ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale ACNETIN®

Composizione:

Principio attivo: isotretinoina;

1 capsula contiene 8 mg oppure 16 mg di isotretinoina;

Eccipienti: stearilmacrogol gliceridi, olio di soia raffinato, sorbitano oleato, gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172) (per la dose da 8 mg), ossido di ferro giallo (E 172) (per la dose da 16 mg), indigocarminio (E 132) (per la dose da 16 mg).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Capsule da 8 mg — capsule di gelatina n. 3 con corpo e cappuccio di colore rosso-brunastro. Il contenuto delle capsule è una pasta cerosa di colore arancione;

Capsule da 16 mg — capsule di gelatina n. 1 con corpo bianco e cappuccio verde. Il contenuto delle capsule è una pasta cerosa di colore arancione.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti per il trattamento sistemico dell'acne. Codice ATC D10BA01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione. L'isotretinoina è un isomero stereochimico dell'acido transretinoico (tretinoina). Il meccanismo esatto d'azione dell'isotretinoina non è ancora stato completamente chiarito, tuttavia si è dimostrato che il miglioramento del quadro clinico delle forme gravi di acne è correlato alla riduzione dell'attività delle ghiandole sebacee e alla riduzione istologica delle loro dimensioni. Inoltre, è stata dimostrata un'azione anti-infiammatoria dell'isotretinoina sulla cute.

Farmacocinetica

Efficacia. L'ipercheratosi delle cellule dell'epitelio del follicolo pilifero e della ghiandola sebacea provoca la desquamazione dei corneociti nel dotto ghiandolare e l'occlusione di quest'ultimo da parte della cheratina e del sebo in eccesso. Di conseguenza si forma un comedone e, in alcuni casi, si instaura un processo infiammatorio. Acnetin® inibisce la proliferazione dei sebociti e agisce sull'acne ripristinando il normale processo di differenziazione cellulare. Il sebo cutaneo rappresenta il principale substrato per la crescita di Propionibacterium acnes. La riduzione della produzione di sebo cutaneo inibisce la colonizzazione batterica del dotto.

Assorbimento. L'assorbimento dell'isotretinoina nel tratto gastrointestinale è variabile e dipende linearmente dalla dose del farmaco nell'intervallo terapeutico di dosaggio. La biodisponibilità assoluta dell'isotretinoina non è stata determinata poiché non esiste una forma farmaceutica del principio attivo per somministrazione endovenosa; tuttavia, l'estrapolazione dei risultati ottenuti negli studi condotti sui cani suggerisce una biodisponibilità sistemica molto bassa e variabile. L'assunzione di isotretinoina con il cibo aumenta la sua biodisponibilità di circa due volte rispetto all'assunzione a digiuno.

Distribuzione. L'isotretinoina si lega quasi completamente alle proteine plasmatiche (99,9%), principalmente all'albumina. Il volume di distribuzione dell'isotretinoina nell'uomo non è noto poiché non esiste una forma farmaceutica per somministrazione endovenosa. Le concentrazioni di isotretinoina nell'epidermide sono circa la metà di quelle riscontrate nel siero. Le concentrazioni plasmatiche di isotretinoina sono circa 1,7 volte superiori rispetto a quelle nel sangue intero, a causa del limitato passaggio dell'isotretinoina nei globuli rossi.

Metabolismo. Dopo somministrazione orale, nel plasma si riscontrano tre principali metaboliti: 4-oxo-isotretinoina, tretinoina (acido transretinoico) e 4-oxo-retinoina. Tali metaboliti hanno dimostrato attività biologica in diversi test in vitro. Il 4-oxo-isotretinoina, come evidenziato in diversi studi clinici, contribuisce in modo significativo all'attività terapeutica dell'isotretinoina (inibizione dell'escrezione del sebo cutaneo, indipendentemente dai livelli plasmatici di isotretinoina e tretinoina). Il metabolita principale è il 4-oxo-isotretinoina, le cui concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono 2,5 volte superiori rispetto a quelle del farmaco originario. Altri metaboliti, inclusi i coniugati della glucuronide, sono di importanza secondaria.

Poiché isotretinoina e tretinoina (acido transretinoico) si trasformano reversibilmente l'una nell'altra, il metabolismo della tretinoina è collegato a quello dell'isotretinoina. Si è stabilito che il 20–30% della dose di isotretinoina viene metabolizzato attraverso il processo di isomerizzazione.

Nella farmacocinetica dell'isotretinoina nell'uomo, la circolazione enteroepatica può svolgere un ruolo significativo.

Gli studi in vitro sul metabolismo hanno mostrato che diversi enzimi CYP partecipano alla trasformazione dell'isotretinoina in 4-oxo-isotretinoina e tretinoina. Sembra che nessuna delle isoforme svolga un ruolo predominante. Acnetin® e i suoi metaboliti non esercitano un effetto clinicamente rilevante sull'attività degli enzimi del sistema CYP.

Eliminazione. Dopo somministrazione orale di isotretinoina marcata radioattivamente, quantità approssimativamente uguali del principio attivo vengono ritrovate nell'urina e nelle feci. Il tempo di dimezzamento della fase terminale per il farmaco inalterato, dopo somministrazione orale in pazienti con acne, è mediamente di 19 ore. Il tempo di dimezzamento della fase terminale per il 4-oxo-isotretinoina varia da 7 a 39 ore.

L'isotretinoina appartiene ai retinoidi naturali (fisiologici). Le concentrazioni endogene di retinoidi si ripristinano circa due settimane dopo l'interruzione del trattamento con Acnetin®.

Farmacocinetica in particolari condizioni cliniche. Poiché l'isotretinoina è controindicata in caso di alterazione della funzionalità epatica, i dati sulla farmacocinetica del farmaco in questo gruppo di pazienti sono limitati.

L'insufficienza renale non riduce in modo significativo il clearance plasmatico dell'isotretinoina o del 4-oxo-isotretinoina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Forme gravi di acne (in particolare acne nodulare e conglobata, acne con tendenza alla cicatrizzazione persistente) che non rispondono ai trattamenti standard (terapia antibiotica sistemica, trattamento topico).

Prima di iniziare il trattamento con isotretinoina, due medici indipendenti che prescrivono il medicinale devono concordare che non esistono altre terapie efficaci appropriate per i pazienti di età inferiore a 18 anni (vedere il paragrafo «Pazienti pediatrici»).

Controindicazioni.

Gravidanza e periodo di allattamento al seno. Non utilizzare in donne in età fertile se non vengono rispettate tutte le condizioni del «Programma di prevenzione della gravidanza» (vedere oltre). Ipersensibilità all’isotretinoina o a qualsiasi altro componente del medicinale; insufficienza epatica; iperlipidemia marcata; ipervitaminosi A; terapia concomitante con tetracicline. Poiché Acnetin® contiene olio di soia, il medicinale è controindicato nei pazienti con allergia all’arachide e alla soia.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

A causa del possibile potenziamento dei sintomi da ipervitaminosi A, si deve evitare la somministrazione contemporanea di Acnetin® e vitamina A.

Sono stati riportati casi di aumento benigno della pressione intracranica (pseudotumore cerebri) in seguito all’uso concomitante di isotretinoina e tetracicline. Pertanto, si deve evitare l’uso concomitante con tetracicline (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Precauzioni per l’uso»).

L’uso combinato con farmaci cheratolitici o esfolianti topici per il trattamento dell’acne è controindicato a causa del possibile potenziamento dell’irritazione locale (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Effetti teratogeni.

Il medicinale Acnetin® è un potente teratogeno per l’uomo e induce un’alta frequenza di gravi malformazioni congenite, potenzialmente letali.

Il medicinale Acnetin® è controindicato in modo inequivocabile:

nelle donne in stato di gravidanza;
nelle donne in età fertile, se non vengono rispettate tutte le condizioni previste dal «Programma di prevenzione della gravidanza» (vedi sotto).

Programma di prevenzione della gravidanza.

Questo medicinale è TERATOGENO

Acnetin® è controindicato nelle donne in età fertile, salvo nei casi in cui siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

sia stata diagnosticata una forma grave di acne (acne nodulare e conglobata, acne con tendenza a cicatrici permanenti) resistente ai trattamenti standard (terapia antibiotica sistemica, trattamento locale) (vedi sezione «Controindicazioni»);
sia stata valutata la potenziale possibilità di gravidanza della donna;
la donna comprenda il rischio teratogeno del farmaco;
la donna comprenda la necessità di visitare il medico ogni mese senza eccezioni;
la donna comprenda e accetti la necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace: in modo continuativo per almeno 1 mese prima dell’inizio del trattamento con Acnetin®, durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo la sua interruzione. Deve essere utilizzato almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (la cui efficacia non dipenda dall’aderenza della paziente, come ad esempio la spirale intrauterina o l’impianto) oppure due metodi contraccettivi complementari dipendenti dall’aderenza della paziente (ad esempio contraccettivi orali e preservativi), per almeno 1 mese prima dell’inizio del trattamento con Acnetin®, durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo la sua interruzione;
nella scelta del metodo contraccettivo, in ogni singolo caso, siano stati valutati i fattori individuali e la paziente sia stata coinvolta nella discussione al fine di garantirne l’adesione e l’uso corretto dei metodi scelti;
anche in caso di amenorrea, la donna utilizzi metodi contraccettivi affidabili;
la donna confermi di comprendere le misure di prevenzione;
la donna sia informata del rischio di gravidanza durante il trattamento con Acnetin® e comprenda la necessità di consultare immediatamente il medico in caso di sospetta gravidanza o se effettivamente incinta;
la donna comprenda e accetti la necessità di effettuare regolarmente test di gravidanza prima, durante e fino a 5 settimane dopo il trattamento;
la donna confermi di essere a conoscenza del rischio legato all’uso di isotretinoina e della necessità di adottare misure preventive.

