью не установлен. Более высокий риск липодистрофии был связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и с факторами, связанными с препаратом, такими как более длительная антиретровирусная терапия и связанные с ней нарушения обмена веществ. Клиническое обследование должно включать оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани, определение концентрации липидов и глюкозы в плазме крови в период лечения.

Резистентность/перекрестная резистентность.

Были выявлены различные степени перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы. Эффективность применения лопинавира/ритонавира у пациентов, ранее принимавших ингибиторы протеазы в составе антиретровирусной терапии, изучается.

Повышение уровня липидов.

Лечение лопинавиром/ритонавиром приводило к повышению, иногда значительному, концентрации общего холестерина и триглицеридов в плазме крови, содержание которых необходимо определять до начала и через одинаковые интервалы во время терапии лопинавиром/ритонавиром. Особое внимание следует уделять пациентам с высокими начальными значениями и с нарушением липидного обмена в анамнезе.

Применение у пожилых людей.

Клинические исследования лопинавира/ритонавира не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше для определения различий между ними и молодыми пациентами. В целом, необходимо быть осторожным при применении лопинавира/ритонавира пожилым пациентам, у которых чаще наблюдаются снижение функции печени, почек, сердечной функции, развитие сопутствующих заболеваний или появление другой лекарственной взаимодействия.

Применение в педиатрической практике.

Для таких детей применяют лопинавир/ритонавир в форме раствора для перорального применения. У ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 14 дней до 12 лет профиль побочных реакций во время клинических исследований был таким же, как у взрослых пациентов. Оценка противовирусного действия лопинавира/ритонавира у детей продолжается в клинических испытаниях. Лопинавир/ритонавир не должен применяться детям один раз в день.

Другое.

Следует соблюдать особую осторожность при назначении лопинавира/ритонавира одновременно с лекарственными средствами, которые вызывают удлинение интервала QT, такими как хлорфенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин. Применение лопинавира/ритонавира может увеличивать концентрацию совместно принимаемых средств и вызывать соответствующие нежелательные реакции со стороны сердца.

Лекарственное средство Алувіа® не является средством для окончательного излечения от ВИЧ-инфекции или СПИДа. У лиц, принимающих лопинавир/ритонавир, все еще возможен риск развития инфекций или других заболеваний, связанных с ВИЧ и СПИДом.

Натрий.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

В целом, при принятии решения о назначении антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, соответственно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, следует учитывать данные исследований на животных, а также данные клинической практики у беременных женщин, чтобы охарактеризовать безопасность для плода.

Лопинавир/ритонавир был оценен более чем у 3000 беременных женщин, включая более 1000 женщин в первом триместре беременности.

В пострегистрационном регистре «Antiretroviral Pregnancy Registry», основанном в 1989 году, не было сообщений о врожденных дефектах у детей, рожденных от более 1000 женщин, принимавших лопинавир/ритонавир в первом триместре беременности. Распространенность врожденных дефектов после приема лопинавира в любом триместре сопоставима с распространенностью в общей популяции. Не было выявлено никаких типичных врожденных дефектов, имевших бы общую этиологию. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. На основании указанных данных можно сделать вывод, что риск дефектов развития у людей маловероятен. При клинических показаниях лопинавир может использоваться во время беременности.

Кормление грудью.

Исследования на крысах показали, что лопинавир экскретируется в грудное молоко. Неизвестно, экскретируется ли этот лекарственный препарат в молоко матери. Общая рекомендация заключается в том, что ВИЧ-инфицированные женщины не должны кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Фертильность.

Исследования на животных не продемонстрировали какого-либо влияния на фертильность. Данные о влиянии лопинавира/ритонавира на фертильность человека отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить, что при лечении лопинавиром/ритонавиром отмечались случаи возникновения тошноты, сонливости и головокружения.

Способ применения и дозы.

Лопинавир/ритонавир должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Таблетки следует глотать целиком, не разжёвывать, не делить и не измельчать.

Взрослые.

400/100 мг (2 таблетки по 200/50 мг) 2 раза в сутки независимо от приёма пищи или
800/200 мг (4 таблетки по 200/50 мг) 1 раз в сутки независимо от приёма пищи — пациентам с менее чем тремя мутациями, ассоциированными с лопинавиром. Недостаточно данных для рекомендаций по применению препарата 1 раз в сутки у взрослых пациентов с тремя и более мутациями, ассоциированными с лопинавиром.

Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином.

Сопутствующая терапия:

Омепразол и ранитидин. Алувия® может применяться в комбинации с препаратами, снижающими кислотность желудка (омепразол и ранитидин), без коррекции дозы.

Эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир. Следует рассмотреть необходимость увеличения дозы лопинавира/ритонавира до 500/125 мг два раза в сутки (2 таблетки по 200/50 мг и 1 таблетка по 100/25 мг) при применении в комбинации с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром у пациентов, ранее получавших лечение и у которых можно ожидать снижение чувствительности к лопинавиру (данные о предыдущем лечении или лабораторные данные). Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки в комбинации с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром.

Дети от 2 лет

Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки у детей.

Детям с массой тела 40 кг и более или с площадью поверхности тела (ППТ)* 1,4 м² и более применяют взрослую дозу — 400/100 мг два раза в сутки. Рекомендуемые дозы для детей с массой тела менее 40 кг или с ППТ от 0,5 до 1,4 м², которые могут проглотить таблетку целиком, см. в таблице 1 и 2 ниже. Детям, которые не могут проглотить таблетки, следует применять лопинавир/ритонавир (Калетра) в форме раствора для перорального применения.

Таблица 1

Дозировка лекарственного средства Алувия® в зависимости от массы тела и ППТ

(без сопутствующего применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира)

Масса тела (кг)	ППТ (м2)	Рекомендуемая доза (мг) два раза в сутки. Необходимая доза может быть достигнута путем использования двух форм лекарственного средства Алувия®: 100/25 мг и 200/50 мг.
15 до 25 кг	≥ 0,5 до < 0,9	200/50 мг
> 25 до 35 кг	≥ 0,9 до < 1,4	300/75 мг
> 35 кг	≥ 1,4	400/100 мг

* Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле:

ППТ (м2) = √

(рост (см) × масса тела (кг) / 3600)

Дети в возрасте до 2 лет: безопасность и эффективность лекарственного средства Алувіа® у детей в возрасте до 2 лет не установлена. Существуют ограниченные данные о фармакокинетике лопинавира/ритонавира в данной популяции, однако рекомендации по дозировке сделать невозможно.

Совместное применение с эфавирензом, невирапином, нелфинавиром или ампренавиром:

Таблица 2

Дозировка лекарственного средства Алувіа® в зависимости от ППТ

(при совместном применении с эфавирензом, невирапином, нелфинавиром или ампренавиром)

ППТ (м2)	Рекомендуемая доза (мг) два раза в сутки. Необходимая доза может быть достигнута путем использования двух форм лекарственного средства Алувия®: 100/25 мг и 200/50 мг.
≥ 0,5 до < 0,8	200/50 мг
≥ 0,8 до < 1,2	300/75 мг
≥ 1,2 до < 1,4	400/100 мг
≥ 1,4	500/125 мг

Пациенты с нарушением функции печени: у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени концентрация лопинавира в плазме крови повышается примерно на 30 %, что не имеет клинического значения. Данные по пациентам с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют — лопинавир/ритонавир не должен применяться у таких пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек: поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, увеличение плазменных концентраций у пациентов с нарушением функции почек не ожидается. Поскольку лопинавир и ритонавир имеют высокую степень связывания с белками плазмы, маловероятно, что они будут удаляться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Беременность и послеродовой период: коррекция дозы не требуется. Прием лопинавира/ритонавира один раз в день не показан беременным женщинам из-за отсутствия фармакокинетических и клинических данных.

Дети.

Применение данной лекарственной формы детям в возрасте до 2 лет не рекомендуется.

Передозировка.

На данный момент клинический опыт острого отравления лекарственным средством Алувіа® у людей ограничен. Специфического антидота для лекарственного средства Алувіа® при передозировке не существует. Лечение передозировки лекарственным средством Алувіа® должно включать общую поддерживающую терапию на фоне наблюдения за жизненно важными функциями организма и клиническим состоянием больного. При необходимости проводят промывание желудка для удаления неабсорбированного активного вещества. Применение активированного угля также может быть вспомогательным средством для выведения неабсорбированного активного вещества. Поскольку Алувіа® активно связывается с белками плазмы, проведение диализа не приведет к значительному удалению активного вещества из организма.

Побочные реакции.

Безопасность лопинавира/ритонавира изучалась более чем у 2600 пациентов в клинических исследованиях II–IV фаз, из которых более 700 пациентов получали дозу 800/200 мг (4 таблетки) один раз в сутки. В сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) лопинавир/ритонавир в некоторых исследованиях применялся в комбинации с эфавирензом или невирапином. В ходе клинических испытаний часто сообщали о следующих побочных реакциях, связанных с терапией лопинавиром/ритонавиром: диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Риск развития диареи может быть выше при приеме лопинавира/ритонавира по схеме один раз в сутки. Диарея, тошнота и рвота могут возникать в начале лечения, тогда как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиваться позже. Нежелательные явления, возникавшие во время лечения, привели к преждевременному выходу из исследования в 7 % случаев в ходе исследований II–IV фаз.

