Aliter

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ALITER (ALITER)

Composizione:

principio attivo: perindopril (perindopril);

1 compressa contiene 4 mg di perindopril terbutilammina, corrispondente a 3,338 mg di perindopril,

oppure 8 mg di perindopril terbutilammina, corrispondente a 6,676 mg di perindopril;

eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde, biconvesse, di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), formulazioni monocomponenti.

Perindopril. Codice ATC C09A A04.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Perindopril è un inibitore dell’enzima convertitore dell’angiotensina I in angiotensina II (ACE). L’enzima convertitore, o chinasi, è un’esopeptidasi che permette la trasformazione dell’angiotensina I nell’angiotensina II, un potente vasocostrittore, e che inoltre causa la degradazione del vasodilatatore bradichinina in un eptapeptide inattivo. L’inibizione dell’ACE determina una riduzione della concentrazione di angiotensina II nel plasma, un aumento dell’attività reninica plasmatica (a causa dell’inibizione del feedback negativo sul rilascio di renina) e una riduzione della secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE inattiva la bradichinina, l’inibizione dell’ACE determina anche un aumento dell’attività del sistema callicreina-chininico circolante e locale (e quindi anche un’attivazione del sistema delle prostaglandine). Questo meccanismo d’azione è responsabile della riduzione della pressione arteriosa indotta dagli inibitori dell’ACE e in parte anche della comparsa di alcuni effetti collaterali (ad esempio la tosse).

Il perindopril terbutilammina agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano attività nell’inibizione dell’ACE in condizioni sperimentali.

Ipertensione arteriosa.

Il perindopril riduce efficacemente la pressione arteriosa in tutti i gradi di ipertensione arteriosa: lieve, moderata e grave; la riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica si osserva sia in posizione supina che eretta.

Il perindopril riduce la resistenza vascolare periferica, determinando una riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza, aumenta il flusso ematico periferico senza influire sulla frequenza cardiaca.

Solitamente aumenta anche il flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) generalmente non cambia.

L’effetto antiipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dopo una singola somministrazione e persiste per almeno 24 ore: il rapporto T/R (trough/peak – efficacia minima/massima nel corso della giornata) del perindopril è compreso tra l’87% e il 100%.

La pressione arteriosa si riduce rapidamente. Nei pazienti in cui si osserva un effetto dopo l’applicazione del medicinale, la normalizzazione della pressione arteriosa avviene entro un mese e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi.

In caso di interruzione del trattamento con perindopril, non si verifica un effetto di rebound.

Il perindopril riduce l’ipertrofia del ventricolo sinistro.

Studi clinici hanno dimostrato che il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie. Migliora l’elasticità delle arterie di grosso calibro e riduce il rapporto tra spessore della parete e lume vascolare nelle piccole arterie.

La terapia aggiuntiva con un diuretico tiazidico mostra un effetto sinergico. La combinazione di un inibitore dell’ACE e di un diuretico tiazidico riduce inoltre il rischio di ipokaliemia indotta dal diuretico.

Scompenso cardiaco.

Il perindopril terbutilammina riduce il carico di lavoro cardiaco riducendo il pre- e post-carico.

Studi condotti su pazienti con scompenso cardiaco hanno dimostrato:

• riduzione della pressione di riempimento del ventricolo destro e sinistro;
• riduzione della resistenza periferica sistemica;
• aumento dell’indice cardiaco e miglioramento dell’eiezione cardiaca.

In studi comparativi, la prima somministrazione di 2 mg di perindopril a pazienti con scompenso cardiaco di grado lieve e moderato non è stata associata a una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa rispetto al placebo.

Pazienti con anamnesi di patologie cerebrovascolari.

Lo studio clinico internazionale multicentrico, doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo PROGRESS ha dimostrato i vantaggi di un trattamento di 4 anni con perindopril (come monoterapia o in combinazione con indapamide) nella prevenzione dell’ictus ricorrente in pazienti con anamnesi di patologie cerebrovascolari.

L’endpoint primario era l’ictus.

Dopo 2 settimane (periodo di run-in) di assunzione di perindopril terbutilammina alla dose di 2 mg una volta al giorno e successive 2 settimane alla dose di 4 mg una volta al giorno, 6105 pazienti sono stati randomizzati in due gruppi: un gruppo ha assunto placebo (n=3054), l’altro ha assunto perindopril terbutilammina 4 mg come monoterapia o in combinazione con indapamide (n=3051). L’indapamide è stato aggiunto ai pazienti con indicazioni alla terapia diuretica e senza controindicazioni al suo utilizzo.

Questo trattamento è stato somministrato in aggiunta alla terapia tradizionale per l’ictus e/o ipertensione arteriosa o per qualsiasi altra condizione patologica.

Tutti i pazienti inclusi nello studio avevano un’anamnesi di patologie cerebrovascolari (ictus o attacco ischemico transitorio) negli ultimi 5 anni. La pressione arteriosa non era un criterio di inclusione nello studio: 2916 pazienti avevano ipertensione arteriosa, 3189 avevano pressione arteriosa normale.

Dopo un periodo medio di osservazione di 3,9 anni, la pressione arteriosa (sistolica/diastolica) si è ridotta in media di 9,0/4,0 mmHg e il rischio di ictus ricorrenti (sia ischemici che emorragici) si è ridotto significativamente del 28% (IC 95% [17;38], p<0,0001) rispetto ai pazienti che assumevano placebo (10,1% contro 13,8%).

È stato inoltre osservato un significativo riduzione del rischio di:

• ictus letale o invalidante (4% contro 5,9%, corrispondente a una riduzione del rischio del 33%);
• numero totale di eventi cardiovascolari significativi, costituiti da morte cardiovascolare, infarto miocardico non letale e ictus non letale (15% contro 19,8%, corrispondente a una riduzione del rischio del 26%);
• demenza causata da ictus (1,4% contro 2,1%, corrispondente a una riduzione del rischio del 34%) e gravi disturbi cognitivi causati da ictus (1,6% contro 2,8%, corrispondente a una riduzione del rischio del 45%);
• eventi coronarici significativi, inclusi infarto miocardico non letale o esito letale dovuto a malattia coronarica (MCI) (3,8% contro 5%, corrispondente a una riduzione del rischio del 26%).

Questi vantaggi terapeutici sono stati osservati nei pazienti indipendentemente dalla presenza/assenza di ipertensione arteriosa, dall’età, dal sesso, dal tipo di ictus o dalla presenza di diabete. I risultati dello studio PROGRESS hanno mostrato che dopo 5 anni di trattamento si può prevenire un ictus ogni 23 pazienti e una complicanza cardiovascolare grave ogni 18 pazienti.

Pazienti con cardiopatia ischemica stabile (MCI)

EUROPA è uno studio clinico internazionale multicentrico, randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 4 anni. 12218 pazienti di età superiore a 18 anni sono stati randomizzati in due gruppi: 6110 pazienti hanno assunto 8 mg di perindopril terbutilammina e 6108 pazienti hanno assunto placebo. Hanno partecipato allo studio pazienti con MCI confermata e senza sintomi clinici di scompenso cardiaco. Nel complesso, il 90% dei pazienti aveva avuto in anamnesi un infarto miocardico e/o un intervento di rivascolarizzazione. La maggior parte dei pazienti nello studio assumeva perindopril in aggiunta alla terapia standard: antiaggreganti, farmaci ipolipemizzanti e beta-bloccanti.

Il criterio primario di efficacia è stata la valutazione combinata di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non letale e/o arresto cardiaco con successivo riavvio. L’uso di perindopril alla dose di 8 mg una volta al giorno ha determinato una riduzione assoluta statisticamente significativa del 1,9% dell’endpoint primario dello studio (riduzione del rischio relativo del 20%, IC 95% [9,4; 28,6] – p<0,001).

Nei pazienti con infarto miocardico e/o rivascolarizzazione in anamnesi si è osservata una riduzione assoluta del 2,2% dell’endpoint primario, corrispondente a una riduzione del rischio relativo del 22,4% (IC 95% [12,0; 31,6] – p<0,001) rispetto al placebo.

Applicazione in età pediatrica.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di perindopril nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

In uno studio clinico aperto senza gruppi di confronto, 62 bambini di età compresa tra 2 e 15 anni, con VFG > 30 ml/min/1,73 m², hanno ricevuto perindopril in una dose media di 0,07 mg/kg. La dose del medicinale è stata adattata individualmente, aumentando fino a un massimo di 0,135 mg/kg/die in base al profilo del paziente e alla risposta della pressione arteriosa al trattamento. 59 pazienti hanno partecipato allo studio per 3 mesi, 36 pazienti hanno proseguito il trattamento per almeno 24 mesi (la durata media dello studio è stata di 44 mesi). La pressione arteriosa sistolica e diastolica è rimasta stabile (dal momento dell’inclusione del paziente nello studio all’ultima visita) nei pazienti precedentemente trattati con altri farmaci antiipertensivi e si è ridotta nei pazienti non precedentemente trattati. Più del 75% dei bambini aveva una pressione arteriosa sistolica e diastolica inferiore al 95° percentile durante l’ultima visita nello studio. Il profilo di sicurezza nell’uso pediatrico corrispondeva al noto profilo di sicurezza del perindopril.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito; la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1 ora. Il tempo di dimezzamento del perindopril nel plasma è di 1 ora.

Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della quantità totale di perindopril assunto viene rilevato nel sangue come metabolita attivo, il perindoprilato. Oltre al metabolita attivo perindoprilato, il farmaco forma 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma viene raggiunta 3-4 ore dopo l’assunzione.

L’assunzione di cibo riduce la trasformazione del perindopril in perindoprilato, riducendone quindi la biodisponibilità; pertanto, la dose giornaliera di perindopril terbutilammina deve essere assunta una volta al giorno al mattino, prima dei pasti.

È stata osservata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione della frazione non legata di perindoprilato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’ACE, ma questo valore è dose-dipendente.

Eliminazione.

Il perindoprilato viene eliminato attraverso le urine. Il tempo di dimezzamento finale della frazione non legata è di circa 17 ore. La concentrazione plasmatica di equilibrio si raggiunge entro 4 giorni dall’inizio del trattamento.

Gruppi di pazienti particolari.