L’uso di contraccettivi secondo le raccomandazioni sopra indicate durante il trattamento con isotretinoina deve essere raccomandato anche alle donne sessualmente inattive, salvo nei casi in cui il medico abbia motivi concreti per ritenere che il rischio di gravidanza sia assente.

Il medico deve essere certo che:

la paziente sia in grado di comprendere e rispettare tutti i requisiti sopra elencati per la prevenzione della gravidanza;
la paziente sia stata informata delle condizioni sopra indicate;
la paziente comprenda la necessità di utilizzare in modo continuo e corretto almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (la cui efficacia non dipenda dall’aderenza della paziente, come ad esempio la spirale intrauterina o l’impianto) oppure due metodi contraccettivi complementari (la cui efficacia dipenda dall’aderenza della paziente, come ad esempio contraccettivi orali e preservativi);
la paziente confermi di essere a conoscenza delle condizioni sopra indicate;
sia stato ottenuto un risultato negativo da un test di gravidanza affidabile prima dell’inizio del trattamento, durante il trattamento e 1 mese dopo la fine della terapia. La data e il risultato del test di gravidanza devono essere documentati.

In caso di gravidanza durante il trattamento con isotretinoina, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve essere indirizzata a un medico specializzato o con esperienza in teratologia per una valutazione e consulenza. Se la gravidanza si verifica dopo la fine del trattamento, permane il rischio di gravi e seri difetti congeniti. Tale rischio sussiste fino all’eliminazione completa del farmaco dall’organismo, che avviene entro 1 mese dalla fine del trattamento.

Prevenzione della gravidanza.

Le pazienti devono essere informate sui metodi contraccettivi. Se non utilizzano metodi contraccettivi efficaci, il medico deve fornire le opportune raccomandazioni. Se il medico responsabile non è in grado di fornire tali informazioni, la paziente deve essere indirizzata a un medico specializzato.

Come minimo obbligatorio, le donne in età fertile devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (la cui efficacia non dipenda dall’aderenza della paziente) oppure due metodi contraccettivi complementari (la cui efficacia dipenda dall’aderenza della paziente). I metodi contraccettivi devono essere utilizzati per almeno 1 mese prima dell’inizio del trattamento con Acnetin®, durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo la sua interruzione, anche in caso di amenorrea. Nella scelta del metodo contraccettivo, in ogni singolo caso, devono essere valutati i fattori individuali e la paziente deve essere coinvolta nella discussione al fine di garantirne l’adesione e l’uso corretto dei metodi scelti.

Test di gravidanza.

Secondo la pratica corrente, si raccomanda di effettuare un test di gravidanza con sensibilità minima di 25 mIU/ml sotto supervisione medica nei primi 3 giorni del ciclo mestruale.

Prima dell’inizio del trattamento.

Almeno 1 mese dopo l’inizio dell’uso di contraccettivi e poco prima (preferibilmente alcuni giorni prima) della prima assunzione del farmaco, la paziente deve sottoporsi a un test di gravidanza sotto supervisione medica per confermare l’assenza di gravidanza al momento dell’inizio del trattamento con isotretinoina. Il medico deve registrare il risultato del test.

Nelle pazienti con ciclo mestruale irregolare, il momento del test di gravidanza dipende dall’attività sessuale. Il test deve essere effettuato 3 settimane dopo un rapporto sessuale non protetto. Il medico deve informare la paziente sui metodi contraccettivi.

Acnetin® può essere prescritto solo a pazienti che utilizzano un metodo contraccettivo efficace da almeno 1 mese. Il test deve garantire che la paziente non sia incinta al momento dell’inizio del trattamento con isotretinoina.

Durante il trattamento.

La paziente deve visitare regolarmente il medico, idealmente una volta al mese. La necessità di test di gravidanza mensili è determinata in base alla pratica locale e tenendo conto dell’attività sessuale e della storia recente dei cicli mestruali (mestruazioni anomale, assenza di regolarità o amenorrea). Se indicato, il test di gravidanza deve essere effettuato nel giorno della visita o entro 3 giorni prima.

