Zolfrein Fast
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ZOLAFREN FAST (ZOLAFRENFAST)
Composición:
Principio activo: olanzapina;
1 tableta contiene 10 mg o 20 mg de olanzapina;
Excipientes: manitol (E 421), crospovidona, aspartamo (E 951), aroma de naranja, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearilfumarato sódico.
Forma farmacéutica. Tabletas orodispersables.
Principales propiedades físico-químicas:
Tabletas de 10 mg: tabletas amarillas, planas, redondas, con grabado «10» en un lado, de 8 mm de diámetro, sin inclusiones o partículas visibles;
Tabletas de 20 mg: tabletas amarillas, planas, redondas, con grabado «20» en un lado, de 10 mm de diámetro, sin inclusiones o partículas visibles.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antipsicóticos. Código ATC N05A H03.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
La olanzapina es un medicamento antipsicótico y antimaniacal que también estabiliza el estado de ánimo, con un espectro de acción farmacológica determinado por su influencia sobre diversos receptores.
En estudios preclínicos se ha observado la unión de la olanzapina a los receptores serotoninérgicos 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, receptores dopaminérgicos D1, D2, D3, D4, D5, receptores muscarínicos M1-M5, el receptor adrenérgico α1 y el receptor histamínico H1. En estudios sobre el comportamiento de animales a los que se administró olanzapina, se observó un antagonismo tanto frente a los receptores serotoninérgicos 5HT como frente a los receptores dopaminérgicos y colinérgicos. La olanzapina presenta un mayor grado de unión a los receptores de serotonina 5HT2 que a los receptores de dopamina D2, tanto en modelos in vitro como in vivo. Estudios electrofisiológicos han demostrado que la olanzapina reduce selectivamente la excitabilidad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A10), mientras que tiene un efecto mínimo sobre las vías estriatales (A9) relacionadas con la función motora. La olanzapina inhibe el reflejo condicionado de evitación, lo que indica su actividad antipsicótica a dosis inferiores a aquellas que provocan catalepsia, un signo de efectos adversos motores. A diferencia de otros medicamentos antipsicóticos, la olanzapina potencia las respuestas a estímulos en pruebas ansiolíticas.
Tras una dosis oral única de 10 mg de olanzapina, en estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) realizados en voluntarios sanos, se observó que la olanzapina tenía un mayor nivel de unión a los receptores 5HT2A que a los receptores dopaminérgicos D2. Además, el análisis de imágenes obtenidas mediante tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) en pacientes con esquizofrenia mostró que los pacientes sensibles a la olanzapina presentaban un menor grado de unión a los receptores D2 estriatales en comparación con pacientes sensibles a otros antipsicóticos y a la risperidona, en contraste con pacientes sensibles a la clozapina.
Eficacia clínica.
En dos de dos estudios controlados con placebo y en dos de tres estudios comparativos controlados, que incluyeron a más de 2900 pacientes con esquizofrenia con síntomas positivos y negativos, la olanzapina mostró mejorías estadísticamente significativas tanto en los síntomas negativos como en los positivos.
En estudios internacionales, dobles ciego y comparativos, que incluyeron a 1484 pacientes con esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastornos asociados con diversos grados de alteraciones relacionadas con síntomas depresivos (puntuación media de 16,6 en la escala de depresión Montgomery-Åsberg), un análisis secundario prospectivo desde el inicio hasta el final del tratamiento permitió observar una mejora estadísticamente significativa (p = 0,001) tras el tratamiento con olanzapina (-6,0) en comparación con el tratamiento con haloperidol (-3,1).
En pacientes con episodios maníacos o mixtos asociados al trastorno bipolar, la olanzapina demostró una alta eficacia en la reducción de los síntomas maníacos durante 3 semanas en comparación con placebo y con valproato sódico. La olanzapina también mostró una eficacia comparable a la del haloperidol en términos de proporción de pacientes que alcanzaron una remisión sintomática, tanto desde la manía como desde la depresión, a las 6 y 12 semanas de tratamiento. En un estudio en el que se combinó la olanzapina (10 mg) con litio o valproato durante 2 semanas, se observó una reducción significativa de los síntomas maníacos en comparación con la monoterapia con litio o valproato tras 6 semanas de tratamiento.
En un estudio de 12 meses sobre la prevención de recaídas de episodios maníacos en pacientes que alcanzaron remisión con olanzapina y posteriormente fueron aleatorizados para continuar con olanzapina o placebo, la olanzapina demostró una ventaja estadísticamente significativa frente a placebo en el criterio de evaluación del punto final de recaída del trastorno bipolar. La olanzapina también mostró ventajas estadísticamente significativas frente a placebo en la prevención de recaídas maníacas o depresivas.
En un estudio posterior de 12 meses sobre la prevención de recaídas de episodios maníacos en pacientes que alcanzaron remisión mediante tratamiento combinado con olanzapina y litio, y que posteriormente fueron aleatorizados para continuar con olanzapina o litio por separado, la olanzapina no mostró una ventaja estadísticamente significativa frente al litio en el criterio de evaluación del punto final de recaída del trastorno bipolar (olanzapina 30 %, litio 38,3 %, p = 0,055).
En un estudio de 18 meses, durante el tratamiento combinado de episodios maníacos o mixtos, se estabilizó el estado de los pacientes con olanzapina y luego se continuó con litio o valproato como estabilizadores del estado de ánimo; el tratamiento combinado prolongado con olanzapina más litio o valproato no mostró una ventaja estadísticamente significativa frente a la monoterapia con litio o valproato en cuanto al retraso de las recaídas de trastornos bipolares, definidas según criterios sindromáticos (diagnósticos).