L’eliminazione del perindoprilato è rallentata nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza cardiaca o renale. Si raccomanda di adattare la dose nei pazienti con insufficienza renale in base al grado di insufficienza (clearance della creatinina).

Il clearance dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min.

La cinetica del perindopril cambia nei pazienti con cirrosi epatica: il clearance epatico del perindopril si riduce della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formata non diminuisce. Pertanto, in questi pazienti non è necessario un aggiustamento della dose.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Ipertensione arteriosa.
• Insufficienza cardiaca.
• Prevenzione del rischio di ictus ricorrente nei pazienti con patologie cerebrovascolari.
• Prevenzione delle complicanze cardiovascolari nei pazienti con cardiopatia ischemica stabile documentata.

Un trattamento a lungo termine riduce il rischio di infarto del miocardio e di insufficienza cardiaca (secondo i risultati dello studio EUROPA).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al perindopril o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale, o a qualsiasi altro inibitore dell’ACE;
• angioedema anamnestico correlato a un precedente trattamento con un inibitore dell’ACE (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»);
• angioedema idiopatico o ereditario;
• somministrazione concomitante di medicinali contenenti il principio attivo aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• gravidanza o donne che intendono diventare incinte (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»);
• somministrazione concomitante con sacubitril/valsartan; il trattamento con il medicinale ALITER non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»);
• trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I dati degli studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante somministrazione contemporanea di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo medicinale che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e con gliptine (ad esempio, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Medicinali che causano iperkaliemia.

Il livello di potassio nel siero di solito rimane entro i limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con il medicinale ALITER può verificarsi iperkaliemia. Alcuni medicinali o classi terapeutiche di medicinali possono causare iperkaliemia, in particolare: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio, spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, simile all’amiloride. L’assunzione concomitante di questi medicinali aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, la somministrazione concomitante del medicinale ALITER con i medicinali sopra elencati non è raccomandata. Se la somministrazione concomitante di queste sostanze è necessaria, deve essere effettuata con cautela e deve essere effettuato un monitoraggio frequente del livello di potassio nel siero.

La somministrazione concomitante è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Aliskiren: nei pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Trattamenti extracorporei, che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come membrane ad alto flusso per dialisi o emofiltrazione (ad esempio membrane poliacriliche) e per aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destran solfato, che possono aumentare il rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). Se necessario un tale trattamento, si deve considerare la possibilità di utilizzare una membrana dialitica di tipo diverso o un altro classe di medicinali antiipertensivi.

La somministrazione concomitante non è raccomandata (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Aliskiren: in qualsiasi altro paziente, come nei pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Somministrazione concomitante di un inibitore dell’ACE e di un bloccante del recettore dell’angiotensina

Dati letterari indicano che nei pazienti con aterosclerosi documentata, insufficienza cardiaca o diabete mellito con danno d’organo bersaglio, la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e bloccanti del recettore dell’angiotensina è associata a un aumento della frequenza di ipotensione arteriosa, svenimenti, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia con medicinali che agiscono sul RAAS. L’uso di un blocco doppio (cioè la combinazione di un inibitore dell’ACE con antagonisti del recettore dell’angiotensina II) è possibile solo in singoli casi e con rigoroso controllo della funzionalità renale, del livello di potassio e della pressione arteriosa.

Estramustina: aumento del rischio di reazioni avverse, come angioedema.

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride e altri), sali di potassio: rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (effetto iperkaliemico additivo). Questi medicinali non sono raccomandati per la somministrazione concomitante con perindopril (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Tuttavia, se la prescrizione concomitante di queste sostanze è necessaria, devono essere utilizzati con cautela e deve essere effettuato un controllo frequente del potassio nel siero. Per quanto riguarda l’uso dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere il paragrafo «Somministrazione concomitante che richiede particolare attenzione».

Litio. Con l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e medicinali a base di litio sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione di litio nel siero e tossicità. Non si raccomanda l’uso di perindopril con medicinali a base di litio. In caso di necessità dimostrata di tale prescrizione, è obbligatorio un rigoroso controllo del livello di litio nel siero (vedi paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Somministrazione concomitante che richiede particolare attenzione.

Farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali).

I risultati degli studi epidemiologici indicano che la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Tale fenomeno è più probabile nei pazienti durante le prime settimane di terapia combinata e nei pazienti con insufficienza renale.

Baclofen potenzia l’effetto antiipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, regolare la dose del farmaco antiipertensivo.

Diuretici. Nei pazienti che assumono diuretici, e in particolare in quelli con alterato equilibrio idroelettrolitico, è possibile un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo l’inizio del trattamento con un inibitore dell’ACE. La probabilità di sviluppare un effetto ipotensivo può essere ridotta sospendendo il diuretico, aumentando il volume ematico circolante o assumendo sale prima di iniziare la terapia con perindopril, che deve essere avviata con una dose bassa, aumentata gradualmente. Nell’ipertensione arteriosa, quando un diuretico precedentemente prescritto potrebbe aver causato carenza di acqua/elettroliti, deve essere sospeso prima di iniziare il trattamento con un inibitore dell’ACE (in tali casi, l’assunzione del diuretico può essere ripresa in seguito) oppure si deve prescrivere un inibitore dell’ACE a bassa dose, aumentandola gradualmente. Nell’insufficienza cardiaca congestizia in corso di assunzione di diuretico, l’assunzione di un inibitore dell’ACE deve essere avviata con la dose minima, possibilmente dopo una riduzione della dose del diuretico. In ogni caso, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di trattamento con un inibitore dell’ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone). Con l’uso concomitante di eplerenone o spironolattone in dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno con basse dosi di inibitori dell’ACE in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV secondo la scala NYHA (New York Heart Association) e frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattati con inibitori dell’ACE e diuretici dell’ansa, esiste un rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente se non si seguono le raccomandazioni per la prescrizione di tale combinazione. Prima di iniziare tale combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della kaliemia e della creatininemia settimanalmente durante il primo mese di trattamento e mensilmente successivamente.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa acido acetilsalicilico ≥ 3 g/giorno. È possibile un indebolimento dell’effetto antiipertensivo con l’uso concomitante di inibitori dell’ACE con tali FANS: acido acetilsalicilico in dosi antiinfiammatorie, inibitori della COX-2, FANS non selettivi. La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e FANS può portare a un aumento del rischio di alterazione della funzionalità renale, inclusa la probabilità di sviluppare insufficienza renale acuta, e aumento del livello di potassio nel siero, specialmente nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale in anamnesi. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, in particolare nei pazienti anziani. È necessario ristabilire l’equilibrio idrico nei pazienti e fornire raccomandazioni per il controllo della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia combinata e durante il trattamento successivo.

Somministrazione concomitante che richiede attenzione.

Agenti antiipertensivi e vasodilatatori: la somministrazione concomitante di agenti antiipertensivi può aumentare l’effetto ipotensivo del perindopril. La somministrazione concomitante con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può favorire un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

La somministrazione concomitante di alcuni antidepressivi triciclici o agenti antipsicotropi, o anestetici con inibitori dell’ACE può portare a un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Simpaticomimetici possono attenuare l’effetto antiipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Oro: reazioni simili ai nitrati (sintomi: arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) si sono verificate raramente in pazienti che assumevano contemporaneamente inibitori dell’ACE, inclusi il perindopril, e medicinali iniettabili a base di oro (tiomalato di sodio aurico).

Caratteristiche particolari dell'uso.

Malattia coronarica stabile. In caso di episodio di angina instabile (di qualsiasi gravità) durante il primo mese di trattamento con perindopril, è necessario attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio prima di decidere se proseguire la terapia.

Ipotensione arteriosa. L'assunzione di inibitori dell'ACE può causare una riduzione della pressione arteriosa. L'ipotensione arteriosa sintomatica si verifica raramente nei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata ed è più probabile nei pazienti con ipovolemia, in quelli che assumono diuretici, seguono una dieta povera di sale, nei pazienti in dialisi, nei pazienti con diarrea o vomito, o nei pazienti con grave ipertensione dipendente dal sistema renina-angiotensina (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). L'ipotensione arteriosa sintomatica è stata osservata nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, con o senza insufficienza renale concomitante. L'insorgenza di ipotensione arteriosa sintomatica è più probabile nei pazienti con insufficienza cardiaca più grave, che assumono alte dosi di diuretici dell'ansa, con iponatriemia o insufficienza renale funzionale. I pazienti con maggiore rischio di ipotensione arteriosa sintomatica devono essere attentamente monitorati dal medico all'inizio della terapia e durante l'aggiustamento della dose (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»). Le stesse precauzioni si applicano ai pazienti con malattia coronarica o malattie cerebrovascolari, nei quali un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa può causare infarto miocardico o ictus.

In caso di ipotensione arteriosa, al paziente deve essere somministrata una posizione orizzontale e, se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa una soluzione allo 0,9 % (9 mg/ml) di sodio cloruro. L'ipotensione transitoria non è una controindicazione all'ulteriore uso del medicinale, che di solito può essere ripreso senza problemi dopo il ripristino del volume ematico e l'aumento della pressione arteriosa.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca congestizia con pressione arteriosa normale o ridotta, il perindopril tert-butilammina può causare un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è prevedibile e di solito non richiede l'interruzione del medicinale. Se l'ipotensione arteriosa diventa sintomatica, potrebbe essere necessario ridurre la dose o interrompere il medicinale.

Stenosi della valvola aortica e mitralica/cardiomiopatia ipertrofica. Come altri inibitori dell'ACE, il perindopril tert-butilammina deve essere somministrato con cautela ai pazienti con stenosi della valvola mitrale o ostruzione dell'efflusso del ventricolo sinistro (stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica).

Alterazione della funzione renale.

In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina < 60 ml/min), la dose iniziale di perindopril deve essere adattata in base al clearance della creatinina del paziente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), e successivamente in base alla risposta del paziente al trattamento. Il monitoraggio regolare dei livelli di potassio e creatinina è parte della pratica medica abituale per questi pazienti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, l'ipotensione arteriosa che si verifica all'inizio del trattamento con inibitori dell'ACE può portare a un deterioramento della funzione renale, in alcuni casi con insorgenza di insufficienza renale acuta, generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico, durante il trattamento con inibitori dell'ACE si è osservato un aumento dell'urea ematica e della creatinina nel siero, che di solito ritornavano alla normalità dopo l'interruzione del trattamento. Questo è particolarmente vero nei pazienti con insufficienza renale. In presenza di ipertensione renovascolare concomitante, il rischio di ipotensione arteriosa grave e insufficienza renale aumenta. Per questi pazienti, il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica con dosi basse, titolate con cautela. Considerando quanto sopra, il trattamento con diuretici può causare ipotensione arteriosa, pertanto è necessario interromperli e monitorare la funzione renale nelle prime settimane di trattamento con perindopril tert-butilammina.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa, nei quali prima dell'inizio del trattamento non era stata rilevata alcuna malattia renovascolare, si è verificato un aumento dell'urea ematica e della creatinina sierica, generalmente lieve e transitorio, specialmente quando il perindopril tert-butilammina era somministrato contemporaneamente a un diuretico. Tuttavia, questo è più comune nei pazienti con preesistente insufficienza renale. Potrebbe essere necessario ridurre la dose e/o interrompere il diuretico e/o il perindopril tert-butilammina.

Pazienti in emodialisi. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti che assumevano inibitori dell'ACE durante emodialisi con membrane ad alto flusso. A tali pazienti devono essere somministrati altri tipi di membrane dialitiche o devono essere prescritti agenti antipertensivi di un'altra classe.

Pazienti dopo trapianto renale. Non esiste esperienza riguardo alla somministrazione di perindopril tert-butilammina a pazienti dopo un recente trapianto renale.

Ipertensione renovascolare.

Nel caso di somministrazione di inibitori dell'ACE a pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un unico rene funzionante, aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»). Un fattore favorente può essere il trattamento con diuretici. La perdita della funzione renale può manifestarsi con minimi cambiamenti nei livelli di creatinina sierica anche nei pazienti con stenosi dell'arteria di un rene.

Ipersensibilità/edema angioneurotico.

Sono stati riportati rari casi di edema angioneurotico del viso, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti durante il trattamento con inibitori dell'ACE, incluso il perindopril tert-butilammina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, è necessario interrompere immediatamente il medicinale e stabilire un appropriato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi. Nei singoli casi in cui l'edema si limita al viso e alle labbra, lo stato del paziente di solito migliora senza trattamento. L'assunzione di medicinali antistaminici può essere utile per ridurre i sintomi.

L'edema angioneurotico associato al gonfiore della laringe può portare a esito fatale. Nei casi in cui l'edema si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe, causando ostruzione delle vie aeree, è necessario un trattamento d'urgenza immediato, che può includere l'amministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere attentamente monitorato fino alla completa scomparsa dei sintomi e alla stabilizzazione dello stato. I pazienti con anamnesi di edema angioneurotico non legato all'assunzione di inibitori dell'ACE appartengono a un gruppo a rischio aumentato di sviluppare edema angioneurotico durante l'assunzione di inibitori dell'ACE (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sono stati riportati rari casi di edema angioneurotico intestinale in pazienti durante il trattamento con inibitori dell'ACE. In tali pazienti si è osservato dolore addominale (con nausea o vomito o senza); in alcuni casi non si era verificato precedentemente edema angioneurotico del viso e il livello di C-1 esterasi era normale. La diagnosi di edema angioneurotico intestinale è stata stabilita mediante tomografia computerizzata addominale o ecografia, o durante intervento chirurgico. Dopo l'interruzione dell'inibitore dell'ACE, i sintomi di edema angioneurotico sono scomparsi. L'edema angioneurotico intestinale deve essere considerato nel processo diagnostico differenziale nei pazienti con dolore addominale che assumono inibitori dell'ACE.

L'uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di sviluppare edema angioneurotico (vedi sezione «Controindicazioni»). L'inizio del trattamento con sacubitril/valsartan deve avvenire non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di perindopril. In caso di interruzione del trattamento con sacubitril/valsartan, il trattamento con perindopril deve iniziare non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio, con racécadotril), inibitori mTOR (ad esempio, con sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio, con linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può portare a un aumento del rischio di sviluppare edema angioneurotico (ad esempio, gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza alterazione della funzione respiratoria) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È necessario iniziare con cautela il trattamento con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) nei pazienti già in trattamento con inibitori dell'ACE.

Reazioni anafilattoidi durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL). Raramente, in pazienti che assumono inibitori dell'ACE durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con dextran solfato, si sono verificate reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Lo sviluppo di reazioni anafilattoidi può essere evitato interrompendo temporaneamente il trattamento con inibitori dell'ACE prima di ogni plasmaferesi.

Reazioni anafilattoidi durante terapia desensibilizzante. Nei pazienti che assumono inibitori dell'ACE durante terapia desensibilizzante (ad esempio, medicinali contenenti veleno d'ape) possono verificarsi reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Queste reazioni possono essere evitate interrompendo temporaneamente l'assunzione di inibitori dell'ACE, ma le reazioni possono ripresentarsi con prove di provocazione condotte senza cautela.

Insufficienza epatica. Raramente, l'uso di inibitori dell'ACE è stato associato allo sviluppo di una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce a necrosi epatica fulminante, a volte con esito fatale. Il meccanismo di questa sindrome non è chiaro. Ai pazienti nei quali si sviluppa ittero o si osserva un aumento degli enzimi epatici durante l'assunzione di inibitori dell'ACE, deve essere interrotta l'assunzione dell'inibitore dell'ACE e deve essere garantito un appropriato esame medico e trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia

Sono stati registrati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia tra i pazienti che assumono inibitori dell'ACE. Nei pazienti con normale funzione renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela ai pazienti con collagenopatie, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide, o in presenza di una combinazione di questi fattori di rischio, specialmente se vi è alterazione della funzione renale. In alcuni di questi pazienti si è verificato lo sviluppo di gravi malattie infettive, che in alcuni casi non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva. Nel caso di somministrazione di perindopril a tali pazienti, si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue. Inoltre, i pazienti devono essere informati che devono segnalare qualsiasi manifestazione di malattia infettiva (dolore alla gola, febbre).

Caratteristiche razziali. Gli inibitori dell'ACE causano più frequentemente edema angioneurotico nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Il perindopril, come altri inibitori dell'ACE, riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali, probabilmente a causa del basso livello di renina nel sangue nei pazienti con ipertensione arteriosa in questa popolazione.

Tosse. È stato riportato lo sviluppo di tosse durante la terapia con inibitori dell'ACE. La tosse è non produttiva, persistente e cessa dopo l'interruzione del medicinale. La tosse indotta dagli inibitori dell'ACE deve essere considerata nel processo diagnostico differenziale della tosse.

Durante intervento chirurgico o anestesia con medicinali che causano ipotensione arteriosa, il perindopril può bloccare la secondaria formazione di angiotensina II in risposta al rilascio compensatorio di renina. Il medicinale deve essere interrotto un giorno prima dell'intervento chirurgico. Se si sviluppa ipotensione arteriosa e si ritiene che sia causata da questo meccanismo, lo stato del paziente può essere normalizzato aumentando il volume ematico circolante.

Iperkaliemia. In alcuni pazienti che hanno assunto inibitori dell'ACE, incluso il perindopril, è stato osservato un aumento del livello di potassio nel siero. Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con normale funzione renale, questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale, alterazione della funzione renale, età (70 anni e oltre), diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, e l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio, spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio; o l'assunzione di altri medicinali che causano un aumento della concentrazione di potassio nel siero (ad esempio, eparina, co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo), specialmente antagonisti dell'aldosterone o bloccanti dei recettori dell'angiotensina. L'uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, specialmente nei pazienti con alterazione della funzione renale, può portare a un significativo aumento del livello di potassio nel siero. L'iperkaliemia può causare lo sviluppo di aritmie gravi, talvolta letali. Ai pazienti che assumono inibitori dell'ACE, deve essere prescritto con cautela l'uso di diuretici risparmiatori di potassio e bloccanti dei recettori dell'angiotensina, e deve essere effettuato un attento monitoraggio del livello di potassio nel siero e della funzione renale. Se l'uso concomitante di perindopril e di una qualsiasi delle sostanze sopra menzionate è considerato appropriato, deve essere effettuato con cautela e con frequente monitoraggio del livello di potassio nel siero (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ai pazienti con diabete mellito che assumono ipoglicemizzanti orali o insulina, è necessario un attento controllo della glicemia durante il primo mese di terapia con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Litio. L'assunzione concomitante di litio e perindopril generalmente non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di perindopril con diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Esistono dati che indicano che l'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, la doppia inibizione del RAAS mediante assunzione concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se il trattamento con l'uso concomitante di due inibitori del RAAS è considerato assolutamente necessario, può avvenire solo sotto supervisione di uno specialista e con frequente e rigoroso monitoraggio della funzione renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell'ACE e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Aldosteronismo primario. I pazienti con iperaldosteronismo primario di solito non rispondono al trattamento con medicinali antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non è raccomandato somministrare questo medicinale a tali pazienti.

Componenti eccipienti.

Il medicinale contiene lattosio; pertanto, non è raccomandato l'uso del medicinale Aliter nei pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o carenza di lattasi di Lapp.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Il medicinale è controindicato in gravidanza o nelle donne che intendono diventare incinte. Se durante l'assunzione del medicinale Aliter viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

Nel caso in cui una donna abbia assunto un inibitore dell'ACE durante il II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzione renale e le ossa craniche del feto. I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell'ACE durante la gravidanza devono essere attentamente monitorati per il possibile sviluppo di ipotensione arteriosa.

Periodo di allattamento

Non è raccomandato l'uso di perindopril tert-butilammina durante l'allattamento a causa della mancanza di dati sulla sua penetrazione nel latte materno. Durante l'allattamento è preferibile prescrivere un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza meglio studiato, specialmente durante l'allattamento di neonati o neonati prematuri.

Fertilità

Non sono stati osservati effetti sulla capacità riproduttiva o sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Il perindopril tert-butilammina non ha un effetto diretto sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari. Tuttavia, in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate alla riduzione della pressione arteriosa, specialmente all'inizio del trattamento o in caso di assunzione concomitante con altri medicinali antipertensivi. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari può essere compromessa.

Modalità e dosi di somministrazione.

Per uso orale. Le compresse non devono essere frazionate.

Si raccomanda di assumere le compresse una volta al giorno, al mattino prima dei pasti.

La dose deve essere adattata individualmente in base al profilo del paziente, ai valori della pressione arteriosa e alla risposta al trattamento (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Ipertensione arteriosa.

Il perindopril terbutilamina può essere utilizzato come monoterapia o in associazione con medicinali appartenenti ad altre classi di antipertensivi.

La dose raccomandata inizialmente è di 4 mg una volta al giorno al mattino.

I pazienti con un’alta attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), in particolare pazienti con ipertensione renovascolare, squilibrio idroelettrolitico, scompenso cardiaco o ipertensione grave, possono manifestare una riduzione eccessiva della pressione arteriosa dopo l’assunzione della prima dose. A questi pazienti si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose di 2 mg (utilizzando un altro medicinale con dosaggio appropriato) e di iniziare la terapia sotto stretta supervisione medica.

La dose può essere aumentata a 8 mg una volta al giorno dopo un mese di trattamento.

All’inizio del trattamento con perindopril terbutilamina può verificarsi ipotensione arteriosa sintomatica; questo evento è più probabile nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici. Nei pazienti con diuretici si raccomanda di iniziare il trattamento con cautela, poiché potrebbero presentare carenza di acqua e/o sali.

Se possibile, si raccomanda di sospendere l’assunzione del diuretico 2-3 giorni prima di iniziare il trattamento con perindopril terbutilamina (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa a cui non è possibile sospendere il diuretico, il trattamento deve iniziare con una dose di 2 mg (utilizzando un altro medicinale con dosaggio appropriato). In questi pazienti è necessario monitorare la funzionalità renale e i livelli ematici di potassio. L’aumento successivo della dose di perindopril terbutilamina deve essere effettuato in base ai valori della pressione arteriosa. Se necessario, la terapia con diuretico può essere ripresa.

Nei pazienti anziani il trattamento deve iniziare con una dose di 2 mg (utilizzando un altro medicinale con dosaggio appropriato), che può essere aumentata a 4 mg dopo un mese di trattamento e, se necessario, a 8 mg, in base alla funzionalità renale (vedere la tabella riportata di seguito).

Scompenso cardiaco sintomatico.

Nei pazienti con scompenso cardiaco, il perindopril terbutilamina viene solitamente somministrato contemporaneamente a un diuretico espulsore di potassio e/o digossina e/o un beta-bloccante. Il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica con una dose iniziale di 2 mg (utilizzando un altro medicinale con dosaggio appropriato), da assumere al mattino. Dopo 2 settimane, in caso di buona tollerabilità, la dose deve essere aumentata a 4 mg una volta al giorno. Successivamente, la dose deve essere adattata individualmente in base alla risposta clinica del paziente al trattamento.

Nei pazienti con scompenso cardiaco grave e in altri pazienti a rischio elevato (pazienti con alterazioni della funzionalità renale e tendenza a squilibri elettrolitici, pazienti in terapia concomitante con diuretici e/o vasodilatatori), il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Nei pazienti con alto rischio di ipotensione arteriosa sintomatica (pazienti con carenza di elettroliti con o senza iponatriemia, pazienti con ipovolemia o pazienti precedentemente sottoposti a terapia intensiva con diuretici), si raccomanda, se possibile, di correggere tali condizioni prima di iniziare il trattamento. La pressione arteriosa, la funzionalità renale e i livelli ematici di potassio devono essere attentamente monitorati sia prima che durante il trattamento (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Prevenzione del rischio di ictus ricorrente in pazienti con patologie cerebrovascolari.

La dose iniziale raccomandata è di 2 mg (utilizzando un altro medicinale con dosaggio appropriato) una volta al giorno al mattino. Dopo 2 settimane di trattamento, la dose deve essere aumentata a 4 mg una volta al giorno al mattino.

Se dopo 2 settimane di trattamento con il medicinale Aliter il paziente necessita di un ulteriore controllo della pressione arteriosa, può essere prescritto indapamide alla dose di 1 compressa al giorno. Il trattamento può essere iniziato in qualsiasi momento compreso tra 2 settimane e diversi anni dopo l’ictus iniziale.

Prevenzione delle complicanze cardiovascolari in pazienti con documentata cardiopatia ischemica stabile.

Un trattamento prolungato con perindopril, compresse da 8 mg (1 compressa al giorno), riduce il rischio di infarto miocardico e scompenso cardiaco (secondo i risultati di uno studio clinico durato 4 anni, EUROPA).

Il trattamento deve essere iniziato con 4 mg (1 compressa al giorno al mattino). Dopo 2 settimane, in caso di buona tollerabilità, la dose deve essere aumentata a 8 mg per il trattamento prolungato con Aliter, compresse da 8 mg (1 compressa al giorno al mattino).

Nei pazienti anziani con cardiopatia ischemica documentata, il trattamento deve iniziare con una dose di 2 mg (utilizzando un altro medicinale con dosaggio appropriato) una volta al giorno al mattino; dopo una settimana la dose deve essere aumentata a 4 mg; dopo 2 settimane, in caso di buona tollerabilità e in base alla funzionalità renale, la dose deve essere aumentata a 8 mg (1 compressa al giorno) per iniziare il trattamento prolungato.

Adattamento del dosaggio in caso di insufficienza renale.

Il dosaggio nei pazienti con insufficienza renale deve essere basato sul clearance della creatinina, come indicato nella tabella seguente:

Tabella – Adattamento del dosaggio in caso di insufficienza renale

٭Il clearness dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min.

Nei pazienti sottoposti ad emodialisi, la dose deve essere assunta dopo la sessione di emodialisi.

Adattamento del dosaggio nell'insufficienza epatica.

I pazienti con insufficienza epatica non necessitano di un aggiustamento della dose del medicinale (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà farmacologiche»).

Popolazione pediatrica.

L'efficacia e la sicurezza del medicinale nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Le informazioni disponibili sono riportate nella sezione «Farmacodinamica», ma non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio. Pertanto, il perindopril terbutilammina non è raccomandato per i bambini.

Sovradosaggio.

Le informazioni riguardo al sovradosaggio con perindopril sono insufficienti. I sintomi associati al sovradosaggio con inibitori dell'ACE possono includere: ipotensione arteriosa, shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia, tosse, ecc.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda la somministrazione endovenosa di soluzione di sodio cloruro 0,9% (9 mg/ml). In caso di insorgenza di ipotensione arteriosa, al paziente deve essere conferita una posizione orizzontale con la testa leggermente abbassata. Se possibile, si deve provvedere all'infusione di angiotensina II e/o all'amministrazione endovenosa di catecolammine. Il perindopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). In caso di bradicardia refrattaria al trattamento, è indicato l'uso di un pacemaker artificiale. È necessario effettuare un monitoraggio costante dei parametri vitali principali, della concentrazione degli elettroliti e della creatinina nel siero.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza del perindopril corrisponde al profilo di sicurezza degli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). Gli effetti indesiderati più comuni riportati durante gli studi clinici con perindopril sono: capogiri, cefalea, parestesie, vertigini, disturbi visivi, acufene, ipotensione arteriosa, tosse, dispnea, dolore addominale, costipazione, diarrea, alterazione del gusto (disgeusia), dispepsia, nausea, vomito, prurito, eruzioni cutanee, eruzioni maculopapulari, crampi muscolari e astenia.

Durante gli studi clinici e l'uso post-commercializzazione del perindopril sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati con la seguente frequenza: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100, < 1/10); non frequente (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico: eosinofilia – non frequente*; agranulocitosi o pancitopenia – molto raro; riduzione dei livelli di emoglobina e ematocrito – molto raro; leucopenia/neutropenia – molto raro; anemia emolitica in pazienti con deficit congenito di glucosio-6-fosfato deidrogenasi – molto raro; trombocitopenia – molto raro.

Patologie del sistema endocrino: sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH) – raro.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipoglicemia – non frequente*; iperkaliemia, reversibile dopo l'interruzione del farmaco – non frequente*; iponatriemia – non frequente*.

Patologie del sistema nervoso: capogiri – frequente; cefalea – frequente; parestesia – frequente; vertigini – frequente; sonnolenza – non frequente*; sincope – non frequente*; confusione mentale – molto raro.

Patologie psichiatriche: depressione – non frequente*; alterazioni dell'umore – non frequente; disturbi del sonno – non frequente.

Patologie dell'occhio: disturbi visivi – frequente.

Patologie dell'orecchio e del labirinto: acufene – frequente.

Patologie cardiache: palpitazioni – non frequente*; tachicardia – non frequente*; angina pectoris – molto raro; aritmia – molto raro; infarto miocardico può verificarsi a causa di un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio – molto raro.

Patologie vascolari: ipotensione arteriosa (e sintomi correlati) – frequente; vasculite – non frequente*; vampate di calore – raro*; ictus può verificarsi a causa di un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio – molto raro; fenomeno di Raynaud – frequenza non nota.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: tosse – frequente; dispnea – frequente; broncospasmo – non frequente; polmonite eosinofila – molto raro; rinite – molto raro.

Patologie gastrointestinali: dolore addominale – frequente; costip游戏副本

Composizione:

Principio attivo: perindopril;

1 compressa contiene 4 mg di perindopril tert-butilammina, equivalente a 3,338 mg di perindopril,

oppure 8 mg di perindopril tert-butilammina, equivalente a 6,676 mg di perindopril;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse, di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), formulazioni monocomponenti.

Perindopril. Codice ATC C09A A04.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina I in angiotensina II (ACE). L’enzima convertitore, o chinasi, è un’esopeptidasi che permette la trasformazione dell’angiotensina I in angiotensina II, un potente vasocostrittore, e che inoltre causa la degradazione del vasodilatatore bradichinina in un eptapeptide inattivo. L’inibizione dell’ACE determina una riduzione della concentrazione di angiotensina II nel plasma, un aumento dell’attività reninica plasmatica (per inibizione del feedback negativo sul rilascio di renina) e una riduzione della secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE inattiva la bradichinina, l’inibizione dell’ACE determina anche un aumento dell’attività del sistema chini-caleicrina circolante e locale (e quindi anche un’attivazione del sistema dei prostaglandini). Questo meccanismo d’azione è responsabile dell’abbassamento della pressione arteriosa indotto dagli inibitori dell’ACE e in parte anche della comparsa di alcuni effetti collaterali (ad esempio la tosse).

Il perindopril terbutilammina agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti non mostrano attività nell’inibizione dell’ACE in condizioni sperimentali.

Ipertensione arteriosa.

Il perindopril riduce efficacemente la pressione arteriosa in tutti i gradi di ipertensione arteriosa: lieve, moderata e grave. La riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica si osserva sia in posizione supina che ortostatica.

Il perindopril riduce la resistenza vascolare periferica, determinando una riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza, aumenta il flusso ematico periferico senza influire sulla frequenza cardiaca.

Solitamente aumenta anche il flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) generalmente non cambia.

L’effetto antiipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dopo una singola somministrazione e si mantiene per almeno 24 ore: il rapporto T/R (trough/peak – efficacia minima/massima nel corso della giornata) del perindopril è compreso tra l’87% e il 100%.

La pressione arteriosa si riduce rapidamente. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della pressione arteriosa avviene entro un mese e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi.

All’interruzione del trattamento con perindopril non si osserva un effetto rebound.

Il perindopril riduce l’ipertrofia del ventricolo sinistro.

Studi clinici hanno dimostrato che il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie. Migliora l’elasticità delle arterie di grosso calibro e riduce il rapporto tra spessore della parete e lume vascolare nelle piccole arterie.

La terapia aggiuntiva con un diuretico tiazidico mostra un effetto sinergico. La combinazione di un inibitore dell’ACE con un diuretico tiazidico riduce anche il rischio di ipokaliemia indotta dal diuretico.

Scompenso cardiaco.

Il perindopril terbutilammina riduce il carico di lavoro del cuore riducendo il precarico e il postcarico.

Studi condotti su pazienti con scompenso cardiaco hanno dimostrato:

• riduzione della pressione di riempimento del ventricolo destro e sinistro;
• riduzione della resistenza periferica sistemica;
• aumento dell’indice cardiaco e miglioramento della gittata cardiaca.

In studi comparativi, la prima somministrazione di 2 mg di perindopril a pazienti con scompenso cardiaco di grado lieve o moderato non è stata associata a una riduzione significativa della pressione arteriosa rispetto al placebo.

Pazienti con anamnesi di patologie cerebrovascolari.

Lo studio PROGRESS, multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, ha dimostrato i vantaggi di un trattamento quattro-annuale con perindopril (monoterapia o in combinazione con indapamide) nella prevenzione dell’ictus ricorrente in pazienti con anamnesi di patologie cerebrovascolari.

Il punto finale primario era l’ictus.

Dopo 2 settimane (periodo di run-in) di assunzione di perindopril terbutilammina alla dose di 2 mg una volta al giorno e successive 2 settimane alla dose di 4 mg una volta al giorno, 6105 pazienti sono stati randomizzati in due gruppi: un gruppo ha assunto placebo (n=3054), l’altro perindopril terbutilammina 4 mg come monoterapia o in combinazione con indapamide (n=3051). L’indapamide è stato aggiunto ai pazienti con indicazioni al trattamento con diuretico e senza controindicazioni alla sua somministrazione.

Questo trattamento è stato aggiunto alla terapia tradizionale per l’ictus e/o ipertensione arteriosa o per qualsiasi altra condizione patologica.

Tutti i pazienti inclusi nello studio avevano un’anamnesi di patologie cerebrovascolari (ictus o attacco ischemico transitorio) negli ultimi 5 anni. La pressione arteriosa non era un criterio di inclusione: 2916 pazienti avevano ipertensione arteriosa, 3189 avevano pressione arteriosa normale.

Dopo un periodo medio di osservazione di 3,9 anni, la pressione arteriosa (sistolica/diastolica) si è ridotta in media di 9,0/4,0 mmHg e il rischio di ictus ricorrente (sia ischemico che emorragico) si è ridotto significativamente del 28% (95% CI [17;38], p<0,0001) rispetto ai pazienti che assumevano placebo (10,1% contro 13,8%).

È stato inoltre osservato un significativo riduzione del rischio di:

• ictus letale o invalidante (4% contro 5,9%, corrispondente a una riduzione del rischio del 33%);
• eventi cardiovascolari maggiori complessivi, costituiti da morte cardiovascolare, infarto miocardico non letale e ictus non letale (15% contro 19,8%, corrispondente a una riduzione del rischio del 26%);
• demenza post-ictus (1,4% contro 2,1%, corrispondente a una riduzione del rischio del 34%) e gravi deficit cognitivi post-ictus (1,6% contro 2,8%, corrispondente a una riduzione del rischio del 45%);
• eventi coronarici maggiori, inclusi infarto miocardico non letale o esito letale dovuto a malattia coronarica ischemica (MCI) (3,8% contro 5%, corrispondente a una riduzione del rischio del 26%).

Questi benefici terapeutici sono stati osservati nei pazienti indipendentemente dalla presenza/assenza di ipertensione arteriosa, dall’età, dal sesso, dal tipo di ictus o dalla presenza di diabete. I risultati dello studio PROGRESS hanno mostrato che dopo 5 anni di trattamento si può prevenire un ictus ogni 23 pazienti e una complicanza cardiovascolare maggiore ogni 18 pazienti.

Pazienti con malattia coronarica ischemica stabile (MCI)

EUROPA è uno studio clinico internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, della durata di 4 anni. 12218 pazienti di età superiore ai 18 anni sono stati randomizzati: 6110 pazienti hanno assunto 8 mg di perindopril terbutilammina e 6108 hanno assunto placebo. Hanno partecipato allo studio pazienti con MCI confermata e senza sintomi clinici di scompenso cardiaco. Nel complesso, il 90% dei pazienti aveva avuto in anamnesi infarto miocardico e/o intervento di rivascolarizzazione. La maggior parte dei pazienti nello studio ha assunto perindopril in aggiunta alla terapia standard: antiaggreganti, farmaci ipolipemizzanti e beta-bloccanti.

Il criterio primario di efficacia è stata una valutazione combinata di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non letale e arresto cardiaco con successiva ripresa. L’uso di perindopril alla dose di 8 mg una volta al giorno ha determinato una riduzione assoluta significativa del 1,9% del parametro del punto finale primario (riduzione del rischio relativo del 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001).

Nei pazienti con infarto miocardico e/o rivascolarizzazione in anamnesi si è osservata una riduzione assoluta del 2,2% del parametro del punto finale primario, corrispondente a una riduzione del rischio relativo del 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p<0,001) rispetto al placebo.

Uso in età pediatrica.

La sicurezza e l’efficacia del perindopril nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

In uno studio clinico aperto senza gruppi di confronto, 62 bambini di età compresa tra 2 e 15 anni, con VFG > 30 ml/min/1,73 m², hanno ricevuto perindopril con una dose media di 0,07 mg/kg. La dose del farmaco è stata adattata individualmente, aumentando fino a un massimo di 0,135 mg/kg/giorno in base al profilo del paziente e alla risposta della pressione arteriosa al trattamento. 59 pazienti hanno partecipato allo studio per 3 mesi, 36 hanno proseguito il trattamento per almeno 24 mesi (la durata media dello studio è stata di 44 mesi). La pressione arteriosa sistolica e diastolica è rimasta stabile (dal momento dell’inclusione fino all’ultima visita) nei pazienti precedentemente trattati con altri farmaci antiipertensivi ed è diminuita nei pazienti non precedentemente trattati. Oltre il 75% dei bambini aveva pressione arteriosa sistolica e diastolica inferiore al 95° percentile durante l’ultima visita nello studio. Il profilo di sicurezza nell’uso pediatrico corrisponde al noto profilo di sicurezza del perindopril.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito, raggiungendo la concentrazione massima nel plasma entro 1 ora. Il tempo di dimezzamento del perindopril nel plasma è di 1 ora.

Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della quantità totale di perindopril assunta viene rilevato nel sangue come metabolita attivo, il perindoprilato. Oltre al metabolita attivo perindoprilato, il farmaco forma 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma viene raggiunta entro 3-4 ore dopo l’assunzione.

L’assunzione di cibo riduce la trasformazione del perindopril in perindoprilato, riducendone quindi la biodisponibilità; pertanto, la dose giornaliera di perindopril terbutilammina deve essere assunta una volta al giorno al mattino, a digiuno.

È stata osservata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione della frazione non legata di perindoprilato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’ACE, ma questo valore è dose-dipendente.

Eliminazione.

Il perindoprilato viene eliminato attraverso le urine. Il tempo di dimezzamento finale della frazione non legata è di circa 17 ore. La concentrazione di equilibrio nel plasma si raggiunge entro 4 giorni dall’inizio del trattamento.

Gruppi particolari di pazienti.

L’eliminazione del perindoprilato è rallentata nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza cardiaca o renale. Si raccomanda di adattare la dose nei pazienti con insufficienza renale in base al grado di insufficienza (clearance della creatinina).

Il clearance dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min.

La cinetica del perindopril cambia nei pazienti con cirrosi epatica: il clearance epatico del perindopril si riduce della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formata non diminuisce. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose in questi pazienti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Ipotensione arteriosa.
• Insufficienza cardiaca.
• Prevenzione della ricorrenza di ictus in pazienti con patologie cerebrovascolari.
• Prevenzione delle complicanze cardiovascolari in pazienti con cardiopatia ischemica stabile documentata.

Un trattamento a lungo termine riduce il rischio di infarto del miocardio e di insufficienza cardiaca (secondo i risultati dello studio EUROPA).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al perindopril o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale, o a qualsiasi altro inibitore dell'ACE;
• angioedema anamnestico correlato a un precedente trattamento con un inibitore dell'ACE (vedi sezione «Speciali avvertenze»);
• angioedema idiopatico o ereditario;
• associazione con medicinali contenenti la sostanza attiva aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (VFG < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»);
• gravidanza o donne che pianificano una gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»);
• associazione con sacubitril/valsartan; non è possibile iniziare il trattamento con il medicinale Aliter prima di 36 ore dal consumo dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Speciali avvertenze», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Speciali avvertenze»);
• trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»);
• stenosi renale bilaterale significativa o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedi sezione «Speciali avvertenze»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

I dati degli studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante l’assunzione contemporanea di inibitori dell’ACE, antagonisti recettoriali dell’angiotensina II o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo medicinale che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze»).

Medicinali che aumentano il rischio di sviluppare angioedema

L’associazione di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di sviluppare angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze»). L’inizio del trattamento con sacubitril/valsartan deve avvenire non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril deve iniziare non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze»).

L’associazione di inibitori dell’ACE con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e con i gliptini (ad esempio, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (vedi sezione «Speciali avvertenze»).

Medicinali che causano iperkaliemia.

Il livello di potassio nel siero di solito rimane entro i limiti normali, ma in alcuni pazienti che assumono il medicinale Aliter può verificarsi iperkaliemia. Alcuni medicinali o classi terapeutiche di medicinali possono causare iperkaliemia, in particolare: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio, spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell’ACE, antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, simile all’amiloride. L’assunzione contemporanea di questi medicinali aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, l’associazione del medicinale Aliter con i medicinali sopra citati non è raccomandata. Se l’associazione di queste sostanze è necessaria, devono essere utilizzati con cautela e deve essere effettuato un monitoraggio frequente del livello di potassio nel siero ematico.

Associazione controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Aliskiren: nei pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e di malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Trattamenti extracorporei, che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come membrane ad alto flusso per dialisi o emofiltrazione (ad esempio membrane poliacriliche) e per aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destransolfato, che possono aumentare il rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). In caso di necessità di tale trattamento, si deve considerare la possibilità di utilizzare una membrana dialitica di tipo diverso o di un altro gruppo di medicinali antipertensivi.

Associazione non raccomandata (vedi sezione «Speciali avvertenze»).

Aliskiren: in tutti gli altri pazienti, come nei pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e di malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Associazione contemporanea di un inibitore dell’ACE e di un bloccante recettoriale dell’angiotensina

Dati letteratura indicano che nei pazienti con aterosclerosi documentata, insufficienza cardiaca o diabete mellito con danno d’organo bersaglio, l’associazione di inibitori dell’ACE e bloccanti recettoriali dell’angiotensina è associata a una maggiore frequenza di ipotensione arteriosa, sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia con medicinali che agiscono sul RAAS. L’uso di un blocco doppio (cioè la combinazione di un inibitore dell’ACE con antagonisti recettoriali dell’angiotensina II) è possibile solo in singoli casi e a condizione di un rigoroso controllo della funzionalità renale, del livello di potassio e della pressione arteriosa.

Estramustina: aumento del rischio di reazioni avverse, come angioedema (edema angioneurotico).

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride e altri), sali di potassio: rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (effetto iperkaliemico additivo). Questi medicinali non sono raccomandati per l’associazione con perindopril (vedi sezione «Speciali avvertenze»). Tuttavia, se l’associazione di queste sostanze è necessaria, devono essere utilizzati con cautela e deve essere effettuato un controllo frequente del potassio nel siero ematico. Per quanto riguarda l’uso dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere il paragrafo «Associazione che richiede particolare attenzione».

Litio. Con l’uso di inibitori dell’ACE insieme a medicinali contenenti litio, sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione di litio nel siero ematico e tossicità. Non è raccomandato l’uso di perindopril con medicinali contenenti litio. In caso di necessità dimostrata di tale associazione, è obbligatorio un rigoroso controllo del livello di litio nel siero ematico (vedi paragrafo «Speciali avvertenze»).

Associazione che richiede particolare attenzione.

Farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali).

I risultati degli studi epidemiologici indicano che l’associazione di inibitori dell’ACE con farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. È più probabile che questo fenomeno si verifichi nei pazienti durante le prime settimane di terapia combinata e nei pazienti con insufficienza renale.

Baclofen potenzia l’effetto antipertensivo. È necessario controllare la pressione arteriosa e, se necessario, aggiustare la dose del farmaco antipertensivo.

Diuretici. Nei pazienti che assumono diuretici, e specialmente in quelli con alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico, è possibile un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo l’inizio della terapia con un inibitore dell’ACE. La probabilità di sviluppare un effetto ipotensivo può essere ridotta interrompendo l’assunzione del diuretico, aumentando il volume ematico circolante o assumendo sale prima dell’inizio della terapia con perindopril, che deve essere avviata con una dose bassa, aumentandola gradualmente. Nell’ipertensione arteriosa, quando un diuretico precedentemente prescritto potrebbe aver causato carenza di acqua/elettroliti, deve essere sospeso prima dell’inizio della terapia con un inibitore dell’ACE (in tali casi, l’assunzione del diuretico può essere ripresa in seguito) oppure l’inibitore dell’ACE deve essere prescritto a bassa dose, aumentandola gradualmente. Nell’insufficienza cardiaca congestizia in corso di assunzione di diuretico, l’assunzione di un inibitore dell’ACE deve iniziare con la dose minima, possibilmente dopo una riduzione della dose del diuretico. In ogni caso, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di terapia con inibitore dell’ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone). Nell’associazione di eplerenone o spironolattone a dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno con basse dosi di inibitori dell’ACE in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV secondo la scala NYHA (New York Heart Association) e frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattati con inibitori dell’ACE e diuretici dell’ansa, esiste un rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente se non vengono rispettate le raccomandazioni per la prescrizione di tale combinazione. Prima di iniziare tale combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della kaliemia e della creatininemia settimanalmente durante il primo mese di trattamento e mensilmente successivamente.

Antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa l’acido acetilsalicilico ≥ 3 g/giorno. È possibile un indebolimento dell’effetto antipertensivo con l’associazione di inibitori dell’ACE con tali FANS: acido acetilsalicilico in dosi antinfiammatorie, inibitori della COX-2, FANS non selettivi. L’associazione di inibitori dell’ACE e FANS può aumentare il rischio di alterazioni della funzionalità renale, inclusa la possibilità di sviluppare insufficienza renale acuta, e l’aumento del livello di potassio nel siero ematico, specialmente nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale in anamnesi. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, in particolare negli anziani. È necessario ristabilire l’equilibrio idrico e fornire raccomandazioni per il controllo della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia combinata e durante il proseguimento del trattamento.

Associazione che richiede attenzione.

Agenti antipertensivi e vasodilatatori: l’associazione di agenti antipertensivi può aumentare l’effetto ipotensivo del perindopril. L’associazione con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può favorire un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

L’associazione di alcuni antidepressivi triciclici o psicostimolanti, o anestetici con inibitori dell’ACE può portare a un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (vedi sezione «Speciali avvertenze»).

Simpatomimetici possono attenuare l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Oro: reazioni di tipo nitroderivato (sintomi: arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) sono state segnalate raramente in pazienti che assumevano contemporaneamente inibitori dell’ACE, inclusi il perindopril, e farmaci iniettabili a base di oro (tiomalato di sodio).

Caratteristiche particolari dell'uso.

Malattia coronarica stabile. Se durante il primo mese di trattamento con perindopril si verifica un episodio di angina instabile (di qualsiasi gravità), è necessario attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio prima di decidere se proseguire la terapia.

Ipotensione arteriosa. L'assunzione di inibitori dell'ACE può causare una riduzione della pressione arteriosa. L'ipotensione arteriosa sintomatica si verifica raramente nei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata ed è più probabile nei pazienti con ipovolemia, in quelli che assumono diuretici, seguono una dieta povera di sale, nei pazienti in dialisi, nei pazienti con diarrea o vomito, o nei pazienti con grave ipertensione dipendente dal sistema renina-angiotensina (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). L'ipotensione arteriosa sintomatica è stata osservata in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, con o senza insufficienza renale concomitante. L'insorgenza di ipotensione arteriosa sintomatica è più probabile nei pazienti con insufficienza cardiaca più grave che assumono alte dosi di diuretici dell'ansa, con iponatriemia o con insufficienza renale funzionale. I pazienti a rischio elevato di ipotensione arteriosa sintomatica all'inizio del trattamento e durante l'aggiustamento della dose devono essere attentamente monitorati dal medico (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»). Le stesse precauzioni si applicano ai pazienti con malattia coronarica o patologie cerebrovascolari, in cui un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa può causare infarto miocardico o ictus.

In caso di ipotensione arteriosa, al paziente deve essere somministrata una posizione orizzontale e, se necessario, deve essere somministrata endovena una soluzione allo 0,9 % (9 mg/ml) di sodio cloruro. Un'ipotensione transitoria non costituisce una controindicazione all'ulteriore uso del medicinale, che di solito può essere ripreso senza problemi dopo il ripristino del volume ematico e il rialzo della pressione arteriosa.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e pressione arteriosa normale o ridotta, perindopril tert-butilammina può causare un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è prevedibile e di solito non richiede l'interruzione del medicinale. Se l'ipotensione arteriosa diventa sintomatica, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose o l'interruzione del medicinale.

Stenosi della valvola aortica e mitralica / cardiomiopatia ipertrofica. Come altri inibitori dell'ACE, perindopril tert-butilammina deve essere somministrato con cautela ai pazienti con stenosi della valvola mitralica o ostruzione dell'efflusso del ventricolo sinistro (stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica).

Alterazione della funzionalità renale.

In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina < 60 ml/min), la dose iniziale di perindopril deve essere adattata in base al valore di clearance della creatinina del paziente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») e successivamente in base alla risposta del paziente al trattamento. Il monitoraggio regolare dei livelli di potassio e creatinina è parte della pratica medica abituale per questi pazienti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, l'ipotensione arteriosa che si verifica all'inizio del trattamento con inibitori dell'ACE può portare a un deterioramento della funzionalità renale, talvolta con insufficienza renale acuta, generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico, durante l'assunzione di inibitori dell'ACE si è osservato un aumento dell'azotemia e della creatinina sierica, generalmente tornati alla normalità dopo l'interruzione del trattamento. Questo è particolarmente vero nei pazienti con insufficienza renale. In presenza di ipertensione renovascolare concomitante, il rischio di ipotensione arteriosa grave e di insufficienza renale aumenta. Per questi pazienti, il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica con dosi basse e titolazione cautelativa. Considerando quanto sopra, il trattamento con diuretici può causare ipotensione arteriosa; pertanto, i diuretici devono essere sospesi e deve essere effettuato un monitoraggio della funzionalità renale nelle prime settimane di trattamento con perindopril tert-butilammina.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa, nei quali non era stata precedentemente diagnosticata una malattia renovascolare, si è osservato un aumento dell'azotemia e della creatinina sierica, generalmente lieve e transitorio, specialmente quando perindopril tert-butilammina era somministrato contemporaneamente a un diuretico. Tuttavia, questo è più comune nei pazienti con preesistente insufficienza renale. Potrebbe essere necessario ridurre la dose e/o interrompere il diuretico e/o perindopril tert-butilammina.

Pazienti in emodialisi. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti che assumevano inibitori dell'ACE durante emodialisi con membrane ad alto flusso. A tali pazienti si raccomanda di utilizzare un tipo diverso di membrane per la dialisi o di assumere un antiipertensivo di un'altra classe.

Pazienti dopo trapianto renale. Non esiste esperienza sull'uso di perindopril tert-butilammina in pazienti dopo un recente trapianto renale.

Ipotensione renovascolare.

Quando gli inibitori dell'ACE vengono somministrati a pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un unico rene funzionante, aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»). Un fattore favorente può essere il trattamento con diuretici. La perdita di funzionalità renale può manifestarsi con minimi cambiamenti nei livelli di creatinina sierica anche nei pazienti con stenosi dell'arteria di un rene.

Ipersensibilità / edema angioneurotico.

Sono stati riportati rari casi di edema angioneurotico del viso, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti trattati con inibitori dell'ACE, inclusi perindopril tert-butilammina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, è necessario interrompere immediatamente il medicinale e stabilire un'adeguata sorveglianza fino alla completa scomparsa dei sintomi. Nei singoli casi in cui l'edema si limita al viso e alle labbra, lo stato del paziente di solito migliora senza trattamento. L'assunzione di farmaci antistaminici può essere utile per ridurre i sintomi.

L'edema angioneurotico con interessamento della laringe può essere fatale. Nei casi in cui l'edema si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe, causando ostruzione delle vie aeree, è necessario un trattamento d'urgenza, che può includere l'amministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve rimanere sotto stretta sorveglianza medica fino alla completa scomparsa dei sintomi e alla stabilizzazione dello stato clinico. I pazienti con anamnesi di edema angioneurotico non correlato all'assunzione di inibitori dell'ACE appartengono a un gruppo a rischio elevato di sviluppare edema angioneurotico durante il trattamento con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sono stati riportati rari casi di edema angioneurotico intestinale in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE. Tali pazienti hanno manifestato dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non era presente un precedente edema angioneurotico del viso e il livello di esterasi C-1 era normale. La diagnosi di edema angioneurotico intestinale è stata stabilita mediante tomografia computerizzata addominale o ecografia, o durante intervento chirurgico. Dopo l'interruzione dell'inibitore dell'ACE, i sintomi dell'edema angioneurotico sono scomparsi. L'edema angioneurotico intestinale deve essere considerato nel processo diagnostico differenziale nei pazienti con dolore addominale che assumono inibitori dell'ACE.

L'uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di edema angioneurotico (vedi sezione «Controindicazioni»). Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, la terapia con perindopril deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio, con racecadotril), inibitori mTOR (ad esempio, con sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio, con linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di edema angioneurotico (ad esempio, edema delle vie aeree o della lingua, con o senza alterazione della funzione respiratoria) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell'iniziare il trattamento con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in pazienti già in trattamento con inibitori dell'ACE.

Reazioni anafilattoidi durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL). Raramente, in pazienti che assumono inibitori dell'ACE durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con dextran solfato, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Lo sviluppo di reazioni anafilattoidi può essere evitato sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitori dell'ACE prima di ogni plasmaferesi.

Reazioni anafilattoidi durante terapia desensibilizzante. Nei pazienti che assumono inibitori dell'ACE durante terapia desensibilizzante (ad esempio, farmaci contenenti veleno d'ape) possono verificarsi reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'assunzione di inibitori dell'ACE, ma possono ricomparire se le prove di provocazione non vengono effettuate con cautela.

Insufficienza epatica. Raramente, l'uso di inibitori dell'ACE è stato associato allo sviluppo di una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce a necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di questa sindrome non è chiaro. Ai pazienti che sviluppano ittero o un aumento degli enzimi epatici durante l'assunzione di inibitori dell'ACE, deve essere interrotto il trattamento con l'inibitore dell'ACE e deve essere garantito un adeguato esame e trattamento medico (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia

Sono stati segnalati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia tra i pazienti che assumono inibitori dell'ACE. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. Perindopril deve essere somministrato con grande cautela ai pazienti con collageneosi, durante terapia con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide, o in presenza di combinazione di questi fattori di rischio, specialmente se vi è alterazione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, in alcuni casi non rispondenti a terapia antibiotica intensiva. Nell'uso di perindopril in tali pazienti si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue. Inoltre, i pazienti devono essere informati della necessità di segnalare qualsiasi sintomo di infezione (dolore alla gola, febbre).

Caratteristiche razziali. Gli inibitori dell'ACE provocano più frequentemente edema angioneurotico nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Perindopril, come altri inibitori dell'ACE, riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali, probabilmente a causa dei livelli più bassi di renina nel sangue nei pazienti ipertesi di questa popolazione.

Tosse. È stato riportato l'insorgenza di tosse durante il trattamento con inibitori dell'ACE. La tosse è non produttiva, persistente e si interrompe dopo la sospensione del medicinale. La tosse indotta dagli inibitori dell'ACE deve essere considerata nel processo diagnostico differenziale della tosse.

Durante interventi chirurgici o anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa, perindopril può bloccare la formazione secondaria di angiotensina II in risposta al rilascio compensatorio di renina. Il medicinale deve essere sospeso un giorno prima dell'intervento chirurgico. Se si sviluppa ipotensione arteriosa e si ritiene che sia causata da questo meccanismo, lo stato del paziente può essere normalizzato aumentando il volume ematico circolante.

Iperkaliemia. In alcuni pazienti che hanno assunto inibitori dell'ACE, inclusi perindopril, è stato osservato un aumento della concentrazione di potassio nel siero. Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con normale funzionalità renale, questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per l'insorgenza di iperkaliemia includono insufficienza renale, alterazione della funzionalità renale, età (oltre i 70 anni), diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, e l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio, spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio, sostituti del sale contenenti potassio; o l'assunzione di altri medicinali che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (ad esempio, eparina, co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo), specialmente antagonisti dell'aldosterone o bloccanti dei recettori dell'angiotensina. L'uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, specialmente nei pazienti con alterazione della funzionalità renale, può portare a un significativo aumento della concentrazione di potassio nel siero. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Ai pazienti che assumono inibitori dell'ACE, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio e bloccanti dei recettori dell'angiotensina, nonché un rigoroso monitoraggio della concentrazione di potassio nel siero e della funzionalità renale. Se l'uso concomitante di perindopril e di una delle sostanze sopra menzionate è considerato appropriato, devono essere utilizzati con cautela e con frequente monitoraggio della concentrazione di potassio nel siero (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Pazienti con diabete mellito che assumono ipoglicemizzanti orali o insulina devono essere attentamente monitorati per la glicemia durante il primo mese di trattamento con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Litio. L'assunzione concomitante di litio e perindopril generalmente non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di perindopril con diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Esistono dati che indicano che l'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del sistema RAAS mediante assunzione concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Se il trattamento con due bloccanti del sistema RAAS è considerato assolutamente necessario, può avvenire solo sotto supervisione di uno specialista e con monitoraggio frequente e rigoroso della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell'ACE e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Aldosteronismo primario. I pazienti con iperaldosteronismo primario di solito non rispondono al trattamento con farmaci antiipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non è raccomandato somministrare questo medicinale a tali pazienti.

Componenti ausiliari.

Il medicinale contiene lattosio; pertanto, non è raccomandato per pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o carenza di lattasi di Lapp. Il medicinale Aliter non deve essere assunto da tali pazienti.

Uso durante gravidanza o allattamento.

Gravidanza

Il medicinale è controindicato in gravidanza o in donne che intendono rimanere incinte. Se durante l'assunzione del medicinale Aliter viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

Nel caso in cui una donna abbia assunto un inibitore dell'ACE durante il II trimestre di gravidanza, al neonato si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e le ossa del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell'ACE durante la gravidanza devono essere attentamente monitorati per il possibile sviluppo di ipotensione arteriosa.

Periodo di allattamento

Non è raccomandato l'uso di perindopril tert-butilammina durante l'allattamento a causa della mancanza di dati sulla sua escrezione nel latte materno. Durante l'allattamento è preferibile prescrivere un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza meglio studiato, specialmente durante l'allattamento di neonati o neonati prematuri.

Fertilità

Non sono stati osservati effetti sulla capacità riproduttiva o sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli a motore e usare macchinari.

Perindopril tert-butilammina non ha un effetto diretto sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate alla riduzione della pressione arteriosa, specialmente all'inizio del trattamento o durante l'uso concomitante con altri farmaci antiipertensivi. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari può essere compromessa.

Modalità e dosi di somministrazione.

Per uso orale. Le compresse non devono essere frazionate.

Si raccomanda di assumere le compresse una volta al giorno, al mattino prima dei pasti.

La dose deve essere adattata individualmente in base al profilo del paziente, ai valori della pressione arteriosa e alla risposta al trattamento (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Ipertensione arteriosa.

Il perindopril tert-butilammina può essere prescritto come monoterapia o in associazione con medicinali appartenenti ad altre classi di agenti antipertensivi.

La dose raccomandata iniziale è di 4 mg una volta al giorno al mattino.

I pazienti con un’alta attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) (in particolare pazienti con ipertensione renovascolare, squilibrio idroelettrolitico, scompenso cardiaco o ipertensione grave) possono manifestare un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa dopo la prima dose. A questi pazienti si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose di 2 mg (utilizzando un medicinale con dosaggio appropriato) e l’inizio della terapia deve avvenire sotto controllo medico.

La dose può essere aumentata a 8 mg una volta al giorno dopo un mese di trattamento.

All’inizio del trattamento con perindopril tert-butilammina può verificarsi ipotensione arteriosa sintomatica; ciò è più probabile nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici. A questi pazienti si raccomanda di iniziare il trattamento con cautela, poiché potrebbero presentare carenza di acqua e/o di sali.

Se possibile, si raccomanda di interrompere l’assunzione del diuretico 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con perindopril tert-butilammina (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Nei pazienti ipertensivi ai quali non è possibile interrompere il diuretico, il trattamento deve essere avviato con una dose di 2 mg (utilizzando un medicinale con dosaggio appropriato). In questi pazienti è necessario monitorare la funzionalità renale e il livello di potassio nel siero. L’aumento successivo della dose di perindopril tert-butilammina deve essere effettuato in base ai valori della pressione arteriosa. Se necessario, la terapia con diuretico può essere ripresa.

Nei pazienti anziani il trattamento deve essere avviato con una dose di 2 mg (utilizzando un medicinale con dosaggio appropriato), che può essere aumentata a 4 mg dopo un mese di trattamento e, se necessario, a 8 mg in base alla funzionalità renale (vedere la tabella riportata di seguito).

Scompenso cardiaco sintomatico.

Nei pazienti con scompenso cardiaco, il perindopril tert-butilammina viene solitamente somministrato in associazione con un diuretico espulsore di potassio e/o digossina e/o un β-bloccante. Si raccomanda di iniziare il trattamento sotto stretto controllo medico con una dose iniziale di 2 mg (utilizzando un medicinale con dosaggio appropriato), da assumere al mattino. Dopo 2 settimane, in assenza di effetti indesiderati, la dose può essere aumentata a 4 mg una volta al giorno. Successivamente, la dose deve essere adattata individualmente in base alla risposta clinica del paziente al trattamento.

Nei pazienti con scompenso cardiaco grave e in altri pazienti a rischio elevato (pazienti con alterazioni della funzionalità renale e tendenza a squilibri elettrolitici, pazienti sottoposti a terapia concomitante con diuretici e/o vasodilatatori), il trattamento deve essere avviato sotto attento controllo medico (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Nei pazienti con elevato rischio di ipotensione arteriosa sintomatica (pazienti con carenza di elettroliti, con o senza iponatriemia, pazienti con ipovolemia o sottoposti a trattamento intensivo con diuretici), si raccomanda, se possibile, di correggere tali condizioni prima di iniziare il trattamento. È necessario monitorare attentamente la pressione arteriosa, la funzionalità renale e il livello di potassio nel siero sia prima che durante il trattamento (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Prevenzione del rischio di ictus ricorrente nei pazienti con patologie cerebrovascolari.

La dose iniziale raccomandata è di 2 mg (utilizzando un medicinale con dosaggio appropriato) una volta al giorno al mattino. Dopo 2 settimane di trattamento, la dose deve essere aumentata a 4 mg una volta al giorno al mattino.

Se dopo 2 settimane di trattamento con il medicinale Aliter il paziente necessita di un ulteriore controllo della pressione arteriosa, può essere prescritto indapamide alla dose di 1 compressa al giorno. Il trattamento può essere iniziato in qualsiasi momento compreso tra 2 settimane e diversi anni dopo l’ictus iniziale.

Prevenzione delle complicanze cardiovascolari nei pazienti con documentata cardiopatia ischemica stabile.

Un trattamento prolungato con perindopril, compresse da 8 mg (1 compressa al giorno), riduce il rischio di infarto miocardico e scompenso cardiaco (secondo i risultati dello studio clinico EUROPA della durata di 4 anni).

Il trattamento deve essere avviato con 4 mg (1 compressa al giorno al mattino). Dopo 2 settimane, in assenza di effetti indesiderati, la dose deve essere aumentata a 8 mg per il trattamento prolungato con il medicinale Aliter, compresse da 8 mg (1 compressa al giorno al mattino).

Nei pazienti anziani con cardiopatia ischemica documentata, il trattamento deve essere avviato con una dose di 2 mg (utilizzando un medicinale con dosaggio appropriato) una volta al giorno al mattino; dopo una settimana la dose deve essere aumentata a 4 mg; dopo 2 settimane, in assenza di effetti indesiderati e in base alla funzionalità renale, la dose deve essere aumentata a 8 mg (1 compressa al giorno) per iniziare un trattamento prolungato.

Adattamento del dosaggio nell’insufficienza renale.

Il dosaggio nei pazienti con insufficienza renale deve essere basato sul clearance della creatinina, come indicato nella tabella seguente:

Tabella – Adattamento del dosaggio nell’insufficienza renale

٭Il clearness dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min.

Nei pazienti sottoposti ad emodialisi, la dose deve essere assunta dopo la sessione di emodialisi.

Adattamento del dosaggio nell'insufficienza epatica.

I pazienti con insufficienza epatica non richiedono alcun adattamento del dosaggio del medicinale (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà farmacologiche»).

Popolazione pediatrica.

L'efficacia e la sicurezza d'uso del medicinale nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Le informazioni disponibili sono riportate nella sezione «Farmacodinamica», ma non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio. Pertanto, il perindopril tert-butilammina non è raccomandato per l'uso nei bambini.

Sovradosaggio.

Le informazioni riguardo al sovradosaggio con perindopril sono insufficienti. I sintomi associati al sovradosaggio con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) possono includere: ipotensione arteriosa, shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia, tosse, ecc.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda la somministrazione endovenosa di soluzione di sodio cloruro 0,9% (9 mg/ml). In caso di ipotensione arteriosa, al paziente deve essere dato un posizionamento orizzontale con testa bassa. Se possibile, si deve garantire l'infusione di angiotensina II e/o la somministrazione endovenosa di catecolammine. Il perindopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). In caso di bradicardia resistente al trattamento, è indicato l'uso di un pacemaker artificiale. È necessario mantenere un monitoraggio continuo dei parametri vitali principali, nonché delle concentrazioni ematiche di elettroliti e creatinina nel siero.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza del perindopril corrisponde al profilo di sicurezza degli inibitori dell’ACE. Gli effetti indesiderati più comuni riportati durante gli studi clinici con perindopril sono: capogiri, cefalea, parestesie, vertigini, disturbi della vista, acufene, ipotensione arteriosa, tosse, dispnea, dolore addominale, costipazione, diarrea, alterazione del gusto (disgeusia), dispepsia, nausea, vomito, prurito, eruzioni cutanee, eruzioni maculopapulari, crampi muscolari e astenia.

Durante gli studi clinici e l’uso post-commercializzazione del perindopril sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati con la seguente frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Sistema emolinfopoietico: eosinofilia – non comune*; agranulocitosi o pancitopenia – molto raro; riduzione dei livelli di emoglobina e ematocrito – molto raro; leucopenia/neutropenia – molto raro; anemia emolitica in pazienti con carenza congenita di glucosio-6-fosfato deidrogenasi – molto raro; trombocitopenia – molto raro.

Sistema endocrino: sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH) – raro.

Metabolismo e disturbi nutrizionali: ipoglicemia – non comune*; iperkaliemia, reversibile dopo l’interruzione del farmaco – non comune*; iponatriemia – non comune*.

Psichici: depressione – non comune*; alterazioni dell’umore – non comune; disturbi del sonno – non comune.

Sistema nervoso: capogiri – comune; cefalea – comune; parestesia – comune; vertigini – comune; sonnolenza – non comune*; sincope – non comune*; confusione mentale – molto raro.

Organi della vista: disturbi della vista – comune.

Organi dell’udito e labirinto: acufene – comune.

Apparato cardiaco: palpitazioni – non comune*; tachicardia – non comune*; angina pectoris – molto raro; aritmia – molto raro; infarto miocardico può verificarsi in seguito a un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio – molto raro.

Apparato vascolare: ipotensione arteriosa (e sintomi correlati) – comune; vasculite – non comune*; vampate di calore – raro*; ictus può verificarsi in seguito a un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio – molto raro; fenomeno di Raynaud – frequenza non nota.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: tosse – comune; dispnea – comune; broncospasmo – non comune; polmonite eosinofila – molto raro; rinite – molto raro.

Apparato gastrointestinale: dolore addominale – comune; costipazione – comune; diarrea – comune; alterazione del gusto (disgeusia) – comune; dispepsia – comune; nausea – comune; vomito – comune; bocca secca – non comune; pancreatite – molto raro.

Sistema epatobiliare: epatite citolitica o colestasica – molto raro.

Pelle e tessuto sottocutaneo: prurito – comune; eruzioni cutanee – comune; orticaria – non comune; angioedema del volto, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe – non comune; reazioni da fotosensibilità – non comune*; pemfigoide – non comune*; iperidrosi – non comune; peggioramento dei sintomi della psoriasi – raro; eritema multiforme – molto raro.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: crampi muscolari – comune; artralgia – non comune*; mialgia – non comune*.

Apparato renale e urinario: insufficienza renale – non comune; insufficienza renale acuta – raro; anuria/oliguria – raro*.

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie: disfunzione erettile – non comune.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: astenia – comune; dolore toracico – non comune*; malessere – non comune*; edemi periferici – non comune*; ipertermia – non comune*.

Esami diagnostici: aumento dell’urea nel sangue – non comune*; aumento della creatinina nel sangue – non comune*; aumento della bilirubina nel sangue – raro; aumento degli enzimi epatici – raro.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da somministrazione: cadute – non comune*.

*Frequenza degli effetti indesiderati rilevati tramite segnalazioni spontanee, calcolata sulla base dei dati degli studi clinici.

Studi clinici

Durante il periodo randomizzato dello studio EUROPA è stata raccolta informazione solo sui casi gravi di effetti indesiderati. Un numero ridotto di pazienti ha manifestato effetti indesiderati gravi: 16 (0,3 %) su 6122 pazienti nel gruppo perindopril e 12 (0,2 %) su 6107 pazienti nel gruppo placebo. Nei pazienti trattati con perindopril, ipotensione arteriosa è stata osservata in 6 pazienti, angioedema in 3 pazienti e arresto cardiaco improvviso in 1 paziente. I pazienti che hanno interrotto lo studio, il 6,0 % (n=366) hanno riportato tosse, ipotensione arteriosa o qualsiasi altra intolleranza al perindopril, rispetto al 2,1 % (n=129) dei pazienti che assumevano placebo.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 3 blister con foglio illustrativo in un astuccio di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata NVF «MICROCHIM» (responsabile del rilascio del lotto, esclusi il controllo/il test del lotto).

Società per azioni «Farmak» (produzione a ciclo completo).

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 01013, Kiev, via Budindustrii, 5.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.

Richiedente.

Società a responsabilità limitata NVF «MICROCHIM».

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 01013, Kiev, via Budindustrii, 5.

È possibile segnalare un evento avverso durante l’uso del medicinale al numero di telefono +38 (050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24).