Termine del trattamento.

Un test finale viene effettuato 1 mese dopo la fine del trattamento per escludere la gravidanza.

Avvertenze relative alla prescrizione e distribuzione del medicinale.

Idealmente, alle donne in età fertile la ricetta per Acnetin® deve essere rilasciata solo per un periodo di 30 giorni; il proseguimento del trattamento richiede una nuova prescrizione medica.

È auspicabile che il test di gravidanza, la prescrizione e il ritiro del medicinale avvengano nello stesso giorno. La dispensazione di Acnetin® in farmacia non deve avvenire oltre 7 giorni dalla data di prescrizione. Questo monitoraggio mensile consente di garantire test di gravidanza regolari e di verificare prima di ogni nuovo ciclo di trattamento che la paziente non sia incinta.

Per quelle pazienti che, secondo il medico prescrittore, hanno motivi concreti per escludere il rischio di gravidanza, dopo un uso stabile di isotretinoina senza gravidanza (dopo i primi 1-3 mesi), le ricette successive possono essere rilasciate per un periodo di trattamento superiore a 30 giorni (fino a 12 settimane).

Pazienti di sesso maschile.

I dati disponibili indicano che l’esposizione del farmaco trasmesso attraverso lo sperma e il liquido seminale di uomini che assumono Acnetin® è insufficiente a causare effetti teratogeni di Acnetin® nelle donne. Gli uomini devono evitare che il farmaco venga utilizzato da altre persone, in particolare da donne. È necessario ricordare ai pazienti di non dare il farmaco prescritto ad altre persone, soprattutto a donne.

Avvertenze aggiuntive.

I pazienti devono essere avvertiti di non dare mai questo medicinale ad altre persone e di restituire tutte le capsule non utilizzate al farmacista al termine del trattamento. I pazienti non devono donare sangue durante il trattamento e per 1 mese dopo la fine del trattamento con isotretinoina, a causa del potenziale rischio per il feto di donne in stato di gravidanza che ricevono sangue da donatore.

Materiali informativi.

Per aiutare medici, farmacisti e pazienti a evitare il rischio di effetti di Acnetin® sul feto, il produttore fornisce materiale informativo volto a prevenire l’effetto teratogeno del farmaco, raccomandazioni sull’uso della contraccezione prima del trattamento e raccomandazioni sulla necessità di test di gravidanza.

Informazioni complete sul rischio teratogeno e sul rigoroso rispetto delle misure di prevenzione della gravidanza sono contenute nel «Programma di prevenzione della gravidanza», che deve essere fornito a tutti i pazienti, sia maschi che femmine.

Inoltre, nei materiali informativi sono indicati gli avvertimenti relativi ai possibili rischi dell’isotretinoina per la salute mentale e la funzione sessuale.

Disturbi psichici.

Nei pazienti trattati con Acnetin® sono stati descritti depressione, depressione aggravata, ansia, tendenza all’aggressività, alterazioni dell’umore, sintomi psicotici, pensieri suicidi, tentativi di suicidio e suicidio (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti e, se appropriato, i loro genitori o tutori, devono essere informati prima della prescrizione di isotretinoina e, idealmente, prima di qualsiasi invio a un medico specializzato che possa considerare il trattamento con isotretinoina, sui rischi di sviluppare disturbi psichici.

Prima dell’inizio del trattamento con isotretinoina, tutti i pazienti devono essere sottoposti a una valutazione dello stato di salute mentale e devono essere monitorati regolarmente durante il trattamento per rilevare l’insorgenza o il peggioramento di disturbi psichici. In particolare, si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi di depressione. Se necessario, ai pazienti devono essere prescritti trattamenti adeguati per i disturbi psichici. L’interruzione del trattamento con Acnetin® potrebbe non risolvere i sintomi dei disturbi psichici; in tal caso, il paziente necessita di ulteriore monitoraggio da parte di specialisti.

Il coinvolgimento della famiglia o degli amici può essere utile per rilevare disturbi psichici.

Disturbi sessuali.

L’uso di isotretinoina può essere associato a disfunzione sessuale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi di disfunzione sessuale persistente, in cui i sintomi non si sono risolti nonostante l’interruzione dell’assunzione di isotretinoina.

I pazienti e, se appropriato, i loro genitori o tutori, devono essere informati prima della prescrizione del farmaco e, idealmente, prima di qualsiasi invio a un medico specializzato che possa considerare il trattamento con isotretinoina, sui rischi di disfunzione sessuale legati all’uso di isotretinoina. L’età e la maturità sessuale del paziente devono essere considerati nella scelta dell’approccio più appropriato alle consultazioni, inclusa la possibilità di discutere in assenza dei genitori o tutori, se appropriato.

Prima dell’inizio del trattamento con isotretinoina, tutti i pazienti devono essere interrogati sulla presenza di sintomi di disfunzione sessuale e devono essere monitorati per l’insorgenza di nuovi disturbi sessuali durante il trattamento.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

In singoli casi, all’inizio della terapia si può osservare un peggioramento dell’acne, che di solito si risolve entro 7-10 giorni senza necessità di modificare la dose del farmaco.

È necessario evitare un’esposizione intensa alla luce solare o alle radiazioni UV. Se necessario, per la protezione solare si deve utilizzare una crema con fattore di protezione elevato (almeno SPF 15).

Non è consentito eseguire dermoabrasione chimica profonda o trattamenti con laser durante il trattamento con Acnetin® e nei 5-6 mesi successivi, poiché esiste un alto rischio di cicatrici ipertrofiche in aree atipiche e di iper- o ipopigmentazione nelle zone trattate. Durante il trattamento con Acnetin® e nei 6 mesi successivi non è consentita l’epilazione con ceretta a causa del rischio di distacco dell’epidermide.

È consigliabile evitare l’uso contemporaneo di Acnetin® con agenti cheratolitici o esfolianti locali per il trattamento dell’acne, a causa della possibile aumentata irritazione locale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ai pazienti in trattamento con Acnetin® si raccomanda di utilizzare unguenti o creme idratanti per il corpo e balsami per le labbra per ridurre la secchezza della pelle e delle labbra all’inizio del trattamento.

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di reazioni cutanee gravi (eritema multiforme essudativo, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica). Poiché queste reazioni sono difficili da distinguere da altre reazioni cutanee possibili (vedi sezione «Effetti indesiderati»), i pazienti devono essere avvertiti sui segni e sintomi di queste malattie e devono essere attentamente monitorati per reazioni cutanee. In caso di sospetta reazione cutanea grave, il trattamento con isotretinoina deve essere interrotto.

Reazioni allergiche.

Sono stati raramente riportati casi di reazioni anafilattiche, talvolta dopo precedente uso locale di retinoidi. Reazioni allergiche cutanee sono state riportate raramente. Sono noti casi gravi di vasculite allergica, spesso con porpora (ecchimosi e macchie rosse), nonché manifestazioni non cutanee. Le reazioni allergiche gravi richiedono l’interruzione della terapia e un attento monitoraggio del paziente.

Disturbi dell’organo della vista.

Secchezza oculare, opacizzazione della cornea, peggioramento della vista notturna e cheratite di solito regrediscono dopo l’interruzione del trattamento. Sono stati riportati casi di secchezza oculare persistente anche dopo l’interruzione del trattamento. Per prevenire la secchezza oculare si possono utilizzare unguenti idratanti per gli occhi o preparati di lacrime artificiali. In caso di intolleranza alle lenti a contatto, durante il trattamento si devono utilizzare occhiali.

In alcuni pazienti è possibile una riduzione dell’acutezza visiva notturna, talvolta con insorgenza improvvisa (vedi sezione «Capacità di influenzare l’attenzione e la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari»). I pazienti con disturbi visivi devono essere indirizzati a un oculista e si deve considerare l’interruzione del farmaco.

Disturbi del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo.

Durante l’uso di Acnetin® è possibile riscontrare dolore muscolare e articolare e aumento della creatinfosfochinasi sierica, specialmente in caso di intenso sforzo fisico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In alcuni casi ciò può progredire a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente letale.

Diversi anni dopo l’uso di isotretinoina per il trattamento di cheratosi a dosi molto elevate, si sono sviluppate alterazioni ossee come prematura chiusura delle zone di accrescimento epifisario, iperostosi, calcificazione di legamenti e tendini. Le dosi giornaliere, la durata del trattamento e la dose cumulativa totale in questi pazienti erano generalmente superiori a quelle raccomandate per il trattamento dell’acne.

Sono stati riportati casi di infiammazione delle articolazioni sacro-iliache (sacroileite) in pazienti che assumevano isotretinoina. Per distinguere la sacroileite da altre cause di dolore alla schiena in pazienti con segni clinici di sacroileite, potrebbe essere necessaria una valutazione approfondita, inclusi esami di imaging come la risonanza magnetica (RM). Nei casi riportati nel periodo post-marketing, la sacroileite è regredita dopo l’interruzione di Acnetin® e l’inizio di un trattamento adeguato.

Ipertensione endocraniale benigna.

Sono stati descritti casi di ipertensione endocraniale benigna, talvolta associata all’uso concomitante di tetracicline (vedi sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I sintomi dell’ipertensione endocraniale benigna includono cefalea, nausea e vomito, disturbi visivi e edema del disco ottico. Nei pazienti in cui si sviluppa ipertensione endocraniale benigna, il farmaco deve essere immediatamente interrotto.

Disturbi epatobiliari.

Si raccomanda di controllare gli enzimi epatici prima del trattamento, dopo 1 mese dall’inizio e successivamente ogni 3 mesi, salvo indicazioni cliniche per un monitoraggio più frequente. Si è osservato un aumento temporaneo e reversibile dei livelli delle transaminasi epatiche, nella maggior parte dei casi entro i limiti normali, con ritorno ai valori iniziali durante il trattamento. Se i livelli delle transaminasi superano i valori normali, è necessario ridurre la dose del farmaco o interromperlo.

Insufficienza renale.

Alterazioni della funzionalità renale o insufficienza renale non influenzano la farmacocinetica dell’isotretinoina. Pertanto, l’isotretinoina può essere assunta da pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, si raccomanda di iniziare con una dose bassa e di titolarla fino alla massima dose tollerata (vedi sezione «Modalità e posologia»).

Metabolismo dei lipidi.

È necessario determinare i livelli lipidici nel siero a digiuno (prima del trattamento, dopo 1 mese dall’inizio e successivamente ogni 3 mesi, salvo indicazioni cliniche per un monitoraggio più frequente). Generalmente, i livelli elevati di lipidi nel siero tornano alla normalità dopo riduzione della dose o interruzione del farmaco, nonché con l’osservanza di una dieta appropriata. L’uso di isotretinoina è associato ad aumento dei livelli di trigliceridi. L’assunzione di isotretinoina deve essere interrotta in caso di iperlipidemia non controllata o in presenza di sintomi di pancreatite.

L’aumento dei livelli di trigliceridi oltre 800 mg/l o 9 mmol/l può essere associato allo sviluppo di pancreatite acuta, potenzialmente fatale.

Disturbi gastrointestinali.

Durante il trattamento con isotretinoina è possibile lo sviluppo di malattie infiammatorie intestinali (ad esempio ileite regionale). Nei pazienti in cui insorge diarrea grave (emorragica), è necessario interrompere immediatamente l’assunzione del medicinale.

Gruppi a rischio elevato.

Ai pazienti con diabete mellito, obesità, alcolismo o alterazioni del metabolismo dei lipidi, durante il trattamento con isotretinoina potrebbe essere necessario un controllo più frequente dei livelli di glucosio nel siero e/o dei lipidi. Sono stati riportati aumento del glucosio ematico a digiuno e diagnosi di nuovi casi di diabete mellito durante il trattamento con isotretinoina.

Intolleranza al fruttosio.

Il medicinale contiene sorbitanooleato. Non è raccomandato l’uso di questo medicinale in pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

La gravidanza è una controindicazione assoluta per l’uso di Acnetin® (vedi sezione

«Controindicazioni»). Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 1 mese dopo la fine dello stesso. Se si verifica una gravidanza durante l’assunzione di Acnetin®, nonostante le misure preventive, o entro 1 mese dalla fine della terapia, esiste un rischio molto elevato di nascita di un bambino con gravi e serie malformazioni congenite.

Le malformazioni fetali legate all’isotretinoina includono alterazioni del sistema nervoso centrale (idrocefalia, malformazioni dello sviluppo del cervelletto, microcefalia), malformazioni del volto (labio-palatoschisi), anomalie dell’orecchio esterno (assenza dell’orecchio esterno, condotto uditivo esterno piccolo o assente), malformazioni degli occhi (microftalmia), anomalie cardiache e vascolari (malformazioni del tratto di efflusso cardiaco, come la tetralogia di Fallot, trasposizione dei grossi vasi, difetti del setto), anomalie del timo e delle paratiroidi. Inoltre, aumenta il rischio di aborti spontanei.

In caso di gravidanza durante il trattamento con isotretinoina, la terapia deve essere interrotta e la paziente deve rivolgersi a un medico specializzato con esperienza in teratologia per una valutazione e consulenza.

Allattamento.

A causa dell’elevata lipofilia dell’isotretinoina, esiste una forte probabilità che il farmaco passi nel latte materno. A causa dei possibili effetti collaterali nel neonato legati all’assunzione del farmaco attraverso il latte materno, l’uso di isotretinoina è controindicato nelle donne durante l’allattamento (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fertilità.

Se un uomo assume isotretinoina alle dosi terapeutiche, ciò non influisce sul numero, sulla mobilità e sulla morfologia degli spermatozoi e non mette a rischio la formazione e lo sviluppo dell’embrione.