Важно отметить, что у пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, отмечались случаи панкреатита, в том числе у тех, у кого развивалась гипертриглицеридемия. Кроме того, поступали единичные сообщения о удлинении интервала PR при терапии лопинавиром/ритонавиром.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в пострегистрационный период у взрослых пациентов и детей.

Сообщали о побочных реакциях от умеренной до тяжелой степени тяжести независимо от оценки причинно-следственной связи в каждом отдельном случае. Ниже приведены побочные реакции, сгруппированные по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (более 10 %), часто (1–10 %), нечасто (0,1–1 %), редко (0,01–0,1 %).

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекция верхних дыхательных путей; часто — инфекция нижних дыхательных путей, инфекции кожи, включая флегмону, фолликулит и фурункулез.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия; редко — спленомегалия.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — повышенная чувствительность, включая крапивницу и ангионевротический отек; нечасто — синдром иммунной реактивации.

Эндокринные расстройства: нечасто — мужской гипогонадизм.

Нарушения метаболизма и питания: часто — нарушения уровня глюкозы в крови, включая сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гипохолестеринемия, снижение массы тела, снижение аппетита; нечасто — увеличение массы тела, повышение аппетита, лактоацидоз.

Психические расстройства: часто — тревожное состояние; нечасто — снижение либидо, необычные сновидения.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль (включая мигрень), нейропатия (включая периферическую нейропатию), головокружение, бессонница; нечасто — судороги, потеря или изменение вкусовых ощущений, тремор, церебральный инфаркт.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — нарушение зрения.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто — шум в ушах, гиперакузия, головокружение.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — инфаркт миокарда вследствие атеросклероза, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана сердца, ощущение сердцебиения, мерцание предсердий, ортостатическая гипотензия, вазодилатация, стенокардия.

Нарушения со стороны сосудов: часто — артериальная гипертензия; нечасто — тромбоз глубоких вен.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, тошнота; часто — панкреатиты, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит и колит, рвота, боль в животе (в верхней и нижней частях), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм, расстройства желудочно-кишечного тракта; нечасто — желудочно-кишечные кровотечения, включая язвенное поражение желудка и кишечника, дуоденит, гастрит и ректальное кровотечение, стоматит и язвы слизистой оболочки полости рта, недержание кала, запор, сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гепатиты, включая повышение АСТ, АЛТ и ГГТ; нечасто — жировая дистрофия печени, гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия; частота неизвестна — желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, включая макулопапулезную сыпь, сыпь/дерматит, включая экзему и себорейный дерматит, ночная потливость, зуд; нечасто — алопеция, капилляропатия, васкулит; частота неизвестна — синдром Стивенса–Джонсона, многоформная эритема.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия, боли в мышцах и костях, включая артралгию и боль в спине, нарушения со стороны мышц, такие как слабость и спазмы; нечасто — рабдомиолиз, остеонекроз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — снижение клиренса креатинина, нефрит, гематурия, почечная недостаточность; частота неизвестна — нефролитиаз.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: часто — эректильная дисфункция, нарушения менструального цикла — аменорея, меноррагия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто — утомляемость, включая астению.

Описание отдельных побочных реакций.

Сообщалось о случаях синдрома Кушинга у пациентов, получавших ритонавир и пропионат флутиказона в форме ингаляций или интраназально. Это также характерно для других кортикостероидов, метаболизирующихся путем CYP3A4, например, будесонида.

Сообщалось о повышении уровня креатинфосфокиназы (КФК), миалгии, миозите и редко — о рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ).

Метаболические параметры.

При антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела, а также повышаться уровни липидов и глюкозы в крови.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или оппортунистические инфекции. Также отмечались аутоиммунные расстройства (например, болезнь Грейвса), однако время их возникновения было различным, и они могли проявляться спустя несколько месяцев после начала лечения.

Также отмечались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции или при длительной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами (КАРТ). Частота таких явлений неизвестна.

Дети.

У детей профиль побочных реакций и переносимость препарата были такими же, как и у взрослых пациентов.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

Упаковка.

Алувіа® 200 мг/50 мг. По 120 таблеток в флаконах, закрытых крышками. По 1 флакону в картонной коробке.

Алувіа® 100 мг/25 мг. По 60 таблеток в флаконах, закрытых крышками. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Эббви Дойчленд ГмбХ унд Ко. КГ
Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Кнольштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия
Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany