Alcizon

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ALCIZON (ALCIZONE)

Composizione:

Principio attivo: ceftriaxone;

1 flaconcino contiene ceftriaxone sodico equivalente a 1 g o 2 g di ceftriaxone anidro.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.

Proprietà fisico-chimiche principali: polvere cristallina bianca o bianco-gialla, facilmente solubile in acqua.

**Gruppo farmacoterapeut游戏副本

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare dei batteri legandosi alle proteine leganti la penicillina, con conseguente arresto della biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), che porta alla lisi e alla morte della cellula batterica.

Resistenza

La resistenza batterica alla ceftriaxone può svilupparsi a seguito di uno o più dei seguenti meccanismi:

• Idrolisi da parte delle beta-lattamasi, comprese le beta-lattamasi ad ampio spettro, le carbapenemasi e gli enzimi Amp C, che possono essere indotti o costitutivamente soppressi in alcuni batteri aerobi Gram-negativi.
• Ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per la ceftriaxone.
• Ridotta permeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi.
• Pompa di efflusso batterica.

Valori limite per la determinazione della sensibilità

Tabella 1

Valori limite per la concentrazione inibitoria minima stabiliti dal Comitato europeo per la valutazione della sensibilità agli antimicrobici (EUCAST)

a La sensibilità è stata dedotta sulla base della sensibilità alla cefoxitina.

b La sensibilità è stata dedotta sulla base della sensibilità alla penicillina.

c Isolati con concentrazione inibitoria minima superiore ai limiti di sensibilità sono rari. In caso di riscontro, si raccomanda di ripetere il test e, in caso di conferma, inviare il ceppo al laboratorio di riferimento.

d I valori limite si riferiscono a una dose endovenosa giornaliera di 1 g × 1 e a dosi elevate di almeno 2 g × 1.

Specie generalmente sensibili

Batteri aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)£, stafilococchi coagulasi-negativi (meticillino-sensibili)£, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococci del gruppo Viridans.

Batteri aerobi Gram-negativi

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providens spp., Treponema pallidum.

Specie che possono sviluppare resistenza

Batteri aerobi Gram-positivi

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Batteri aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobi

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismi resistenti

Batteri aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Batteri aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Anaerobi

Clostridium difficile.

Altri

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti alla ceftriaxone.

• Frequenza di resistenza > 50% in almeno una regione.

% I ceppi produttori di beta-lattamasi a spettro esteso sono sempre resistenti.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Somministrazione intramuscolare

Dopo iniezione intramuscolare, il livello plasmatico massimo di ceftriaxone è approssimativamente la metà di quello osservato dopo somministrazione endovenosa della stessa dose. La concentrazione massima nel plasma dopo somministrazione intramuscolare singola di 1 g di farmaco è di 81 mg/l e viene raggiunta entro 2–3 ore dall’assunzione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella dopo somministrazione endovenosa della dose equivalente.

Somministrazione endovenosa

Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftriaxone alle dosi di 500 mg e 1 g, i livelli plasmatici massimi medi sono rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusioni endovenose di ceftriaxone alle dosi di 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli nel plasma sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione della ceftriaxone è di 7–12 l. Concentrazioni superiori alle concentrazioni inibitorie minime per la maggior parte dei patogeni significativi sono rilevabili nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché nei liquidi cerebrospinaziale, pleurico e sinoviale e nel secreto prostatico. Un aumento dell’8–15% della concentrazione plasmatica massima media (Cmax) è stato osservato con somministrazioni ripetute; lo stato di equilibrio viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48–72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione in tessuti specifici

La ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione delle meningi. La concentrazione plasmatica massima media di ceftriaxone nel liquido cerebrospinaziale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella plasmatica, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione meningea. La concentrazione massima nel liquido cerebrospinaziale viene raggiunta circa 4–6 ore dopo iniezione endovenosa. La ceftriaxone attraversa la barriera placentaria e la sua presenza in piccole concentrazioni nel latte materno è attesa (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Legame proteico

La ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85% a concentrazioni plasmatiche di 300 mg/l).

Biotrasformazione

La ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformata in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione

Il clearance plasmatico totale della ceftriaxone (legata e non legata) è di 10–22 ml/min. Il clearance renale è di 5–12 ml/min. Il 50–60% della ceftriaxone viene eliminato immodificato dai reni, principalmente per filtrazione glomerulare, e il 40–50% immodificato attraverso la bile. L’emivita di eliminazione della ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Nei pazienti con compromissione renale o epatica, la farmacocinetica della ceftriaxone è modificata in modo trascurabile, con un lieve aumento dell’emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave compromissione renale.

L’aumento moderato dell’emivita in caso di compromissione renale è spiegato da un aumento compensatorio del clearance extrarenale, dovuto alla riduzione del legame proteico e al conseguente aumento del clearance extrarenale totale della ceftriaxone.

Nei pazienti con compromissione epatica, l’emivita della ceftriaxone non aumenta grazie all’aumento compensatorio del clearance renale. Ciò avviene anche in seguito all’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che determina un aumento paradossale del clearance totale del farmaco, con un aumento parallelo del volume di distribuzione rispetto al clearance totale.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, l’emivita media è generalmente 2–3 volte superiore rispetto a quella degli adulti giovani.

Bambini

L’emivita della ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di vita. La frazione libera di ceftriaxone può ulteriormente aumentare a causa di fattori come riduzione della filtrazione glomerulare e alterazione del legame proteico. Nei bambini, l’emivita è inferiore rispetto a quella nei neonati o negli adulti.

Il clearance plasmatico e il volume di distribuzione della ceftriaxone totale sono più elevati nei neonati, nei lattanti e nei bambini rispetto agli adulti.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica della ceftriaxone è non lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, ad eccezione dell’emivita, dipendono dalla dose, basandosi sulla concentrazione totale del farmaco, e diminuiscono meno che proporzionalmente alla dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame alle proteine plasmatiche ed è quindi osservabile per la ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Rapporto farmacocinetico/farmacodinamico

Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di somministrazione durante la quale la concentrazione libera rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima della ceftriaxone per specifici microrganismi bersaglio (cioè, % T > concentrazione inibitoria minima).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

La ceftriaxone è utilizzata per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (dalla nascita):

• meningite batterica;
• polmonite comunitaria;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite);
• infezioni ossee e articolari;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

La ceftriaxone può essere utilizzata per:

• trattamento dell’esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
• trattamento del borrelliosi di Lyme disseminata (fase II precoce e fase III tardiva) negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati di età superiore ai 15 giorni;
• profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico;
• gestione di pazienti con neutropenia febbrile in cui si sospetti un’infezione batterica;
• trattamento di pazienti con batteriemia derivante da una delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una di queste infezioni.

La ceftriaxone deve essere somministrata in associazione con altri agenti antibatterici qualora lo spettro di attività dei batteri coinvolti possa non rientrare nell’azione della ceftriaxone (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

È necessario tenere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla ceftriaxone o a qualsiasi altro cefalosporina. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotici beta-lattamici (penicilline, monobactam e carbapenemi).

La ceftriaxone è controindicata:

• nei neonati prematuri con età gestazionale corretta ≤ 41 settimane (età gestazionale + età postnatale)*;
• nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):
  • con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame del bilirubina è probabilmente alterato*;
  • che necessitano (o si prevede che necessiteranno) di somministrazione endovenosa di calcio o di soluzioni infusionali contenenti calcio, a causa del rischio di formazione di precipitati di sale di calcio della ceftriaxone (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che la ceftriaxone può spostare il bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, aumentando il rischio di encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.

Prima dell’iniezione intramuscolare di ceftriaxone è necessario escludere la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina qualora venga utilizzata come solvente (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Vedere anche il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare la sezione «Controindicazioni».

Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire il medicinale nei flaconcini né per ulteriori diluizioni della soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. Possono inoltre formarsi precipitati di sale di calcio della ceftriaxone quando questa viene mescolata con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione. La ceftriaxone non deve essere somministrata contemporaneamente, tramite sistema a Y, con soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusi i liquidi per nutrizione parenterale contenenti calcio. Tuttavia, in pazienti diversi dai neonati, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l’altro, a condizione che il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma del sangue del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato un rischio aumentato di formazione di precipitati di sale di calcio della ceftriaxone nei neonati (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati», «Incompatibilità»).

L’associazione con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto dell’antagonista della vitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di monitorare frequentemente il rapporto normalizzato internazionale (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell’antagonista della vitamina K sia durante che dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I dati riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine sono contrastanti. In questi casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni cliniche per il monitoraggio dei livelli di aminoglicosidi (e della funzionalità renale).

Uno studio in vitro ha evidenziato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato utilizzato in combinazione con ceftriaxone. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftriaxone e farmaci contenenti calcio per uso orale, né interazioni tra ceftriaxone per somministrazione intramuscolare e farmaci contenenti calcio (per uso endovenoso o orale).

Nei pazienti in trattamento con ceftriaxone, possono verificarsi risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

La ceftriaxone, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, nei test per la ricerca di glucosio nelle urine mediante metodi non enzimatici, i risultati possono risultare falsamente positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftriaxone, il glucosio nelle urine deve essere determinato con metodi enzimatici.

Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale dopo somministrazione concomitante di alte dosi di ceftriaxone e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’eliminazione della ceftriaxone.

Caratteristiche di impiego.

Come con tutti gli antibiotici beta-lattamici, sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità gravi, talvolta con esito fatale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazioni di ipersensibilità gravi, l'uso di ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, occorre accertare se il paziente ha avuto in anamnesi reazioni di ipersensibilità gravi a ceftriaxone, ad altri cefalosporini o ad altri farmaci beta-lattamici. Ceftriaxone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri farmaci beta-lattamici.

Sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse cutanee (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/eritrodermia tossica epidermica); tuttavia, la frequenza di tali eventi non è nota (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Interazione con medicinali contenenti calcio.

Nei neonati pretermine e a termine di età inferiore a 1 mese sono stati descritti casi di precipitazione di sali di calcio di ceftriaxone nei polmoni e nei reni, con esito fatale. In almeno uno di questi pazienti, ceftriaxone e calcio erano stati somministrati in momenti diversi e attraverso sistemi di infusione endovenosa diversi. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati riportati casi confermati di precipitazione intravasale, eccetto quelli osservati nei neonati a cui erano stati somministrati ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o altri farmaci contenenti calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio maggiore di formazione di precipitati di sali di calcio di ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente, a qualsiasi età, con soluzioni per infusione endovenosa contenenti calcio, anche se vengono utilizzati sistemi di infusione diversi o se i farmaci vengono somministrati in siti diversi. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l'altro, a condizione che i farmaci vengano somministrati attraverso sistemi di infusione diversi e in siti corporei diversi oppure che il sistema di infusione venga sostituito o accuratamente lavato con soluzione fisiologica tra le somministrazioni, al fine di prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusione continua di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), gli operatori sanitari potrebbero considerare l'uso di agenti antibatterici alternativi, la cui somministrazione non comporti un rischio simile di formazione di precipitati. Se l'uso di ceftriaxone nei pazienti che necessitano di nutrizione continua viene ritenuto necessario, le soluzioni per NPT e ceftriaxone possono essere somministrate contemporaneamente, ma attraverso sistemi di infusione diversi e in siti corporei diversi. In alternativa, l'infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l'infusione di ceftriaxone e i sistemi di infusione devono essere lavati tra le somministrazioni (vedere sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati», «Farmacocinetica» e «Incompatibilità»).

Bambini.

La sicurezza ed efficacia di Alcizon nei neonati, nei lattanti e nei bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Modalità e posologia». Studi hanno dimostrato che ceftriaxone, come altri cefalosporini, può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica.

Il medicinale è controindicato nei neonati pretermine e a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedere sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica immunomediata.

Sono stati osservati casi di anemia emolitica immunomediata in pazienti trattati con antibiotici della classe delle cefalosporine, inclusa Alcizon (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito fatale, sia in adulti che in bambini durante il trattamento con Alcizon.

Se durante il trattamento con ceftriaxone si sviluppa anemia, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporine e interrompere il trattamento con ceftriaxone fino all'identificazione dell'eziologia della malattia.

Trattamento prolungato.

Durante un trattamento prolungato, è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo.

Colite/crescita eccessiva di microrganismi non sensibili.

Sono stati riportati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all'uso di agenti antibatterici, con quasi tutti gli antibiotici, inclusa Alcizon. La gravità di queste condizioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare la possibilità di questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare l'interruzione della terapia con ceftriaxone e l'uso di trattamenti specifici contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con altri agenti antibatterici, possono verificarsi superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale ed epatica grave.

In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedere sezione «Modalità e posologia»).

Effetto sui risultati dei test sierologici.

Durante il trattamento con Alcizon, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, Alcizon può causare risultati falsamente positivi nel test per la galattosemia (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Con i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono ottenersi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con Alcizon, i livelli di glucosio nelle urine devono essere determinati con metodi enzimatici (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Sodio.

1 grammo di Alcizon contiene 3,6 mmol di sodio. Questo aspetto deve essere considerato nei pazienti sottoposti a dieta con contenuto controllato di sodio.

Spettro di attività antibatterica.

Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e potrebbe non essere adatto per l'uso come monoterapia nel trattamento di certi tipi di infezione, salvo nei casi in cui il patogeno sia già stato confermato (vedere sezione «Modalità e posologia»). In caso di infezioni polimicrobiche, quando tra i patogeni sospetti vi siano microrganismi resistenti a ceftriaxone, si deve considerare l'uso aggiuntivo di altri antibiotici.

Uso di lidocaina.

Se come solvente viene usata soluzione di lidocaina, Alcizon può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, devono essere attentamente considerate le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni riportate nel foglietto illustrativo della lidocaina (vedere sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve in alcun caso essere somministrata per via endovenosa.

Litiasi biliare.

In presenza di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di precipitazione di sali di calcio di ceftriaxone. Sono state osservate aree di ombreggiamento ecografico della colecisti, erroneamente interpretate come calcoli biliari, la cui frequenza aumenta con dosi di ceftriaxone pari o superiori a 1 g/die. Particolare cautela deve essere esercitata nell'uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sali di calcio di ceftriaxone è stata associata a sintomi clinici. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico e il medico deve decidere se interrompere il farmaco sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio per il singolo caso (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare.

Sono stati riportati casi di pancreatite, possibilmente causata da ostruzione delle vie biliari, in pazienti trattati con Alcizon (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti aveva fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie prolungate precedenti, malattia grave e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari in seguito all'uso di Alcizon possa essere un fattore iniziante o concomitante di tale disturbo.

Litiasi renale.

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali, che sono scomparsi dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione di utilizzare il farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto beneficio/rischio per ogni singolo caso.

Smaltimento del medicinale non utilizzato e del medicinale scaduto.
L'immissione nell'ambiente del farmaco deve essere ridotta al minimo. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque di scarico né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento deve essere utilizzato il cosiddetto «sistema di raccolta dei rifiuti», se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso di ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull'embrione/il feto o sullo sviluppo peri- e postnatale. Ceftriaxone può essere usato durante la gravidanza, in particolare nel primo trimestre, solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento.

Ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni, ma con dosi terapeutiche non si prevedono effetti sui neonati allattati. Tuttavia, non può essere escluso il rischio di diarrea e infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. Si deve prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione/astensione dall'uso di ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità.

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono state osservate evidenze di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Durante il trattamento con ceftriaxone possono manifestarsi effetti indesiderati come capogiri, che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari complessi (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere cauti nella guida di autoveicoli o nell'uso di altri macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

La dose del medicinale dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Ai fini della profilassi preoperatoria delle infezioni, la ceftriaxone deve essere somministrata da 30 a 90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Di seguito sono riportate le dosi generalmente raccomandate. Nei casi particolarmente gravi, si deve utilizzare la dose più alta tra quelle raccomandate.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg).

Tabella 2

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta tra quelle raccomandate.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione l'infusione del medicinale due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥50 kg) che richiedono schemi posologici particolari

Otitis media acuta

Può essere utilizzata una singola dose intramuscolare di 1–2 g del medicinale.

Alcuni dati indicano che nei pazienti in condizioni gravi o in caso di inefficacia della terapia precedente, Ceftriaxone può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 1–2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

2 g singola dose prima dell'intervento.

Gonorrea

Dose singola di 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide

Le dosi comunemente raccomandate sono 500 mg – 1 g una volta al giorno, aumentando la dose fino a 2 g una volta al giorno per 10–14 giorni in caso di sifilide neurologica. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la sifilide neurologica, si basano su dati limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borrelia disseminata di Lyme (fase precoce (stadio II) e fase tardiva (stadio III))

2 g una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini

Nei bambini con peso corporeo < 50 kg, si devono utilizzare le dosi abituali per adulti.

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta raccomandata.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del medicinale due volte al giorno (a intervalli di 12 ore).

Indicazioni nei neonati, lattanti e bambini fino ai 12 anni di età (<50 kg) che richiedono schemi posologici specifici

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

50–80 mg/kg singola dose prima dell'intervento.

Sifilide

Le dosi comunemente raccomandate nei bambini sono 75–100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi disseminata di Lyme (fase precoce (fase II) e fase tardiva (fase III))

50–80 mg/kg una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Ceftriaxone alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che, in caso di condizione grave del bambino o di inefficacia della terapia precedente, il Ceftriaxone può risultare efficace quando somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Neonati di età compresa tra 0 e 14 giorni

Il Ceftriaxone è controindicato nei neonati prematuri con un'età gestazionale corretta (età gestazionale + età postnatale) inferiore a 41 settimane.

Tabella 3

* In caso di batteriemia documentata, si deve considerare l'uso della dose più alta raccomandata.

Non deve essere superata la dose massima giornaliera di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati di età compresa tra 0 e 14 giorni che richiedono schemi posologici particolari

Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Ceftriaxone alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

20–50 mg/kg singola dose prima dell'intervento.

Sifilide

La dose raccomandata è di 50 mg/kg una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. In considerazione delle raccomandazioni generali per la terapia antibiotica, l'uso di ceftriaxone deve essere proseguito per 48–72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare

Ceftriaxone può essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata al centro di un muscolo relativamente grande. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un'unica sede.

Se lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedere la sezione «Controindicazioni»). Per informazioni dettagliate si raccomanda di consultare il foglio illustrativo della lidocaina.

L'uso della lidocaina richiede la pregressa esecuzione di un test per determinare la sensibilità individuale al farmaco.

Somministrazione endovenosa

Ceftriaxone può essere somministrato mediante infusione endovenosa della durata di almeno 30 minuti (via preferita) oppure mediante iniezione endovenosa lenta della durata superiore a 5 minuti. La somministrazione endovenosa intermittente deve essere effettuata in 5 minuti preferibilmente in vene di grandi dimensioni. Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione nei neonati e nei bambini di età inferiore a 12 anni. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate in un periodo di 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni d'uso»). La somministrazione intramuscolare deve essere considerata quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

Ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) che necessitano (o per i quali si prevede che sarà necessario) un trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusi i fluidi per infusione che contengono calcio, come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali calcici di ceftriaxone (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Non devono essere utilizzati solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire ceftriaxone nei flaconcini o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali calcici di ceftriaxone può verificarsi anche mescolando ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare né somministrare contemporaneamente ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni d'uso» e «Incompatibilità»).

Pazienti anziani

In assenza di compromissione renale o epatica, non è necessaria alcuna modifica posologica nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati disponibili indicano che non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, purché la funzionalità renale sia normale.

Non sono disponibili dati per i pazienti con insufficienza epatica grave (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone, purché la funzionalità renale non sia alterata. Solo in caso di insufficienza renale in stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Nei pazienti sottoposti a dialisi non è necessaria alcuna somministrazione aggiuntiva del farmaco dopo la dialisi. Ceftriaxone non viene eliminato con la dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un accurato monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del farmaco.

Pazienti con grave compromissione della funzione epatica e renale

In caso di grave compromissione contemporanea della funzione renale ed epatica, si raccomanda un accurato monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del farmaco.

Bambini.

Il farmaco può essere somministrato ai bambini secondo la posologia indicata nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, emodialisi o dialisi peritoneale non riducono le concentrazioni eccessive del farmaco nel plasma. In caso di sovradosaggio possono verificarsi nausea, vomito e diarrea. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati con l'uso di ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento dei livelli degli enzimi epatici.

La frequenza degli effetti indesiderati associati al ceftriaxone è stata stabilita in base ai dati degli studi clinici.

La frequenza è classificata come segue:

molto comune (≥ 1/10);

comune (≥ 1/100 < 1/10);

non comune (≥ 1/1000 < 1/100);

raro (≥ 1/10000 < 1/1000);

frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: non comune – infezioni fungine genitali; raro – colite pseudomembranosa^b; frequenza non nota^a – superinfezioni^b.

Patologie del sistema emolinfopoietico: comune – eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; non comune – granulocitopenia, anemia, alterazioni della coagulazione; frequenza non nota^a – anemia emolitica^b, agranulocitosi.

Patologie del sistema immunitario: frequenza non nota^a – shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, reazioni di ipersensibilità^b.

Patologie del sistema nervoso: non comune – cefalea, capogiri; frequenza non nota^a – convulsioni.

Patologie dell’orecchio e del labirinto: frequenza non nota^a – vertigini.

Patologie dell’apparato respiratorio, toracico e mediastinico: raro – broncospasmo.

Patologie gastrointestinali: comune – diarrea^b, feci molli; non comune – nausea, vomito; frequenza non nota^a – pancreatite^b, stomatite, glossite.

Patologie epatobiliari: comune – aumento dei livelli degli enzimi epatici; frequenza non nota^a – precipitati nella colecisti^b, ittero nucleare.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – eruzione cutanea; non comune – prurito; raro – orticaria; frequenza non nota^a – sindrome di Stevens-Johnson^b, necrolisi epidermica tossica^b, eritema multiforme, pustolosi esantematica acuta generalizzata.

Patologie renali e urinarie: raro – ematuria, glucosuria; frequenza non nota^a – oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione: non comune – flebite, dolore in sede di iniezione, sudorazione; raro – edema, brividi.

Esami di laboratorio: non comune – aumento della creatinina nel sangue; frequenza non nota^a – risultati falsamente positivi del test di Coombs^b, risultati falsamente positivi del test per la galattosemia^b, risultati falsamente positivi dei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio^b.

^a Basato su segnalazioni post-marketing. Poiché queste informazioni sono segnalate spontaneamente da una popolazione di dimensioni non definite, non è possibile stimare con precisione la frequenza di tali reazioni, pertanto essa è classificata come "frequenza non nota".

^b Vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso».

Infezioni e infestazioni.

La diarrea che si verifica dopo l’uso di ceftriaxone può essere associata a Clostridium difficile. È necessario somministrare un’adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Precipitati della sali calcica di ceftriaxone.

Sono stati riportati casi rari ma gravi di reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati pretermine e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stato somministrato ceftriaxone per via endovenosa in associazione con farmaci contenenti calcio. All’autopsia sono stati riscontrati precipitati della sali calcica di ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al tempo di emivita del ceftriaxone più lungo rispetto agli adulti (vedi sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacodinamica»).

Sono stati segnalati casi di formazione di precipitati nei reni, soprattutto in bambini di età superiore ai 3 anni che avevano ricevuto alte dosi giornaliere (ad es. ≥ 80 mg/kg/giorno) o dosi totali superiori a 10 grammi, nonché in presenza di ulteriori fattori di rischio (ad es. ridotto apporto idrico o immobilizzazione). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici, possono causare insufficienza renale e anuria e di solito regrediscono dopo l’interruzione del ceftriaxone (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati della sali calcica di ceftriaxone nella colecisti, soprattutto in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici condotti su bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa è risultata variabile, in alcuni studi superiore al 30%. La somministrazione lenta del farmaco (in 20-30 minuti) sembra ridurre la frequenza di formazione di precipitati. La formazione di precipitati è di solito asintomatica, ma in rari casi possono manifestarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. I precipitati regrediscono generalmente dopo l’interruzione del ceftriaxone (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo protetto dalla luce e fuori dalla portata dei bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C. La soluzione pronta per somministrazione endovenosa deve essere utilizzata immediatamente; tuttavia, la soluzione per somministrazione intramuscolare rimane stabile da 1 a 3 giorni a temperatura ambiente e da 3 a 10 giorni in frigorifero (4 °C). Il colore della soluzione preparata può variare dal giallo chiaro all’ambrato. Se conservata correttamente, la soluzione con queste variazioni di colore è idonea all’uso.

Incompatibilità.

Il ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Non mescolare né aggiungere ad altri farmaci, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e dosi di somministrazione». Il ceftriaxone non deve essere mescolato con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, poiché possono formarsi precipitati. Il ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, inclusi i fluidi per nutrizione parenterale (vedi sezioni «Modalità e dosi di somministrazione», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Confezionamento.

Flacone contenente 1 g o 2 g di polvere per soluzione iniettabile, in una confezione di cartone.

10 confezioni in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore: Sance Laboratories Pvt. Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

VI/51B, p.s. n. 2, Kozhuvanal, Pala, Kottayam – 686 573, Kerala, India.

Richiedente.

Alembic Pharmaceuticals Limited.

Sede del richiedente.

Alembic Road, Vadodara - 390003, India.