Capacità di influenzare l’attenzione e la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il medicinale può potenzialmente influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Durante il trattamento e, in rari casi, dopo di esso, in alcuni pazienti è stata osservata una riduzione dell’acutezza visiva crepuscolare (vedi sezioni «Effetti indesiderati», «Caratteristiche particolari di impiego»). Poiché in alcuni soggetti l’insorgenza di questi fenomeni è stata improvvisa, i pazienti devono essere informati sulla possibilità di sviluppare questo problema e avvertiti di prestare attenzione quando guidano veicoli o usano macchinari. Molto raramente sono stati riportati casi di sonnolenza, capogiri e disturbi visivi. I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di comparsa di tali sintomi, non devono guidare veicoli, lavorare con macchinari o partecipare ad altre attività che possano mettere a rischio loro stessi o gli altri.

Modalità e dosaggio d'uso.

Schema posologico standard.

Il trattamento con isotretinoina deve essere prescritto e condotto esclusivamente da un medico esperto nell'uso di retinoidi sistemici per il trattamento dell'acne grave e pienamente informato sui rischi della terapia con retinoidi e sui requisiti di monitoraggio del paziente.

Acnetin**®** va somministrato ad adulti e bambini a partire dai 12 anni di età, a partire da una dose di 0,4 mg/kg al giorno. Le capsule devono essere assunte durante i pasti, una o due volte al giorno.

In caso di dimenticanza di una dose programmata, non è raccomandato assumere una dose doppia del medicinale!

La risposta terapeutica ad Acnetin**®**, così come gli effetti indesiderati, sono dose-dipendenti e presentano un'intensità variabile. Ciò richiede un'adeguata personalizzazione della dose durante il trattamento. Per la maggior parte dei pazienti, la dose varia da 0,4 a 0,8 mg/kg al giorno.

Spesso all'inizio del trattamento si osserva un peggioramento transitorio della malattia. L'efficacia del trattamento e gli effetti collaterali variano da paziente a paziente; pertanto, dopo 4 settimane di terapia, la dose deve essere personalizzata per gli adulti tra 0,1 e 1 mg/kg al giorno. La dose massima giornaliera di 1 mg/kg può essere prescritta solo per un periodo limitato.

Il trattamento dura generalmente da 16 a 24 settimane. Nel valutare i risultati della terapia, bisogna ricordare che l'effetto del farmaco spesso prosegue anche dopo l'interruzione del trattamento. Per questo motivo, un trattamento ripetuto non deve essere iniziato prima di 8 settimane.

Per la maggior parte dei pazienti, un singolo ciclo di trattamento è sufficiente per risolvere l'acne. In caso di confermato recidiva, può essere proposto un ulteriore ciclo di isotretinoina. La dose per il trattamento ripetuto deve essere stabilita in base alle raccomandazioni sopra indicate.

Nei pazienti che tollerano male le dosi raccomandate, il trattamento può essere proseguito con una dose inferiore, che comporterà un prolungamento della durata della terapia e potenzialmente un aumento del rischio di recidiva. Per questi pazienti, è necessario proseguire il ciclo di trattamento con la dose massima tollerabile.

Dosaggio in situazioni particolari.

Pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con grave insufficienza renale, il trattamento deve essere iniziato con una dose ridotta (ad esempio 10 mg/giorno), per poi aumentarla fino a 1 mg/kg/giorno o alla massima dose tollerata (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Pazienti con intolleranza. Nei pazienti che sviluppano grave intolleranza alla dose raccomandata, il trattamento può essere proseguito con una dose inferiore. In questo caso, la durata della terapia sarà maggiore e il rischio di recidiva più elevato. Per raggiungere la massima efficacia, deve essere utilizzata la dose più alta tollerabile.

Bambini.

Il medicinale non deve essere utilizzato per il trattamento dell'acne nel periodo prepuberale e non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 12 anni di età, poiché la sicurezza ed efficacia in questa fascia d'età non sono state studiate.

Prima di iniziare il trattamento con isotretinoina, due medici indipendenti che prescrivono il medicinale devono concordare che non esistono altre terapie efficaci e appropriate per i pazienti di età inferiore a 18 anni (vedi sezione «Indicazioni»).

Sovradosaggio.

L'isotretinoina è un derivato della vitamina A. Sebbene la tossicità acuta dell'isotretinoina sia bassa, in caso di sovradosaggio accidentale possono manifestarsi segni di ipervitaminosi A. I sintomi di tossicità acuta da vitamina A includono forte mal di testa, nausea o vomito, sonnolenza, irritabilità, prurito. I sintomi di sovradosaggio accidentale o intenzionale sono presumibilmente gli stessi. Tali sintomi sono reversibili e scompaiono senza trattamento.