Pacientes pediátricos.
La experiencia con el medicamento en adolescentes (de 13 a 17 años) es limitada, basada en datos de eficacia de tratamiento a corto plazo de esquizofrenia (6 semanas) y manía asociada a trastornos bipolares (3 semanas), con menos de 200 adolescentes. La dosis inicial de olanzapina fue de 2,5 mg, aumentando hasta 20 mg por día. Durante el tratamiento con olanzapina, los adolescentes presentaron un aumento significativo de peso en comparación con los adultos. En adolescentes se observó un aumento de los niveles de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad, triglicéridos y prolactina en comparación con los adultos. Los datos sobre la mantenimiento del efecto terapéutico y estudios a largo plazo, obtenidos de estudios clínicos abiertos no controlados, son limitados.
Farmacocinética.
La olanzapina en forma de comprimidos orales dispersables es bioequivalente a la olanzapina en forma de comprimidos recubiertos, mostrando una velocidad y grado de absorción similares. La olanzapina en forma de comprimidos orales dispersables puede utilizarse como alternativa a la olanzapina en forma de comprimidos recubiertos.
Absorción.
El fármaco se absorbe bien tras la administración oral, alcanzando su concentración máxima (Cmax) en plasma entre 5 y 8 horas. La ingesta de alimentos no afecta la absorción de olanzapina. La biodisponibilidad absoluta de la formulación oral de olanzapina en comparación con la vía intravenosa no se ha establecido.
Reparto.
El grado de unión de la olanzapina a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 93 % para concentraciones comprendidas entre 7 y 1000 ng/ml. La olanzapina se une principalmente a la albúmina y al glicoproteína ácida α1.
Biometabolismo.
La olanzapina se metaboliza en el hígado mediante conjugación y oxidación. El principal metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no atraviesa la barrera hematoencefálica. Los citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 intervienen en la formación de los metabolitos N-desmetil y 2-hidroximetil, que muestran una actividad farmacológica significativamente menor in vivo que la olanzapina en estudios con animales. La actividad farmacológica predominante se debe a la olanzapina primaria.
Eliminación.
Tras la administración oral, el periodo medio de eliminación de la olanzapina en voluntarios varía según la edad y el sexo.
En voluntarios sanos de edad avanzada (≥65 años) en comparación con voluntarios más jóvenes, el periodo medio de eliminación fue más prolongado (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento plasmático fue menor (17,5 frente a 18,2 l/h, respectivamente). Las variaciones farmacocinéticas observadas en voluntarios de edad avanzada se encuentran dentro del rango observado en voluntarios más jóvenes. En 44 pacientes con esquizofrenia de 65 años o más, con dosis de 5 a 20 mg/día, no se observó un perfil característico de reacciones adversas.
En mujeres, en comparación con hombres, el periodo medio de eliminación fue más prolongado (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento plasmático fue menor (18,9 frente a 27,3 l/h). Sin embargo, la olanzapina (5-20 mg) mostró un perfil de seguridad comparable tanto en mujeres (n = 467) como en hombres (n = 869).
Pacientes con insuficiencia renal.
En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) en comparación con voluntarios sanos, no se observaron diferencias significativas en el periodo medio de eliminación (37,7 frente a 32,4 horas) ni en el aclaramiento plasmático (21,2 frente a 25,0 l/h). Los estudios muestran que aproximadamente el 57 % de la olanzapina marcada con radioactividad se excreta en la orina, principalmente como metabolitos.
Alteraciones de la función hepática.
En un pequeño estudio sobre el efecto de la disfunción hepática en 6 pacientes con cirrosis clínicamente significativa (clasificación Child-Pugh A (n = 5) y B (n = 1)), se observó un efecto mínimo sobre la farmacocinética de la olanzapina oral (2,5-7,5 mg) en dosis única: los pacientes con disfunción hepática leve o moderada mostraron un aclaramiento sistémico ligeramente mayor y un periodo de semivida más rápido en comparación con pacientes sin disfunción hepática (n = 3). Entre los pacientes con cirrosis, hubo un mayor número de fumadores (4/6; 67 %) en comparación con los pacientes sin alteración hepática (0/3; 0 %).
Pacientes fumadores.
En no fumadores en comparación con fumadores (hombres y mujeres), el periodo medio de eliminación fue más prolongado (38,6 frente a 30,4 horas) y el aclaramiento plasmático fue menor (18,6 frente a 27,7 l/h).
El aclaramiento de olanzapina en plasma es menor en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes, en mujeres en comparación con hombres, y en no fumadores en comparación con fumadores. Sin embargo, factores como la edad, el sexo y el tabaquismo tienen un impacto limitado sobre el aclaramiento plasmático y el periodo de semivida de la olanzapina en comparación con la variabilidad interindividual general.
En estudios con pacientes europeos, japoneses y chinos no se observaron diferencias en la farmacocinética de la olanzapina.
Adolescentes y adultos.
La farmacocinética de la olanzapina en adolescentes y adultos es similar. En estudios clínicos, el efecto medio de la olanzapina fue aproximadamente un 27 % mayor en adolescentes que en adultos. Las diferencias demográficas entre adolescentes y adultos incluyen un peso corporal medio más bajo y menor número de fumadores entre los pacientes adolescentes. Estos factores probablemente influyen en el mayor efecto medio de la olanzapina observado en adolescentes.
Características clínicas.
Indicaciones.
La olanzapina está indicada para el tratamiento de la esquizofrenia.
La olanzapina es eficaz para mantener la respuesta clínica lograda durante el tratamiento a largo plazo en pacientes que han respondido al tratamiento inicial.