Effetti indesiderati.

Alcuni effetti indesiderati dell'isotretinoina sono dipendenti dalla dose. Generalmente le reazioni avverse sono reversibili dopo l'aggiustamento della dose o l'interruzione del farmaco, ma alcune possono persistere anche dopo la sospensione del trattamento. I sintomi più comunemente riportati con l'uso di isotretinoina sono secchezza della pelle e delle mucose, inclusi labbri (cheiliti), cavità nasale (epistassi) e occhi (congiuntivite).

Per descrivere la frequenza degli effetti indesiderati si utilizzano le seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (≤1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ogni categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni: molto raro — infezioni batteriche Gram-positive della pelle e delle mucose.

Patologie del sistema emolinfopoietico: molto comune — anemia, aumento della velocità di eritrosedimentazione, trombocitopenia, trombocitosi; comune — neutropenia; molto raro — linfadenopatia.

Sistema immunitario: non comune — reazioni allergiche cutanee, reazioni anafilattiche, reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto raro — diabete mellito, iperuricemia.

Disturbi psichiatrici: non comune — tendenza all'aggressività, ansia, alterazioni dell'umore; molto raro — disturbi del comportamento, disturbi psicotici; frequenza non nota — depressione, peggioramento della depressione, suicidio, tentativi di suicidio, pensieri suicidi.

Sistema nervoso: comune — cefalea; molto raro — ipertensione intracranica benigna, convulsioni, sonnolenza, capogiri.

Patologie dell'occhio: molto comune — blefarite, congiuntivite, secchezza oculare, irritazione oculare; molto raro — visione offuscata, cataratta, alterazioni della percezione cromatica, intolleranza alle lenti a contatto, opacità corneale, riduzione dell'acuità visiva crepuscolare, cheratite, edema della papilla ottica (come manifestazione dell'ipertensione intracranica benigna), fotofobia, disturbi visivi.

Patologie dell'orecchio e del labirinto: molto raro — alterazioni dell'udito.

Patologie vascolari: molto raro — vasculite (ad esempio, granulomatosi di Wegener, vasculite allergica).

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: comune — epistassi, secchezza nasale, nasofaringite; molto raro — broncospasmo (soprattutto in pazienti con asma), disfonia.

Patologie gastrointestinali: molto raro — colite, ileite, secchezza della gola, emorragie gastrointestinali, diarrea emorragica, malattie infiammatorie intestinali, nausea, pancreatite. Sono stati inoltre riportati casi di diarrea grave (vedere sezione «Informazioni importanti»).

Patologie epatobiliari: molto comune — aumento dei livelli delle transaminasi (vedere sezione «Informazioni importanti»); molto raro — epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: molto comune — cheiliti, dermatite, secchezza della pelle, desquamazione localizzata, prurito, eruzione eritematosa, fragilità cutanea (rischio di lesioni da sfregamento); non comune — alopecia; molto raro — forme fulminanti di acne, peggioramento dell'acne (iperemia dell'acne), eritema (facciale), esantema, disturbi dei capelli, irsutismo, onicodistrofia, paronichia, fotosensibilizzazione, granuloma piogeno, iperpigmentazione della pelle, iperidrosi; frequenza non nota — eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: molto comune — artralgia, mialgia, dolore alla schiena (soprattutto nei bambini e negli adolescenti); molto raro — artrite, calcinosi (calcificazione di legamenti e tendini), chiusura precoce delle linee di crescita epifisarie, esostosi, iperostosi, riduzione della densità ossea, tendinite; frequenza non nota — rabdomiolisi, sacroileite.

Patologie renali e urinarie: molto raro — glomerulonefrite; frequenza non nota — uretrite.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: frequenza non nota — disturbi della funzione sessuale, inclusa disfunzione erettile e riduzione della libido, ginecomastia, secchezza vulvovaginale, disturbi dell'orgasmo, ipoestesia degli organi genitali.

Patologie generali: molto raro — formazione eccessiva di tessuto di granulazione, affaticamento.

Esami di laboratorio: molto comune — ipertrigliceridemia, riduzione dei livelli di lipoproteine ad alta densità; comune — ipercolesterolemia, iperglicemia, ematuria, proteinuria; molto raro — aumento dei livelli ematici di creatinfosfocinasi.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare ogni sospetto effetto indesiderato e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: http://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento.

10 capsule in blister; 3 blister in confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

S.M.B. Technologies S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Zoning Industriel - Rue du Parc Industriel 39, Marche-en-Famenne, 6900, Belgio.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Pliva d.d.

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Sv. Kvarner 20, 51000 Rijeka, Croazia.