La olanzapina está indicada para el tratamiento de episodios maníacos de intensidad moderada a grave.
La olanzapina está indicada para la prevención de episodios recidivantes en pacientes con trastorno bipolar que han respondido favorablemente al tratamiento de la manía con olanzapina.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes; riesgo conocido de glaucoma de ángulo cerrado.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
Los estudios de interacción con otros medicamentos se han realizado únicamente con adultos.
Interacciones que pueden afectar a la olanzapina
Dado que la olanzapina se metaboliza mediante la isoenzima CYP1A2, sustancias que inducen o inhiben específicamente esta isoenzima pueden afectar la farmacocinética de la olanzapina.
Inductores del CYP1A2
El metabolismo de la olanzapina puede ser inducido por el tabaquismo y por el uso de carbamazepina, lo que conduce a una disminución de la concentración de olanzapina. Se ha observado un aumento leve o moderado del aclaramiento de olanzapina. Las conclusiones clínicas son limitadas, pero se recomienda el monitoreo clínico y, si es necesario, el aumento de la dosis de olanzapina.
Inhibidores del CYP1A2
La fluvoxamina, un inhibidor específico del CYP1A2, reduce significativamente el metabolismo de la olanzapina. Esto provoca un aumento medio de la Cmax tras la administración de fluvoxamina del 54 % en mujeres no fumadoras y del 77 % en hombres fumadores. El aumento medio del área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) de la olanzapina es del 52 % y del 108 %, respectivamente. Para pacientes que toman fluvoxamina o cualquier otro inhibidor del CYP1A2, como la ciprofloxacina, se debe considerar la administración de dosis reducidas de olanzapina. Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de olanzapina si se inicia un tratamiento con un inhibidor del CYP1A2.
Reducción de la biodisponibilidad
La administración de carbón activado reduce la biodisponibilidad oral de la olanzapina en un 50-60 %; por lo tanto, debe administrarse al menos 2 horas antes o 2 horas después de la olanzapina.
La fluoxetina (inhibidor del CYP2D6), una dosis única de antiácidos que contienen aluminio y magnesio, o cimetidina no afectan significativamente la farmacocinética de la olanzapina.
Potencial influencia de la olanzapina sobre otros medicamentos
La olanzapina puede antagonizar los efectos de agonistas directos e indirectos de la dopamina.
La olanzapina no inhibe in vitro las principales isoenzimas CYP450 (por ejemplo, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Por lo tanto, no se esperan interacciones especiales, lo que se ha confirmado en estudios in vivo, donde no se observó inhibición del metabolismo de la olanzapina al administrar sustancias activas como antidepresivos tricíclicos (principalmente metabolizados por la isoenzima CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19).
No se han observado interacciones entre olanzapina y litio o biperideno.
El monitoreo terapéutico del nivel de valproato en plasma no ha mostrado necesidad de ajuste de dosis de valproato cuando se administra conjuntamente con olanzapina.
Actividad general sobre el sistema nervioso central (SNC)
Debe tenerse precaución al administrar olanzapina a pacientes que consumen etanol o medicamentos que puedan causar depresión del SNC.
No se recomienda el uso concomitante de olanzapina con medicamentos antiparkinsonianos en pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia.
Intervalo QTc
Debe tenerse precaución al administrar olanzapina junto con otros medicamentos con riesgo conocido de prolongar el intervalo QTc.
Características de uso.
Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría del estado clínico del paciente puede tardar desde varios días hasta varias semanas. Durante este período, es necesario observar cuidadosamente al paciente.
Psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados con demencia
Olanzapina no se recomienda para pacientes con síntomas de psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados con demencia, debido al aumento de la mortalidad y al riesgo de eventos cerebrovasculares. En estudios clínicos controlados con placebo (de 6 a 12 semanas de duración) que incluyeron pacientes de edad avanzada (edad media de 78 años) con psicosis y/o trastornos del comportamiento relacionados con demencia, la tasa de mortalidad fue dos veces mayor en los pacientes que recibieron olanzapina en comparación con placebo (3,5 % frente a 1,5 %, respectivamente). La alta mortalidad no estuvo relacionada con la dosis de olanzapina administrada (dosis diaria media de 4,4 mg) ni con la duración del tratamiento. Los factores de riesgo que pueden contribuir al aumento de la mortalidad incluyen edad ≥65 años, disfagia, sedación, desnutrición y deshidratación, enfermedades pulmonares (neumonía con o sin aspiración) y uso concomitante de benzodiazepinas. Sin embargo, los casos de mortalidad fueron más frecuentes con olanzapina que con placebo, independientemente de los factores de riesgo.
Durante estos estudios clínicos se observaron eventos adversos cerebrovasculares (por ejemplo, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio), incluyendo casos fatales. La frecuencia de eventos adversos cerebrovasculares fue tres veces mayor en los pacientes que recibieron olanzapina en comparación con los que recibieron placebo (1,3 % frente a 0,4 %, respectivamente). Todos los pacientes que presentaron eventos adversos cerebrovasculares, tanto en el grupo olanzapina como en el grupo placebo, tenían factores de riesgo. La edad ≥75 años y el tipo vascular/mixto de demencia se identificaron como factores de riesgo de eventos adversos cerebrovasculares durante el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina no se demostró en estos estudios.
Enfermedad de Parkinson
No se recomienda el uso de olanzapina en el tratamiento de psicosis asociadas con agonistas de dopamina en pacientes con enfermedad de Parkinson. En estudios clínicos, se observó con mucha frecuencia un empeoramiento de los síntomas de la enfermedad de Parkinson y alucinaciones, más frecuentemente que con placebo (véase también la sección «Reacciones adversas»); en el tratamiento de síntomas psicóticos, olanzapina no fue más eficaz que placebo. En estos estudios, se requería que los pacientes estuvieran estables y recibieran la dosis mínima eficaz de medicamentos antiparkinsonianos (agonistas de dopamina), y que continuaran tomando los mismos medicamentos antiparkinsonianos durante todo el estudio. El tratamiento con olanzapina se inició con una dosis de 2,5 mg por día, que se incrementó mediante titulación hasta un máximo de 15 mg por día.
Síndrome neuroléptico maligno (SNM)
El SNM es un conjunto de síntomas potencialmente mortal asociado con el uso de medicamentos antipsicóticos. Rara vez se han notificado casos de SNM durante el uso de olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM incluyen hipertemia, rigidez muscular, pérdida de conciencia y síntomas de inestabilidad cardiovascular (pulso irregular o cambios en la presión arterial, taquicardia, sudoración excesiva y arritmia cardíaca). Otros signos pueden incluir niveles elevados de creatinfosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. La aparición clínica de SNM o la presencia de hipertermia sin manifestaciones clínicas de SNM requiere la suspensión inmediata de todos los medicamentos antipsicóticos, incluyendo olanzapina.
Hiperglucemia y diabetes mellitus
Se han notificado raramente casos de hiperglucemia y/o desarrollo de diabetes mellitus o empeoramiento de una diabetes preexistente, asociados con cetoacidosis o coma diabético, así como casos fatales (véase la sección «Reacciones adversas»). A veces se ha notificado un aumento previo de peso corporal, que podría ser un factor de riesgo. Se recomienda realizar un monitoreo clínico según las recomendaciones establecidas, incluyendo la medición de glucosa en sangre al inicio del tratamiento, a las 12 semanas y anualmente posteriormente. Los pacientes que toman medicamentos antipsicóticos, incluyendo el medicamento Zolafren Fast, deben vigilarse para detectar signos y síntomas de hiperglucemia (polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad). Los pacientes con diabetes mellitus y aquellos con factores de riesgo de desarrollar diabetes deben controlarse regularmente para detectar empeoramiento del control glucémico. También se debe controlar regularmente el peso corporal, por ejemplo al inicio del tratamiento, a las 4, 8 y 12 semanas, y posteriormente una vez cada trimestre.
Cambios en la concentración de lípidos
En un estudio clínico controlado con placebo, en pacientes tratados con olanzapina se observaron cambios indeseables en la concentración de lípidos (véase la sección «Reacciones adversas»). Si se detectan cambios en la concentración de lípidos, se debe realizar el tratamiento adecuado, especialmente en pacientes con alteraciones del metabolismo de lípidos o con factores de riesgo para estas alteraciones. A los pacientes que toman medicamentos antipsicóticos, incluyendo el medicamento Zolafren Fast, se les debe controlar regularmente el nivel de lípidos según las recomendaciones establecidas para la terapia antipsicótica, por ejemplo al inicio del tratamiento, a las 12 semanas y posteriormente cada 5 años.
Actividad anticolinérgica
Aunque se ha demostrado actividad anticolinérgica de olanzapina in vitro, en estudios clínicos se ha observado una baja frecuencia de efectos anticolinérgicos relacionados. Sin embargo, debido a la limitada experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes, se debe tener precaución al administrar el medicamento a pacientes con hipertrofia prostática clínicamente significativa, obstrucción intestinal paralítica o enfermedades similares.
Función hepática
Con el uso de olanzapina, se ha observado frecuentemente un aumento transitorio y asintomático de los niveles de transaminasas hepáticas alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST), especialmente al inicio del tratamiento. Se debe tener precaución y realizar un seguimiento adicional en pacientes con niveles elevados de ALT y/o AST, o con signos y síntomas de alteración de la función hepática. Olanzapina debe administrarse con precaución a pacientes con niveles elevados de ALT y/o AST, signos y síntomas de alteración hepática, condiciones relacionadas con insuficiencia hepática, o que tomen medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Si se diagnostica hepatitis (incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto), se debe suspender olanzapina.
Neutropenia
Olanzapina debe administrarse con precaución a pacientes con leucopenia y/o neutropenia de cualquier causa, pacientes que toman medicamentos que pueden causar neutropenia, pacientes con supresión medular medicamentosa o toxicidad medular en la historia clínica, pacientes con supresión medular por enfermedades concomitantes, radiación o quimioterapia, y pacientes con hipereosinofilia o enfermedad mieloproliferativa. La neutropenia es una reacción adversa frecuente cuando se usa conjuntamente valproato y olanzapina (véase la sección «Reacciones adversas»).
Interrupción del tratamiento
Tras la interrupción brusca del tratamiento, rara vez (≥ 0,01 % hasta 0,1 %) se han notificado síntomas agudos, como sudoración excesiva, insomnio, temblor, sensación de miedo, náuseas o vómitos.
Intervalo QT
En estudios clínicos, el alargamiento clínicamente significativo del intervalo QT en pacientes tratados con olanzapina (corrección de Fridericia del QT ≥ 500 milisegundos (ms) en cualquier momento después del inicio del tratamiento, en pacientes con QTcF basal < 500 ms antes del tratamiento) fue infrecuente (≥ 0,1 % hasta 1 %). No se observó una diferencia significativa en comparación con placebo respecto a la frecuencia de reacciones adversas cardíacas asociadas. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar olanzapina junto con medicamentos que prolongan el intervalo QTc, especialmente en pacientes de edad avanzada, pacientes con síndrome congénito de QT prolongado, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipopotasemia o hipomagnesemia.
Tromboembolismo
Raramente se ha notificado una asociación temporal entre el tratamiento con olanzapina y casos de tromboembolismo venoso (≥ 0,1 % – < 1 %). No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con olanzapina y el desarrollo de tromboembolismo venoso. Sin embargo, dado que los pacientes con esquizofrenia tienen frecuentemente una predisposición al tromboembolismo, se deben considerar todos los factores de riesgo posibles, como la inmovilización del paciente, y tomar todas las medidas preventivas necesarias.
Actividad general del SNC
Debido al efecto predominante de olanzapina sobre el SNC, se deben tomar precauciones adicionales al administrar olanzapina junto con otros medicamentos con acción central, incluyendo el consumo de alcohol. En estudios in vitro con antagonistas de dopamina, se ha demostrado que olanzapina puede antagonizar los efectos de agonistas directos e indirectos de dopamina.
Convulsiones
Olanzapina debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o con factores que disminuyan el umbral convulsivo. Raramente se han notificado casos de convulsiones durante el tratamiento con olanzapina. En la mayoría de estos casos, los pacientes tenían antecedentes de convulsiones o un riesgo aumentado de presentarlas.
Discinesia tardía
En estudios clínicos comparativos de hasta un año de duración, con el uso de olanzapina se observó una frecuencia estadísticamente significativa más baja de discinesia inducida por el tratamiento. Debido al riesgo creciente de discinesia tardía con el uso prolongado de medicamentos antipsicóticos, se debe considerar una reducción gradual de la dosis o la suspensión completa del medicamento si aparecen signos o síntomas de discinesia tardía. Con el tiempo, estos síntomas pueden empeorar o incluso aparecer tras la interrupción del tratamiento.
Hipotensión ortostática
Raramente se han notificado casos de hipotensión ortostática en pacientes de edad avanzada durante estudios clínicos. Durante el uso de olanzapina, se recomienda medir periódicamente la presión arterial en pacientes de 65 años o más.
Muerte cardíaca súbita
En informes poscomercialización, se han notificado casos de muerte cardíaca súbita en pacientes que tomaban olanzapina. Según un estudio observacional retrospectivo de cohorte, el riesgo de muerte cardíaca súbita en pacientes que usaban olanzapina aumentó casi al doble en comparación con pacientes que no usaban antipsicóticos. El riesgo con olanzapina es comparable al de otros antipsicóticos atípicos incluidos en un análisis combinado.
Niños y adolescentes
Olanzapina no se recomienda para el tratamiento de niños y adolescentes. En un estudio con pacientes de 13 a 17 años, se observaron diversas reacciones adversas: aumento de peso, alteraciones metabólicas y elevación de prolactina. Las consecuencias relacionadas con estos efectos adversos no se han estudiado y permanecen desconocidas (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Reacciones adversas»).
Aspartamo
Este medicamento contiene hasta 1,6 mg de aspartamo por tableta.
El aspartamo es una fuente de fenilalanina. Esto puede ser perjudicial para personas con fenilcetonuria (FQ), una enfermedad genética rara en la que la fenilalanina se acumula porque el organismo no puede eliminarla adecuadamente.
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, es decir, prácticamente carece de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el efecto de olanzapina en mujeres embarazadas. Las pacientes que estén siendo tratadas con olanzapina deben informar a su médico si están embarazadas o planean quedarse embarazadas. Debido a que la experiencia con olanzapina en embarazadas es limitada, el medicamento debe usarse durante el embarazo solo si los beneficios esperados justifican el posible riesgo para el feto.
En recién nacidos cuyas madres tomaron antipsicóticos (incluyendo olanzapina) durante el tercer trimestre del embarazo, existe riesgo de reacciones adversas, incluyendo trastornos extrapiramidales y/o síndrome de abstinencia, cuyos síntomas pueden variar en intensidad y duración tras el nacimiento. Se han notificado agitación, hipertensión arterial, hipotensión arterial, temblor, somnolencia, síndrome de dificultad respiratoria o trastornos alimentarios. Por lo tanto, es necesario un control riguroso del estado de los recién nacidos.
En un estudio con mujeres sanas que amamantaban, se detectó olanzapina en la leche materna. La dosis media para el lactante (mg/kg), sin riesgo para este, se estimó en el 1,8 % de la dosis materna (mg/kg). No se recomienda amamantar a los lactantes si la madre está tomando olanzapina.
Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.
No se han realizado estudios sobre el efecto de olanzapina en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Dado que olanzapina puede causar somnolencia y mareo, los pacientes deben advertirse sobre el peligro de operar maquinaria, incluyendo vehículos automotores.
Vía de administración y dosis.
Adultos
Esquizofrenia. La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg una vez al día.
Episodios maníacos. La dosis inicial recomendada de olanzapina como monoterapia es de 15 mg al día o de 10 mg al día en tratamiento combinado.
Prevención de recaídas en pacientes con trastorno bipolar. La dosis inicial recomendada es de 10 mg al día. Los pacientes con trastorno bipolar que han recibido olanzapina para el tratamiento de episodios maníacos deben continuar recibiendo olanzapina a la misma dosis para la prevención de recaídas. Si aparece un nuevo episodio maníaco, depresivo o mixto, el tratamiento debe continuar (optimizando la dosis si es necesario) junto con la terapia de mantenimiento para tratar los síntomas del trastorno del estado de ánimo, siempre que exista necesidad clínica.
Tratamiento de la esquizofrenia, episodios maníacos y prevención de recaídas del trastorno bipolar. La dosis diaria debe ajustarse según el estado clínico, en un rango de 5 a 20 mg al día. El aumento de la dosis inicial recomendada debe realizarse con intervalos de al menos 24 horas y únicamente tras evaluación clínica. La olanzapina debe administrarse independientemente de la ingesta de alimentos, ya que estos no afectan su absorción. Al interrumpir el tratamiento, la suspensión debe hacerse de forma gradual.
La pastilla orodispersable debe colocarse en la boca, donde se desintegra rápidamente. Dado que la pastilla orodispersable es frágil, debe tomarse inmediatamente después de abrir el blíster. Alternativamente, justo antes de su uso, la pastilla puede disolverse en un vaso completo de agua u otra bebida (zumo de naranja, zumo de manzana, leche o café).
Grupos de pacientes especiales
Pacientes de edad avanzada
Generalmente no es necesario iniciar el tratamiento con una dosis más baja (5 mg al día). Sin embargo, debe considerarse el uso de una dosis inicial más baja en pacientes de 65 años o más si existen indicaciones clínicas (ver sección «Instrucciones de uso especiales»).
Pacientes con insuficiencia renal y/o hepática
Puede administrarse una dosis inicial más baja (5 mg al día) a estos pacientes. En caso de insuficiencia hepática moderada (cirrosis, clases A o B según la clasificación de Child-Pugh), la dosis inicial debe ser de 5 mg y el aumento de dosis debe realizarse con precaución.
Sexo
No se requiere ajuste de dosis según el sexo del paciente.
Pacientes fumadores
La dosis inicial y sus ajustes no deben modificarse rutinariamente en función de la presencia o ausencia del hábito de fumar. El metabolismo de la olanzapina puede verse inducido por el consumo de tabaco. Se recomienda el monitoreo del estado clínico y, si es necesario, considerar el aumento de la dosis de olanzapina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si existen más de un factor que pueda afectar la reducción del metabolismo (sexo femenino, edad avanzada, ausencia de hábito de fumar), debe considerarse una posible reducción de la dosis inicial. El aumento de dosis, si está indicado, debe realizarse de forma conservadora. En los casos en que se considere necesario aumentar la dosis en 2,5 mg, deben utilizarse otras formas farmacéuticas de olanzapina que permitan dosificar 2,5 mg.
Niños
No se recomienda el uso de olanzapina en niños menores de 18 años, ya que no existen datos suficientes sobre su seguridad y eficacia.
Sobredosis.
Los síntomas más frecuentes de sobredosis (>10 %) son taquicardia, agitación/agresividad, disartria, diversos síntomas extrapiramidales y disminución del nivel de conciencia, que varía desde sedación hasta coma.
Otras complicaciones importantes de la sobredosis incluyen delirio, convulsiones, coma, posibilidad de síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión arterial o hipotensión, arritmia cardíaca (< 2 % de los casos de sobredosis) y shock cardiorrespiratorio. Se han reportado resultados fatales tras sobredosis aguda con dosis de hasta 450 mg, aunque también se han documentado casos de supervivencia tras ingestión oral aguda de hasta 2 g de olanzapina.
Tratamiento
No existe antídoto específico. No se recomiendan medicamentos que induzcan el vómito. Se recomiendan procedimientos estándar en caso de sobredosis (por ejemplo, lavado gástrico, administración de carbón activado). Se ha demostrado que la administración concomitante de carbón activado reduce la biodisponibilidad de olanzapina por vía oral en un 50-60 %.
De acuerdo con las manifestaciones clínicas, debe establecerse un tratamiento sintomático y el monitoreo de las funciones vitales, incluyendo el tratamiento de la hipotensión arterial e insuficiencia circulatoria, así como el mantenimiento de la función respiratoria. No se deben usar adrenalina, dopamina ni otros simpaticomiméticos con acción típica de agonistas beta, ya que la estimulación beta puede agravar las manifestaciones de hipotensión. Es necesario realizar monitoreo cardiovascular para detectar posibles arritmias. Un seguimiento médico cuidadoso y monitoreo deben continuar hasta la recuperación completa del paciente.
Reacciones adversas.
Las reacciones adversas más frecuentes (observadas en ≥ 1 % de los pacientes), asociadas con el uso de olanzapina en estudios clínicos: somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, aumento de los niveles de prolactina, colesterol, glucosa y triglicéridos en sangre, glucosuria, aumento del apetito, vértigo, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia, discinesia, hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, transaminasas hepáticas elevadas transitorias y asintomáticas, erupción cutánea, astenia, fatiga aumentada, hipertermia, artralgia, aumento de los niveles de fosfatasa alcalina, gammaglutamiltranspeptidasa, ácido úrico, creatinfosfocinasa y edemas.
En la Tabla 1 se resumen las principales reacciones adversas y su frecuencia, determinadas durante estudios clínicos y/o basadas en la experiencia poscomercialización.
Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 1
| Muy frecuente |
Frecuente |
No frecuente |
Raro |
Frecuencia desconocida |
| Trastornos del sistema hematopoyético y linfático |
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| Eosinofilia, leucopenia10, neutropenia10 |
Trombocitope- |
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| Trastornos del sistema inmunitario |
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| Hipersensibilidad11 |
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| Trastornos del metabolismo y nutrición |
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| Aumento de peso corporal1 |
Aumento de los niveles de colesterol2,3, aumento de los niveles de glucosa4, aumento de los niveles de triglicéridos2,5, glucosuria, aumento del apetito |
Desarrollo o empeoramiento de la diabetes, a veces asociado con cetoacidosis o coma, incluyendo resultados fatales11 |
Hipotermia12 |
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| Trastornos del sistema nervioso |
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| Somnolencia |
Vertigo, acatisia6, parkinsonismo6, disquinesia6 |
Crisis epilépticas, que en la mayoría de los casos tenían antecedentes o factores de riesgo11, distonía (incluyendo síntomas oculares)11, disquinesia tardía11, amnesia9, disartria, tartamudeo, síndrome de las piernas inquietas |
Síndrome neuroléptico maligno (SNM)12, síndrome de retirada7,12 |
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| Trastornos cardíacos |
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| Bradicardia, prolongación del intervalo QT |
Taquicardia ventricular/ |
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| Trastornos vasculares |
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| Hipotensión ortostática10 |
Tromboembolismo (incluyendo embolia de la arteria pulmonar y trombosis de venas profundas) |
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| Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino |
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| Hemorragia nasal9 |
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| Trastornos gastrointestinales |
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| Efectos anticolinérgicos leves y transitorios, incluyendo estreñimiento y sequedad de boca |
Distensión abdominal9, hipersalivación |
Pancreatitis11 |
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| Trastornos hepatobiliares |
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| Alteraciones transitorias y asintomáticas de los niveles de transaminasas hepáticas (ALT y AST), especialmente al inicio del tratamiento |
Hepatitis (incluyendo daño hepático hepatocelular, colestásico o mixto)11 |
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| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
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| Erupción cutánea |
Reacciones de fotosensibilidad, alopecia |
Reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) |
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| Trastornos del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo |
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| Artalgia9 |
Rabdomiólisis11 |
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| Trastornos renales y urinarios |
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| Incontinencia urinaria, retención urinaria, micción dificultosa11 |
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| Embarazo, período posparto y período perinatal |
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| Síndrome de retirada en recién nacidos |
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| Trastornos de la glándula mamaria y del sistema reproductor |
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| Disfunción eréctil en hombres, disminución del deseo sexual en mujeres y hombres |
Amenorrea, aumento de las mamas, galactorrea en mujeres, ginecomastia/ |
Priapismo12 |
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| Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración |
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| Astenia, fatiga aumentada, edema, pirexia10 |
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| Pruebas diagnósticas |
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| Aumento de la concentración de prolactina en plasma8 |
Aumento de la fosfatasa alcalina10, aumento de la creatinfosfocinasa11, aumento del nivel de gamma- |
Aumento del nivel de bilirrubina total |
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1 Un aumento clínicamente significativo del peso corporal se observó en todos los grupos de pacientes según el IMC (índice de masa corporal). Tras un tratamiento breve (duración media de 47 días), el aumento del peso corporal en ≥ 7 % se observó muy frecuentemente (22,2 % de los casos), en ≥ 15 % se observó frecuentemente (4,2 % de los casos) y en ≥ 25 % se observó ocasionalmente (0,8 % de los casos). En pacientes que recibieron terapia prolongada (al menos durante 48 semanas), el aumento del peso corporal en ≥ 7 %, ≥ 15 % y ≥ 25 % se observó muy frecuentemente (en el 64,4 %, 31,7 % y 12,3 % de los casos, respectivamente).
2 Los aumentos medios de los niveles de lípidos en ayunas (colesterol total, LDL y triglicéridos) fueron más pronunciados en pacientes que no presentaban disregulación lipídica antes del inicio del tratamiento.
3 Se observó en pacientes con nivel inicial en ayunas normal (< 5,17 mmol/l), que aumentó a niveles elevados (≥ 6,2 mmol/l). Muy frecuentemente se notificó un aumento marcado del colesterol total en ayunas desde un nivel inicial (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) hasta un nivel elevado (≥ 6,2 mmol/l).
4 Se observó en pacientes con nivel inicial en ayunas normal (< 5,56 mmol/l), que aumentó a niveles elevados (≥ 7 mmol/l). Muy frecuentemente se notificó un aumento marcado de la glucosa en ayunas desde un nivel inicial (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) hasta un nivel elevado (≥ 7 mmol/l).
5 Se observó en pacientes con nivel inicial en ayunas normal (< 1,69 mmol/l), que aumentó a niveles elevados (≥ 2,26 mmol/l). Muy frecuentemente se notificó un aumento marcado de los triglicéridos en ayunas desde un nivel inicial (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/l) hasta un nivel elevado (≥ 2,26 mmol/l).
6 Durante los estudios clínicos, la frecuencia de aparición de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina fue mayor, aunque clínicamente no significativa, en comparación con el grupo placebo. La frecuencia de aparición de parkinsonismo, acatisia y distonía en pacientes tratados con olanzapina fue menor que con dosis tituladas de haloperidol. Debido a la falta de información sobre antecedentes de trastornos extrapiramidales agudos o tardíos, no puede establecerse que la olanzapina provoque menos discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.
7 Tras la interrupción repentina del tratamiento con olanzapina, se notificaron síntomas agudos: sudoración excesiva, insomnio, temblor, sensación de miedo, náuseas y vómitos.
8 Durante estudios clínicos (hasta 12 semanas) se determinó que la concentración de prolactina en plasma superó el límite superior normal en el 30 % de los pacientes que recibieron olanzapina y cuyos niveles iniciales de prolactina eran normales. En la mayoría de los pacientes, este aumento fue moderado y permaneció dentro de valores hasta dos veces por debajo del límite superior normal.
9 Las reacciones adversas se identificaron a partir de estudios clínicos en la base de datos integrada de olanzapina.
10 La evaluación de los valores medidos se determinó a partir de estudios clínicos en la base de datos integrada de olanzapina.
11 Las reacciones adversas se identificaron a partir de informes postcomercialización espontáneos, con frecuencia establecida según la base de datos integrada de olanzapina.
12 Las reacciones adversas se identificaron a partir de informes postcomercialización espontáneos, con frecuencia evaluada mediante el intervalo de confianza en el límite superior normal (95 %) basado en la base de datos integrada de olanzapina.
Efectos con uso prolongado (al menos 48 semanas)
El porcentaje de pacientes que presentaron reacciones adversas en forma de aumento clínicamente significativo del peso corporal, cambios en los niveles de glucosa, colesterol total/LDL/HDL o triglicéridos aumentó constantemente. En pacientes adultos que completaron un tratamiento de 9 a 12 meses, la tasa de aumento de la glucosa en sangre en ayunas se ralentizó aproximadamente tras 6 meses de tratamiento.
Reacciones adversas en poblaciones específicas
Durante estudios clínicos en pacientes ancianos con demencia, la terapia con olanzapina se asoció con un mayor número de casos fatales y reacciones adversas cerebrovasculares en comparación con el grupo placebo. Las reacciones adversas muy frecuentes asociadas con el uso de olanzapina en este grupo de pacientes fueron alteraciones de la marcha y caídas. Con frecuencia se observaron neumonía, fiebre, letargo, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria.
Durante estudios clínicos en pacientes con psicosis inducida por medicamentos (agonista de dopamina) relacionada con la enfermedad de Parkinson, el empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y las alucinaciones se observaron muy frecuentemente, más que en el grupo placebo.
En un estudio clínico, en el 4,1 % de los pacientes con manía bipolar se observó neutropenia tras el uso de olanzapina en combinación con valproato; una posible causa podría ser el aumento de los niveles de valproato en plasma. Tras el uso de olanzapina con litio o valproato, en ≥ 10 % de los pacientes se observaron temblor, sequedad de boca, aumento del apetito y aumento del peso corporal. También se notificaron trastornos del habla. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o valproato, se observó un aumento del peso corporal ≥ 7 % del IMC en el 17,4 % de los pacientes durante la fase de tratamiento intensivo (hasta 6 semanas). El tratamiento prolongado con olanzapina (hasta 12 semanas) para prevenir recaídas en pacientes con trastornos bipolares se asoció con un aumento del peso corporal ≥ 7 % del IMC en el 39,9 % de los pacientes.
Infantes
La olanzapina no está indicada para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. No se han realizado estudios clínicos que comparen el uso de olanzapina en adolescentes y adultos. Sin embargo, los datos de estudios en niños se compararon con los resultados de estudios en adultos.
A continuación se indican las reacciones adversas que ocurrieron más frecuentemente en adolescentes (de 13 a 17 años) que en adultos, o reacciones adversas detectadas únicamente durante estudios clínicos de corta duración en adolescentes. El aumento clínicamente significativo del peso corporal (≥ 7 %) se observó con mayor frecuencia en adolescentes en comparación con adultos. Durante el tratamiento prolongado (al menos 24 semanas), el aumento clínicamente significativo del peso corporal fue mayor que durante el tratamiento de corta duración.
La frecuencia de las reacciones adversas indicadas a continuación, ordenadas por disminución de frecuencia, se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10).
| De los trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes: aumento del peso corporal13, aumento de los niveles de triglicéridos14, aumento del apetito. Frecuentes: aumento de los niveles de colesterol15. |
| Del sistema nervioso Muy frecuentes: sedación (incluyendo hipersomnia, letargo, somnolencia). |
| Del tracto gastrointestinal Frecuentes: sequedad de boca. |
| Del sistema hepatobiliar Muy frecuentes: aumento de los niveles de transaminasas hepáticas (ALT y AST); |
| Investigaciones diagnósticas Muy frecuentes: disminución del nivel de bilirrubina total, aumento del nivel de gammaglutamil transferasa, aumento del nivel de prolactina en plasma sanguíneo16. |
13 Tras un tratamiento de corta duración (la duración media fue de 22 días), el aumento de peso corporal ≥ 7 % se observó muy frecuentemente (40,6 % de los casos), ≥ 15 % se observó frecuentemente (7,1 % de los casos) y ≥ 25 % en el 2,5 % de los casos. Durante el tratamiento prolongado (no menos de 24 semanas), el aumento de peso corporal fue ≥ 7 % en el 89,4 % de los pacientes, ≥ 15 % en el 55,3 % y ≥ 25 % en el 29,1 %.
14 Observado en pacientes con niveles basales normales en ayunas (< 1,016 mmol/l), que aumentaron hasta niveles altos (≥ 1,467 mmol/l), y un marcado aumento de los niveles de triglicéridos en ayunas desde niveles basales (≥ 1,016 hasta < 1,467 mmol/l) hasta niveles altos (≥ 1,467 mmol/l).
15 Observado en pacientes con niveles basales normales de colesterol en ayunas desde niveles basales (< 4,39 mmol/l) hasta niveles altos (≥ 5,17 mmol/l). Muy frecuentemente se notificó un marcado aumento de los niveles de colesterol total en ayunas desde niveles basales (≥ 4,39 hasta < 5,17 mmol/l) hasta niveles altos (≥ 5,17 mmol/l).
16 En el 47,4 % de los adolescentes se observó un aumento del nivel de prolactina en plasma sanguíneo.
Plazo de caducidad. 2 años.
Condiciones de conservación. Conservar en el envase original, a una temperatura no superior a 25 ºC.
Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase. 7 comprimidos por blíster. 4 blísteres por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.
Fabricante.
P. I. "Adamed Pharma" S.A., Polonia.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Calle Mar. J. Piłsudskiego 5, 95-200, Pabianice, Polonia.